JP6719520B2 - 選択的mao−b阻害剤化合物、その医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は2013年8月30日付で提出された米国仮出願No. 61/872、552に基づく優先権を主張するものである。
技術分野
上皮は生活する上で不可欠である防護バリアを形成する。特に、食物、環境抗原、体内及び外部の細菌相に常にさらされる経口及びGI粘膜組織にはそうである。バリアが存在するため、細胞間隙を維持する必要があり、これは密着結合(タイト・ジャンクション:TJ)複合体組織によって維持される。マルチ分子TJ複合体は、細胞の頂端部に1つのベルトを形成し、最大3つのグループに分けることができる。(i) クローディン、オクルディン、接合接着分子などのタンパク質から構成され、細胞間隙をまたぐストランドを形成する一体型のTJ蛋白質、(ii) PDZドメインを有するTJタンパク質のような細胞質接合部分子、すなわち閉鎖帯オクルディン(ZO-1、ZO-2、ZO-3)、(iii) アクチン細胞骨格、の3つのグループである。TJは集合すると、ペアドTJ膜貫通タンパク質内の含水細孔の存在による、傍細胞輸送のためのイオンとサイズの選択性を示す。TJ複合体の完全性は、クローディンとアクチン細胞骨格の結合に依存する。その結合の大部分はPDZドメイン含有細胞質タンパク質ZO-1、-2、-3によって媒介される。
本発明は、ある特定の化合物が選択的にMAO-Bを阻害し、その化合物が血液脳関門(BBB)を透過する能力を低下させことを偶然に発見したことに、部分的に基づくものである。この化合物は、したがって、MAO-Bの阻害が有益となる可能性のある疾患治療に重要な有用性を有する可能性がある。このような化合物は、本明細書に記載するようにMAO-Bの阻害がおそらく有益となる非CNS疾患に対して特定の有用性を有する可能性がある。その場合、限定されたり減少されたりする化合物のBBB透過性が、例えばデプレニルのような公知のさまざまなMAO-B阻害剤に共通する有害な副作用を低減または排除するのに有利となる可能性がある。
1つの実施形態によって、式Iの構造を有する化合物が提供される。
R1は、H、C1-4アルキル、から選択できる。ここで、C1-4アルキル中の炭素は随意にOまたはNR13ヘテロ原子と置換できる。ここで、C1-4アルキルの水素原子の1つ以上を、随意にC5-7シクロアルキルと置換できる。ここで、C5-7シクロアルキル環をOまたはNヘテロ原子と置換できる。ここで、C5-7シクロアルキルの環水素原子の1つ以上を、随意に、独立して、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR14、SO2N(R14)2、CO2H、CON(R14)2、NHCHO、OR15、N(R15)2、Ar、HetAr、と置換できる。R2は、H、C1-4アルキルから選択できる。ここで、C1-4アルキル中の炭素は、随意に、OまたはNR13ヘテロ原子と置換できる。ここで、C1-4アルキルの水素原子の1つ以上は、随意に、C5-7シクロアルキルと置換できる。ここで、C5-7シクロアルキル環は、随意に、OまたはNヘテロ原子で置換できる。ここで、C5-7シクロアルキルの環水素原子の1つ以上は、随意に、独立して、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR14、SO2N(R14)2、CO2H、CON(R14)2、NHCHO、OR15、N(R15)2、Ar、HetAr、と置換できる。 R3は、H、C1-4アルキルから選択することができる。ここで、 C1-4アルキル中の炭素を随意に、OまたはNR13ヘテロ原子と置換できる。ここで、C1-4アルキルの水素原子の1つ以上を随意に、C5-7シクロアルキルと置換できる。ここで、C5-7シクロアルキル環を随意に、OまたはNヘテロ原子で置換できる。ここで、C5-7シクロアルキルの環水素原子の1つ以上を随意に、独立して、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR14、SO2N(R14)2、CO2H、CON(R14)2、NHCHO、OR15、N(R15)2、Ar、HetArと置換できる。R13は、HまたはMeとすることができる。R14は、HまたはMeとすることができる。R15は、H、Me、CF3のいずれかとすることができる。Arは、以下のとすることができる。
である。
E1は、
さらなる実施形態によって、バリア性疾患、肥満、固体上皮細胞腫瘍転移、糖尿病、自己免疫及び炎症性疾患、心臓代謝障害の治療のために、本明細書に記載される化合物を提供する。
図 2は、極性デプレニル類似体Uの調製のため合成スキームを示す。
図 3は、極性デプレニル類似体V及びWの調製のための合成スキームを示す。
図 4は、 極性デプレニル類似体のX、Y、Z、AA、ABの調製のための合成スキームを示す。
図 5は、極性デプレニル類似体ACの調製のための合成スキームを示す。
図 6は、クマリン誘導体AD合成の合成スキームを示す。
図 7は、BBB透過能力を減少させたり喪失させる間、MAO Bと親和性を維持し、新しい極性類似体を作成する修飾を行うデプレニルの3つのゾーン概略図を示す。
図 8は、サフィナミドとクマリンから抽出した分子1から4を示す。
図 9は、MAO-A及びMAO-B酵素活性上の活性とデプレニルとクロルジリンの活性と選択性を示す。無細胞蛍光モノアミンオキシダーゼA及びBの検出アッセイを、組換えヒトMAO-A及びMAO-Bの酵素活性を評価するために実施した。予想されるように、選択的MAO-B阻害剤であるデプレニルは、MAO-B酵素に対する0.0068μMの計算 IC50を有する高い阻害活性を示す。選択的MAO阻害剤であるクロルジリンはMAO-酵素に対する 0.00027μMの計算 IC50を有する高い阻害活性を示す。アッセイはデータを確認するために繰り返し実施された。
図10A及びBは、MAO-A及びMAO-B酵素活性に対するデノボ合成のMAO-B阻害剤の活性及び選択性を示す。無細胞蛍光モノアミンオキシダーゼA&Bの検出アッセイは、組換えヒトMAO-A及びMAO-Bの化合物PS-RG0103、PS-RG0216、PS-RG0245、PS-AD0191の酵素活性を評価するために実行した。 PS-RG0103、PS-RG0216、PS-RG0245、PS-AD0191は、本デノボ合成MAO-B阻害剤は、MAO-Bに対しそれぞれ、 0.27、0.20、0.21、0.30μMの、IC50値を有する。PS-RG0103とPS-RG0216の両化合物は、MAO-Aに対する活性を持たない。化合物PS-RG0245とPS-AD0191は、それぞれ、MAO-Aに対して17.2と54.6μMのIC50をもたらした。データを確認するためアッセイを繰り返した。
図11は、デプレニル、セチリジン、デノボ合成、のMAO-B阻害剤のインビトロBBB透過性比較を示す。野生型マディンダービーイヌ細胞(MDCK-WT)は、化合物PS-RG0103、PS-RG0216、PS-RG0245、PS-AD0191のCNS透過性を予測するために使用した。公知のCNS透過性及び不透過性化合物、デプレニル、セチリジンを、それぞれ比較のために試験した。デプレニルは、計算見掛け透過性(Papp)が44.0±2.5(×10-6センチメートル/秒)という高い透過性を示す。血液脳関門の通過低下潜在性1による低い鎮静作用を有するセチリジン、H1-アンタゴニスト抗ヒスタミンは、1.7±1.3(×10 -6センチメートル/秒)という低Papp値を有する。比較のために、PS-RG0103、PS-RG0216、PS-RG0245、PS-AD0191、本デノボ合成 MAO-B阻害剤は、また、2.2±0.2、1.2±0.1、3.6±0.2、7.9±1.4、2.2±0.2 (×10 -6センチメートル/秒)という低Papp値を有する。事後ダネットの多重比較テストと共に一元配置分散(ANOVA)分析は、すべての4つのデノボ合成 MAO-B阻害剤はMDCK-WT細胞におけるデプレニルより、透過性は大幅に少ないが、PS-RG0103、PS-RG0216、PS-RG0245は、セチリジンと異なるものではないことを示す。この実験は3回反復実施された。
1Snowman AM and Snyder SH.セチリジン: 神経伝達物質受容体に対するアクションJournal of Allergy and Clinical Immunology1990年、86(6 pt 2): p.1025-8.
