JP6748175B2 - メチレンブルー混合物を含むパッチ型創傷被覆材 - Google Patents

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Description

本発明は、肌の創傷を保護するためのパッチ型創傷被覆材に関するものであり、前記創傷被覆材は生体に親和的な親水コロイドゲルなどの材料で製造されて肌に付着するための経皮剤と前記経皮剤に含まれた抗菌特性を有した組成物としてのメチレンブルーと有機酸を含有する混合物で構成される。
本発明は、物理的な衝撃などによって身体組織の連続性が破壊された状態である創傷面を保護するために伸縮性がすぐれて創傷面の滲出物吸水性を有して、創傷面の感染防止及び治癒を促進するのに好適な湿潤環境を長期間維持できるだけではなく、創傷被覆材を交換する時に痛症や再生された肌が損傷される心配がない親水コロイドゲル、ポリウレタンフィルム、ＰＶＡハイドロゲル、アルギン酸ナトリウムゲルなどで製造された創傷被覆材に関するものである。
本発明の創傷被覆材は、創傷被覆材付着面または創傷面の感染防止を通じて治癒を促進させるための組成物として黄色ブドウ球菌などに対する殺菌効果及び乾癬やにきびなどに効果があって、また多様な肌疾患などの光線力学治療(Photodynamic therapy)で光感覚剤で使用されるメチレンブルー成分と前記メチレンブルーと混合して疎水性を付与することができる有機酸の混合物を有効成分として使っている。
光線力学治療(Photodynamic Therapy、ＰＤＴ)方法の基本概念は、光に露出した光感覚剤(Photosensitizer)が一重項酸素(Singlet oxygen)とその外の活性酸素種を発生させて炎症の原因になる菌を死滅させる原理を利用したものであり、化膿性炎症を誘発させることがある黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する活性酸素、血管閉塞、免疫、アポトーシス（Apoptosis）などの滅菌殺菌作用によって黄色ブドウ球菌などを減らして非正常的に大きくなる肌創傷などの拡散を防止することができる方法で紹介されて、現在は非常に多い病院及び医院で光線力学治療を用いる手術が行われている。
この治療法は、先ず光感覚剤を肌表面に塗布すれば、前記光感覚剤が肌に選択的に吸収されるようになって、ここに特定波長の光線を照射すれば、皮脂腺と毛穴の中の光感覚剤が活性化されて一重項酸素が発生されながら皮脂腺が破壊されて毛穴中の真菌などが死滅されると共に肌表面の角質層脱落(フィーリング効果)現象を起こして毛穴を阻んでいた角質を除去させるフィーリング作用を通じてフィジー排出を円滑にさせてくれる治療方法である。
したがって本発明は、肌創傷の保護、感染防止及び創傷治癒に手助けになるためのパッチ型の製剤において、従来には主に光感覚成分ではない軟膏やクリーム剤などの有効成分を使用することで肌再生速度が少し遅かったが、本発明では前記したように光感覚治療効果があるメチレンブルーと有機酸の混合物を有効成分に使用することで、損傷された肌の再生が従来の技術に比べて相対的にずっと効率的であるという効果がある。
さらに本発明で使用される親水コロイドゲルなどに製造されたパッチ型の製剤は、創傷被覆材としての要件である吸水性、湿温維持、細菌侵入防止、細菌増殖防止、機械的強度、粘着性などが優秀で現在火傷、外傷、創傷、褥瘡及び肌疾患に対して傷治癒、殺菌、傷跡組織防止、傷跡組織抑制、傷回復のような効能を得るためのパッチ剤の剤形として多様に適用されている製剤である。
一方、メチレンブルーは、抗菌（antimicrobial）及び光線力学効果（photodynamic effect）を有していて多様な治療用物質として研究されて来たし（Marilyn T Wan、Jennifer Y Lin． Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology ７（１）:１４５-１６３）、最近メチレンブルーの抗菌（Antimicrobial）効果を利用した研究及び肌疾患ＰＤＴも使用されているが、メチレンブルーは親水性分子として細胞のメンブレンまたは肌の脂質層を通過し難くて標的指向性が低いので、損傷された肌に対する効率的で標的指向的な治療のための光感覚剤としてメチレンブルーを使用するためには、メチレンブルーと異なる有機酸を複合して特性を変換させる必要がある。
大韓民国登録特許公報１０-１６６７４０４号 大韓民国登録特許公報１０-１５１１４０５８号 Marilyn T Wan, Jennifer Y Lin. Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology ７ （１）: １４５-１６３
