JP6702722B2 - 肝細胞がんの予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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Description
わが国で発生する肝細胞がんの主な原因としては、90%以上はB型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルス(HCV:以下、本明細書において「HCV」と記載する場合がある。)の持続感染(慢性肝炎)によるものといわれており、ウイルス性肝炎は肝細胞がんの発生に関与する疾患として極めて重要である。また、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis:以下、本明細書において、「NASH」と記載することがある。)は、肝臓に脂肪が蓄積することで起こる肝炎であり、脂肪肝に対する酸化ストレス、インスリン抵抗性、炎症性サイトカインなどによって、脂肪肝からの移行や病態の悪化がもたらされる。近年、メタボリックシンドローム(内臓脂肪症候群)の増加により、NASHの発症とそれに続く肝組織の線維化、肝硬変、肝細胞がんへと移行する患者が増加することが懸念されており、NASHはウイルス性肝炎とともに、肝細胞がんの発生に関与する疾患として重要である。
すなわち、本発明により、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬が提供される。
[1] 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬。
[2] 非環式レチノイドがペレチノインである前記[1]に記載の医薬。
[3] アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン又はアジルサルタンである、前記[1]又は[2]に記載の医薬。
[4] 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、前記[1]〜[3]のいずれか1項記載の医薬。
[5] 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである前記[1]〜[4]のいずれか1項記載の医薬。
[6] 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである前記[5]に記載の医薬。
[7] 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を共に含有する単一製剤(配合剤)の形態である前記[1]〜[6]のいずれか1項記載の医薬。
[8] 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含むキット製剤の形態である前記[1]〜[6]のいずれか1項記載の医薬。
[9] 肝細胞がんの予防及び/又は治療を目的としてアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
[10] 下記(1)及び(2);
(1)非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬;
(2)前記医薬を、アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含むキットの形態である、前記[9]に記載の医薬。
[11] 肝細胞がんの予防及び/又は治療を目的として非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
[12] 下記(1)及び(2);
(1)アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬;
(2)前記医薬を、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含むキットの形態である、前記[11]に記載の医薬。
[13] 非環式レチノイドがペレチノインである前記[9]〜[12]のいずれか1項記載の医薬。
[14] アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン又はアジルサルタンである、前記[9]〜[13]のいずれか1項記載の医薬。
[15] 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、前記[9]〜[14]のいずれか1項記載の医薬。
[16] 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである前記[9]〜[15]のいずれか1項記載の医薬。
[17] 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである前記[16]に記載の医薬。
[19] 非環式レチノイドがペレチノインである前記[18]に記載の方法。
[20] アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン又はアジルサルタンである、前記[18]又は[19]に記載の方法。
[21] 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、前記[18]〜[20]のいずれか1項記載の方法。
[22] 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである前記[18]〜[21]のいずれか1項記載の方法。
[23] 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである前記[22]に記載の方法。
[25] 非環式レチノイドがペレチノインである前記[24]に記載の使用。
[26] アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン又はアジルサルタンである、前記[24]又は[25]に記載の使用。
[27] 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、前記[24]〜[26]のいずれか1項記載の使用。
[28] 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである前記[24]〜[27]のいずれか1項記載の使用。
[29] 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである前記[28]に記載の使用。
[31] 非環式レチノイドがペレチノインである前記[30]に記載の非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[32] アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン又はアジルサルタンである、前記[30]又は[31]に記載の非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[33] 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、前記[30]〜[32]のいずれか1項記載の非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[34] 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである前記[30]〜[33]のいずれか1項記載の非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[35] 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである前記[34]に記載の非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[37] 非環式レチノイドがペレチノインである前記[36]に記載のアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[38] アンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン又はアジルサルタンである、前記[36]又は[37]に記載のアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[39] 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、前記[36]〜[38]のいずれか1項記載のアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[40] 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである前記[36]〜[39]のいずれか1項記載のアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[41] 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである前記[40]に記載のアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