図12A-Cは、化合物のデプレニル、PS-RG0103とPS-RG0216上で実行された、マウス及びヒトの肝ミクロソームにおける安定性アッセイを示す。(A)公知の選択的不可逆的MAO-B阻害剤であるデプレニルは、マウスとヒトのミクロソームがそれぞれ室温で60分後、2.5%未満と15%を残留することを示す。化合物(B)PS-RG0103及び(C)は、PS-RG0216は60分間の安定性を示し、マウスのミクロソームがそれぞれ69%と74%、ヒトのミクロソームがそれぞれ93%と91%の残留を示す。
図13は、化合物デプレニル、PS-RG0103とPS-RG0216上で行われたマウス肝細胞の安定性アッセイを示す。公知のMA公知O-B阻害剤であるデプレニルは、室温で60分後、2.5%未満の残留を示した。化合物PS-RG0103とPS-RG0216は、それぞれ101%及び100%の安定性を示した。
図14は、潰瘍性大腸炎(UC)患者から疾患部位に優先的に誘導されたMAO Bタンパク質の発現を示す。パンチ生検を潰瘍性大腸炎患者の患部及びその腸の隣接する非罹患部(対照群)から採取した。生検をフラッシュ凍結し予め冷却したイソペンタン/液体窒素浴を用いてクライオモールド中の低温型にOCT化合物に包埋した。免疫蛍光用として、組織を3%パラホルムアルデヒドで固定し、5%血清、0.05%のTween-20、PBS中の0.1%BSAでブロックした。MAO-Aの組織染色を5μg/mlのマウス抗MAO-A抗体(ミリポア(登録商標)、カタログ番号MABN306)使用して実施し、上皮細胞の密着結合を強調表示するためにウサギ抗クローディン‐3抗体1.25μg(インビトロジェン(登録商標)、カタログ番号341700)で対比染色し、それぞれ、AlexaFluor 594(登録商標)ヤギ抗ウサギIgG(赤色‐表示せず)及びAlexaFluor 488(登録商標)ヤギ抗マウスIgG(緑色‐表示せず)を用いて、二次抗体としてラベル付けをした。MAO-Bの組織染色は、15μg/mlのウサギ抗MAO-B抗体(Sigma(登録商標)、カタログ番号M1946)のを使用して実施し、上皮細胞密着を強調表示するため10μg/mlのマウス抗クローディン‐1抗体(インビトロジェン(登録商標)、カタログ番号37‐4900)で対比染色し、それぞれ、AlexaFluor 568(登録商標)マウス抗マウスIgG(赤色、表示せず)及びAlexaFluor 488(登録商標)ウサギ抗IgG(緑色、表示せず)を用いて二次抗体としてラベル付けし、63×倍率の共焦点縮小コピーを使用して観察した。代表的な画像(患者2)は、主に上皮に位置するMAO A発現(緑色、表示せず)及び、健常と疾患の部位間の僅かな変化を示す。対照的に、MAO A非罹患上皮細胞における発現と比較した場合、MAO-Bタンパク質は弱い発現(赤 - 図示せず)を示した。しかしながら、疾患部位のMAO Bの発現が、大幅に上皮及び結合組織区画の両方で増加した。図15 A‐Cは、3つの上皮細胞株において、デプレニルがLPS誘導性バリアの損失を減少させる。トランスウェル(登録商標)房で培養され、LPS±デプレニル(D)、PLE、IEC-6、MDCKで処理された、ブタ靭帯上皮(PLE)、ラット腸上皮(IEC-6)、マディンDarbyイヌ腎臓(MDCK-I)細胞株は、(T)によって、デプレニル±LPS(L)と共に72時間、高原投与された。MDCK-I培養物は、LPS及び40μMデプレニルの濃度範囲で処理した。それぞれの場合において、TEERは処置後48時間ごとに測定した。統計的に有意な差が確認された。具体的には、3つすべての細胞株において、LPSはバリア(TEER)(P <0.01)[#s 2,4,6]及びLPS+デプレニール(P <0.01)を有意に減少させ、TEERを対照群、(CTL)(P <0.01)[#s 1、3、5]以上に優位に誘導した。
図16は、一意にMDCK-I細胞TEERに影響を与える、MAO A/B、MAO B、MAOクラスの阻害剤を示す。トランスウェル培養物は細胞プレーティング後72時間(T)処理した。チューキー事後検定と共に一元配置分散ANOVAを使用する、144時間バリア(TEER)の分析によって、LPS(P <0.01)であるTERの有意な減少が見られた。TEERは、5と40μmフェネルジン、5と40μmデプレニル、パルギリン、5μMモクロベミドに対して対照群(CTL)(P <0.01)以上、増加した。しかし、5と40μmのクロルジリンはバリア(p <0.01)を有意に減少させた。
図17は、MDCK(NBL-2) 細胞内の経上皮電気抵抗(TEER)上のデプレニル及び新規MAO B阻害剤の効果を示す。(A).MDCK(NBL-2)細胞を、10%FBSを含有するMEMα培地(#12561‐056、Gibco(登録商標))中の42000細胞/cm2で、24‐ウェル・ポリエステル・トランスウェル上に播種した。TEERを、メディアの変化の後、播種後2日目から、Millicell(登録商標)ERS-2 voltohmmeter(ミリポア(登録商標))使用して測定した。3日目に、TEERを測定し、細胞を、10μMデプレニル、RG0103、RG0216、RG0245、または完全培地(矢印)中の溶媒対照群(H2O)で処理した。6、7、8、9、10、13日目に、TEERを測定した。6及び8日目に、上記の処理を含み、培地を変更した。データは、平均±標準偏差(N=4)を表す。(B).毎日のP値及び処置群については、溶媒対照群と比較した。統計的有意性は、SPSS(IBM)は一元配置分散分析及びチューキー事後検定を用いて決定した。
図18は、Caco‐2細胞の経上皮電気抵抗(TEER)上、デプレニル及び新規MAO B阻害剤の効果を示す。A. Caco-2細胞を、10%FBS、1×グルタマックス(#35050-061、Gibco(登録商標))、1×ペニシリン-ストレプトマイシン(#15140-122、Gibco(登録商標))を含有する、DMEM培地(#10313-021、Gibco(登録商標))に挿入された、24ウェル・ポリエステル・トランスウェル上に、76000細胞/cm2で、播種した。TEERは、メディアの変化に続いて、ミリセル(登録商標)ERS-2ボルトオーム計(Millipore(登録商標))使用して、播種後2日目から測定を開始した。5、7、9、11、13日目に、TEERを測定した。14日目に、細胞を、20μMデプレニル、RG0103、RG0216、RG0245、AD0191または完全培地(矢印)中の溶媒対照群(H2O)で処理した。16、19、21、23日目、 TEERを測定し、培地は、上記の処理を含む変更された。データは、平均±標準偏差(N=4)を表す。毎日のP値及び処置群については、溶媒対照群と比較した。統計的有意性は、SPSS(IBM)は一元配置分散分析及びチューキー事後検定を用いて決定した。
図19は、LPS及びTNFα処理ヒト上皮結腸直腸腺癌細胞におけるデプレニル及びRG0216による、IL-8タンパク質発現の減衰を示す。Caco-2細胞を、10%FBSを含む、DMEM培地(#10313-021、Gibco(登録商標))ポリスチレン96ウェル・プレートに、83300細胞/cm2で播種した。播種後5日目に、ウェルを2.5%FBSを含む新鮮な培地と交換した。細胞を、6または7日目に、4時間、または12時間、または24時間、1μg/mlのLPS、または50ng/mlのTNFα単独、または1μg/mlのLPS、またはTNFα+20μMデプレニル、またはRG0216で、処理された。処理した細胞の上清を、セクター・イメージャー2400A(MSD(登録商標))によって測定されたヒト炎症性7-Plex超高感度キット(登録商標)(K15008C、MSD(登録商標))を使用して、プロ及び抗炎症性サイトカインのタンパク質について分析した。左パネル対照群(培地のみ)によって処理した細胞の上清中のIL-8タンパク質の絶対濃度、1μg/mlのLPS、50ng/mlのTNFα右パネル1μg/mlのLPSによって誘導または減衰されたIL-8絶対濃度、50 ng/mlのTNFα±デプレニル、RG0216値は、処理された細胞の上清サイトカイン濃度から、上清サイトカイン濃度を差し引くことによって決定された。結果は、平均±標準偏差として表された(n=3)された。統計的有意性は、一元配置分散分析及びSPSS(IBM(登録商標))によるチューキー事後検定によって、対照群とLPSまたはTNFα(E&F)(上部パネル)またはLPSまたはTNFα及びデプレニルまたはRG0216(下のパネル)を用いて決定された。*p<.05、**p<.001
図面20A-Fは、デプレニル及び新規MAO B阻害剤による、LPS処理ヒト腸内微小血管内皮細胞(HIMEC)における、IL-8(A&B)、IL-6(C&D)及びTNFαタンパク質発現の減衰を示す。ヒト微小血管内皮細胞を、20%FBSを含有するMCDB 131培地中(#10372-019、Gibco(登録商標))中の、フィブロネクチン・コーティングしたポリスチレン96ウェルプレートに、37500細胞/cm2で播種した。播種後2日目に、ウェルを2.5%FBSを含む新鮮な培地と交換した。細胞は、3日目に、1時間または3時間、10、100、1000ng/mlのLPS単独、または1000 ng/mlのLPS+10μMデプレニル、またはRG0103、またはRG0216、またはRG0245、またはAD191で処理した。処理した細胞の上清を、セクター・イメージャー2400A(MSD(登録商標))によって測定されたヒト炎症性7-Plex超高感度キット(登録商標)(K15008C、MSD(登録商標))を使用して、プロ及び抗炎症性サイトカインのタンパク質について分析した。左パネル対照群(培地のみ)またはLPS濃縮によって処理された細胞上清中の、IL-8、IL-6、TNFαのタンパク質の絶対濃縮右パネル絶対IL-8、または絶対IL-6、または1000ng/mlのLPS±新規MAO B阻害剤によって誘導されたか減衰されたTNFα濃縮値は、処理された細胞の上清サイトカイン濃度から、上清サイトカイン濃度を差し引くことによって決定された。結果は、平均±標準偏差として表された(n=3)された。統計的有意性は、一元配置分散分析及びSPSS(IBM(登録商標))によるチューキー事後検定を使用して、対照群とLPS(左パネル)またはLPSと新規MAO B阻害剤(右パネル)によって決定される。*p<.05、**p<.001
図21A及びBは、3%DSS誘発大腸炎と上皮細胞-細胞クローディン‐3ローカライゼーションの保護を示す。対照群であるデプレニル±DSS処理C57BL/6マウスは、飲料水中の3%DSSで処置した動物を7日目に殺処理した。(A)DSS処置マウスにおいては、グロス結腸画像は緩い便とH&E染色切片と関連し、深い陰窩及び無秩序な上皮を実証した。(B)古典的なクローディン‐3局在診断を実証した対照群マウスは、DSS処置された動物中では、激しい障害を受けた。これとは対照的に、クローディン‐3は、DSS+デプレニル処置動物の上皮細胞間接触をよりローカライズした。増加した細胞浸潤は、DAPI(青)染色によって、DSS処置動物で、明白となる。図22A及びBは、C57BL/6マウスにおけるDSS誘発大腸炎のデプレニル効果を示す。体重約20gのメスで8-12週齢のC57BL/6マウスをCharles Riverから入手した。飲料水に添加した2.5%のDSS(40-50 kDa、アフィメトリクス(登録商標))を7日間投与し、大腸炎を誘導した。8日目からは、水をすべてのグループに与えた。DSS処理の2日前、マウスは3 mg/kgのデプレニル、その後の実験期間中一日一回、皮下注射した。各治療グループは、1つのケージに収容された5匹のマウスによって構成される。全実験中、飲用溶液(A)の消費量を決定するため、マウスに投与する前と翌日に秤量した。毎日、体重を測定し、特定の日に体重を2日目の体重で除算して決定した。値は、2日目(B)からの変化をパーセントとして表示する。
本明細書で直接定義されていない用語は、本発明の技術分野で理解される一般的にその関連する意味を有するものと理解されるべきである。本明細書全体を通して使用される以下の用語は、他に別段の表示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
合成されたMAO Bの化合物は、3つのステップ画面を使用して分析される。(1) 無細胞アッセイは酵素活性及び選択性を決定するために使用される。 (2) 化合物は、生存性、細胞毒性及びアポトーシスを調べるために、細胞培養アッセイのバンクに移動する。 (3) 化合物は、正のバリア保護効果及び細胞培養ベースの血液脳関門モデルを通過浸透がないことを調べるために、細胞培養ベースのアッセイの第2バンクに移動する。
図1の場合(化合物AからT)
L-チロシンメチルエステル塩酸塩(2)
L-N-(メトキシカルボニル) チロシンメチルエステル(3)
L-(N-メトキシカルボニル)(O-フェニル)チロシンメチルエステル(4A)
(式中: Chemical Formula/化学式、Exact Mass/精密質量)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.36-7.31 (m、2H)、7.12-7.06 (m、3H)、7.01-6.98 (m、2H)、6.95-6.91 (m、2H)、5.16 (br d、J = 7.8Hz、1H)、4.63 (dt、J = 7.8、6.0Hz、1H)、3.73 (s、3H)、3.67 (s、3H)、3.13-3.03 (m、2H)
L-(N-メトキシカルボニル)(O-フェニル))チロシノール(5A)
L-(N-メトキシカルボニル)(O-フェニル))チロシノール(6A)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.79-7.77 (m、2H)、7.36-7.32 (m、4H)、7.13-7.09 (m、1H)、7.03-7.01 (m、2H)、6.99-6.96 (m、2H)、6.87-6.85 (m、2H)、4.89 (br d、J = 7.6Hz、1H)、4.06-3.99 (m、2H)、 3.94 (dd、J = 9.5、3.0Hz、1H)、3.62 (s、3H)、2.87-2.75 (m、2H)、2.43 (s、3H)
(R)-メチル(1-(4-フェノキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(7A)
(R)-1-4-(フェノキシ)フェニル)-N-メチルプロパン-2-アミン(8A)
N -((R)-(1-(4-(フェノキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシンtert-ブチルエステル(9A)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.36-7.31 (m、2H)、7.17-7.14 (m、2H)、7.12-7.08 (m、1H)、7.03-6.99 (m、2H)、6.96-6.93 (m、2H)、3.24 (s、2H)、3.02-2.95 (m、2H)、2.44 (s、3H)、2.39 (m/dd、J = 14.1、10.8 Hz、1H)、1.50 (s、9H)、0.97 (d、J = 6.6 Hz、3H).