本発明は前記のような肌の創傷などを保護して感染防止及び創傷治癒にお手助けになるための親水コロイドゲルなどで製造されたパッチ型の創傷被覆材を提供するためのものであり、前記創傷被覆材で肌創傷の感染防止及び治癒を助けるための有効成分としては抗菌（Antimicrobial）効果を有し、光線力学治療の光感覚剤で広く使用されるメチレンブルーを使用することを特徴としている。
前記メチレンブルーは親水性として細胞のメンブレンまたは肌の脂質層を通過し難くて標的指向性が低いので、損傷された肌に対する効率的で標的指向性を有する光感覚剤としてメチレンブルーを使用するためには、メチレンブルーと異なる有機酸成分などを複合して特性を変換させる必要がある。
本発明で前記メチレンブルーの特性を変化させるために使用される有機酸としては、ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ：docosahexaenoic acid)、インドール-３-酢酸(ＩＡＡ：indole-３-acetic、acid)、トラネキサム酸(Tranexamic acid)、サリチル酸(Salicylic acid)、アスコルビン酸(Ascorbic acid)、リノール酸(Linoleic acid)、リノレン酸(Linolenic
acid)、オレイン酸(Oleic acid)、デオキシコール酸(Deoxycholic acid)、葉酸(Folic acid)、レチノイン酸(Retinoic acid)、コール酸(Cholic acid)、グリココール酸(Glycocholic acid)、タウロコール酸(Taurocholic acid)、ケノ−デオキシコール酸(Chenodeoxycholic acid)、グリコケノ−デオキシコール酸(Glycochenodeoxycholic acid)、タウロケノ−デオキシコール酸(Taurochenodeoxycholic acid)、リトコール酸(Lithocholic acid)、サリチルサリチル酸(Salicylsalicylic acid)、アセチルサリチル酸(Acetylsalicylic acid)、メチルサリチル酸(Methylsalicylic acid)、フェニル酢酸(Phenylacetic acid)のうちで選択して使用されて、前記メチレンブルーと前記有機酸成分を複合した時にメチレンブルーと有機酸成分はお互いに物理的に結合して混合物を形成する。
本発明は、肌の損傷の治癒を促進するための創傷被覆材を提供するためのものであり、前記創傷被覆材は親水コロイドゲルなどで製造されたパッチ型であり、その有効成分としてはメチレンブルーと二つの種類の有機酸が含有されたメチレンブルー混合物で構成される。
本発明に使用されるパッチ型被覆材を製造するための物質は、創傷被覆材としての要件である吸水性、湿温維持、細菌侵入防止、細菌増殖防止、機械的強度、粘着性などが優秀で火傷、外傷、創傷、褥瘡及び肌疾患に対する傷治癒、殺菌、傷跡組織防止、傷跡組織抑制、傷回復のような効能を有している物質ならすべて適用されることができる。
例えば、親水コロイドゲルは疎水性基材中に含有された親水性コロイド粒子が膨潤することで滲出物を吸収するため吸水性が優秀で、ＰＶＡハイドロゲルは製剤のうちに略８０%の精製水を含んでいるため湿潤環境の維持、冷却効果による痛症緩和、そして透明性が優秀であり、アルギン酸ナトリウムゲルは止血性及び滲出物吸水性が優秀である。
本発明のメチレンブルー混合物を形成するためのメチレンブルー、有機酸１及び有機酸２の質量比は、メチレンブルーの質量対比有機酸１は、１乃至５倍、メチレンブルーと有機酸１混合物の質量対比有機酸２は、５０乃至５００倍の質量を使用することが望ましい。前記有機酸１及び２はお互いに異なる有機酸であれば充分である。
本発明で製造された創傷被覆材は、ポリウレタンフィルム基材に肌に接触する経皮剤として親水コロイドゲルを積層した後、前記親水コロイドゲル経皮剤にメチレンブルー混合物を塗布して最後に剥離フィルムを付着して形成されることが望ましい。前記親水コロイドゲルはポリウレタンフィルム、ＰＶＡハイドロゲル、アルギン酸ナトリウムゲルなどで取り替えることができる。
本発明で使用されるメチレンブルー混合物が塗布された創傷被覆材は親水コロイドゲルを利用して四角形のパッチ型経皮剤を製造し、前記経皮剤にメチレンブルーと二つの種類の有機酸が混合された有効成分を単位面積横１cm、縦１cm当たり０．１乃至１００μg、望ましくは、１０乃至５０μgで均一に塗布して製造される。
