JP6706632B2 - 半月板変性治療用組成物 - Google Patents
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Description
本発明者らは、非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩を用いて、最近判明した、軽度の症例を含めた半月板変性に対して高い薬効が得られ、かつ薬効を長期間持続させるための研究を行った。各種組成物で薬効を評価したところ、驚くべきことに、従来の関節注入剤より、低剪断速度における粘度が高い、非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩を含有する組成物では、半月板変性に対して高い薬効が得られ、かつ長期間持続することを初めて見出した。さらに、非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩の粘度平均分子量が高い方が、低濃度でも高い薬効が得られることが明らかとなった。さらに、変性した半月板の外縁部はもちろん、血管が通っておらず、修復されにくいことが知られている内縁部も修復効果が認められた。また、非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩は、ヒト体内に存在する物質であるため、架橋型又は修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩よりヒトに対する副作用が生じにくい。さらに、架橋物質や修飾物質に対するアレルギーを有する患者であっても使用することができる。
ここで、当業者の技術常識では、注射剤において、投与する有効成分の含量が同じである場合、溶媒量を変更しても、薬効は変化しないことが知られている。しかし今回、有効成分である非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩の含量を一定とし、本組成物と、溶媒量を増加して低粘度とした組成物とを投与して比較した場合、驚くべきことに、溶媒量を増加して低粘度とした組成物では、本組成物より薬効が低くなることが明らかとなった。
また、前述の通り、低剪断速度における粘度が、薬効と高い相関を示すことがわかったが、高剪断速度における粘度については、薬効との相関は高くないことがわかった。これは、歩行時の膝関節液にかかる剪断速度は非常に高いという当業者の技術常識からは、全く推測し得なかったことである。
さらに、非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸ナトリウムを有効成分とした変形性関節症治療薬は、粘弾性の高さが薬理作用の一つとされているが、組成物の粘弾性と、半月板変性に対する薬効との相関は高くないことがわかった。
これらの知見を基に、半月板変性に対する治療効果を飛躍的に向上させた組成物として、非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩を1.5w/v%以上の濃度で含有し、25℃、剪断速度0.1s−1における粘度が500Pa・s以上であることを特徴とする、半月板変性治療用組成物を見出し、本発明を完成させた。
半月板の内縁部とは、半月板の内側で、約2/3の面積を占める、血管が通っていない部分を指す。半月板の外縁部とは、半月板の外側で、約1/3の面積を占める、血管が通っている部分を指す。
半月板の横断裂とは、半月板が、内縁部から、外縁部に向かって、略直線状に切れている態様である。
半月板修復とは、半月板の断裂した部位が、再生した組織により、一部又は全体が埋められた状態を指す。半月板の修復状態は、内視鏡検査等で目視観察しても良く、MRI撮像等の画像診断法を用いて、半月板の形態及び/又は質的評価結果より判別しても良い。目視観察や形態評価の場合、半月板の断裂部分が小さくなっているほど、修復効果が高いと判断する。半月板の内縁部付近の断裂まで修復されている場合は、特に修復効果が高いと判断する。質的評価の場合、再生した組織中のコラーゲン含量、水分含量、プロテオグリカン含量等が、正常な半月板に近いほど、修復効果が高いと判断する。
本明細書において、低剪断速度とは、剪断速度0.1s−1とし、高剪断速度とは、剪断速度1000s−1とする。
一方、変形性膝関節症は膝関節軟骨の弾力性が低下し、すり減ることにより、関節が変形する疾患である。
従って、半月板変性は、半月板の疾患であり、変形性膝関節症は、膝関節軟骨の疾患であることから、両者は、疾患の原因となる組織が明確に異なる。
