JP6723817B2 - Method for producing (trifluoromethyl)malonic acid ester - Google Patents

Description

本発明は、（トリフルオロメチル）マロン酸エステルの製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing (trifluoromethyl)malonic acid ester.

（トリフルオロメチル）マロン酸エステルは、医農薬の中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１）。 (Trifluoromethyl)malonic acid ester is a compound useful as an intermediate for medicines and agricultural chemicals (for example, Patent Document 1).

これまでに開示されている製造方法として、３，６−ジヒドロ−３−メチル−４，６，６−トリフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンをメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させてジメチルエステルを得る方法（特許文献２）、メチル［１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル］エーテルとメタノールを反応させ、次いで酸で加水分解する方法（特許文献３、非特許文献１およびその引用文献）が開示されている。 As a production method disclosed so far, 3,6-dihydro-3-methyl-4,6,6-trifluoro-5-(trifluoromethyl)-2H-1,3-oxazin-2-one was prepared. Method of obtaining dimethyl ester by reacting with sodium methoxide in methanol (Patent Document 2), reacting methyl[1,1,3,3,3-pentafluoro-2-(trifluoromethyl)propyl]ether with methanol Then, a method of hydrolyzing with an acid (Patent Document 3, Non-Patent Document 1 and references cited therein) is disclosed.

一方、３−アミノ−３−アルコキシ−２−プロペン酸エステルや３−アミノ−３−アルコキシ−２−プロペンイミン酸エステルを原料とする製造方法はこれまでにない。 On the other hand, there has been no production method using 3-amino-3-alkoxy-2-propenoic acid ester or 3-amino-3-alkoxy-2-propenoic acid ester as a raw material.

特開２００４−１１５３７７．JP 2004-115377. ＵＳ３，５３８，０８１，１９７０年．US 3,538,081, 1970. 特開昭５８−１２６８３７．JP 58-126837.

Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，５６巻，７２４ページ、１９８３年．Bulletin of Chemical Society of Japan, Vol. 56, p. 724, 1983. Bulletin of Chemical Society of Japan.

開示されている方法は、いずれも原料の合成プロセスが煩雑であり、また毒性の高い化合物を用いる必要がある。 In each of the disclosed methods, the raw material synthesis process is complicated and it is necessary to use a highly toxic compound.

本発明の目的は、より入手容易かつ安全な原料を用いて、（トリフルオロメチル）マロン酸エステルを製造する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing (trifluoromethyl)malonic acid ester using a raw material that is more easily available and safe.

本発明者らは、上記課題を鑑み、鋭意検討を重ねた結果、３−アミノ−３−アルコキシ−２−プロペン酸エステルおよび３−アミノ−３−アルコキシ−２−プロペンイミド酸エステルを、鉄化合物、過酸化水素水およびスルホキシドの存在下、ヨウ化トリフルオロメチルを用いて２位をトリフルオロメチル化し、次いで酸で加水分解することにより、（トリフルオロメチル）マロン酸エステルが得られることを見出した。すなわち本発明は、
（ｉ）鉄化合物、過酸化水素水および一般式（１）Ｒ^１−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^１（１）（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるスルホキシドの存在下、ヨウ化トリフルオロメチルで一般式（２） In view of the above problems, the inventors of the present invention have conducted extensive studies, and as a result, have determined that 3-amino-3-alkoxy-2-propenoic acid ester and 3-amino-3-alkoxy-2-propenimidic acid ester are iron compounds. It was found that (trifluoromethyl)malonic acid ester can be obtained by trifluoromethylating 2-position with trifluoromethyl iodide in the presence of water, hydrogen peroxide and sulfoxide, followed by hydrolysis with acid. It was That is, the present invention is
(I) Iron compound, hydrogen peroxide solution and general formula (1) R ¹ -S(=O)-R ¹ (1) (In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group. .) in the presence of a sulfoxide represented by the general formula (2)

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を示す。）で表されるエナミンをトリフルオロメチル化して一般式（３） (In the formula, each of R ² and R ³ independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. X represents an oxygen atom or an imino group.) (3)

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）で表される（トリフルオロメチル）エナミンを得、次いで加水分解することを特徴とする一般式（４） (In the formula, R ² , R ³ and X have the same meanings as described above.) A (trifluoromethyl)enamine represented by the following formula is obtained, and the compound is then hydrolyzed.