13C NMR (100MHz、CDCl3) δ:170.2 (Cquat.)、157.8 (Cquat.)、155.5 (Cquat.)、135.5 (Cquat.)、130.6 (2CH)、129.9 (2CH)、123.2 (CH)、119.1 (2CH)、118.8 (2CH)、81.0 (Cquat.)、60.6 (CH)、56.2 (CH2)、39.2 (CH2)、38.4 (CH3)、28.4 (3CH3)、14.7 (CH3).
N -((R)-(1-(4-(フェノキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシン塩酸塩(A)(PS-RG0008)
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ:10.05 (br s、1H)、7.40-7.37 (m、2H)、7.30-7.27 (m、2H)、7.15-7.11 (m、1H)、7.00-6.97 (m、4H)、4.16 (br s、2H)、3.63 (br s、2H)、3.25 (d、J = 11.9Hz、1H)、2.86 (s、3H)、2.70 (t、J = 11.9、1H)、1.12 (d、J = 6.2Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:168.7 (Cquat.)、158.6 (Cquat.)、158.3 (Cquat.)、132.1 (2CH)、132.0 (Cquat.)、131.1 (2CH)、124.7 (CH)、120.2 (2CH)、120.1 (2CH)、65.2 (CH)、54.1 (CH2)、37.5 (CH3)、37.3 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: C18H22NO3 +について計算したm/z:300.15942、発見:300.15891。
L-(N-メトキシカルボニル)(O -ベンジル) -チロシンメチルエステル(4B)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.37 (m、4H)、7.35-7.30 (m、1H)、7.05-7.01 (m、2H)、6.92-6.88 (m、2H)、5.13 (br d、J = 7.8Hz、1H)、5.04 (s、2H)、4.61 (dt、J = 7.8、5.8Hz、1H)、3.72 (s、3H)、3.67 (s、3H)、3.09-3.00 (m、2H).
L-(N-メトキシカルボニル)(O-フェニル))チロシノール(5B)
L-(N-メトキシカルボニル)(O-フェニル))チロシノール(6B)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.79-7.76 (m、2H)、7.44-7.31 (m、7H)、7.00-6.98 (m、2H)、6.85-6.83 (m、2H)、5.03 (s、2H)、4.82 (br d、J = 7.7Hz、1H)、4.03-3.95 (m、2H)、3.92 (dd、J = 9.5、2.9Hz、1H)、3.61 (s、3H)、2.84-2.71 (m、2H)、2.46 (s、3H)
(R)-メチル(1-(4-フェノキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(7B)
Yamada.K他、Synthetic Communications1998、28、1935 -1940
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.43 (m、2H)、7.41-7.37 (m、2H)、7.35-7.31 (m、1H)、7.12-7.09 (m、2H)、6.94-6.91 (m、2H)、5.05 (s、2H)、4.63 (br s、1H)、3.94 (br s、1H)、3.65 (s、3H)、2.80 (dd、J = 13.6、5.2Hz、1H)、2.66 (dd、J = 13.6、7.1Hz、1H)、1.13 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、CDCl3) δ:157.6 (Cquat.)、156.5 (Cquat.)、137.2 (Cquat.)、130.53 (2CH)、130.45 (Cquat.)、128.7 (2CH)、128.1 (CH)、127.6 (2CH)、114.9 (2CH)、70.1 (CH2)、52.0 (CH3)、48.2 (CH)、42.1 (CH2)、20.3 (CH3).
(R)-1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N -メチルプロパン-2-アミン(8B)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.42 (m、2H)、7.41-7.37 (m、2H)、7.35-7.30 (m、1H)、7.12-7.09 (m、2H)、6.94-6.90 (m、2H)、5.05 (s、2H)、2.81 (m、1H)、2.67 (dd、J = 13.4、7.0Hz、1H)、2.58 (dd、J = 13.4、6.3Hz、1H)、2.40 (s、3H)、1.78 (br s、1H)、1.06 (d、J = 6.1Hz、3H).
N-((R)-(1-(4-(フェノキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシンtert-ブチルエステル(9B)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.42 (m、2H)、7.40-7.36 (m、2H)、7.34-7.30 (m、1H)、7.11-7.07 (m、2H)、6.91-6.88 (m、2H)、5.04 (s、2H)、3.22 (br s、2H)、2.97-2.88 (m、2H)、2.41 (s、3H)、2.36-2.29 (m、1H)、1.48 (s、9H)、0.93 (d、J = 6.7Hz、3H).
N -((R)-(1-(4-(フェノキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシン塩酸塩(B)(PS-RG0031A)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.43-7.41 (m、2H)、7.38-7.34 (m、2H)、7.32-7.28 (m、1H)、7.21-7.18 (m、2H)、6.99-6.96 (m、2H)、5.07 (s、2H)、3.70-3.59 (m、2+1H)、3.13 (dd、J = 13.2、4.2Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.2、10.5Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.6 (Cquat.)、138.8 (Cquat.)、131.6 (2CH)、129.65 (2CH)、129.57 (Cquat.)、129.0 (CH)、128.7 (2CH)、116.5 (2CH)、71.1 (CH2)、64.5 (CH)、56.6 (CH2)、38.9 (CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: C19H24NO3 +について計算したm/z:314.17507、発見:314.17456
N -((R)-(1-(4-フェノール)プロパン-2-イル)(メチル))グリシンtert-ブチルエステル(10)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.00 (d、J = 8.1Hz、2H)、6.74 (d、J = 8.1Hz、2H)、3.23 (s、2H)、2.95-2.90 (m、2H)、2.41 (s、3H)、2.30 (dd、J = 13.3、11.2Hz)、1.47 (s、9+1H)、0.92 (d、J = 6.1Hz、3H).
N -((R)-(1-(4-(2-クロロベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシンtert-ブチルエステル(11C)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.57-7.54 (m、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、7.30-7.22 (m、2H)、7.12-7.08 (m、2H)、6.92-6.88 (m、2H)、5.14 (s、2H)、3.22 (br s、2H)、2.97-2.89 (m、2H)、2.41 (s、3H)、2.36-2.30 (m、1H)、1.48 (s、9H)、0.93 (d、J = 6.7Hz、3H).