半月板変性と変形性膝関節症は、MRIを用いれば容易に診断できる。半月板変性は、MRI撮影で半月板に亀裂や断裂、半月板内部の変性が認められることで診断でき、変性の度合によりgrade1〜3に分類できる。さらに、T2マッピングを用いれば、より高い感度で検出することができる。
変形性膝関節症は、MRI撮影で軟骨の摩耗や欠損が認められたり、T2マッピング法を用いて、軟骨のコラーゲン減少が認められたりすることで診断できる。なお変形性膝関節症の場合、MRIより単純X線による Kellgren-Lawrence分類による診断が広く用いられており、grade0〜4のうちgrade2以上が変形性膝関節症と診断される。半月板変性については、単純X線で診断することは困難である。
・レオメーター:回転式(例えばアントン・パール社製MCR300)
・測定治具:コーンプレート型治具(例えばアントン・パール社製CP50−1)
・測定温度:25℃
・剪断速度:0.1(1/s)
粘度平均分子量 = ((極限粘度(dL/g))×105/36)1/0.78
また、半月板変性の態様がどのような場合でも、本組成物を適用できる。具体的には、内側半月板及び/又は外側半月板において、断裂をきたさない変性、変性断裂、横断裂、縦断裂、くちばし状断裂、水平断裂、バケツ柄状断裂などが挙げられる。この中でも特に好ましいのは、既存の製剤では修復が困難な、横断裂への適用である。
本組成物は、スポーツ外傷などの明確な原因がある、二次性半月板変性にも、明確な原因がなく加齢等に伴い生じる、一次性半月板変性のいずれにも適用できるが、特に、一次性半月板変性に好ましく適用できる。
粘度平均分子量190万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として20.0g採取し、滅菌済の2Lの円筒形プラスチックボトル(コーニング社製)に無菌的に入れた。ここに、無菌的に調製した1Lのリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)を加えて振り混ぜた。これを室温で1日間、攪拌溶解し、「2.0w/v%−Mη190万試料」とした。なおヒアルロン酸ナトリウムの乾燥重量は、湿重量と、第十六改正日本薬局方 医薬品各条 精製ヒアルロン酸ナトリウム の乾燥減量の項で求めた乾燥減量値から求めた。
粘度平均分子量190万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として25.0g採取した以外は、試料調製例1と同様に行い、「2.5w/v%−Mη190万試料」とした。
粘度平均分子量190万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として30.0g採取した以外は、試料調製例1と同様に行い、「3.0w/v%−Mη190万試料」とした。
粘度平均分子量80万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として10.0g採取した以外は、試料調製例1と同様に行い、「1.0w/v%−Mη80万試料」とした。
粘度平均分子量80万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として20.0g採取した以外は、試料調製例1と同様に行い、「2.0w/v%−Mη80万試料」とした。
粘度平均分子量80万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として30.0g採取した以外は、試料調製例1と同様に行い、「3.0w/v%−Mη80万試料」とした。
粘度平均分子量340万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として10.0g採取した以外は、試料調製例1と同様に行い、「1.0w/v%−Mη340万試料」とした。
ヒアルロン酸ナトリウム関節注入剤「スベニール」(商品名、中外製薬株式会社製)
粘度平均分子量150万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として2.2g採取し、滅菌済の200mLのプラスチックボトル(コーニング社製)に無菌的に入れた。ここに、無菌的に調製した100mLのリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)を加えた以外は、試料調製例1と同様に行い、「2.2w/v%−Mη150万試料」とした。
