JP6749406B2 - オベチコール酸およびその誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
オベチコール酸(OCA):
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含む方法。
(項目2)
化合物2またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)を含む方法。
(項目3)
前記アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキル、スルホン酸エステル、アルキルオキソニウム塩、硫酸ジアルキル、炭酸ジアルキルおよびテトラアルキルアンモニウム塩から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記アルキル化剤がハロゲン化アルキルである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記ハロゲン化アルキルが臭化エチルまたはヨウ化エチルである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記アルキル化が非プロトン性溶媒中で行われる、項目1または2に記載の方法。
(項目7)
前記非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ヘキサン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテルおよびメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)から選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記アルキル化が脱プロトン化剤の存在下で行われる、項目1または2に記載の方法。
(項目9)
前記脱プロトン化剤が、C 1 〜C 6 アルコキシド、金属水酸化物および金属水素化物から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
化合物1がアルキル化される前に化合物1を脱プロトン化するステップをさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目11)
前記脱プロトン化剤が、C 1 〜C 6 アルコキシド、金属水酸化物および金属水素化物から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記C−6位の前記炭素原子のアルキル化後に化合物1を脱保護するステップをさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目13)
C−3位のヒドロキシル基を脱保護するステップを含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
C−24位のカルボン酸基を脱保護するステップをさらに含み、前記C−3位の前記ヒドロキシル基の前記保護基がテトラヒドロピラニルまたはベンジルではない、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記C−3位の前記ヒドロキシル基および前記C−24位の前記カルボン酸基を脱保護するステップを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
化合物2またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
とを含む方法。
(項目17)
前記保護基が、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、2−メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、メトキシメチルエーテル(MOM)、エトキシエチルエーテル(EE)、p−メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル(トリチルまたはTr)、ジメトキシトリチル(DMT)、メトキシトリチル(MMT)およびシリルエーテルから選択される、項目1、2または16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記保護基がTMSまたはTBDMSである、項目17に記載の方法。
(項目19)
C−24位のカルボン酸基を保護するステップをさらに含み、前記C−3位の前記ヒドロキシル基の前記保護基がテトラヒドロピラニルまたはベンジルではない、項目16に記載の方法。
(項目20)
オベチコール酸(OCA):
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
と、
化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含む方法。
(項目21)
前記還元が、化合物2を金属水素化物で処理するステップを含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記還元が−20℃より高い温度で行われる、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記還元が約−10℃〜約50℃の温度で行われる、項目22に記載の方法。
(項目24)
6α−エチル−3α,7α−23−トリヒドロキシ−24−ノル−5β−コラン−23−スルフェート(化合物9):
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するステップをさらに含み、前記ステップが、
OCAをエステル化して化合物4を形成するステップ:
と、
化合物4を変換して化合物5を形成するステップ:
と、
化合物5を変換して化合物6を形成するステップ:
化合物6を変換して化合物7を形成するステップ:
と、
化合物7を変換して化合物8を形成するステップ:
と、
化合物8を変換して化合物9を形成するステップ:
とを含む、項目1に記載の方法。
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法に関する。
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含む方法に関する。
(式中、PGは、保護基である)を含む方法にも関する。
KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
とを含む方法にも関する。
KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
と、
化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含む方法にも関する。
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
OCAをエステル化して化合物4を形成するステップ:
と、
化合物4を変換して化合物5を形成するステップ:
と、
化合物5を変換して化合物6を形成するステップ:
と、
化合物6を変換して化合物7を形成するステップ:
と、
化合物7を変換して化合物8を形成するステップ:
と、
化合物8を変換して化合物9を形成するステップ:
とを含む方法にも関する。
本願は、OCAまたはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含む方法を提供する。
を含む方法にも関する。
(式中、PGは、保護基である)
をさらに含む。
をさらに含む。
a)KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
b)化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
とを含む方法を提供する。