N -((R)-(1-(4-(2-クロロベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシン塩酸塩(C)(PS-RG0121)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.56-7.52 (m、1H)、7.44-7.40 (m、1H)、7.33-7.28 (m、2H)、7.23-7.20 (m、2H)、6.98-6.96 (m、2H)、5.13 (s、2H)、3.70-3.61 (m、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.1、4.0Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.72 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.4 (Cquat.)、136.2 (Cquat.)、134.2 (Cquat.)、131.7 (2CH)、130.6 (3CH)、129.9 (Cquat.)、128.3 (CH)、116.4 (2CH)、68.4 (CH2)、64.4 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: m/zはC19H23NO3 +について計算した:348.13610、測定:348.13620
N -((R)-(1-(4-(3-クロロベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシン塩酸塩(D)(PS-RG0103)
11C調製及その酸処理上における化合物Cへの変換手順に従い、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、95:5から30:70)後に、白色固体(54mg、71%収率)の化合物Dを得た。
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.43 (br s 1H)、7.35-7.33 (m、2H)、7.31-7.27 (m、1H)、7.20 (d、J = 8.7Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.7Hz、2H)、5.04 (s、2H)、3.70-3.55 (m、2+1H)、3.14 (dd、J = 13.1、4.0Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.71 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.20 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.3 (Cquat.)、141.2 (Cquat.)、135.5 (Cquat.)、131.7 (2CH)、131.2 (CH)、129.8 (Cquat.)、129.0 (CH)、128.4 (CH)、126.8 (CH)、116.5 (2CH)、70.1 (CH2)、64.4 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: m/zはC19H23NO3 +について計算した:348.13610、測定:348.13617
(R)-N -(1-(4 -((4-クロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N -methylglycine 塩酸塩(E)(PS-RG00226)
11Cの調製及酸処理上の化合物Cを変換する手順に従い、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、90:10から30:70)後に、無色固体(25mg、66%収率)の化合物Eを得た。
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.40 (d、J = 8.4Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.4Hz、2H)、7.20 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.03 (s、2H)、3.70-3.59 (m、2+1H)、3.14 (dd、J = 13.1、3.8Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.72 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.20 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.4 (Cquat.)、137.6 (Cquat.)、134.7 (Cquat.)、131.6 (2CH)、130.2 (2CH)、129.8 (Cquat.)、129.7 (2CH)、116.5 (2CH)、70.3 (CH2)、64.5 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.8 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: m/zは、C19H23NO3 +について計算した:348.13610、測定:348.13519
(R)-N -(1-(4 -((2-シアノベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-methylglycine 塩酸塩(F)(PS-RG0171)
11Cの調製及酸処理上の化合物Cを変換する手順に従い、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、90:10から30:70)後に、無色固体(88mg、77%収率)の化合物Fを得た。
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.77 (br d、J = 7.6、1H)、7.70-7.66 (m、2H)、7.54-7.47 (m、1H)、7.25-7.21 (m、2H)、7.02-6.99 (m、2H)、5.21 (s、2H)、3.71-3.60 (m、2+1H)、3.16 (dd、J = 13.2、4.0Hz、1H)、2.89 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.2、10.5Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.2 (Cquat.)、141.9 (Cquat.)、134.5 (CH)、134.4 (CH)、131.8 (2CH)、130.5 (CH)、130.3 (Cquat.)、 130.1 (CH)、 118.3 (Cquat.)、116.5 (2CH)、113.0 (Cquat.)、 69.2 (CH2)、64.4 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: m/zはC20H23N2O3 +について計算した。339.17032、 測定339.17056
(R)-N -(1-(4 - ((3-シアノベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシン塩酸塩(G)(PS-RG0172)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.78 (br s 1H)、7.74 (br d、J = 7.7Hz、1H)、7.66 (dt、J = 7.7、1.3Hz、1H)、7.55 (t、J = 7.7Hz、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、7.00-6.96 (m、2H)、5.11 (s、2H)、3.70-3.58 (m、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.2、4.2Hz、1H)、2.89 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.2、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.2 (Cquat.)、140.7 (Cquat.)、133.1 (CH)、132.7 (CH)、132.0 (CH)、131.7 (2CH)、130.8 (CH)、130.1 (Cquat)、119.8 (Cquat)、116.5 (2CH)、113.7 (Cquat)、69.8 (CH2)、64.4 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: m/zはC20H23N2O3 +について計算した。339.17032、測定:339.17050
(R)-N-(1-(4-((4-シアノベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-methylglycine塩酸塩(H)(PS-AD0065)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.72 (d、J = 8.2Hz、2H)、7.60 (d、J = 8.2Hz、2H)、7.22 (d、J = 8.6Hz、2H)、6.97 (d、J = 8.6Hz、2H)、5.15 (s、2H)、3.70-3.59 (m、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.1、4.2Hz、1H)、2.89 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.2 (Cquat.)、144.7 (Cquat.)、133.6 (2CH)、131.7 (2CH)、130.1 (Cquat.)、129.1 (2CH)、119.8 (Cquat.)、116.5 (2CH)、112.6 (Cquat.)、70.0 (CH2)、64.4 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: m/zはC20H23N2O3 +について計算した。339.17032、測定:339.17065
(R)-N-(1-(4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシン塩酸塩(I)(PS-RG0173)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.35 (td、J = 8.0、6.0Hz、1H)、7.22-7.18 (m、3H)、7.16-7.13 (m、1H)、7.01 (td、J = 8.5、2.5Hz、1H)、6.97-6.93 (m、2H)、5.03 (s、2H)、3.70-3.59 (m、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.2、3.9Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.70 (dd、J = 13.2、10.6Hz、1H)、1.19 (d、J = 6.6Hz、3H)。
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、164.4 (d、J = 244.2Hz、Cquat)、159.3 (Cquat.)、141.7 (d、J = 7.3Hz、Cquat.)、131.7 (2CH)、131.4 (d、J = 8.1Hz、CH)、129.9 (Cquat.)、124.2 (d、J = 2.8Hz、CH)、116.4 (2CH)、115.6 (d、J = 21.3Hz、CH)、115.1 (d、J = 22.3Hz、CH)、70.1 (d、J = 2.1Hz、CH2)、64.3 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.8 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3)。
HRMS: C19H23NO3 +について計算したm/z:332.16565、測定:332.16595
(R)-N-(1-(4-((3、5-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N -メチルグリシン塩酸塩(J)(PS-RG0174)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.24-7.20 (m、2H)、7.07-7.01 (m、2H)、6.99-6.96 (m、2H)、6.87 (tt、J = 9.2、2.3Hz、1H)、5.09 (s、2H)、3.70-3.59 (m、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.2、4.2Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.2、10.5Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、164.7 (dd、J = 247.2、12.4Hz、Cquat)、159.1 (Cquat.)、143.6 (t、J = 9.1Hz、Cquat.)、131.7 (2CH)、130.1 (Cquat.)、116.8 (2CH)、111.0 (dd、J = 19.1、6.9Hz、CH)、103.9 (t、J = 25.9Hz、CH)、69.6 (t、J = 2.2Hz、CH2)、64.4 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.8 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: m/zはC19H22N2O3 +について計算した。350.15623、測定:350.15649
(R)-N-(1-(4-((4-ブロモ-3-クロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N -メチルグリシン塩酸塩(K)(PS-RG00216)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.65 (d、J = 8.3Hz、1H)、7.58 (d、J = 1.7Hz、1H)、7.26 (dd、J = 8.3、1.7Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.6Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.6Hz、2H)、5.02 (s、2H)、3.69-3.58 (m、2+1H)、3.14 (dd、J = 13.2、4.1Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.72 (dd、J = 13.2、10.6Hz、1H)、1.20 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD) δ:170.0 (Cquat.)、159.2 (Cquat.)、140.5 (Cquat.)、135.5 (Cquat.)、135.1 (CH)、131.7 (2CH)、130.3 (CH)、130.0 (Cquat)、128.4 (CH)、122.3 (Cquat)、116.5 (2CH)、69.5 (CH2)、64.4 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.8 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: C19H22BrClNO3 +について計算したm/z:426.03001、測定:426.03046(主同位体)
(R)-N-(1-(4-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシン塩酸塩(L)(PS-RG0245)
1H NMR (400MHz、MeOD) δ:7.58 (d、J = 1.1Hz、1H)、7.50 (d、J = 8.2Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.2、1.1Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.96 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.04 (s、2H)、3.70-3.59 (m、2+1H)、3.14 (dd、J = 13.2、4.1Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.72 (dd、J = 13.2、10.5Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、159.2 (Cquat.)、139.8 (Cquat.)、133.5 (Cquat.)、132.7 (Cquat)、131.8 (CH)、131.7 (2CH)、130.4 (CH)、130.0 (Cquat)、128.3 (CH)、116.5 (2CH)、69.5 (CH2)、64.4 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS:C19H20Cl2NO3について計算したm/z380.08257、測定:380.08289(主同位体)
(R)-N-(1-(4 - ((2,5-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル) - N -メチルグリシン塩酸塩(M)(PS-AD0064)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.53 (d、J = 1.7Hz、1H)、7.39 (d、J = 8.4Hz、1H)、7.30 (dd、J = 8.4、1.7Hz、1H)、7.23 (d、J = 7.7Hz、2H)、6.97 (d、J = 7.7Hz、2H)、5.08 (s、2H)、3.71-3.58 (m、2+1H)、3.16 (br d、J = 12.1Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.73 (br t、J = 11.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 5.9Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.1 (Cquat.)、159.0 (Cquat.)、138.2 (Cquat.)、134.2 (Cquat.)、132.2 (Cquat)、131.9 (CH)、131.8 (2CH)、130.33 (CH)、130.27 (Cquat)、129.9 (CH)、116.4 (2CH)、67.8 (CH2)、64.4 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
N-((R)-(1-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)フェニル)プロパン-2-イル)(メチル))グリシン塩酸塩(N)(PS-RG0128)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:8.30 (br s、1H)、8.16 (dd、J = 8.0、1.8Hz、1H)、7.83 (d、J = 7.6Hz、1H)、7.61 (t、J = 8.0Hz、1H)、7.22 (d、J = 8.4Hz、2H)、7.00 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.18 (s、2H)、3.66 (br s、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.0、3.7Hz、1H)、2.89 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.0、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、159.1 (Cquat.)、149.9 (Cquat.)、141.3 (Cquat.)、134.6 (CH)、131.7 (2CH)、131.0 (CH)、130.1 (Cquat.)、123.8 (CH)、123.1 (CH)、116.5 (2CH)、69.7 (CH2)、64.4 (CH)、56.6 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: m/zはC19H21N2O5 +について計算した。357.14560、測定:357.14594
(R)-N-(1-(4-((3-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシン塩酸(O)(PS-RG0264)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.27 (t、J = 7.8Hz、1H)、7.13 (d、J = 8.2Hz、2H)、6.98-6.95 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.2Hz、2H)、6.84 (dd、J = 8.4、2.2Hz、1H)、4.98 (s、2H)、3.80 (s、3H)、3.71 (br s、1H)、3.57 (d、J = 15.8Hz、1H)、3.50 (d、J = 15.8Hz、1H)、3.24 (dd、J = 13.1、3.8Hz、1H)、2.83 (s、3H)、2.52 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.17 (d、J = 6.5Hz、3H).
13C NMR (100MHz、CDCl3)δ:168.0 (Cquat.)、160.0 (Cquat.)、158.1 (Cquat.)、138.6 (Cquat.)、130.5 (2CH)、129.8 (2CH)、128.4 (Cquat.)、119.8 (CH)、115.4 (CH)、113.7 (2CH)、113.0 (CH)、70.1 (CH2)、62.5 (CH)、55.8 (br、CH2)、55.4 (CH3)、38.3 (br、CH3)、37.5 (CH2)、13.2 (CH3).