粘度平均分子量170万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として2.2g採取した以外は、試料調製例8と同様に行い、「2.2w/v%−Mη170万試料」とした。
2.0w/v%−Mη190万試料をリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)で1.053倍希釈し、「1.9w/v%−Mη190万試料」とした。
粘度平均分子量220万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として1.8g採取した以外は、試料調製例8と同様に行い、「1.8w/v%−Mη220万試料」とした。
粘度平均分子量250万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として1.6g採取した以外は、試料調製例8と同様に行い、「1.6w/v%−Mη250万試料」とした。
粘度平均分子量340万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として2.0g採取した以外は、試料調製例8と同様に行い、「2.0w/v%−Mη340万試料」とした。
2.0w/v%−Mη340万試料をリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)で1.333倍希釈し、「1.5w/v%−Mη340万試料」とした。
粘度平均分子量190万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として4.0g採取した以外は、試料調製例8と同様に行い、4.0w/v%−Mη190万試料を調製しようとしたが、溶解度を超えていたため、溶解できなかった。
粘度平均分子量340万のヒアルロン酸ナトリウム(デンカ株式会社製)を乾燥重量として3.0g採取した以外は、試料調製例8と同様に行い、3.0w/v%−Mη340万試料を調製しようとしたが、溶解度を超えていたため、溶解できなかった。
試料調製例1〜16及び市販製品の各試料につき、粘度・粘弾性測定装置であるレオメーターとして、MCR300(商品名、アントン・パール製)を使用した。コーンプレートはCP50−1(コーン角1.009°,D=49.938mm)を用い、測定温度25℃、剪断速度:0.01〜1000(1/s)(剪断速度の対数が一定間隔となるよう増加)、測定点数:51点、試料量:0.6mL、測定時間:10秒/点にて測定した。得られたデータのうち、剪断速度0.1(1/s)については、0.1(1/s)に最も近く、0.1(1/s)を挟む2点のデータを基に、補間法により剪断速度0.1(1/s)における粘度の値を算出した。剪断速度1000(1/s)については、剪断速度999.9又は1000(1/s)時の粘度値をそのまま用いた。表1に粘度の測定結果を示す。
低剪断速度における粘度が500Pa・sを上回るヒアルロン酸ナトリウム濃度は、粘度平均分子量が340万、250万、220万、190万、150万の場合、それぞれ1.5w/v%、1.6w/v%、1.8w/v%、1.9w/v%、2.2w/v%であった。このように、高分子量のヒアルロン酸ナトリウムを用いた方が、より低濃度で高粘度の組成物を得られることがわかる。
試料調製例1〜7及び市販製品の各試料につき、粘度測定と同じレオメーター、コーンプレートを用い、測定温度:37℃、ひずみ:5%(一定)、周波数:10〜0.01(Hz)(周波数の対数が一定間隔となるよう減少)、測定点数:31点、試料量:0.6mL、測定時間:自動(値が安定したら出力)にて測定した。データは、周波数を横軸、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”を縦軸としたグラフにそれぞれプロットし、G’をプロットした曲線と、G”をプロットした曲線が交わるクロスポイントを求めた。このクロスポイントにおける周波数と、G’値(=G”値)につき、補間法で求めた結果を、表2に示す。
試料調製例1〜16及び市販製品の各試料につき、第十六改正日本薬局方 医薬品各条 精製ヒアルロン酸ナトリウム の項に準じて、ウベローデ型粘度計で測定した時の流下時間が0.2mol/L塩化ナトリウム試液の2.0〜2.4倍となるよう、0.2mol/L塩化ナトリウム試液にて希釈し、この液をさらに4段階に希釈し、第十六改正日本薬局方 一般試験法 粘度測定法 第1法に従いウベローデ型粘度計にて各試料の流下時間を測定、極限粘度を算出した。極限粘度の値からは、下記の式にて粘度平均分子量を算出した。表3に粘度平均分子量の測定結果を示す。