a)KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)と、
b)化合物1のC−6位の炭素原子をアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
と、
c)化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含む方法を提供する。
に示されている。
に示されている。
に示されるステップを含む、OCAを作製するプロセスを記載している。
(1)化合物A−2を調製するステップ2では、過剰なLDAが使用される。LDAはきわめて高価であるだけでなく、C−23位を脱プロトン化し得る強塩基でもあり、このため、意図しない不純物が形成される。
(2)ステップ2はまた、標準的な工場の冷却条件の下限値で行われる必要もあり、したがって特殊な極低温が必要な場合がある。
(3)さらに、化合物A−2から水を除去するために共沸蒸留が使用されるが、これには過剰量のTHF、工程所要時間および製造費の増加が必要であるだけなく、大規模製造環境に理想的でない。
(4)ステップ3で使用されるDCMは、規制/環境問題のため、大規模製造に理想的な溶媒ではない。
(5)さらに、ステップ3で、発熱性であるにもかかわらず化合物A−2を添加することは、化合物A−2が分解して化合物A−1になるのを防止するために、可能な限り迅速に終了しなければならない。
(6)加えて、BF3−アセトニトリル錯体は、−10℃で結晶化することが知られている。アセトアルデヒドを化合物A−2に確実に迅速に添加するために、適正な量のBF3が溶液状で利用可能でなければならない。しかし、BF3−アセトニトリルは経時で結晶化する傾向があり、難溶性である。したがって、BF3−アセトニトリル結晶の粉砕または破砕が必要であり、工程所要時間および製造費が増加する。
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
a)OCAをエステル化して化合物4を形成するステップ:
と、
b)化合物4を変換して化合物5を形成するステップ:
と、
c)化合物5を変換して化合物6を形成するステップ:
と、
d)化合物6を変換して化合物7を形成するステップ:
と、
e)化合物7を変換して化合物8を形成するステップ:
と、
f)化合物8を変換して化合物9を形成するステップ:
とを含む方法にも関する。
を調製するステップをさらに含む。
式中:
Aは、
(式中、「*」で印をつけた炭素原子は、Aが結合している炭素原子に結合している)、オキサジアゾロニルまたはイソオキサゾロニルであり、
nは、0、1または2であり、
R1、R2およびR4は、互いに独立に、HまたはOHであり、
R3は、(CR5R6)pC(O)OH、(CR5R6)pOH、(CR5R6)pOSO3H、(CR5R6)pSO3H、C(O)NHR7、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、または任意選択によりNHS(O)2−(C1〜C3)アルキルで置換されているチアゾリジン−ジオニルであり、
R5およびR6は、互いに独立に、H、ハロゲン、OH、または任意選択によりOHもしくはハロゲンで置換されているアルキルであり、
R7は、OH、(CH2)pOHまたは(CH2)pOSO3Hであり、
pは、1または2であり、および
PGは、保護基である。
からなる群から選択される。
本願は、経口投与するための本発明の化合物を提供する。一実施形態では、製剤は、FXR介在性の疾患および病態を予防および処置するための経口投与に関する。
本発明の化合物は、種々の医療目的に有用である。本発明の化合物は、FXR介在性の疾患および病態を予防または処置する方法において使用することができる。一実施形態では、疾患または病態は、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、進行性線維症による肝損傷、肝線維症、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心血管疾患から選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、トリグリセリドを低下させ、および/またはHDLを上昇させる方法において使用することができる。本発明の化合物の他の効果として、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビン、ALT、ASTおよび/またはGGTを低下させることが含まれる。一実施形態では、本願は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、本発明の化合物が本願の方法によって製造される医薬組成物に関する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」とは、オベチコール酸(OCA)、6α−エチル−3α,7α−23−トリヒドロキシ−24−ノル−5β−コラン−23−スルフェート(化合物9)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を指す。
p−トルエンスルホン酸および3,4−ジヒドロ−2H−ピランをKLCAのジオキサン溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、次いで溶液がpH約8〜9に到達するまでアンモニアのメタノール飽和溶液で処理する。溶媒を減圧下で留去する。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄する。Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で留去してから、所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
カリウムtert−ブトキシドの無水THF溶液を約0℃まで冷却する。無水THFに溶解した化合物1aをこの溶液に滴加する。3時間後、無水THFに溶解した臭化エチルをゆっくりと添加し、この混合物を室温まで終夜加温した。溶媒を減圧下で留去し、10%HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させてから、粗製残渣を2N HClのEtOH溶液中で還流する。残渣を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させる。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
化合物2のNaOH水溶液中溶液を90℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウムと接触させる。混合物を冷却し、酢酸n−ブチルの存在下においてクエン酸水溶液で反応停止する。有機層を分離し、部分的に蒸発させて結晶化を誘導する。懸濁液を濾過し、固体を酢酸n−ブチルで洗浄してOCAを得る。
p−トルエンスルホン酸一水和物をOCAのメタノール撹拌溶液に添加し、反応混合物を、OCAが完全に見えなくなるまで超音波処理し、これにはおよそ3時間かかる。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄する。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて化合物4を得る。
化合物4を、新たに蒸留したTHFに溶解し、得られた混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら加温する。1MフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液を滴加し、得られた混合物を同じ温度で終夜撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、シクロヘキサンを添加する。反応混合物を濾過し、ゴム状固体の残渣を3N塩酸溶液とDCMとの混合物に溶解する。得られた混合物を30分間撹拌する。有機相を分離し、水性相をDCMで抽出する。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製残渣をDCM中に採り、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して化合物5を得る。