前記メチレンブルー混合物の量が０．１μg未満である場合にはメチレンブルー混合物の量がとても少なくて創傷感染防止の効果が少なくて、その量が１００μgを超過する場合にはメチレンブルー混合物の消耗量があまり多くなることがある。
本発明の望ましい一実施例として、本発明のメチレンブルー混合物に使用される界面活性剤は、オレイン酸を使用することを特徴とすることができる。
本発明のメチレンブルー混合物に使用される有機酸は、ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ：docosahexaenoic acid)、インドール-３-酢酸(ＩＡＡ：indole-３-acetic、acid)、トラネキサム酸(Tranexamic acid)、サリチル酸(Salicylic acid)、アスコルビン酸(Ascorbic acid)、リノール酸(Linoleic acid)、リノレン酸(Linolenic acid)、オレイン酸(Oleic acid)、デオキシコール酸(Deoxycholic acid)、葉酸(Folic acid)、レチノイン酸(Retinoic
acid)、コール酸(Cholic acid)、グリココール酸(Glycocholic acid)、タウロコール酸(Taurocholic acid)、ケノ−デオキシコール酸(Chenodeoxycholic acid)、グリコケノ−デオキシコール酸(Glycochenodeoxycholic acid)、タウロケノ−デオキシコール酸(Taurochenodeoxycholic acid)、リトコール酸(Lithocholic acid)、サリチルサリチル酸(Salicylsalicylic acid)、アセチルサリチル酸(Acetylsalicylic acid)、メチルサリチル酸(Methylsalicylic acid)、フェニル酢酸(Phenylacetic acid)が挙げられ、下記に表示した化学式１乃至２２によってそれぞれ表示される化合物であり、一番望ましくは、サリチル酸とオレイン酸を利用したメチレンブルー混合物である。

メチレンブルー(Methylene blue)は、抗菌効果（Antimicrovial effect）で特定菌に対する殺菌効果を出す。また、メチレンブルーはフェノチアジン基が結合された染料として光を照射する場合、フェノチアジン基が応じて周辺酸素にエネルギー伝達が起きて、活性酸素（一重項酸素）が発生されて周辺菌に影響を及ぼして殺菌効果を出す。
メチレンブルーは陽電荷性染料として、それ自体としては肌及び細胞内に導入されることが非常に困難であるが、本発明のメチレンブルー混合物は陽電荷性特性を有したメチレンブルーと陰電荷性及び疎水性特性を有した脂肪酸系列の二つの種類の有機酸を含んで電荷の中性化がなされて、構造的特徴で疎水性をたたえるようになって、混合地質でなされた肌に対する相対的に高い透過性があり、毛穴などの浸透にも容易さを示す。
一具現例で、前記メチレンブルー混合物は、メチレンブルーと有機酸を混合してメチレンブルー-有機酸混合物を形成及びこれを凍結乾燥させて複合体を形成し、このように得られた前記複合体を他の有機酸と混合する方法によって製造されることができるが、必ずこれに制限されるものではない。
本発明は物理的な衝撃などによって身体組織の連続性が破壊された状態である創傷面及び創傷被覆材の付着面感染防止を通じて創傷治癒を促進させるための創傷被覆材に関するものであり、前記創傷被覆材は親水コロイドゲル、ポリウレタンフィルム、ＰＶＡハイドロゲル、アルギン酸ナトリウムゲルなどで製造された経皮剤を使って、前記創傷被覆材に使用される肌創傷保護及び創傷治癒を助けるための有効成分としては多様な肌疾患などで光線力学治療(Photodynamic therapy)のための光感覚剤で使用されるメチレンブルー成分と前記メチレンブルー成分の特性変化及び物質安全性を付与するための有機酸との混合物を使っていて、従来の創傷被覆材に比べて感染防止及び創傷治癒に役に立って、創傷被覆材の付着面または患部の菌に影響を及ぼし、特に、光が照射される環境では従来技術より相対的に外部有害菌からの感染を防止することができるという効果を有している。