また、本発明においては非環式レチノイド又はその塩の溶媒和物を用いてもよい。当該溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
また、複数種の非環式レチノイドを組み合わせて使用する場合においては、各種レチノイドの塩や溶媒和物の種類は同一でも異なっていてもよい。
なお、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、特に前記した化合物はいずれも公知の化合物であり、公知の方法により製造できる。例えば、ペレチノインは特開昭56−140949号公報に記載の方法により製造することができる。また、本発明においては、市販の非環式レチノイドを用いてもよい。
また、本発明においてはアンジオテンシンII受容体拮抗薬又はその塩の溶媒和物を用いてもよい。当該溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
なお、アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の方法により製造できるほか、市販のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を用いてもよい。
また、本発明の医薬は、肝細胞がん治療後の再発を抑制することができるので、再発肝がんの再治療における再度の侵襲を回避でき、本発明の医薬は肝細胞がん治療後の再発の抑制のための医薬として好適に使用できる。
(I)非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の両成分を共に含有する単一製剤(配合剤)の形態。
(II)非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤と、アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤とをそれぞれ別個の製剤として有する形態。
なお、当該(II)に係る形態の場合においては、各製剤を同時に投与するか、又は適宜の時間間隔をあけて別々に投与してもよく、所望の肝細胞がんの予防及び/又は治療効果が達成されるように、適切な投与計画を採用することが可能である。また、当該(II)に係る形態の場合においては、両製剤を単一包装中に含む組み合わせのキット製剤として提供することもできる。
経口投与製剤、非経口投与製剤は、公知の製剤添加物を用いて、例えば、第15改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づいて製造することができる。
(1)非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬;
(2)前記医薬を、アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含むキットが挙げられる。当該指示書としては、具体的には、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書(添付文書)などが挙げられる。
なお、当該態様における各文言の意義、各成分の使用量、製剤化のための事項等は前記と同様である。
(1)アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬;
(2)前記医薬を、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書;
を含むキットが挙げられる。当該指示書としては、具体的には、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書(添付文書)などが挙げられる。
なお、当該態様における各文言の意義、各成分の使用量、製剤化のための事項等は前記と同様である。
[使用薬物]
非環式レチノイドとしては公知の方法で製造したペレチノインを、アンジオテンシンII受容体拮抗薬としてはロサルタン(万有製薬株式会社)を用いた。
[方法]
ラット肝発癌モデルとして、diethylnitrosamine(DEN)+部分肝切除モデルを用いた。具体的には、6週齢の雄性F344ラットに対し、200mg/kgのDEN又は生理食塩水(対照)を腹腔内投与し、投与後3週目に2/3肝切除を施し、8週目に評価した。薬物又は溶媒であるダイズ油(対照)は、2週目すなわち肝切除1週前より経口投与を開始した。群構成は、ペレチノイン単独投与群(40mg/kg/day及び10mg/kg/dayの2用量)、ロサルタン単独投与群(30mg/kg/day)、両者併用群(ペレチノイン用量に応じた2群)、溶媒投与群及びDEN非投与の対照群(negative control)の計7群(n=7)とし、glutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性前癌病変に対するこれら薬物の効果について検討した。
GST-P陽性前癌病変に対する薬物投与の結果を図1〜図3に示す。図中、DENはdiethylnitrosamine(DEN)+部分肝切除モデルであることを示し、ARBはロサルタン投与(30mg/kg/day)を、ACR(10)はペレチノイン10mg/kg/day投与を、ACR(40)はペレチノイン40mg/kg/day投与をそれぞれ示す。図1は、各群における前癌病変の典型例を示す。図1から明らかなように、diethylnitrosamine(DEN)+部分肝切除によって惹起された前癌病変(DEN)は、ロサルタン単独投与(DEN+ARB)、ペレチノイン単独投与(10mg/kg/day(DEN+ ACR(10))、40mg/kg/day(DEN+ ACR(40))によりそれぞれ縮小し、両者の併用投与(DEN+ACR(10)+ARB、DEN+ACR(40)+ARB)はそれぞれの単独投与に比べてより顕著に縮小していることが判明した。図2は、前癌病変の平均面積を示し、図3は1cm2あたりの病変数を示す。図2、図3から明らかなように、diethylnitrosamine(DEN)+部分肝切除によって惹起された前癌病変面積並びにその数(control)は、ロサルタン単独投与(ARB)、ペレチノイン単独投与(10mg/kg/day(ACR(10))、40mg/kg/day(ACR(40))によりそれぞれ有意に縮小並びに減少し、ペレチノイン単独投与においては用量反応が認められた。さらに、両者の併用投与(ACR(10)+ARB,ACR(40)+ARB)においては、それぞれの単独投与に比べて用量依存的にかつ有意に縮小並びに減少していることが判明した。
以上の結果から、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、優れた肝細胞がんの予防及び/又は治療効果が発揮されることが判明した。
Claims (11)
- 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、肝細胞がんの予防及び/又は治療のための医薬であって、
ここで、前記非環式レチノイドは、ペレチノインであり、
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタンである、上記医薬。 - 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、請求項1に記載の医薬。
- 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである請求項1又は2に記載の医薬。
- 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである請求項3に記載の医薬。
- 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を共に含有する配合剤の形態である請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含むキット製剤の形態である請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- 肝細胞がんの予防及び/又は治療を目的としてアンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬であって、
ここで、前記非環式レチノイドは、ペレチノインであり、
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタンである、上記医薬。 - 肝細胞がんの予防及び/又は治療を目的として非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、アンジオテンシンII受容体拮抗薬若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬であって、
ここで、前記非環式レチノイドは、ペレチノインであり、
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタンである、上記医薬。 - 肝細胞がんの予防及び/又は治療が、肝細胞がん治療後の再発の抑制である、請求項7又は8に記載の医薬。
- 肝細胞がんが肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんである請求項7〜9のいずれか1項に記載の医薬。
- 肝炎ウイルスがC型肝炎ウイルスである請求項10に記載の医薬。
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