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同じ内容を示す。）で表される（トリフルオロメチル）マロン酸エステルの製造方法；
（ｉｉ）加水分解を、酸の存在下で行う（ｉｉ）に記載の製造方法；
（ｉｉｉ）酸が、プロトン酸である（ｉｉ）に記載の製造方法；
（ｉｖ）鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビスアセチルアセトナト鉄（ＩＩ）、フェロセン、ビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄または鉄粉である（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかに記載の製造方法；
（ｖ）鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）である（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかに記載の製造方法；
（ｖｉ）Ｒ^１が、メチル基である（ｉ）から（ｖ）のいずれかに記載の製造方法；
に関するものである。 (In the formula, R ² and R ³ have the same meanings as described above.) A method for producing a (trifluoromethyl)malonic acid ester;
(Ii) The production method according to (ii), wherein the hydrolysis is carried out in the presence of an acid;
(Iii) The production method according to (ii), wherein the acid is a protonic acid;
(Iv) The iron compound is iron(II) sulfate, iron(II) sulfate ammonium, iron(II) tetrafluoroborate, iron(II) chloride, iron(II) bromide, iron(II) iodide, acetic acid. Any of iron (II), iron (II) oxalate, bisacetylacetonato iron (II), ferrocene, bis(η ⁵ -pentamethylcyclopentadienyl) iron or iron powder (i) to (iii) The production method according to Crab;
(V) The production method according to any one of (i) to (iii), wherein the iron compound is iron (II) sulfate;
(Vi) The production method according to any one of (i) to (v), wherein R ¹ is a methyl group;
It is about.

以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention will be described in detail below.

スルホキシド（１）のＲ^１で表される炭素数１〜４のアルキル基としては具体的には、メチル基、エチル基、ブチル基等が例示できる。Ｒ^１は、これらのアルキル基またはフェニル基のいずれでもよいが、入手容易であり、かつ収率が良い点でメチル基が好ましい。
エナミン（２）のＲ^２およびＲ^３で表される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖、分岐のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が例示できる。入手容易な点で、メチル基またはエチル基が好ましい。 Specific examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ¹ of the sulfoxide (1) include a methyl group, an ethyl group and a butyl group. R ¹ may be either an alkyl group or a phenyl group, but a methyl group is preferable because it is easily available and the yield is good.
The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ² and R ³ of the enamine (2) may be linear or branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group. A methyl group or an ethyl group is preferable in terms of easy availability.

次に、本発明の製造方法について、詳細に述べる。 Next, the manufacturing method of the present invention will be described in detail.

原料のエナミン（２）は、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，７４巻，１ページ，１９９１年またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８巻，３２７３ページ，２００７年に記載の、シアノ酢酸エステルやマロニトリルとアルコールの反応で得ることができる。また、Ｒ^２およびＲ^３がいずれもエチル基のエナミン（２）は、市販品である塩酸塩を、中和して得ることもできる。 The raw material enamine (2) can be obtained by the reaction of cyanoacetic acid ester or malonitrile with an alcohol described in Helvetica Chimica Acta, Vol. 74, page 1, 1991 or Tetrahedron Letters, Vol. 48, page 3273, 2007. .. The enamine (2) in which R ² and R ³ are both ethyl groups can also be obtained by neutralizing a commercially available hydrochloride.

本発明の製造方法は、２つの工程から成る。はじめに工程１ついて、説明する。
［工程１］ The manufacturing method of the present invention comprises two steps. First, the step 1 will be described.
[Step 1]

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）
工程１は、鉄化合物、過酸化水素水および一般式（１）Ｒ^１−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^１（１）（式中、Ｒ^１は、前記と同じ内容を示す。）で表されるスルホキシドの存在下、ヨウ化トリフルオロメチルで一般式（２）のエナミンをトリフルオロメチル化して一般式（３）の（トリフルオロメチル）エナミンを得る工程である。 (In the formula, R ² , R ³ and X have the same contents as described above.)
Step 1 is represented by an iron compound, hydrogen peroxide solution, and general formula (1) R ¹ -S(=O)-R ¹ (1) (wherein R ¹ has the same meaning as described above). In the presence of a sulfoxide, the enamine of the general formula (2) is trifluoromethylated with trifluoromethyl iodide to obtain the (trifluoromethyl)enamine of the general formula (3).