本発明のメチレンブルー混合物含有創傷被覆材を説明する模式図である。 本発明の肌創傷を保護して周辺有害菌を殺す感染防止または創傷治癒促進のための有効成分であるメチレンブルーと二つの種類の有機酸でなされた混合物の模式図である。 本発明の肌創傷を保護して周辺有害菌を殺す感染防止または創傷治癒促進有効成分である有機酸と共に疎水化されたメチレンブルー及びまた他の有機酸または界面活性剤を使った混合物(MB-DHA、MB-IAA、MB-Tranexamic acid、MBS、MBA)の吸光度及び蛍光グラフである。 本発明の肌創傷を保護して周辺有害菌を殺す感染防止または創傷治癒促進有効成分である有機酸と共に疎水化されたメチレンブルー及びまた他の有機酸または界面活性剤を使った混合物(ＭＢＤｓ、ＭＢＩｓ、ＭＢＴｓ、ＭＢＳｓ、ＭＢＡｓ)の黄色ブドウ球菌に対する光照射有無による殺菌効果に対する結果を示したものである。 本発明の肌創傷を保護して周辺有害菌を殺す感染防止または創傷治癒促進有効成分であるメチレンブルー-有機酸-オレイン酸でなされた混合物含有創傷被覆材を使った場合の光照射有無による殺菌効果に対する結果を示したものである。
以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないということは、本発明が属する技術分野で通常の知識を有した者において自明であろう。
実施例１:メチレンブルー及び有機酸の疎水化
(１)静電気力によるメチレンブルー/ＤＨＡの疎水化
メチレンブルー(ＭＢ、Aldrichで購入)２０mgと、ＤＨＡ(D、Aldrichで購入)２０mgをテトラヒドロフラン(THF、大正化学で購入)５０mLで６０乃至９０℃で１乃至５分間加熱してメチレンブルーを溶解させる。メチレンブルーが溶解された混合物を、疎水性注射濾過器(０．２um)を使って濾過し、得られた濾過液を乾燥させる。クロロホルム及び水を利用して有機層に溶けている疎水化されたメチレンブルーを抽出して精製後、凍結乾燥させてＭＢＤ(ＤＨＡで疎水化されたメチレンブルー)を得た。
(２)静電気力によるメチレンブルー/ＩＡＡの疎水化
メチレンブルー(ＭＢ、Aldrichで購入)２０mgと、ＩＡＡ(I、Aldrichで購入)２０mgを
テトラヒドロフラン(THF、大正化学で購入)５０mLで６０乃至９０℃で１乃至５分間加熱してメチレンブルーを溶解させる。メチレンブルーが溶解された混合物を、疎水性注射濾過器(０．２um)を使って濾過し、得られた濾過液を乾燥させる。クロロホルム及び水を利用して有機層に溶けている疎水化されたメチレンブルーを抽出して精製後、凍結乾燥させてMBI(ＩＡＡで疎水化されたメチレンブルー)を得た。
(３)静電気力によるメチレンブルー/Tranexamic acidの疎水化
メチレンブルー(ＭＢ、Aldrichで購入)２０mgと、Tranexamic acid(T、Aldrichで購入)２０mgをテトラヒドロフラン(THF、大正化学で購入)５０mLで６０乃至９０℃で１乃至５分間加熱してメチレンブルーを溶解させる。メチレンブルーが溶解された混合物を、疎水性注射濾過器(０．２um)を使って濾過し、得られた濾過液を乾燥させる。クロロホルム及び水を利用して有機層に溶けている疎水化されたメチレンブルーを抽出して精製後、凍結乾燥させてMBT(Tranexamic acidで疎水化されたメチレンブルー)を得た。
(４)静電気力によるメチレンブルー/サリチル酸念意疎水化
メチレンブルー(ＭＢ、Aldrichで購入)２０mgと、サリチル酸塩(S、Aldrichで購入)２０mgをテトラヒドロフラン(THF、大正化学で購入)５０mLで６０乃至９０℃で１乃至５分間加熱してメチレンブルーを溶解させる。メチレンブルーが溶解された混合物を、疎水性注射濾過器(０．２um)を使って濾過し、得られた濾過液を乾燥させる。クロロホルム及び水を利用して有機層に溶けている疎水化されたメチレンブルーを抽出して精製後、凍結乾燥させてＭＢＳ(サリチル酸塩で疎水化されたメチレンブルー)を得た。
(５)静電気力によるメチレンブルー/Ascorbic acidの疎水化
メチレンブルー(ＭＢ、Aldrichで購入)２０mgと、Ascorbic acid(A、Aldrichで購入)２０mgをテトラヒドロフラン(THF、大正化学で購入)５０mLで６０乃至９０℃で１乃至５分間加熱してメチレンブルーを溶解させる。メチレンブルーが溶解された混合物を、疎水性注射濾過器(０．２um)を使って濾過し、得られた濾過液を乾燥させる。クロロホルム及び水を利用して有機層に溶けている疎水化されたメチレンブルーを抽出して精製後、凍結乾燥させてMBA(Ascorbic acidで疎水化されたメチレンブルー)を得た。
実施例２:有機酸と共に疎水化されたメチレンブルー及びまた他の有機酸または界面活性剤を使った混合物形成
各有機酸によって疎水化されたメチレンブルー(ＭＢＤ、ＭＢＩ、ＭＢＴ、ＭＢＳ、ＭＢＡ)と両親性物質を含んだ混合物製造及びその評価
前記実施例２(１)で得たMBDの０．２mgをオレイン酸塩(Aldrichで購入)の２０mgが溶けている水溶液２mLを利用して混合物(ＭＢDs)を製造した。
