JP6698556B2 - 抗微生物性ペプチド、その医薬組成物および使用方法 - Google Patents
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- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
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-
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Description
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Pro12−Ile13(配列番号2)
のペプチドが本明細書に含まれ、上式で、Xaa6は、Tyr、PheまたはTrpであり;Xaa1、Xaa4およびXaa7は、各々独立してLysまたはOrnであり;Xaa2、Xaa9およびXaa11は、各々独立してLeu、Ile、ValまたはAlaであり;Xaa3、Xaa5およびXaa8は、各々独立してCys、Tyr、ThrまたはSerであり;ペプチドは、Xaa1に共有結合している飽和もしくは不飽和の置換型もしくは非置換型の直鎖状もしくは分枝状のC4〜C20脂肪酸基または飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状のC4〜C20エステルを任意選択で含む。
Xaa1−Val2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Ser8−Ile9−Pro10−Xaa11−Pro12−Ile13(配列番号3)
のペプチドが本明細書に含まれ、上式で、Xaa6は、Tyr、PheまたはTrpであり;Xaa11は、Leu、Ile、ValまたはAlaであり;Xaa1、Xaa4およびXaa7は、独立してLysまたはOrnであり;ペプチドは、Xaa1に共有結合している飽和もしくは不飽和の置換型もしくは非置換型の直鎖状もしくは分枝状のC4〜C20脂肪酸基または飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状のC4〜C20エステルを任意選択で含む。
Xaa1−Val2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Ser8−Ile9−Pro10−Ile11−Pro12−Ile13(配列番号1)
を有し、上式で、Xaa6は、Tyr、PheまたはTrp、特にTyrまたはPheであり;Xaa1、Xaa4およびXaa7は、各々独立してLysまたはOrnであり;または、抗微生物性ペプチドは、配列
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11−Pro12−Ile13(配列番号2)
を有し、上式で、Xaa6は、Tyr、PheまたはTrp、特にTyrまたはPheであり;Xaa1、Xaa4およびXaa7は、各々独立してLysまたはOrnであり;Xaa2、Xaa9およびXaa11は、各々独立して、Leu、Ile、ValおよびAlaから選択される疎水性アミノ酸であり;Xaa3、Xaa5およびXaa8は、各々独立して、水素結合、ジスルフィド結合、チオエーテル結合またはエステル結合を形成することができるアミノ酸から選択されるアミノ酸、例えばCys、Tyr、ThrおよびSerである。
Xaa1−Val2−Thr3−Xaa4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Ser8−Ile9−Pro10−Xaa11−Pro12−Ile13(配列番号3)
を有し、上式で、Xaa6は、Tyr、PheまたはTrp、特にTyrまたはPheであり;Xaa1、Xaa4およびXaa7は、各々独立してLysまたはOrnであり;Xaa11は、Leu、Ile、ValおよびAlaから選択される疎水性アミノ酸である。具体的な実施形態では、Xaa1およびXaa4はOrnであり、Xaa11はIleであり;
より具体的には、
Orn1−Val2−Thr3−Orn4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Ser8−Ile9−Pro10−Ile11−Pro12−Ile13(配列番号4)、
であり、上式で、Xaa6は、TyrまたはPheであり;Xaa7は、LysまたはOrnである。
Orn1−Val2−Thr3−Orn4−Ser5−Tyr6−Lys7−Ser8−Ile9−Pro10−Ile11−Pro12−Ile13(配列番号77)である。
細菌細胞培養:バージニア州東海岸のトマト栽培地域に土着の植物および土から以前に単離された天然に存在する細菌ペニバシラス・アルベイ株A6−6iおよびTS−15を、35℃のトリプシンダイズ寒天(TSA)で増殖させた。含まれる指示株(表1)も、35℃のTSAで増殖させた。TSAで、35℃で一晩生育させた保存培養を、25%グリセロールを含むブレインハートインフュージョンブロス(BHI)に再懸濁し、−80℃で保存した。エルウィニア・カロトボーラ亜種カロトボーラ、シュードモナス・シリンゲpv.トマト株dc3000およびラルストニア・ソラナセアラム レース5を含む3つのトマト植物関連細菌病原体を、25℃のTSAで生育させた(表1)。