無水酢酸、ピリジンおよび4−ジメチルアミノピリジンを、化合物5の新たに蒸留したTHF中撹拌溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜保持する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。まとめた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させて化合物6を得る。
NaIO4をH2Oおよび2N H2SO4中で撹拌する。15分後、反応混合物を0℃まで冷却し、RuCl3を添加する。反応混合物を、色が鮮黄色に変わるまで撹拌する。酢酸エチルおよびアセトニトリルを添加し、得られた反応混合物を5分間撹拌する。化合物6を反応混合物に0℃で添加し、化合物6が消費されるまで撹拌する。反応混合物を濾過し、H2Oに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。まとめた有機層をNa2S2O3の飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物7を白色固体として得る。
トリエチルアミンを化合物7とクロロギ酸イソブチルとのTHF撹拌氷***液に添加する。1時間後、反応混合物をアルゴン雰囲気中において減圧下で濾過する。得られた溶液を、小分けにして添加する水素化ホウ素ナトリウムで0℃において1時間処理する。反応混合物をH2Oで反応停止し、室温でさらに2時間撹拌し、3N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して化合物8を得る。
化合物8を三酸化硫黄ピリジン錯体の乾燥ピリジン(60mL)懸濁液に添加し、窒素雰囲気下において室温で24時間反応させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をメタノールに溶解し、NaOHの10%(w/w)MeOH溶液で処理する。反応混合物を終夜還流する。溶媒を蒸発させ、得られた白色固体をH2O/MeOH溶液に溶解し、NaOHで活性化したDowex樹脂に通過させ、最初にH2Oで、次にH2O/MeOHの溶液で溶離する。化合物9のナトリウム塩を含有する画分を蒸発乾固し、得られた固体を、逆相カラムRP−18(Lobar C)により、H2O/MeOH混合物を移動相として使用して精製する。
当業者は、本明細書中に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を、通常の実験に過ぎない実験を使用して認識するかまたは特定することが可能であろう。そのような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (17)
- オベチコール酸(OCA)
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
化合物1のC−6位の炭素原子を脱プロトン化剤の存在下でアルキル化剤でアルキル化して化合物2を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基であり、前記脱プロトン化剤が、金属C 1 〜C 6 アルコキシド、金属水酸化物および金属水素化物から選択される)と、
化合物2のC−7位のケト基を還元してOCAを形成するステップ:
とを含み、
ここで、前記方法は、−20℃より高い温度で行われる、
方法。 - 前記アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキル、スルホン酸エステル、アルキルオキソニウム塩、硫酸ジアルキル、炭酸ジアルキルおよびテトラアルキルアンモニウム塩から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アルキル化剤がハロゲン化アルキルである、請求項2に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アルキルが臭化エチルまたはヨウ化エチルである、請求項3に記載の方法。
- 前記アルキル化が非プロトン性溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ヘキサン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテルおよびメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)から選択される、請求項5に記載の方法。
- 化合物1がアルキル化される前に化合物1を脱プロトン化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記C−6位の前記炭素原子のアルキル化後に化合物1を脱保護するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、さらに:
KLCAのC−3位のヒドロキシル基を保護して化合物1を形成するステップ:
(式中、PGは、保護基である)
を含む方法。 - 前記保護基が、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、2−メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、メトキシメチルエーテル(MOM)、エトキシエチルエーテル(EE)、p−メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル(トリチルまたはTr)、ジメトキシトリチル(DMT)、メトキシトリチル(MMT)、アルキルオキシカルボニルおよびシリルエーテルから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記シリルエーテルが、トリメチルシリルエーテル(TMS)、トリエチルシリルエーテル(TES)、トリイソプロピルシリルエーテル(TIPS)、tert−ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)およびtert−ブチルジフェニルシリルエーテル(TBDPS)から選択される、請求項10に記載の方法。
- C−24位のカルボン酸基を保護するステップをさらに含み、前記C−3位の前記ヒドロキシル基の前記保護基がテトラヒドロピラニルまたはベンジルではない、請求項9に記載の方法。
- 前記還元が、化合物2を金属水素化物で処理するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記還元が−10℃〜50℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記脱プロトン化剤が、金属C1〜C6アルコキシドである、請求項1に記載の方法。
- 前記金属C1〜C6アルコキシドが、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ペントキシドおよびカリウムtert−ペントキシドから選択される、請求項15に記載の方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記C−24位の前記カルボン酸基を脱保護するステップをさらに含み、ここで、前記C−3位の前記ヒドロキシル基の前記保護基がテトラヒドロピラニルまたはベンジルではない、方法。
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