また、実施例２(２)乃至(５)で得たＭＢＩ、ＭＢＴ、ＭＢＳ及びMBAのそれぞれ０．２mgをオレイン酸塩２０mgが溶けている水溶液２mLを利用して充分に分散させて前記それぞれの疎水化された光感覚剤とオレイン酸の混合物(ＭＢＩｓ、ＭＢＴｓ、ＭＢＳｓ及びＭＢＡｓ)を製造した。
水に溶解されているメチレンブルー溶液とＭＢ(ＭＢ Ｓｏｌ．)と前記水に分散されている疎水化されたメチレンブルーそれぞれの成分とオレイン酸が形成したそれぞれの混合物(ＭＢDs、ＭＢＩｓ、ＭＢＴｓ、ＭＢＳｓ及びＭＢＡｓ)の吸光度と蛍光を測定した結果、水に溶解されたメチレンブルーの吸収波長と蛍光波長が、混合物が形成されることで短波長領域に移動することを確認し、これを図３に示した。
前記実施例１を通じた過程は、メチレンブルーの静電気的中性化のための有機酸による疎水化し、これを使った実施例２を通じて水系環境で脂肪酸であるオレイン酸と疎水化さ
れたメチレンブルーの効率的混合物形成が可能であることを確認した。
実施例３:有機酸と共に疎水化されたメチレンブルー及びまた他の有機酸または界面活性剤を使った混合物(ＭＢＤｓ、ＭＢＩｓ、ＭＢＴｓ、ＭＢＳｓ、ＭＢＡｓ)の黄色ブドウ球菌に対する光毒性(photo-toxicity)及び暗毒性(dark-toxicity)評価
(１)黄色ブドウ球菌を利用した光毒性評価
［１］ＭＢＤｓの光毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢDs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(Ｓ．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(ＬＢ培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。１０分後光毒性評価のためにHealite II６３３(（株）ルトロニックで購入)を使って１０分間(Intensity ４)光を照射する。光照射が終わった各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で混合物の各濃度に該当するMB水溶液を準備して前記に記載されたものと等しい過程を経って菌数を測定した。
［２］MBIsの光毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢIs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(ＬＢ培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。１０分後光毒性評価のためにHealite IIII６３３(（株）ルトロニックで購入)を使って１０分間(Intensity ４)光を照射する。光照射が終わった各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記に記載したものと等しい過程を経って菌数を測定した。
［３］MBTsの光毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢTs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。１０分後光毒性評価のためにHealite II６３３(（株）ルトロニックで購入)を使って１０分間(Intensity４)光を照射する。光照射が終わった各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記に記載されたものと等しい過程を経って菌数を測定した。
［４］MBSsの光毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢSs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg
/mL、０mg/mL)。１０分後光毒性評価のためにHealite II６３３(（株）ルトロニックで購入)を使って１０分間(Intensity４)光を照射する。光照射が終わった各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記に記載されたものと等しい過程を経って菌数を測定した。
［５］MBAsの光毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢAs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。１０分後光毒性評価のためにHealite II６３３(（株）ルトロニックで購入)を使って１０分間(Intensity４)光を照射する。光照射が終わった各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記に記載されたものと等しい過程を経って菌数を測定した。