細菌アンタゴニストの作用様式および抗微生物性スペクトルを判定するために、寒天プラグアッセイ(細菌培養を用いる)およびバイオスクリーンアッセイ(培養液上清を用いる)の両方を、広範囲の主要な食物媒介性病原体および細菌植物病原体に対して実行した(表1)。寒天プラグアッセイでは、TSAプレートの上で生存能力のある細胞が回収されなかった場合、阻止帯での病原性細菌株に対する殺細菌効果が確認された。バイオスクリーンアッセイでは、一晩の培養からのアンタゴニスト上清を、0.22μm孔径酢酸セルロース(CA)メンブランフィルタで濾過滅菌した。各3mlのTS−15無細胞培養液上清(CFCS)に、108cfu/mLの細菌培養の3μlを接種した(表1)。次に無菌のBioscreen Cマイクロウェルプレート(Growth Curves USA、Piscataway、NJ)にアリコート(200μl)を分注し、それぞれの細菌株について記載されている通りにインキュベートした。20分間隔でO.D.600を24時間測定することによって、細菌生育を5反復で判定した。
Molecular Evolutionary Genetics Analysisソフトウェアv.5.0(MEGA5.0)を用いて、配列断片を編集し、コンティグに組み立てた。Genbankに対する相同性検索のために、BLASTアルゴリズムを用いた。ファイロタイプ同定のために最高スコアのクエリからの結果だけが考慮され、99%の最小類似性であった。
[P.アルベイ株A6−6iおよびTS−15の広範囲抗微生物性スペクトル]
両P.アルベイ分離株でチャレンジした場合、in vitro寒天プラグアッセイは、6つの主要な食物媒介性病原体および3つの主要なトマト細菌植物病原体を含む全ての指示株に対して阻止帯を示した(1Aおよび1B)。注目すべきことに、SD(S.ディセンテリエ)またはLM(L.モノサイトゲネス)で阻止帯を形成した後に、アンタゴニストはプラグから外向きに移動し、特にリステリアの場合、アンタゴニスト成長輪は経時的に拡張した。A6−6iおよびTS−15の両方は、MRSA株に対する阻止は広範囲であり、帯の直径はそれぞれ15〜35mmおよび15〜20mmであった。一部の株が最高14個の異なる抗微生物薬に耐性であったという事実にもかかわらず、試験した様々なMRSA株に対してA6−6i株が強力な阻止効果を示したことに注目することも興味深い。
[生物活性結果]
ポリミキシンBは、S.モンテビデオ(対照実験)に対して明瞭な抗微生物性用量応答を示した。明瞭なZIを示すポリミキシンBの最小阻止濃度は、S.モンテビデオ株29Nの菌叢で4μg/mLであった(図3)。1分分画の7つは、大腸菌O157:H7株EDL933およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株#12の両方に対して抗微生物活性を示した(図4)。同様に、P.アルベイ株A6−6iからの複数の1分分画は、同様に両方の株に対して抗微生物活性を示した(結果を示さず)。
[一次ペプチド配列の同定]
図5に示すように、MALDI−TOF MS分析は、7つの生体活性分画の各々に存在するいくつかの化合物を明らかにした。MALDIスペクトルは、非標識矢印によって示されている、これらの化合物のクラスタが14Da異なった単一スペクトルの中の、各生体活性分画からの化合物の完全な相補体の像を提供した。1623の分子量の化合物は一次化合物(図5でイオンはアスタリスクで示される)と呼ぶが、類似の存在度の複数の変異体が存在する(図5)。
[結合脂肪酸の同定]
6位にTyrを含有する化合物の系列のMS2スペクトルは、生成物イオン6572+およびその相補的イオン対によって占められた(図11)。6572+はTyr化合物系列の中で保存されていたが、その相補的イオンはその前駆体と同じ14Daの質量シフトを含有していた(すなわち、図12のm/z 311、325および339)。Pheイオン系列でも、同じ傾向が存在した。6572+および6492+の複数の相補的イオンのリストを、表3に掲載する。これらの相補的イオンが解離した場合(図12に例を示す)、オルニチンの消失が観察された。環化されたペプチド配列の質量を化合物全体の質量から引き算すると、結合脂肪酸に帰される質量を与える。これらの質量の分子式生成は、異なる脂肪酸変異体の分子式を与える(表4および図8)。これらの脂肪酸はグオ(Guo)らで観察されたものに類似しているが、炭素鎖の長さが異なり、本研究で提示するTS−15およびA6−6iの両株は鎖長および組成のより大きな変動性を示す。
[同じ分子量の複数の化合物]