工程１の反応では、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることができる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル、アセトン、メチル（イソブチル）ケトン等のケトン、水等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。また、ジメチルスルホキシドのように、常温で液体のスルホキシド（１）を、そのまま溶媒として用いても良い。収率および利便性が良い点で、水、ジメチルスルホキシド、または水とジメチルスルホキシドの混合溶媒を用いることが好ましい。 In the reaction of step 1, a solvent that does not harm the reaction can be used. Specifically, amides such as N,N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyrrolidone, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, methyl acetate, ethyl acetate and the like. Examples thereof include esters, acetone, ketones such as methyl(isobutyl)ketone, water, and the like, and these may be used in appropriate combination. Further, sulfoxide (1) which is liquid at room temperature, such as dimethyl sulfoxide, may be used as a solvent as it is. From the viewpoint of good yield and convenience, it is preferable to use water, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent of water and dimethyl sulfoxide.

本発明で用いることのできる鉄化合物は、収率が良い点で鉄（ＩＩ）塩が好ましい。例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）またはヨウ化鉄（ＩＩ）等の無機酸塩や、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビスアセチルアセトナト鉄（ＩＩ）、フェロセンまたはビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、鉄粉、鉄（０）塩または鉄（Ｉ）塩と過酸化物のような酸化試薬を組み合わせて、系内で鉄（ＩＩ）塩を発生させて用いることもできる。その際、反応に用いる過酸化水素をそのまま酸化試薬として用いることもできる。収率が良い点で硫酸鉄（ＩＩ）またはフェロセンを用いることが好ましい。 The iron compound that can be used in the present invention is preferably an iron (II) salt in terms of good yield. For example, inorganic acid salts such as iron (II) sulfate, iron (II) sulfate ammonium, iron (II) tetrafluoroborate, iron (II) chloride, iron (II) bromide or iron (II) iodide, Organic metal compounds such as iron acetate (II), iron oxalate (II), bisacetylacetonato iron (II), ferrocene or bis(η ⁵ -pentamethylcyclopentadienyl) iron can be exemplified, and May be used in combination as appropriate. Further, iron powder, iron (0) salt or iron (I) salt may be combined with an oxidizing reagent such as peroxide to generate an iron (II) salt in the system for use. At that time, hydrogen peroxide used in the reaction can be used as it is as an oxidizing reagent. It is preferable to use iron(II) sulfate or ferrocene in terms of good yield.

これらの鉄化合物は、固体のまま用いても良いが、溶液として用いることもできる。溶液として用いる場合、溶媒としては上記の溶媒のいずれでも良いが、中でも水、ジメチルスルホキシドまたは水とジメチルスルホキシドの混合溶媒が好ましい。その際の鉄化合物溶液の濃度は、収率が良い点で、０．１から１０ｍｏｌ／Ｌが望ましく、０．５から５ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましい。 These iron compounds may be used as a solid, but may be used as a solution. When used as a solution, any of the above-mentioned solvents may be used, but among them, water, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent of water and dimethyl sulfoxide is preferable. At that time, the concentration of the iron compound solution is preferably 0.1 to 10 mol/L, more preferably 0.5 to 5 mol/L from the viewpoint of good yield.

エナミン（２）と鉄化合物のモル比は、１：０．０１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：０．１から１：１がさらに好ましい。 The molar ratio of the enamine (2) to the iron compound is preferably 1:0.01 to 1:10, and more preferably 1:0.1 to 1:1 in terms of good yield.