(２)黄色ブドウ球菌を利用した暗毒性評価
［１］MBDsの暗毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢDs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記実施例３(１) ［１］と等しい過程を経って菌数を測定した。前記すべての過程は光が遮られた暗室で実施した。
［２］ＭＢＩｓの暗毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢIs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記実施例３(１) ［２］と等しい過程を経って菌数を測定した。前記すべての過程は光が遮られた暗室で実施した。
［３］MBTsの暗毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢTs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記実施例３(１) ［３］と等
しい過程を経って菌数を測定した。前記すべての過程は光が遮られた暗室で実施した。
［４］MBSsの暗毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢSs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記実施例３(１)［４］と等しい過程を経って菌数を測定した。前記すべての過程は光が遮られた暗室で実施した。
［１５］MBAsの暗毒性評価
前記実施例１と実施例２を通じて製造した混合物(ＭＢTs)が濃度によって菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)１X１０６個/mLが分散された培養液(LB培地)１mLずつを培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）に入れて混合物を濃度別に０．５mLずつ入れる(最終濃度４０．４mg/mL、２０．２mg/mL、８．０８mg/mL、４．０４mg/mL、０mg/mL)。各濃度別菌を１X１０-６で希釈してペトリフィルム(Petrifilm、３Mで購入)に１mLずつ接種して培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。対照実験で混合物の各濃度に該当するメチレンブルー水溶液を準備して前記実施例３(１)［５］と等しい過程を経って菌数を測定した。前記すべての過程は光が遮られた暗室で実施した。
前記実施例３(１)光毒性及び(２)暗毒性評価を図４に示した。
実施例４:親水コロイドゲルを利用したパッチ型の創傷被覆材の製造及びメチレンブルー混合物含有創傷被覆材製造
親水コロイドゲルを利用して横１０cm、縦１０cmの四角形のパッチ型経皮剤を製造し、前記経皮剤にメチレンブルーとサリチル酸及びオレイン酸を混合して形成されたメチレンブルー混合物を単位面積横１cm、縦１cm当たり３０μgで均一に塗布した。以後、前記混合物が均一に塗布された親水コロイドゲルを乾燥して前記メチレンブルー混合物を含んだ創傷被覆材を製造した。
実施例５:有機酸と共に疎水化されたメチレンブルー及びまた他の有機酸または界面活性剤を使った混合物を含む創傷被覆材の黄色ブドウ球菌に対する光毒性(photo-toxicity)及び暗毒性(dark-toxicity)評価
(１)黄色ブドウ球菌を利用した光毒性評価
前記実施例４を通じて製造したメチレンブルー混合物含有創傷被覆材が菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)を接種させた寒天培地を準備して、培養皿(１２well-plate)の各ウェル（well）にメチレンブルー混合物含有創傷被覆材をメチレンブルー混合物の塗布面を寒天培地に接触させる。１０分後光毒性評価のためにHealite II６３３(（株）ルトロニックで購入)を使って１０分間(Intensity ４)光を照射する。光照射が終わった後各創傷被覆材をとり除いて培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で菌接種後無処置群とメチレンブルー混合物が塗布されない創傷被覆材を準備して前記過程と等しい過程を経って菌数を測定した。
(２)黄色ブドウ球菌を利用した暗毒性評価