粘度平均分子量 = ((極限粘度(dL/g))×105/36)1/0.78
<スベニール、2.0w/v%−Mη190万試料、2.0w/v%−Mη80万試料の比較>
ヒアルロン酸ナトリウムの関節腔内注射による半月板変性における疼痛に及ぼす作用を、ウサギの膝関節半月板部分断裂による実験的半月板変性モデルを用いて検討した。
半月板部分断裂手術日を術後0日と定義した。11〜12週齢の動物を用い、実験的半月板変性モデルを作製した。
全群全例について、術後4日(疼痛発症日)に群分けを行った。群分け日に、全例の体重と両後足重量配分を測定した。測定した両後足重量配分より左後足重量配分比((左荷重/両側合計荷重)×100(%))を算出した。左後足重量配分比を基準とし、個体値が平均値に近い順に選択した。選択した動物は、左後足重量配分比による層別連続無作為化法を用いて各群に割り付けた。左後足重量配分比の平均値が各群で同様の値を示し、群間に差がないことを確認後、体重についても平均値が各群で同様の値を示し、群間に差がないことを確認した。
群分け後に1回、サンプルとして、スベニール、2.0w/v%−Mη190万試料、2.0w/v%−Mη80万試料それぞれにつき、0.1ml/kgを、手術側(左側)膝関節腔内に1ml注射筒(テルモシリンジ1mlツベルクリン用、テルモ株式会社)及び23G注射針(テルモ注射針23G、テルモ株式会社)を用いて投与した。投与液量は投与日に測定した体重に基づく液量換算により個別に算出した。
両後足重量配分の測定には小動物用鎮痛評価装置Incapacitance Tester(英国Linton Instrument社製)を用いた。本装置は、本体容器に入れた動物の左右の脚への重量配分を、容器底面に設置したデュアルチャンネルのセンサーパッドにより、左右それぞれの重量をグラム単位で正確に検出し、その値を試験者が設定した時間にて平均化した。本体容器はウサギ用のものを使用した。測定設定時間は動物の静止状態で5秒とした。
左後足重量配分比(%)={左荷重(g)/(右荷重(g)+左荷重(g))×100}
IP1-Xd= Σ(n=1-(X−1))[{(50* -n日後の配分比)+(50* - (n+x)日後の配分比)}×x /2]
*:疼痛のない個体の左後足重量配分比(正常値)を50 (%)とする。
n:術後日数、x:n日後と次回測定日の間の日数
その結果、図1、図2に示すように、2.0w/v%−Mη190万試料は、スベニールや2.0w/v%−Mη80万試料より明らかに薬効が高く、また長期間持続することがわかった。
<スベニール、2.0w/v%−Mη190万試料、2.5w/v%−Mη190万試料、3.0w/v%−Mη190万試料の比較>
サンプルとして、スベニール、2.0w/v%−Mη190万試料、2.5w/v%−Mη190万試料、3.0w/v%−Mη190万試料を用いた以外は評価例1と同様に評価した。その結果、図3、4に示すように、2.0w/v%−Mη190万試料、2.5w/v%−Mη190万試料、3.0w/v%−Mη190万試料は、いずれもスベニールより明らかに薬効が高く、また長期間持続することがわかった。
<スベニール、1.0w/v%−Mη80万試料、2.0w/v%−Mη80万試料、3.0w/v%−Mη80万試料の比較>
サンプルとして、スベニール、1.0w/v%−Mη80万試料、2.0w/v%−Mη80万試料、3.0w/v%−Mη80万試料を用いた以外は評価例1と同様に評価した。その結果、図5、6に示すように、1.0w/v%−Mη80万試料、2.0w/v%−Mη80万試料、3.0w/v%−Mη80万試料の薬効はいずれもスベニールと同等で、また薬効の持続期間も同等であることが明らかとなった。1.0w/v%−Mη80万試料はヒアルロン酸ナトリウム濃度、粘度平均分子量がアルツと同等であるので、先行技術で用いられているアルツと、高分子量ヒアルロン酸ナトリウム関節注入剤であるスベニールにおいて、半月板変性に伴う疼痛抑制効果については、薬効及び薬効の持続期間は同等であるといえる。
<スベニール、2.0w/v%−Mη80万試料、2.0w/v%−Mη190万試料、1.0w/v%−Mη340万試料の比較>
サンプルとして、スベニール、2.0w/v%−Mη80万試料、2.0w/v%−Mη190万試料、1.0w/v%−Mη340万試料を用いた以外は評価例1と同様に評価した。その結果、図7、8に示すように、2.0w/v%−Mη190万試料は、薬効及び薬効の持続期間が、明らかに他の試料より高いことがわかった。なおスベニール、2.0w/v%−Mη80万試料、1.0w/v%−Mη340万試料の間では、薬効及び薬効の持続期間は同等であった。