HRMS: C20H26NO4 +について計算したm/z:344.18563、測定:344.18469
(R)-N-(1-(4-((4-メトキシカルボニル)ベンジル)フェニル)オキシ)フェニル)プロパン-2ーyl)-N-メチルグリシン塩酸塩(P)(PS-RG0246)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:8.00 (d、J = 8.1Hz、2H)、7.53 (d、J = 8.1Hz、2H)、7.20 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.97 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.13 (s、2H)、3.89 (s、3H)、3.71-3.59 (m、2+1H)、3.14 (dd、J = 13.1、4.0Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.72 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.7Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、168.4 (Cquat.)、159.4 (Cquat.)、144.4 (Cquat.)、134.5 (Cquat.)、131.7 (2CH)、130.9 (Cquat.)、130.8 (2CH)、129.9 (Cquat.)、128.4 (2CH)、116.5 (2CH)、70.4 (CH2)、64.5 (CH)、56.7 (br、CH2)、52.8 (CH3)、38.8 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: m/zはC21H24N5O3+について計算した。370.16600、測定:370.1739
(R)-4-((4-(2-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)メチル)安息香酸塩酸塩(Q)(PS-RG0065B)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.88 (d、J = 8.2Hz、2H)、7.53 (d、J = 8.2Hz、2H)、7.21 (d、J = 8.3Hz、2H)、6.98 (d、J = 8.3Hz、2H)、5.15 (s、2H)、3.64 (br s、2+1H)、3.13 (dd、J = 13.0、3.7Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.0、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:172.2 (Cquat.)、170.0 (Cquat.)、159.5 (Cquat.)、143.0 (Cquat.)、134.5 (Cquat.)、131.7 (2CH)、129.8 (Cquat.)、129.0 (2CH)、128.4 (2CH)、116.6 (2CH)、70.5 (CH2)、64.4 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
(R)-N-メチル-N - (1-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)グリシン塩酸塩(R)(PS-RG0227)
11Cの調製及酸処理上の化合物Cを変換する手順に従い、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、90:10から30:70)後に、ベージュ色固体(30mg、62%収率)の化合物Rを得た。
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.87-7.81 (m、4H)、7.52 (br d、J = 8.3Hz、1H)、7.47-7.45 (m、2H)、7.18 (d、J = 8.2Hz、2H)、7.00 (d、J = 8.2Hz、2H)、5.19 (s、2H)、3.62 (br s、2+1H)、3.11 (dd、J = 13.1、3.3Hz、1H)、2.85 (s、3H)、2.69 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.17 (d、J = 6.5Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、159.6 (Cquat.)、136.3 (Cquat.)、134.9 (Cquat.)、134.6 (Cquat.)、131.6 (2CH)、129.6 (Cquat)、129.4 (CH)、129.1 (CH)、128.9 (CH)、127.5 (CH)、127.4 (CH)、127.2 (CH)、126.6 (CH)、116.6 (2CH)、71.2 (CH2)、64.5 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.8 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: C23H26NO3 +について計算したm/z:364.19072、測定:364.18982
(R)-N-メチル- N - (1-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)グリシン塩酸塩(S)(PS-RG0217)
11Cの調製及酸処理上の化合物Cを変換する手順に従い、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、90:10から30:70)後に、淡茶色固体(55mg、68%収率)の化合物S得た。
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:8.54 (d、J = 4.9Hz、1H)、7.86 (td、J = 7.8、1.4Hz、1H)、7.59 (d、J = 7.8Hz、1H)、7.37 (dd、J = 7.8、4.9Hz、1H)、7.22 (d、J = 8.4Hz、1H)、7.00 (d、J = 8.4Hz、1H)、 5.16 (s、2H)、3.69-3.60 (m、2+1H)、3.15 (dd、J = 13.1、3.9Hz、1H)、2.89 (s、3H)、2.73 (dd、J = 13.1、10.6Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.6Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、159.3 (Cquat.)、158.4 (Cquat.)、150.0 (CH)、139.1 (CH)、131.7 (2CH)、130.0 (Cquat.)、124.6 (CH)、123.5 (CH)、116.5 (2CH)、71.4 (CH2)、64.5 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.6 (CH2)、13.3 (CH3).
HRMS: m/zはC18H21N2O3について計算した。313.15577、測定:313.15601
(R)-N-メチル-N-(1-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)グリシン 塩酸塩(T)(PS-AD0068)
11Cの調製及酸処理上の化合物Cを変換する手順に従い、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、90:10から30:70)後に、オフホワイト固体(16mg、35%収率)の化合物T得た。
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:8.52 (d、J = 4.9Hz、2H)、7.51 (d、J = 4.9Hz、2H)、7.23 (d、J = 8.2Hz、2H)、7.00 (d、J = 8.2Hz、2H)、5.18 (s、2H)、3.69-3.57 (m、2+1H)、3.14 (dd、J = 13.0、3.5Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.74 (dd、J = 13.0、10.7Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.5Hz、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、159.1 (Cquat.)、150.3 (2CH)、149.7 (Cquat.)、131.8 (2CH)、130.2 (Cquat.)、123.4 (2CH)、116.5 (2CH)、69.1 (CH2)、64.4 (CH)、56.7 (br、CH2)、38.9 (br、CH3)、37.7 (CH2)、13.3 (CH3)。
メチル-(4-ヒドロキシフェネチル)カルバメート(13)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.03-7.01 (m、2H)、6.80-6.75 (m、2H)、4.76 (br s、1H)、3.66 (s、3H)、3.42-3.37 (m、2H)、2.72 (t、J = 6.8Hz、2H)。
メチル(4-(ベンジルオキシ)フェネチル)カルバメート(14)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.36 (m、4H)、7.34-7.30 (m、1H)、7.11-7.09 (m、2H)、6.94-6.90 (m、2H)、5.05 (s、2H)、4.66 (br s、1H)、3.66 (s、3H)、3.43-3.28 (m、2H)、2.77 (t、J = 6.8Hz、2H).
(4-(ベンジルオキシ)フェネチル)メチルアミン(15)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.36 (m、4H)、7.35-7.30 (m、1H)、7.15-7.11 (m、2H)、6.93-6.90 (m、2H)、5.04 (s、2H)、2.85-2.75 (m、4H)、2.45 (s、3H).
N、N-(4-(ベンジルオキシ)フェネチル)(メチル)グリシンtert-ブチルエステル(16)
(式中: Chemical Formula/化学式、Exact Mass/精密質量)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.36 (m、4H)、7.34-7.30 (m、1H)、7.14-7.10 (m、2H)、6.92-6.98 (m、2H)、5.04 (br d、J = 7.8Hz、1H)、3.21 (s、2H)、2.77 (dt、J = 7.8、5.8Hz、1H)、2.44 (s、3H)、1.47 (s、3H)、3.09-3.00 (m、2H).
N、N-(4-(ベンジルオキシ)フェネチル)(メチル)グリシン塩酸塩(U)(PS-RG0064)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.43-7.40 (m、2H)、7.38-7.34 (m、2H)、7.32-7.27 (m、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、6.99-6.95 (m、2H)、5.06 (s、2H)、4.19-4.09 (m、2H)、3.40 (br s、2H)、3.05-3.01 (m、2+3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:168.4 (Cquat.)、159.6 (Cquat.)、138.8 (Cquat.)、131.1 (2CH)、129.6 (2CH)、129.4 (Cquat.)、129.0 (CH)、128.7 (2CH)、116.6 (2CH)、71.1 (CH2)、59.4 (CH2)、56.9 (CH2)、42.2 (CH3)、30.7 (CH2)
HRMS: C18H22NO3 +について計算したm/z:300.15942、測定:300.15900
図 3の場合(VとWの化合物)
N -(Boc)チロシンメチルエステル(17)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:6.98-6.94 (m、2H)、6.73 (d、J = 8.2Hz、2H)、5.00 (br d、J = 8.0Hz、1H)、4.56-4.51 (m、1H)、3.71 (s、3H)、3.49 (s、1H)、3.03 (dd、J = 13.9、5.7Hz、1H)、2.96 (dd、J = 13.9、6.1Hz、1H)、1.42 (s、9H).
N-(Boc)(O-ベンジルオキシ)チロシンメチルエステル(18V)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.36 (m、4H)、7.35-7.30 (m、1H)、7.06-7.02 (m、2H)、6.92-6.88 (m、2H)、5.04 (s、2H)、4.97 (br d、J = 8.2Hz、1H)、4.57-4.52 (m、1H)、3.71 (s、3H)、3.08-2.97 (m、2H)、1.42 (s、9H).
N-(Boc)-N-(メチル)(O -ベンジルオキシ)、チロシン(19V)
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ(アトロプ異性体の混合物):7.44-7.36 (m、4H)、7.34-7.30 (m、1H)、7.14-7.09 (m、2H)、6.93-6.89 (m、2H)、5.04 (s、2H)、[4.76 (dd、J = 10.8、5.0Hz、1H)/4.56 (dd、J = 10.8、4.2Hz、1H] アトロプ異性体、[3.29-3.21 (m、2H)/3.07 (dd、J = 14.3、11.1Hz、1H)、2.98 (dd、J = 14.3、11.1、1H)] アトロプ異性体、[2.75 (s、3H)/2.69 (s、3H)] アトロプ異性体、[1.41 (s、9H)/1.35 (s、9H)] アトロプ異性体
N-(メチル)(O -ベンジルオキシ)チロシンメチルエステル(20V)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.36 (m、4H)、7.34-7.30 (m、1H)、7.10-7.07 (m、2H)、6.92-6.88 (m、2H)、5.04 (s、2H)、3.67 (s、3H)、3.41 (t、J = 6.7Hz、1H)、2.94-2.86 (m、2H)、2.36 (s、3H)、1.66 (br s、1H).
N-(tert-ブチルエチル)-N-(メチル)(O -ベンジルオキシ)チロシンメチルエステル(21V)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.35 (m、4H)、7.34-7.29 (m、1H)、7.15-7.11 (m、2H)、6.90-6.87 (m、2H)、5.02 (s、2H)、3.59 (dd、J = 9.4、5.9Hz、1H)、3.59 (s、3H)、3.42 (d、J = 17.0Hz、1H)、3.26 (d、J = 17.0Hz、1H)、2.99 (dd、J = 13.4、9.4Hz、1H)、2.93 (dd、J = 13.4、5.9Hz、1H)、2.48 (s、3H)、1.47 (s、9H).