注入実験データの同じMS2スペクトルの中に、1つを超える相補的イオン対が時折存在することも観察された。これは、同じ分離ウィンドウの中で断片化している同じ前駆体質量の2つの化合物に対応した。UPLCおよびナノLC/MSデータの中に、同じ質量の実体のいくつかの溶出ピークを示した複数の例があった(図14に例を示す)。これらのクロマトグラフピークの各々のイオンのMS2スペクトルは、断片化パターンおよび、したがって、これらのそれぞれのペプチドの一次配列で小さな差を示した。同一の分子量(1579)の化合物で、ほとんど同一のアミノ酸配列が確認された:7位にLysを有する化合物および7位のオルニチンと結合脂肪酸の追加のCH2を有する化合物(Lysおよびオルニチンはそれらの側鎖でCH21個分だけ異なる)。具体的には、m/z6492+の生成物イオンは7位のLysに対応し、m/z6422+は7位のオルニチンに対応する。7位のLysによる2つのクロマトグラフピークは、滞留時間の観察された差をもたらす結合脂肪酸の構造差を示すことができる(図14)。類似の置換が、1位でも見出された。断片イオン(図5Bのm/z3251+および3391+)を含有する脂肪酸の以降のMS3分析の一部は、オルニチンよりもLysが1位に同様に存在し得ることを示した(図12のMS3スペクトル中のm/z1291+)。1位のLysおよび結合脂肪酸中のCH2の減少は、各化合物の同一の分子量をもたらした。
[pbt遺伝子クラスタの同定および特徴付け]
非リボソームペプチド合成のためのゲノムマイニングによって、図8Bに示す配列が確認された。細菌の多くの薬理的に重要なペプチドは、非リボソームペプチド合成酵素(NRPS)によって合成される。NRPS機構は、1つのモジュールで各アミノ酸モノマーを組み込むアセンブリラインとして作用する、モジュール式の多ドメイン酵素で構成される。NRPSの一般的なモジュールは、最終ペプチド生成物に組み込まれる予定のアミノ酸モノマーの補充のための、保存された結合ポケットを有するアデニル化(A)ドメインを含有する。P.アルベイ株A6−6iおよびTS−15のための完全な染色体に対応する6536324bpの単一コンティグ(G+C含有量、46.63%)および6784766bpの単一コンティグ(G+C含有量、46.69%)をそれぞれ生成した。株A6−6iおよびTS−15のゲノムのドラフト配列は、DDBJ/EMBL/GenBankにおいてそれぞれGenBank受託#ATMS00000000およびATMT00000000の下で入手できる。A6−6i ptbA、ptbBおよびptbCのDNA配列は、それぞれ、配列番号5、6および7である。TS−15 ptbA、ptbBおよびptbCのDNA配列は、それぞれ、配列番号8、9および10である。A6−6i ptbA、ptbBおよびptbCのタンパク質配列は、それぞれ、配列番号11、12および13である。TS−15 ptbA、ptbBおよびptbCのタンパク質配列は、それぞれ、配列番号14、15および16である。P.チアミノリティカス株OSY−SEのpbt遺伝子クラスタ(受託#ALKF00000000;米国特許出願公開第2013/0164317号)に対する局所BLASTX分析は、化合物生合成を担う49kbDNA領域を同定した(表5)。OSY−SE ptbA、ptbBおよびptbCのタンパク質配列は、それぞれ、配列番号17、18および19である。比較ゲノム分析は、2つのP.アルベイ株とP.チアミノリティカス株OSY−SEの間でpbt遺伝子クラスタのDNA配列で64%〜70%の類似性;およびアミノ酸配列でわずか60%〜67%の類似性を示した(図16〜18)。このDNA領域は、化合物に13個のアミノ酸を組み込む役割を担う13個のモジュール(表5)からなる、3つのペプチド合成酵素単位をコードする。予測されたペプチド配列は、MS/MSによって決定された化合物の化学構造に一致した(表4)。さらに、エピマ化(E)ドメインがOrn1、Orn4、Orn7およびSer8のためのモジュールで見出され、それは、それらのアミノ酸がD形であるかもしれないことを示した。
[合成ペプチドの設計および特徴付け]
図8Bの同定された配列に基づき、本明細書で合成デプシペプチドAと呼ぶペプチドを、図15によって化学的に合成した。
(1)配列
Xaa 1 −Xaa 2 −Xaa 3 −Xaa 4 −Xaa 5 −Xaa 6 −Xaa 7 −Xaa 8 −Xaa 9 −Xaa 10 −Xaa 11 −Pro 12 −Ile 13 (配列番号2)
のペプチドであって、上式で、Xaa 6 は、Tyr、PheまたはTrpであり;Xaa 1 、Xaa 4 およびXaa 7 は、各々独立してLysまたはOrnであり;Xaa 2 、Xaa 9 およびXaa 11 は、各々独立してLeu、Ile、ValまたはAlaであり;Xaa 3 、Xaa 5 およびXaa 8 は、各々独立してCys、Tyr、ThrまたはSerであり;前記ペプチドは、Xaa 1 に共有結合している飽和もしくは不飽和の置換型もしくは非置換型の直鎖状もしくは分枝状のC 4 〜C 20 脂肪酸基、または飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状のC 4 〜C 20 エステルを任意選択で含む、ペプチド。
(2)(1)に記載のペプチドであって、配列
Xaa 1 −Val 2 −Thr 3 −Xaa 4 −Ser 5 −Xaa 6 −Xaa 7 −Ser 8 −Ile 9 −Pro 10 −Xaa 11 −Pro 12 −Ile 13 (配列番号3)
を有し、上式で、Xaa 6 は、Tyr、PheまたはTrpであり;Xaa 11 は、Leu、Ile、ValまたはAlaであり;Xaa 1 、Xaa 4 およびXaa 7 は、独立してLysまたはOrnであり;前記ペプチドは、Xaa 1 に共有結合している飽和もしくは不飽和の置換型もしくは非置換型の直鎖状もしくは分枝状のC 4 〜C 20 脂肪酸基、または飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状のC 4 〜C 20 エステルを任意選択で含む、ペプチド。