<スベニール投与液量による比較>
サンプルとして、スベニールを用い、投与液量を0.1、0.2、0.3ml/kgで振った以外は評価例1と同様に評価した。これらの試料は、ヒアルロン酸ナトリウム含量としては、それぞれスベニール、2.0w/v%−Mη190万試料、3.0w/v%−Mη190万試料を0.1ml/kgで投与した場合と同じである。その結果、図9、10に示すように、いずれの薬効も、スベニールの0.1ml/kg投与と同等であった。すなわち、2.0w/v%−Mη190万試料や3.0w/v%−Mη190万試料とヒアルロン酸ナトリウム含量が同じであっても、溶媒量が多く低剪断速度における粘度が低い組成物の場合、スベニールより高い薬効は得られないことがわかった。
<半月板修復効果の確認>
サンプルとして、スベニール、2.0w/v%−Mη190万試料を用い、1群あたり3羽のウサギにつき、評価例1と同様に半月板部分断裂手術を行い、サンプル0.1ml/kgを、評価例1と同様の手技で、5日に1回、5回投与した。術後30日に、左脚の大腿骨と半月板の間を切り離し、外側半月板の修復状態を目視観察した。その結果、表9及び図11の通り、2.0w/v%−Mη190万試料では3例とも半月板の外縁部から内縁部に至る修復が目視確認できたが、スベニールでは、半月板の外縁部が一部修復されるか、修復が認められない結果であった。
Claims (18)
- 非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩を1.5w/v%以上の濃度で含有し、25℃、剪断速度0.1s−1における粘度が500Pa・s以上であることを特徴とする、半月板変性治療用組成物。
- 非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩の粘度平均分子量が150万以上である、請求項1に記載の、半月板変性治療用組成物。
- 半月板変性が、変形性膝関節症を伴わない、請求項1又は2に記載の、半月板変性治療用組成物。
- 半月板変性が、半月板の内縁部に断裂がある、請求項1乃至3に記載の、半月板変性治療用組成物。
- 半月板変性が、半月板の横断裂である、請求項1乃至4に記載の、半月板変性治療用組成物。
- 請求項1乃至5に記載の組成物を含む、半月板内縁部変性治療用組成物。
- 非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩を1.5w/v%以上の濃度で含有し、25℃、剪断速度0.1s−1における粘度が500Pa・s以上であることを特徴とする、半月板変性に伴う疼痛抑制用組成物。
- 非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩の粘度平均分子量が150万以上である、請求項7に記載の、半月板変性に伴う疼痛抑制用組成物。
- 半月板変性が、変形性膝関節症を伴わない、請求項7又は8に記載の、半月板変性に伴う疼痛抑制用組成物。
- 半月板変性が、半月板の内縁部に断裂がある、請求項7乃至9に記載の、半月板変性に伴う疼痛抑制用組成物。
- 半月板変性が、半月板の横断裂である、請求項7乃至10に記載の、半月板変性に伴う疼痛抑制用組成物。
- 請求項7乃至11に記載の組成物を含む、半月板内縁部変性に伴う疼痛抑制用組成物。
- 非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩を1.5w/v%以上の濃度で含有し、25℃、剪断速度0.1s−1における粘度が500Pa・s以上であることを特徴とする、半月板変性における半月板修復用組成物。
- 非架橋型且つ非修飾型ヒアルロン酸及び/又はその塩の粘度平均分子量が150万以上である、請求項13に記載の、半月板変性における半月板修復用組成物。
- 半月板変性が、変形性膝関節症を伴わない、請求項13又は14に記載の、半月板変性における半月板修復用組成物。
- 半月板変性が、半月板の内縁部に断裂がある、請求項13乃至15に記載の、半月板変性における半月板修復用組成物。
- 半月板変性が、半月板の横断裂である、請求項13乃至16に記載の、半月板変性における半月板修復用組成物。
- 請求項13乃至17に記載の組成物を含む、半月板内縁部変性における半月板内縁部修復用組成物。
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