過酸化水素は、水で希釈して用いることが安全な点で好ましい。その際の濃度は、３から７０重量％であれば良いが、市販の３５重量％をそのまま用いても良い。収率が良く、かつ取扱いが安全な点で、市販の３５重量％をそのまま用いるか、水で下限１０重量％まで希釈して用いることが好ましい。 Hydrogen peroxide is preferably diluted with water and used from the viewpoint of safety. The concentration at that time may be 3 to 70% by weight, but a commercially available 35% by weight may be used as it is. From the viewpoint of good yield and safe handling, it is preferable to use commercially available 35% by weight as it is or to dilute with water to a lower limit of 10% by weight.

エナミン（２）と過酸化水素のモル比は、１：０．１から１：１０が好ましく、収率が良い点で１：１．５から１：３がさらに好ましい。 The molar ratio of enamine (2) to hydrogen peroxide is preferably 1:0.1 to 1:10, and more preferably 1:1.5 to 1:3 in terms of good yield.

エナミン（２）とスルホキシド（１）とのモル比は、１：１から１：２００が好ましく、収率が良い点で１：１０から１：１００がさらに好ましい。 The molar ratio of the enamine (2) to the sulfoxide (1) is preferably 1:1 to 1:200, and more preferably 1:10 to 1:100 in terms of good yield.

エナミン（２）とヨウ化トリフルオロメチルとのモル比は、１：１から１：１００が好ましく、収率が良い点で１：１．５から１：１０がさらに好ましい。 The molar ratio of enamine (2) to trifluoromethyl iodide is preferably 1:1 to 1:100, and more preferably 1:1.5 to 1:10 in terms of good yield.

反応温度は０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から７０℃が好ましい。 The reaction temperature can be appropriately selected from the range of 0°C to 100°C. From the viewpoint of good yield, 20°C to 70°C is preferable.

反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。 When the reaction is carried out in a closed system, it can be carried out at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. Further, the atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but it will proceed sufficiently even in air.

ヨウ化トリフルオロメチルは、気体のまま用いてもよく、その際、アルゴン、窒素、空気、ヘリウム、酸素等の気体で希釈して、ヨウ化トリフルオロメチルのモル分率が１％以上の混合気体として用いることができる。密閉系で反応を実施する場合、ヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体を反応雰囲気として用いることができる。その際の圧力は、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、開放系でヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体をバブリングして反応溶液中に導入しても良い。その際のヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体の導入速度は、反応のスケール、触媒量、反応温度、混合気体のヨウ化トリフルオロメチルのモル分率にもよるが、毎分１ｍＬから２００ｍＬの範囲から選ばれた速度で良い。 Trifluoromethyl iodide may be used as it is, and at that time, it is diluted with a gas such as argon, nitrogen, air, helium, oxygen, etc., and mixed with the trifluoromethyl iodide having a mole fraction of 1% or more. It can be used as a gas. When carrying out the reaction in a closed system, trifluoromethyl iodide or a mixed gas can be used as the reaction atmosphere. The pressure at that time can be a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction sufficiently proceeds even at atmospheric pressure. Further, trifluoromethyl iodide or a mixed gas may be bubbled in an open system and introduced into the reaction solution. The introduction rate of trifluoromethyl iodide or a mixed gas at that time depends on the reaction scale, the amount of catalyst, the reaction temperature, and the mole fraction of trifluoromethyl iodide in the mixed gas, but is in the range of 1 mL to 200 mL per minute. The speed selected from

また、ヨウ化トリフルオロメチルを上記の反応溶媒に溶解させて溶液として用いても良い。ヨウ化トリフルオロメチルの溶解度が高い点、および利便性の点で、ジメチルスルホキシドが好ましい。その際の濃度は、０．０５〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜２ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましい。 Further, trifluoromethyl iodide may be dissolved in the above reaction solvent and used as a solution. Dimethyl sulfoxide is preferable in terms of high solubility of trifluoromethyl iodide and convenience. The concentration at that time is preferably 0.05 to 5 mol/L, more preferably 0.1 to 2 mol/L.

反応時間に特に制限はないが、０．５時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。 The reaction time is not particularly limited, but the target product can be obtained in good yield by performing the reaction for 0.5 hours or more.

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method of isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited, but it is a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation. The target product can be obtained.

工程１で得た（トリフルオロメチル）エナミン（３）は、単離しても良いが、単離することなく次の工程２に供することもできる。 The (trifluoromethyl)enamine (3) obtained in step 1 may be isolated, but can also be used in the next step 2 without isolation.