前記実施例４を通じて製造したメチレンブルー混合物含有創傷被覆材が菌に及ぶ光毒性を評価するために黄色ブドウ球菌(S．aureus)を接種させた寒天培地を準備して、培養皿(
１２well-plate)の各ウェル（well）にメチレンブルー混合物含有創傷被覆材をメチレンブルー混合物の塗布面を寒天培地に接触させる。１０分後暗毒性評価のために各創傷被覆材をとり除いて培養器(３７℃)で２４時間培養後菌数を測定した。
対照実験で菌接種後無処置群とメチレンブルー混合物が塗布されない創傷被覆材を準備して前記実施例５(１)と等しい過程を経って菌数を測定した。前記すべての過程は光が遮られた暗室で実施した。
前記実施例５(１)光毒性及び(２)暗毒性評価を図５に示した。
実験結果菌接種後無処置群では光照射有無に関わらず黄色ブドウ球菌の数がほとんど減らなかったし(図５のａ)、本発明のメチレンブルー混合物を塗布しない創傷被覆材を使った場合には光照射有無に関わらず黄色ブドウ球菌の数が些細な程度に減った(図５のｂ)。反面に本発明で製造されたメチレンブルー混合物を塗布した創傷被覆材を使った場合には黄色ブドウ球菌の数が著しく減った(図５のｃ)。前記の結果から本発明のメチレンブルー混合物を塗布した創傷被覆材は光照射の有無と関係なく殺菌作用が優秀で、特に、光を照射した場合には殺菌作用が非常に優秀であるということが立証された。

Claims (4)

  1. 肌の損傷部位の保護及び感染防止のための創傷被覆材に関するものであり、前記創傷被覆材を肌に付着するための経皮剤と前記経皮剤に創傷治癒のための組成物としてメチレンブルーと二種類の有機酸１及び有機酸２との混合物が塗布されたことを特徴とする肌の損傷部位の保護及び感染防止のための創傷被覆材であって
    前記有機酸１は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ:docosahexaenoic acid）、インドール-３-酢酸（ＩＡＡ:indole-３-acetic、acid）、トラネキサム酸（Tranexamic acid）、サリチル酸（Salicylic acid）、アスコルビン酸（Ascorbic acid）、リノール酸（Linoleic acid）、リノレン酸（Linolenic acid）、オレイン酸（Oleic acid）、デオキシコール酸（Deoxycholic acid）、葉酸（Folic acid）、レチノイン酸（Retinoic acid）、コール酸（Cholic acid）、グリココール酸（Glycocholic acid）、タウロコール酸（Taurocholic acid）、ケノ−デオキシコール酸（Chenodeoxycholic acid）、グリコケノ−デオキシコール酸（Glycochenodeoxycholic acid）、タウロケノ−デオキシコール酸（Taurochenodeoxycholic acid）、リトコール酸（Lithocholic acid）、サリチルサリチル酸（Salicylsalicylic acid）、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylic acid）、メチルサリチル酸（Methylsalicylic acid）、フェニル酢酸（Phenylacetic acid）から選択され、
    前記有機酸２は、オレイン酸（Oleic acid）であり、
    前記メチレンブルー及び前記２種類の有機酸はミセル構造を形成し、前記メチレンブルーと一つの有機酸は中央に位置し、他の有機酸は外側に位置し、
    前記メチレンブルーと前記二種類の有機酸との質量比は、前記有機酸１の質量が前記メチレンブルーの質量の１〜５倍であり、前記有機酸２の質量が前記メチレンブルーと有機酸１との混合物の質量の５０〜５００倍である創傷被覆材。
  2. 前記経皮剤は親水コロイドゲル、ポリウレタンフィルム、ＰＶＡハイドロゲル、アルギン酸ナトリウムゲルのうちで選択された何れか一つでなされたことを特徴とする請求項１に記載の肌の損傷部位の保護及び感染防止のための創傷被覆材。
  3. 前記創傷被覆材に塗布されたメチレンブルーと有機酸１及び有機酸２との混合物は、前記経皮剤の単位面積横１cm、縦１cm当たり０．１乃至１００μgが含まれたことを特徴とする請求項１に記載の肌の損傷部位の保護及び感染防止のための創傷被覆材。
  4. 前記創傷被覆材に塗布されたメチレンブルーと有機酸１及び有機酸２との混合物は、前記経皮剤の単位面積横１cm、縦１cm当たり１０乃至５０μgが含まれたことを特徴とする請求項１に記載の肌の損傷部位の保護及び感染防止のための創傷被覆材。
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