(3)(2)に記載のペプチドであって、Xaa 6 は、TyrまたはPheであり;Xaa 11 は、Ileであり;Xaa 1 およびXaa 4 は、Ornであり;Xaa 7 は、LysまたはOrnである、ペプチド。
(4)(1)〜(3)のいずれか1つに記載のペプチドであって、前記ペプチドは、Xaa 1 に共有結合している飽和または不飽和の置換型または非置換型の直鎖状または分枝状のC 4 〜C 20 脂肪酸基を含む、ペプチド。
(5)(4)に記載のペプチドであって、前記脂肪酸基が、式C 10 H 19 O、C 11 H 21 O、C 12 H 23 O、C 13 H 25 O、C 14 H 27 OまたはC 15 H 29 Oを有する、ペプチド。
(6)(5)に記載のペプチドであって、Xaa 6 がPheである、ペプチド。
(7)(1)〜(3)のいずれか1つに記載のペプチドであって、Xaa 6 がTyrであり、前記ペプチドは、Xaa 1 に共有結合している飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC 4 〜C 20 エステルを含む、ペプチド。
(8)(7)に記載のペプチドであって、前記エステルが、式C 10 H 19 O 2 、C 11 H 21 O 2 、C 12 H 23 O 2 、C 13 H 25 O 2 、C 14 H 27 O 2 またはC 15 H 29 O 2 を有する、ペプチド。
(9)(1)〜(8)のいずれか1つに記載のペプチドであって、Xaa 3 またはThr 3 とIle 13 との間の結合を介して環化されている、ペプチド。
(10)(1)〜(9)のいずれか1つに記載のペプチド、および担体、ビヒクル、賦形剤または希釈剤を含む、組成物。
(11)(10)に記載の組成物であって、前記組成物は、洗浄製品、消毒製品、パーソナルケア製品、動物飼料製品または食品である、組成物。
(12)(10)に記載の組成物であって、前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である、組成物。
(13)(1)〜(9)のいずれか1つに記載のペプチドを調製するための方法であって、
(a)ペプチドの生産を可能にする条件の下で宿主細胞を培養すること、および
(b)前記ペプチドを精製し単離すること、
を含む、方法。
(14)(1)〜(9)のいずれか1つに記載のペプチドを含む組成物を調製するための方法であって、
(a)前記ペプチドの生産を可能にする条件の下で宿主細胞を培養すること、
(b)前記ペプチドを精製し単離すること、ならびに
(c)単離された前記ペプチド、および担体、ビヒクル、賦形剤または希釈剤を含む組成物を生成すること、
を含む、方法。
(15)(14)に記載の方法であって、前記組成物が、洗浄製品、消毒製品、パーソナルケア製品、動物飼料製品または食品である、方法。
(16)(14)に記載の方法であって、前記組成物が、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である、方法。
(17)微生物の生育または増殖を阻害する方法であって、前記微生物、または微生物を含有する可能性がある表面もしくは製品を、(1)〜(9)のいずれか1つに記載のペプチドと接触させることを含む、方法。
(18)(17)に記載の方法であって、微生物を含有する可能性がある前記表面または製品が、収穫後食品と関連する表面、食品加工表面、食品パッケージ、家庭内の表面、食品準備ツール、病院内の表面、外科用品、外科ツール、術後の包帯、創傷被覆帯または外傷である、方法。
(19)対象において微生物の生育または増殖を阻害する方法であって、(1)〜(9)のいずれか1つに記載のペプチドを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記ペプチドが、前記微生物の生育または増殖を阻害するのに有効な量で投与される、方法。
(20)(19)に記載の方法であって、前記対象が、微生物の存在に関連した疾患または状態を有する、方法。
(21)(20)に記載の方法であって、個体が微生物感染症を有する、方法。
(22)(21)に記載の方法であって、前記感染症が、MRSA、VRSAまたはCRE感染症である、方法。
(23)(19)に記載の方法であって、前記対象が、哺乳動物である、方法。
(24)(23)に記載の方法であって、前記対象が、ヒト対象である、方法。
Claims (23)
- 配列
Xaa1−Val2−Thr3−Orn4−Ser5−Xaa6−Xaa7−Ser8−Ile9−Pro10−Ile11−Pro12−Ile13
のペプチドであって、上式で、Xaa6は、TyrまたはPheであり;Xaa1およびXaa7は、各々独立してLysまたはOrnであり;前記ペプチドは、環化されており;前記ペプチドは、Xaa1に共有結合している飽和もしくは不飽和の置換型もしくは非置換型の直鎖状もしくは分枝状のC4〜C20脂肪酸基、または飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状のC4〜C20エステルを任意選択で含むことを特徴とするペプチド。 - 請求項1に記載のペプチドであって、前記Xaa1は、Ornであることを特徴とするペプチド。