次に工程２ついて、説明する。
［工程２］ Next, step 2 will be described.
[Step 2]

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）
工程２は、一般式（３）の（トリフルオロメチル）エナミンを加水分解し、（トリフルオロメチル）マロン酸エステルを得る工程である。 (In the formula, R ² , R ³ and X have the same contents as described above.)
Step 2 is a step of hydrolyzing the (trifluoromethyl)enamine of the general formula (3) to obtain a (trifluoromethyl)malonic acid ester.

水と（トリフルオロメチル）エナミン（３）のモル比は、１：１から１０００：１が好ましく、５：１から１００：１がさらに好ましい。また、（トリフルオロメチル）エナミン（３）を単離せずに工程２を行う場合、水とエナミン（２）のモル比は、１：１から１０００：１が好ましく、５：１から１００：１がさらに好ましい。 The molar ratio of water to (trifluoromethyl)enamine (3) is preferably 1:1 to 1000:1, more preferably 5:1 to 100:1. When step 2 is carried out without isolating (trifluoromethyl)enamine (3), the molar ratio of water to enamine (2) is preferably 1:1 to 1000:1, and 5:1 to 100:1. Is more preferable.

工程２の反応では、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることができる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル、アセトン、メチル（イソブチル）ケトン等のケトン、水を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。また、ジメチルスルホキシドのように、常温で液体のスルホキシド（１）を、そのまま溶媒として用いても良い。収率および利便性が良い点で、水が好ましい。 In the reaction of step 2, a solvent that does not harm the reaction can be used. Specifically, amides such as N,N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N-methyl-2-pyrrolidone, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, methyl acetate, ethyl acetate and the like. Examples thereof include esters, acetone, ketones such as methyl (isobutyl) ketone, and water, and these may be used in appropriate combination. Further, sulfoxide (1) which is liquid at room temperature, such as dimethyl sulfoxide, may be used as a solvent as it is. Water is preferable because of its good yield and convenience.

工程２は、収率が良い点でプロトン酸の存在下に実施することが好ましい。用いることのできるプロトン酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができる。収率が良く、かつ入手容易な点で無機酸が好ましく、塩酸がさらに好ましい。 Step 2 is preferably carried out in the presence of a protic acid in terms of good yield. Examples of the protic acid that can be used include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid, hexafluorophosphoric acid or tetrafluoroboric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid and oxalic acid. Examples thereof include acids, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid. Inorganic acids are preferable, and hydrochloric acid is more preferable, from the viewpoint of good yield and easy availability.

プロトン酸と（トリフルオロメチル）エナミン（３）のモル比は、１：１から１０００：１が好ましく、５：１から１００：１がさらに好ましい。また、（トリフルオロメチル）エナミン（３）を単離せずに工程２を行う場合、プロトン酸とエナミン（２）のモル比は、１：１から１０００：１が好ましく、５：１から１００：１がさらに好ましい。 The molar ratio of the protic acid to the (trifluoromethyl)enamine (3) is preferably 1:1 to 1000:1, more preferably 5:1 to 100:1. When step 2 is carried out without isolating the (trifluoromethyl)enamine (3), the molar ratio of the protonic acid to the enamine (2) is preferably 1:1 to 1000:1, and 5:1 to 100: 1 is more preferable.

反応温度は０℃から８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができるが、室温でも十分良好な収率を得ることができる。 The reaction temperature can be appropriately selected from the range of 0° C. to 80° C., but a sufficiently good yield can be obtained even at room temperature.

反応時間に特に制限はないが、１０分以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。 The reaction time is not particularly limited, but the desired product can be obtained in good yield by performing the reaction for 10 minutes or more.

本発明は、医薬品の含フッ素ビルディングブロックとして重要な化合物である（トリフルオロメチル）マロン酸エステルを、効率よく製造する方法として有効である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is effective as a method for efficiently producing (trifluoromethyl)malonic acid ester, which is an important compound as a fluorine-containing building block of pharmaceuticals.