N-カルボキシメチル)-N-(メチル-O-benzyloxytyrosineメチルエステル塩酸塩(V)
(PS-RG0123)
11Cから化合物Cを調製する手順に従って、C-18逆相クロマトグラフィー(H2O/MeOH、90:10から30:70)後、21Vから、白色粉末(82mg、86%収率)の化合物Vを得た。
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.42-7.39 (m、2H)、7.37-7.32 (m、2H)、7.31-7.26 (m、1H)、7.16-7.12 (m、2H)、6.96-6.89 (m、2H)、5.03 (s、2H)、3.89 (dd、J = 8.4、6.8Hz、1H)、3.59 (s、3H)、3.58 (d、J = 16.9Hz、1H)、3.48 (d、J = 16.9Hz、1H)、3.09-2.99 (m、2H)、2.62 (s、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:173.0 (Cquat.)、172.3 (Cquat.)、159.4 (Cquat.)、138.8 (Cquat.)、131.4 (2CH)、130.2 (Cquat.)、129.6 (2CH)、129.0 (CH)、128.7 (2CH)、116.2 (2CH)、71.1 (CH2)、69.3 (CH)、56.8 (CH2)、52.4 (CH3)、40.4 (CH3)、35.5 (CH2).
HRMS: C20H24NO5 +について計算したm/z:358.16490、測定:358.16473
N-Carboxymethyl-N-メチル- O -3- chlorobenzyloxytyrosineメチルエステル塩酸塩(W)(PS-RG0122)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.43 (br s、1H)、7.34-7.27 (m、3H)、7.16-7.13 (m、2H)、6.92-6.89 (m、2H)、5.03 (s、2H)、3.90 (t、J = 7.6Hz、1H)、3.59 (d、J = 16.9Hz、1H)、3.59 (s、3H)、3.49 (d、J = 16.9Hz、1H)、3.05-3.03 (m、2H)、2.62 (s、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:172.9 (Cquat.)、172.2 (Cquat.)、159.1 (Cquat.)、141.3 (Cquat.)、135.5 (Cquat.)、131.5 (2CH)、131.2 (CH)、130.4 (Cquat.)、129.0 (CH)、128.4 (CH)、126.8 (CH)、116.2 (2CH)、70.1 (CH2)、69.3 (CH)、56.8 (CH2)、52.4 (CH3)、40.4 (CH3)、35.5 (CH2).
HRMS: C20H24NO5 +について計算したm/z:392.12593、測定:392.12552
図4(化合物X、Y、Z、AA、AB)
(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルアミン22
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.31 (m、5H)、7.10 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.92 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.05 (s、2H)、3.64 (dd、J = 10.8、3.6Hz、1H)、3.34 (dd、J = 10.8、4.8Hz、1H)、2.78-2.64 (m、2H+1H)、2.41 (s、3H)、2.06 (br s、2H).
tert-ブチル(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N 23-メチルグリシネート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.30 (m、5H)、7.06 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.90 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.04 (s、2H)、3.44 (dd、J = 10.4、4.4Hz、1H)、3.32 (br t、J = 10.4Hz、1H)、3.28 (d、J = 16.4Hz、1H)、3.13 (d、J = 16.4Hz、1H)、3.01-2.94 (m、1H)、2.78 (dd、J = 13.6、5.6Hz、1H)、2.43 (s、3H)、2.35 (dd、J = 13.6、8.8Hz、1H)、1.47 (s、9H).
(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルグリシン X(PS-RG0188)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.43-7.27 (m、5H)、7.09 (d、J = 8.6Hz、2H)、6.91 (d、J = 8.6Hz、2H)、5.05 (s、2H)、3.47 (dd、J = 11.4、10.0Hz、1H)、3.39 (dd、J = 11.4、3.8Hz、1H)、3.27 (d、J = 15.5Hz、1H)、3.12 (d、J = 15.5Hz、1H)、2.95 (br s、1H)、2.84 (dd、J = 13.4、3.8Hz、1H)、2.39 (s、3H)、2.28 (dd、J = 13.4、10.7Hz、1H).
13C NMR (100MHz、DMSO-d6)δ:175.3 (Cquat.)、156.5 (Cquat.)、137.2 (Cquat.)、132.4 (Cquat.)、129.9 (2CH)、128.4 (2CH)、127.8 (CH)、127.7 (2CH)、114.6 (2CH)、69.1 (CH2)、66.7 (CH)、59.7 (CH2)、58.4 (CH2)、37.1 (CH3)、30.4 (CH2).
tert-ブチル(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-クロロプロパン-2-イル)-N 24 -メチルグリシネート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.31 (m、5H)、7.18 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.93 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.05 (s、2H)、4.16-4.10 (m、1H)、3.31 (s、2H)、3.20 (dd、J = 14.4、4.8Hz、1H)、2.90-2.85 (m、3H)、2.49 (s、3H)、1.47 (s、9H).
(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-クロロプロパン-2-イル) -N-メチルグリシン Y(PS-AD0095)
1H NMR (400MHz、DMSO-d6)δ:7.43-7.30 (m、5H)、7.18 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.94 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.07 (s、2H)、4.33-4.27 (m、1H)、3.37-3.28 (m、2H)、3.19 (dd、J = 14.5、3.9Hz、1H)、2.83 (d、J = 6.3Hz、2H)、2.74 (dd、J = 14.5、8.9Hz、1H)、2.40 (s、3H).
13C NMR (100MHz、DMSO-d6)δ:171.9 (Cquat.)、157.0 (Cquat.)、137.2 (Cquat.)、130.4 (2CH)、130.0 (Cquat.)、128.4 (2CH)、127.8 (CH)、127.7 (2CH)、114.4 (2CH)、69.1 (CH2)、62.1 (CH2)、61.9 (CH)、57.8 (CH2)、41.9 (CH3)、40.5 (CH2).
tert- ブチル(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3- シアノプロパン-2-イル)-N 25-メチルグリシネート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45-7.31 (m、5H)、7.14 (d、J = 8.0Hz、2H)、6.93 (d、J = 8.0Hz、2H)、5.05 (s、2H)、3.39 (d、J = 16.8Hz、1H)、3.33 (d、J = 16.8Hz、1H)、3.26-3.20 (m、1H)、3.02 (dd、J =13.6、4.8Hz、1H)、2.67 (dd、J =13.6、9.6Hz、1H)、2.53 (s、3H)、2.46 (dd、J =17.2、4.8Hz、1H)、2.37 (dd、J = 17.2、6.4Hz、1H)、1.48 (s、9H).
13C NMR (100MHz、CDCl3)δ:170.3 (Cquat.)、157.6 (Cquat.)、136.9 (Cquat.)、130.3 (Cquat.)、130.0 (2CH)、128.5 (2CH)、127.9 (CH)、127.4 (2CH)、118.6 (Cquat.)、115.0 (2CH)、81.2 (Cquat.)、69.9 (CH2)、61.6 (CH)、56.4 (CH2)、37.8 (CH3)、36.3 (CH2)、28.0 (3CH3)、18.8 (CH2).
(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3- cyanopropan -2-イル)-N-メチルグリシン Z(PS-AD0186)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.41-7.27 (m、5H)、7.20 (d、J = 8.3Hz、2H)、6.95 (d、J = 8.3Hz、2H)、5.03 (s、2H)、3.60-3.50 (m、3H)、3.10 (dd、J = 13.3、5.0Hz、1H)、2.79 (dd、J = 13.3、9.8Hz、1H)、2.75-2.62 (m、2H)、2.69 (s、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:172.6 (Cquat.)、159.5 (Cquat.)、138.8 (Cquat.)、131.5 (2CH)、130.1 (Cquat.)、129.7 (2CH)、129.0 (CH)、128.7 (2CH)、119.1 (Cquat.)、116.5 (2CH)、71.1 (CH2)、63.6 (CH)、57.2 (CH2)、38.8 (CH3)、36.2 (CH2)、18.8 (CH2).
(S)-N-(1-シアノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン-2-イル)-N 26-メチルグリシン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.06 (d、J = 8.0Hz、2H)、6.77 (d、J = 8.0Hz、2H)、5.43 (br s、OH)、3.38 (d、J = 16.8Hz、1H)、3.33 (d、J = 16.8Hz、1H)、3.22-3.17 (m、1H)、2.99 (dd、J =13.6、4.8Hz、1H)、2.64 (dd、J =13.6、9.6Hz、1H)、2.52 (s、3H)、2.46 (dd、J =17.0、4.8Hz、1H)、2.36 (dd、J = 17.0、6.2Hz、1H)、1.47 (s、9H).
tert-ブチル-(S)-N-(1-シアノ-3-(4-((3、4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシネート 27
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.53 (s、1H)、7.45 (d、J = 8.4Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.4Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.88 (d、J = 8.4Hz、2H)、4.99 (s、2H)、3.38 (d、J = 17.0 Hz、1H)、3.32 (d、J = 17.0 Hz、1H)、3.26-3.19 (m、1H)、3.02 (dd、J = 13.6、5.2Hz、1H)、2.68 (dd、J = 13.6、9.2Hz、1H)、2.52 (s、3H)、2.46 (dd、J = 17.2、4.8Hz、1H)、2.37(dd、J = 17.2、6.0Hz、1H)、1.47 (s、9H).
13C NMR (100 MHz、CDCl3)δ: 170.3 (Cquat.)、157.1 (Cquat.)、137.3 (Cquat.)、132.7 (Cquat.)、131.9 (Cquat.)、130.8 (Cquat.)、130.6 (CH)、130.2 (2CH)、129.2 (CH)、126.5 (CH)、118.6 (Cquat.)、115.0 (2CH)、81.3 (Cquat.)、68.5 (CH2)、61.6 (CH)、56.4 (CH2)、37.8 (CH3)、36.4 (CH2)、28.1 (3CH3)、18.9 (CH2).