- 請求項2に記載のペプチドであって、配列Orn1−Val2−Thr3−Orn4−Ser5−Tyr6−Lys7−Ser8−Ile9−Pro10−Ile11−Pro12−Ile13であることを特徴とするペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドであって、前記ペプチドは、Xaa1に共有結合している前記飽和または不飽和の置換型または非置換型の直鎖状または分枝状のC4〜C20脂肪酸基を含むことを特徴とするペプチド。
- 請求項4に記載のペプチドであって、前記脂肪酸基が、式C10H19O、C11H21O、C12H23O、C13H25O、C14H27OまたはC15H29Oを有することを特徴とするペプチド。
- 請求項1,2,4のいずれか1項に記載のペプチドであって、Xaa6がPheであることを特徴とするペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドであって、Xaa6がTyrであり、前記ペプチドは、Xaa1に共有結合している前記飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC4〜C20エステルを含むことを特徴とするペプチド。
- 請求項7に記載のペプチドであって、前記エステルが、式C10H19O2、C11H21O2、C12H23O2、C13H25O2、C14H27O2またはC15H29O2を有することを特徴とするペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のペプチドであって、Thr3とIle13との間の結合を介して環化されていることを特徴とするペプチド。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチド、および担体、ビヒクル、賦形剤または希釈剤を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項10に記載の組成物であって、前記組成物は、洗浄製品、消毒製品、パーソナルケア製品、動物飼料製品または食品であることを特徴とする組成物。
- 請求項10に記載の組成物であって、前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であることを特徴とする組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチドを調製するための方法であって、
(a)ペプチドの生産を可能にする条件の下で宿主細胞を培養すること、および
(b)前記ペプチドを精製し単離すること、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチドを含む組成物を調製するための方法であって、
(a)前記ペプチドの生産を可能にする条件の下で宿主細胞を培養すること、
(b)前記ペプチドを精製し単離すること、ならびに
(c)単離された前記ペプチド、および担体、ビヒクル、賦形剤または希釈剤を含む組成物を生成すること、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項14に記載の方法であって、前記組成物が、洗浄製品、消毒製品、パーソナルケア製品、動物飼料製品または食品であることを特徴とする方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記組成物が、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であることを特徴とする方法。
- 表面上の微生物の生育または増殖を阻害するための組成物であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチドを含み、
前記表面が、収穫後食品と関連する表面、食品加工表面、食品パッケージ、家庭内の表面、食品準備ツール、病院内の表面、外科用品、外科ツール、術後の包帯、創傷被覆帯または外傷であることを特徴とする組成物。 - 対象において微生物の生育または増殖を阻害するための組成物であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチドを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項18に記載の組成物であって、前記対象が、微生物の存在に関連した疾患または状態を有することを特徴とする組成物。
- 請求項19に記載の組成物であって、前記対象が微生物感染症を有することを特徴とする組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、前記感染症が、MRSA、VRSAまたはCRE感染症であることを特徴とする組成物。
- 請求項18に記載の組成物であって、前記対象が、哺乳動物であることを特徴とする組成物。
- 請求項22に記載の組成物であって、前記対象が、ヒト対象であることを特徴とする組成物。
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