次に本発明を実施例および参考例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例−１ Next, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.
Example-1

反応容器に３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル０．１５９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量りとり容器内をアルゴン置換した。さらに、ヨウ化トリフルオロメチルの０．６ｍｏｌ／Ｌのジメチルスルホキシド溶液５ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル３．０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド５．０ｍＬを加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．２ｍＬ（過酸化水素２．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下し、その後室温で３０分攪拌した。反応溶液を^１Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭＲで分析し、３−アミノ−３−エトキシ−２−トリフルオロメチル−２−プロペン酸エチルが生成していることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、５００ＭＨｚ）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、４７０ＭＨｚ）：δ−４９．０（３Ｆ，ｓ）． 0.159 g (1.0 mmol) of ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-propenoate was weighed in a reaction vessel, and the inside of the vessel was replaced with argon. Furthermore, 5 mL of a 0.6 mol/L dimethyl sulfoxide solution of trifluoromethyl iodide (3.0 mmol of trifluoromethyl iodide), 0.3 mL (0.30 mmol) of a 1.0 mol/L aqueous solution of iron sulfate, and dimethyl sulfoxide 5 0.0 mL was added. 0.2 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide (hydrogen peroxide 2.0 mmol) was added dropwise to the obtained mixture at a rate of 0.04 mL/min, and then the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was analyzed by ¹ H and ¹⁹ F-NMR, and it was confirmed that ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-trifluoromethyl-2-propenoate was produced.
¹ H-NMR (heavy dimethyl sulfoxide, 500 MHz): δ1.16 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.23 (1H, brs), 9.31 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide, 470 MHz): δ-49.0 (3F, s).

得られた反応溶液に、濃塩酸１．０ｍＬを加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（トリフルオロメチル）マロン酸ジエチルを淡黄色油状液体として得た（０．１１４ｇ，５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、５００ＭＨｚ）：δ１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド、４７０ＭＨｚ）：δ−６４．７（３Ｆ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． 1.0 mL of concentrated hydrochloric acid was added to the obtained reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, water was added and the mixture was extracted 3 times with diethyl ether. The organic layer was washed with brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, it was filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain diethyl (trifluoromethyl)malonate as a pale yellow oily liquid (0.114 g, 50%).
¹ H-NMR (heavy dimethyl sulfoxide, 500 MHz): δ1.20 (6H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (4H, q, J= 7.1 Hz), 5.29 (1H, q, J=8.7 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide, 470 MHz): δ-64.7 (3F, q, J=8.7 Hz).

実施例−２
反応容器に３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル０．３１８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を量りとり容器内をアルゴン置換した。さらに、ヨウ化トリフルオロメチルの０．６ｍｏｌ／Ｌのジメチルスルホキシド溶液１０ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル６．０ｍｍｏｌ）、フェロセン０．１１２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド１０ｍＬを加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．４ｍＬ（過酸化水素４．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下し、その後室温で１５時間攪拌した。 Example-2
0.318 g (2.0 mmol) of ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-propenoate was weighed in a reaction container, and the inside of the container was replaced with argon. Further, 10 mL of a 0.6 mol/L dimethyl sulfoxide solution of trifluoromethyl iodide (6.0 mmol of trifluoromethyl iodide), 0.112 g (0.60 mmol) of ferrocene, and 10 mL of dimethyl sulfoxide were added. 0.4 mL of 30% hydrogen peroxide solution (hydrogen peroxide 4.0 mmol) was added dropwise to the obtained mixture at a rate of 0.04 mL/min, and then the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.

反応後、濃塩酸１．０ｍＬを加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、（トリフルオロメチル）マロン酸ジエチルが、３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペン酸エチル基準で２５％生成していることを確認した。 After the reaction, 1.0 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, ¹⁹ F-NMR confirmed that diethyl (trifluoromethyl)malonate was produced in an amount of 25% based on ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-propenoate.