(S)-N-(1-シアノ-3-(4-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシン AA(PS-AD0191)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.58 (s、1H)、7.49 (d、J = 8.2Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.2Hz、1H)、7.22 (d、J = 8.2Hz、2H)、6.95 (d、J = 8.2Hz、2H)、5.03 (s、2H)、3.57-3.48 (m、3H)、3.10 (dd、J = 13.3、3.8Hz、1H)、2.79 (dd、J = 13.3、9.9Hz、1H)、2.74-2.62 (m、2H)、2.66 (s、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:173.1 (Cquat.)、159.1 (Cquat.)、139.8 (Cquat.)、133.5 (Cquat.)、132.6 (Cquat.)、131.8 (CH)、131.6 (2CH)、130.9 (Cquat.)、130.4 (CH)、128.3 (CH)、119.3 (Cquat.)、116.5 (2CH)、69.5 (CH2)、63.6 (CH)、57.2 (CH2)、38.7 (CH3)、36.4 (CH2)、18.8 (CH2)。
HRMS: m/zはH20C20Cl2N2O3を計算する。405.07782、測定:405.07819
(S)-N-(1-(ベンジルオキシ)-3-(4-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルグリシン AB(PS-RG0221)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.43-7.42 (m、2H)、7.38-7.27 (m、8H)、7.15 (d、J = 8.6Hz、2H)、6.94 (d、J = 8.6Hz、2H)、5.06 (s、2H)、4.55 (d、J = 11.7Hz、1H)、4.45 (d、J = 11.7Hz、1H)、3.83-3.68 (m、3H)、3.64 (dd、J = 11.7、2.9Hz、1H)、3.55 (dd、J = 11.7、7.1Hz、1H)、3.07 (dd、J = 13.3、4.6Hz、1H)、2.93 (s、3H)、2.90 (dd、J = 13.3、10.9Hz、1H)。
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:170.0 (Cquat.)、159.7 (Cquat.)、138.8 (Cquat.)、138.6 (Cquat.)、131.5 (2CH)、129.74 (2CH)、129.66 (2CH)、129.4 (2CH)、129.3 (CH)、129.0 (CH)、128.9 (Cquat)、128.7 (2CH)、116.6 (2CH)、74.5 (CH2)、71.1 (CH2)、67.4 (CH)、66.6 (CH2)、58.1 (CH2)、39.9 (CH3)、32.1 (CH2)。
図5の場合(化合物AC)
(S)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸28
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.42-7.30 (m、5H)、7.09 (d、J = 8.2Hz、2H)、6.91 (d、J = 8.2Hz、2H)、5.10(br d、J = 7.6Hz、1H)、5.03 (s、2H)、4.66-4.62 (m、1H)、3.67 (s、3H)、3.16-3.04 (m、2H).
(S-4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸29
最初のステップ(塩化アシルの形成):28(1.52グラム、4.62mmol)を乾燥DCM(17ml)に懸濁し、0℃に冷却した。塩化オキサリル(590μL、6.93mmol)を、0℃で、溶液に加え、DMF 5滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を直接次の工程に進めた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44-7.30 (m、5H)、7.10 (d、J = 8.2Hz、2H)、6.92 (d、J = 8.2Hz、2H)、5.28(br s、1H)、5.04 (s、2H)、4.17 (br d、J = 5.6Hz、1H)、3.68 (s、3H)、3.64 (s、3H)、2.91-2.85 (m、1H)、2.80-2.75 (m、1H)、2.55-2.45 (m、1H).4.66-4.62 (m、1H).
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ:171.9 (Cquat.)、157.5 (Cquat.)、156.1 (Cquat.)、137.1 (Cquat.)、130.2 (2CH)、129.7 (Cquat.)、128.5 (2CH)、127.8 (CH)、127.4 (2CH)、114.8 (2CH)、69.8 (CH2)、51.9 (CH3)、51.6 (CH3)、49.3 (CH)、39.3 (CH2)、37.2 (CH2).
(S)-4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(メチルアミノ)ブタン-1-オール 30
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.42-7.27 (m、5H)、7.12 (d、J = 8.4Hz、2H)、6.93 (d、J = 8.4Hz、2H)、5.04 (s、2H)、3.69-3.57 (m、2H)、2.84-2.73 (m、2H)、2.61 (dd、J = 13.2、7.2Hz、1H)、2.37 (s、3H)、1.67-1.57 (m、2H)
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:158.9(Cquat.)、138.8 (Cquat.)、132.4 (Cquat.)、131.3 (2CH)、129.5 (2CH)、128.8 (CH)、128.5 (2CH)、116.1 (2CH)、71.0 (CH2)、60.9 (CH2)、60.7 (CH)、40.0 (CH2)、35.9 (CH2)、33.4 (CH3).
tert-ブチル(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4- hydroxybutan-2-イル)-N-メチルグリシネート 31
化合物22から化合物23の調製のための、図 4に概説した手順に従って、30(81mg、0.28mmol)から対応する化合物31を調製した。さらに精製することなく、無色油状物である化合物31(107mg、94%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.43-7.29 (m、5H)、7.03 (d、J = 8.0Hz、2H)、6.89 (d、J = 8.0Hz、2H)、5.02 (s、2H)、3.73-3.64 (m、2H)、3.33 (d、J = 16.2Hz、1H)、3.17 (d、J = 16.2Hz、1H)、2.92-2.84 (m、3H)、2.39 (br s、3H)、2.26 (dd、J = 12.8、10.0Hz、1H)、1.74-1.64 (m,1H)、1.48 (s、9H).
(S)-N-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)-N-メチルグリシン AC(PS-AD0179)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:7.43-7.28 (m、5H)、7.21 (d、J = 8.2Hz、2H)、6.98 (d、J = 8.1Hz、2H)、5.06 (s、2H)、3.76-3.69 (m、4H)、3.59 (br td、J = 10.7、2.3Hz、1H)、3.14 (dd、J = 13.4、3.8Hz、1H)、2.92 (s、3H)、2.76 (dd、J = 13.4、10.7Hz、1H)、2.06-1.95 (m、1H)、1.68 (br dd、J = 15.6、2.6Hz、1H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:169.7(Cquat.)、159.8 (Cquat.)、138.7 (Cquat.)、131.5 (2CH)、129.5 (2CH)、129.3 (Cquat)、128.9(CH)、128.6 (2CH)、116.5 (2CH)、71.0 (CH2)、69.4 (CH)、61.3 (CH2)、57.7 (CH2)、37.9 (CH3)、34.8 (CH2)、30.8 (CH2).
図6(化合物AD
4-クロロメチル-7-ヒドロキシクマリン (32)
4-クロロ-7-ベンジルオキシクマリン (33)
tert-ブチルN-((7-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-2-H-クロメン-4-オンイル)メチル)-N-メチルグルシネート (34)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.90 (d、J = 8.8Hz、1H)、7.44-7.32 (m、5H)、6.92 (dd、J = 8.8、2.5Hz、1H)、6.88 (d、J = 2.5Hz、1H)、6.34 (t、J = 1.0Hz、1H)、5.13 (s、2H)、3.82 (d、J = 1.0Hz、2H)、3.27 (s、2H)、2.42 (s、3H)、1.49 (s、9H).
13C NMR (100MHz、CDCl3)δ:170.2 (Cquat.)、161.8 (Cquat.)、161.7 (Cquat.)、155.7 (Cquat.)、152.8 (Cquat.)、136.1 (Cquat.)、128.9 (2CH)、128.5 (CH)、127.7 (2CH)、126.5 (CH)、113.1 (CH)、112.8 (Cquat.)、112.4 (CH)、102.1 (CH)、81.6 (Cquat.)、70.6 (CH2)、59.1 (CH2)、57.6 (CH2)、42.4 (CH3)、28.4 (3CH3).
MS:432.2 [M+Na]+、410.2 [M+H]+
N -((7-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-2- H -クロメン-4-オンイル)メチル)-N -メチルグリシン塩酸塩(R)(PS-RG0098)
1H NMR (400MHz、MeOD)δ:8.00 (d、J = 8.9Hz、1H)、7.48-7.45 (m、2H)、7.41-7.37 (m、2H)、7.35-7.31 (m、1H)、7.12 (dd、J = 8.9、2.5Hz、1H)、7.08 (d、J = 2.5Hz、1H)、6.55 (s、1H)、5.23 (s、2H)、4.65 (br s、2H)、4.31 (s、2H)、3.00 (s、3H).
13C NMR (100MHz、MeOD)δ:168.7 (Cquat.)、164.4 (Cquat.)、161.8 (Cquat.)、157.4 (Cquat.)、145.7 (Cquat.)、137.7 (Cquat.)、129.8 (2CH)、129.5 (CH)、128.9 (2CH)、127.4 (CH)、117.9 (CH)、114.9 (CH)、 112.7 (Cquat.)、103.7 (CH)、71.9 (CH2)、 57.9 (CH2)、56.4 (CH2)、42.8 (CH3).
HRMS: C20H20NO5 +について計算したm/z:354.13360、測定:354.13342
図 9は、クロルジリンとデプレニルによるMAO-Bの選択的阻害による、選択的MAO-A阻害を示す。これらの結果は、選択的MAO-B阻害剤の同定アッセイの適合性を実証する。図10A-Bは、本発明の一連の化合物による、選択的MAO-B阻害を示す。また、 表 3は、試験化合物の一連のMAO-A及びMAO-B阻害活性を示す。これらの結果は、ゾーン1内の変更が機能しており、ゾーン2でのベンジルオキシ基(RG0031AのRG0103とRG0121との比較)の置換がMAO-Bに対する阻害活性と選択性の両方を増加させることを示す。RG0098、RG0122、RG0123について得られた結果が、このゾーンは阻害活性をノックアウトすることなく修飾を行うことができることを示すので、これをゾーン3の修飾と組み合わせることができる。
BBB透過能力を低下させた選択的MAO-B阻害剤の同定は、候補化合物のBBB透過性アッセイの実施例1及び2に記載の試験によって達成される。BBB透過能力を低下させた化合物は、次いで、MDCK-1の体外細胞モデルなどを使用して、上皮バリア改善能力について試験する。さらに、これらの化合物は疾患を改善する生体能力について試験する。
レーザーキャプチャーマイクロダイセクションとグローバル遺伝子アレイ分析を含む、一連の技術を用いて、プロ酸化酵素であるMAO Bの遺伝子発現が、慢性歯周炎の生体ラットモデルにおいて、歯周上皮細胞のほぼ6倍に増加したことを、Ekuni他が確認した。(Ekuni et al 2009)以前の研究においても、また、炎症を起こした歯周組織の生検におけるMAOの増加を報告しているが、アイソタイプも場所も記述されていない。(Satyanarayana et al 1990)細胞培養研究において、Putnins他は、LPSが有意にMAO Bを誘発するが、MAOタンパク質の発現がないことを示した。(Ekuni et al 2009)また、事例報告では臨床的に承認されたMAO阻害剤は炎症メディエーターを減少させ、関節リウマチやクローン病などの慢性状態を改善することを示唆している。(Lieb 1983; Kast 1998; Nagatsu et al 2006; Sawada et al 2006; Williams 2008; Nair et al 1993).
歯周炎は、主として歯に存在するLPS豊グラム陰性細菌性バイオフィルムへの、口腔粘膜の慢性炎症反応である。細胞培養では、 ポルフィロモナス・ジンジバリス 、グラム陰性歯周病原体が、有意にTEER(Groeger他、2010年)を減少させた。疾患と一致する歯槽骨の損失と上皮増殖を示す歯周病疾患生体ラットモデルを用いて、Putnins他は、クローディン1は発病時から大幅に減少すること、細胞培養において慢性のLPS処理はTEERとクローディン-1タンパク質の発現が減少することを発見した。(Fujita et al 2012)初期の生体概念実証研究では非選択的MAO A/B阻害剤フェネルジンを利用し、歯周病疾患のLPS組織学的指標によってエージェントを局所的に同時適用すると、疾患が減少することを実証した。(要約、Ekuni他、2009年)LPSによる毎日の処置は、疾患に関連する上皮においてMAO Bタンパク質の発現及びH2O2の生成を誘導し、疾患の組織学的徴候を増加させた。また、フェネルジン治療は、局所上皮細胞増殖及び遊走根面に沿って、歯槽骨喪失、多形核(PMN)浸潤、全身H2O2を減少させた。シトロバクター・ローデンチウム感染に関連するデプレニルの7日間の処理後、第一次検査によって、細胞周辺でのTJタンパク質の局在化は完全であり、増殖性の表現型は動物の結腸中細菌の顕著な定着にもかかわらず、明白でなかったことを示した。デプレニル自体が細菌の増殖率に影響を与えない。従って、説明した2つの動物モデル(歯及びC.ローデンティウム下痢性疾患)において、本発明者はバリアの完全性の維持するためのMAO阻害剤の使用を実証した。総合的に判断すると、これらのデータによって選択的MAO B阻害剤の使用に対して、バリア保護剤の発達を制限するという概念を示す。
Ekuni D, Firth JD, Nayer T, Tomofuji T, Sanbe T, Irie K, Yamamoto T, Oka T, Liu Z, Vielkind J, Putnins EE、(2009) Lipopolysaccharide-induced epithelial monoamine oxidase mediates alveolar bone loss in a rat chronic wound model (「リポ多糖誘発性上皮モノアミン酸化酵素によるト慢性創傷モデルにける歯槽骨損失の媒介」),American Journal of Pathology, 175(4):1398-1409
Lengyel J, Magyar K, Hollosi I, Bartok T, Bathori M, Kalasz H, Furst S., Urinary excretion of deprenyl metabolites (「デプレニル代謝物の尿中***」), 1997Journal of Chromatography A, 762(1-2):321-326
Nakashima K., High-performance liquid chromatographic analysis of drugs of abuse in biologic samples (「生物学的サンプル中の乱用薬物の高性能液体クロマトグラフィー分析」), 2005Journal of Health Science, 51(3):272-277.
Umeda K, Ikenouchi J, Katahira-Tayama S, Furuse K, Sasaki H, Nakayama M, Matsui T, Tsukita S, Furuse M, Tsukita S., ZO-1 and ZO-2 independently determine where claudins are polymerized in tight-junction strand formation (「クローディン緊密重合におけるZO-1及びZO-2の独立決定」), 2006, Cell, 126:741-754.
Van Itallie CM, Holmes J, Bridges A, Gookin JL, Coccaro MR, Proctor W, Colegio OR, Anderson J.M. The density of small tight junction pores varies among cell types and is increased by expression of claudin-2 (「」小タイトジャンクション孔密度は、細胞型により異なり、クローディン‐2の発現を増加させる」), 2008, Journal of Cell Science, 121:298-305
Satyanarayana, M. and Rajeswari, K.R., Biogenic amines in human gingiva in healthy and inflamed states, (「健康と炎症状態でのヒト歯肉における生体アミン」), Indian Journal of Dental Research, 1990, 2 (2-3): p. 170-3.
Lieb, J., Remission of rheumatoid arthritis and other disorders of immunity in patients taking monoamine oxidase inhibitors (「関節リウマチの寛解及びモノアミン酸化酵素阻害薬を服用している患者の免疫他障害」), International Journal of Immunopharmacology, 1983, 5 (4): p. 353-7
Kast, R.E., Crohn’s disease remission with phenelzine treatment (「フェネルジン治療とクローン病の寛解」Gastroenterology, 1998, 115 (4): p. 1034-5
Nagatsu, T. and Sawada, M., Molecular mechanism of the relation of monoamine oxidase B and its inhibitors to Parkinson’s disease: possible implications of glial cells (「モノアミン酸化酵素B及びそのパーキンソン病阻害剤との関係分子機構:グリア細胞の可能な含意」), Journal of Neural Transmission, 2006, (71): p. 53-65
Sawada, M., et al., Role of cytokines in inflammatory process in Parkinson’s diseaseSawada (「パーキンソン病の炎症過程におけるサイトカインの役割」), Journal of Neural Transmission, 2006, (70): p. 373-81
Williams, D.A., Antidepressants: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry (「抗うつ病」フォイエの医薬品化学の原則」), ed. Lemke, T.L., et al., Vol. 6th Edition, 2008, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins
Nair, N.P., et al., Biochemistry and pharmacology of reversible inhibitors of MAO-A agents: focus on moclobemide (「生化学及びMAO-A剤の可逆的阻害剤の薬理学:焦点をモクロベミドに当てる」), Journal of Psychiatry & Neuroscience, 1993, 18 (5): p. 214-25
Groeger, S., et al., Effects of Porphyromonas gingivalis infection on human gingival epithelial barrier function in vitro (「体外ヒト歯肉上皮バリア機能のポルフィロモナス・ジンジバリス感染の影響」), European Journal of Oral Sciences, 2010, 118 (6): p. 582-9
Fujita, T., et al., Loss of claudin-1 in lipopolysaccharide-treated periodontal epithelium (「リポ多糖処理した歯周上皮におけるクローディン‐1の損失」), Journal of Periodontal Research, 2012, 47 (2): p. 222-7
Claims (18)
- 式IIの構造を有する化合物、
[式II]
ここで、
A1は、H、F、Cl、Br、I、CN、OMe、NO2、CO2H、から選択され;
A2は、H、F、Cl、Br、I、CN、OMe、NO2、CO2H、から選択され;
E1は、
であり;
E2はHであり;又は、
E1とE2は、
構造を有する環を形成しており;
Dは、H、Me、CH2Cl、CH2F、CH2Br、CH2I、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2-フェニル、CH2OH、CO2Meであり;
Gは、CH2N(Me)CH2CO2Hである。 - A1は、H、F、Cl、Br、CN、OMe、NO2、CO2H、から選択され;
A2は、H、F、Cl、Br、CN、OMe、NO2、CO2H、から選択され;
Dは、H、Me、CH2Cl、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2-フェニル、CH2OH、CO2Me、のいずれかであるか、又は、
A1は、H、F、Cl、Br、CN、OMe、NO2、CO2H、から選択され;
A2は、H、F、Cl、Br、CN、OMe、NO2、CO2H、から選択され;
Dは、Me、CH2Cl、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2-フェニル、CH2OH、CO2Me、であるか、又は、
A1は、H、F、Cl、Br、OMe、NO2、から選択され;
A2は、H、F、Cl、Br、OMe、NO2、から選択され;
Dは、Me、CH2Cl、CH2CN、CH2OH、CO2Meであるか、又は、
A1は、H、F、Cl、Br、OMeであり;
A2は、H、F、Cl、Br、OMeのいずれかであり;
Dは、Me、CH2Cl、CH2OH、のいずれかである、請求項1に記載の化合物。 - 下記の1つ以上から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記化合物は次の1つ以上から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、
及び、
(b)バリア性疾患、肥満、固体上皮細胞腫瘍転移、糖尿病、自己免疫及び炎症性疾患、心臓代謝障害、の治療に使用する化合物の使用説明書
を含む、市販パッケージ。 - (a)請求項1〜4の化合物、及び
(b)薬学的に受容可能なキャリア
を含む、医薬組成物。 - バリア疾患、肥満、固形上皮細胞腫瘍転移、糖尿病、自己免疫及び炎症性疾患、心血管代謝障害を治療の必要がある患者に対して用いられる請求項1〜4に記載の化合物。
- 前記バリア疾患が、病原性細菌または喘息に起因する、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、歯周病、下痢性疾患である、請求項7に記載の化合物。
- 前記バリア疾患が、敗血症である請求項8に記載の化合物。
- 前記心血管疾患は、高血圧、脂質代謝異常、高血圧、インスリン抵抗性のいずれかである、請求項7に記載の化合物。
- 前記心血管疾患は、高血圧である、請求項10に記載の化合物。
- 前記自己免疫および炎症性疾患は、関節リウマチである、請求項7に記載の化合物。
- バリア疾患、肥満、固形上皮細胞腫瘍転移、糖尿病、自己免疫及び炎症性疾患、心血管代謝障害を治療の必要がある患者に対して用いられる請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記バリア疾患が、病原性細菌または喘息に起因する、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、歯周病、下痢性疾患である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記バリア疾患が、敗血症である請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記心血管疾患は、高血圧、脂質代謝異常、高血圧、インスリン抵抗性のいずれかである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記心血管疾患は、高血圧である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫および炎症性疾患は、関節リウマチである、請求項13に記載の医薬組成物。
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