実施例−３ Example-3

反応容器に３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペンイミド酸エチル０．１４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量りとり容器内をアルゴン置換した。さらに、ヨウ化トリフルオロメチルの０．６ｍｏｌ／Ｌのジメチルスルホキシド溶液５ｍＬ（ヨウ化トリフルオロメチル３．０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄の１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液０．３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド５．０ｍＬを加えた。得られた混合物に３０％過酸化水素水０．２ｍＬ（過酸化水素２．０ｍｍｏｌ）を毎分０．０４ｍＬの速度で滴下し、その後室温で１５時間攪拌した。 0.144 g (1.0 mmol) of ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-propenimidate was weighed in a reaction vessel, and the inside of the vessel was replaced with argon. Furthermore, 5 mL of a 0.6 mol/L dimethyl sulfoxide solution of trifluoromethyl iodide (3.0 mmol of trifluoromethyl iodide), 0.3 mL (0.30 mmol) of a 1.0 mol/L aqueous solution of iron sulfate, and dimethyl sulfoxide 5 0.0 mL was added. 0.2 mL of 30% hydrogen peroxide solution (hydrogen peroxide 2.0 mmol) was added dropwise to the obtained mixture at a rate of 0.04 mL/min, and then the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.

反応後、濃塩酸１．０ｍＬを加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、（トリフルオロメチル）マロン酸ジエチルが、３−アミノ−３−エトキシ−２−プロペンイミド酸エチル基準で２６％生成していることを確認した。 After the reaction, 1.0 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, by ¹⁹ F-NMR, it was confirmed that diethyl (trifluoromethyl)malonate was produced in 26% based on ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-propenimidate.

参考例−１ Reference example-1

（トリフルオロメチル）マロン酸ジエチル０．１１４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、酢酸１．０ｍＬ、濃塩酸１．０ｍＬを加え、１００℃で６時間加熱した。反応後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸が、（トリフルオロメチル）マロン酸ジエチル基準で９１％生成していることを確認した。 0.114 g (0.5 mmol) of diethyl (trifluoromethyl)malonate was placed in a reaction vessel, 1.0 mL of acetic acid and 1.0 mL of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was heated at 100° C. for 6 hours. After the reaction, ¹⁹ F-NMR confirmed that 3,3,3-trifluoropropionic acid was produced in an amount of 91% based on diethyl (trifluoromethyl)malonate.

Claims (6)

鉄化合物、過酸化水素水および一般式（１）Ｒ^１−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^１（１）（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるスルホキシドの存在下、ヨウ化トリフルオロメチルで一般式（２）

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を示す。）で表されるエナミンをトリフルオロメチル化して一般式（３）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ内容を示す。）で表される（トリフルオロメチル）エナミンを得、次いで加水分解することを特徴とする一般式（４）

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同じ内容を示す。）で表される（トリフルオロメチル）マロン酸エステルの製造方法。 Iron compound, hydrogen peroxide solution and general formula (1) R ¹ —S(═O)—R ¹ (1) (in the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group). In the presence of the represented sulfoxide, trifluoromethyl iodide was used to formula (2)

(In the formula, each of R ² and R ³ independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. X represents an oxygen atom or an imino group.) (3)

(Wherein R ² , R ³ and X have the same meanings as described above) to obtain a (trifluoromethyl)enamine, which is then hydrolyzed.

(In formula, R< ² > and R< ³ > shows the same content as the above.) The manufacturing method of the (trifluoromethyl) malonic acid ester represented by this. 加水分解を、酸の存在下で行う請求項１に記載の製造方法。
以上
The production method according to claim 1 , wherein the hydrolysis is performed in the presence of an acid.
that's all
酸が、プロトン酸である請求項２に記載の製造方法。 The production method according to claim 2, wherein the acid is a protic acid. 鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビスアセチルアセトナト鉄（ＩＩ）、フェロセン、ビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄または鉄粉である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。 Iron compounds include iron(II) sulfate, ammonium(II) sulfate, iron(II) tetrafluoroborate, iron(II) chloride, iron(II) bromide, iron(II) iodide, and iron(II) acetate. ), iron (II) oxalate, bisacetylacetonato iron (II), ferrocene, bis(η ⁵ -pentamethylcyclopentadienyl) iron or iron powder, according to any one of claims 1 to 3. Method. 鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。 The manufacturing method according to claim 1, wherein the iron compound is iron (II) sulfate. Ｒ^１が、メチル基である請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
The production method according to claim 1, wherein R ¹ is a methyl group.