JP6678676B2 - アリモクロモル製剤 - Google Patents

Description

本発明は、アリモクロモルの持続放出ならびにそれに付随するＣｍａｘの低下、ＯＣＴ２阻害の低下および／または血清クレアチニンレベルに対する作用の低下をもたらす医薬製剤に関する。

アリモクロモルは、現時点で小児リソソーム蓄積症および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療での評価が進行中の熱ショックタンパク質増幅因子である。

アリモクロモルの物理的特性は、この薬物の取り扱いをいくぶん困難にしている。原薬は白い外観を呈し、軽くてふわふわしている。アリモクロモルは吸湿性である、すなわち、その周囲から水分（水分子）を吸収する。アリモクロモルは血漿中半減期が比較的短く（２〜４時間）、現時点で１日複数回投与することを必要とする。

アリモクロモルは現時点で、粉末を充填してコーティングしたゼラチンカプセル剤（アリモクロモルカプセル剤）として投与される。アリモクロモルカプセル剤は即放（ＩＲ）型である。

アリモクロモルはこれまでのところ、ヒト健常ボランティアを対象に検討されており、最大耐量に達した例はない。７件の終了した第一相試験数件および２件の終了した第二相試験で、合計２６１例の被験者に５０〜８００ｍｇの範囲でアリモクロモルを単回漸増経口投与または単回経口反復投与が実施され、安全で耐容性に優れていることが明らかにされている。

単回投与および複数回投与の第一相試験では、多数のボランティアに血清中クレアチニンレベルのわずかで可逆的増大が認められたが、これらは臨床的に有意ではないと考えられた（例えば、Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら，Ｍｕｓｃｌｅ ＆ Ｎｅｒｖｅ，Ｊｕｌｙ ２００８，ｐ．８３７−８４４を参照されたい）。

本発明の一態様は、アリモクロモルの持続放出製剤を提供することである。

この持続放出製剤は、経口投与で服用後にアリモクロモルの放出を遅らせることによって、曲線下面積（ＡＵＣ）によって表される総曝露量に対するアリモクロモルのピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）を相対的に低くする。したがって、持続放出製剤は、経口反復投与の過程でアリモクロモル血中濃度のピーク／トラフ比を小さくする。これにより、従来の即放性経口製剤と比較して臨床使用上の利点がいくつかもたらされる：

アリモクロモルの持続放出製剤は、投与頻度の低減を支援することによって、在宅医療におけるより高い服薬遵守率を支援するのみならず、管理ケア状況におけるスケジューリングの規則性も支援する。

持続放出製剤は、物理的流動性の改善によって、小袋またはパウチで提供することがより容易であり、このことは、飲み物または食べ物と混ぜることによる投与、ならびに栄養管により補助される投与にとって望ましい。これにより、嚥下障害または他の神経筋障害を有する患者の治療が著明に改善されるであろう。

一部の患者に即放経口投与の有害作用が認められる場合、持続放出製剤は、即放製剤に比して有害作用を抑えながら相対的に高いアリモクロモル曝露量を支持し得る１つの治療選択肢を提供し得る。

ＯＣＴ２は、クレアチニン分泌に関与する腎有機陽イオン輸送体である（例えば、Ｌｅｐｉｓら，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２０１４）８６，３５０−３５７を参照されたい）。ＯＣＴ２（有機陽イオン輸送体２）は溶質輸送体ファミリー２２のメンバー２としても知られ、ＳＬＣ２２Ａ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｓ２２Ａ２＿ＨＵＭＡＮ）から発現される。

本明細書では、アリモクロモルが腎臓取込み輸送体ＯＣＴ２の阻害剤であることが示されており、アリモクロモルの最大半量阻害（ＩＣ_５０）は１０μＭと決定された。したがって、ヒトに４００ｍｇ超を経口投与すると、時間を置かずにＣｍａｘでこの輸送体の一過性で可逆性の阻害活性が生じ得る。

この観察されたＯＣＴ２阻害および血清中クレアチニンのわずかで可逆性の増大に対処するため、アリモクロモルの持続放出製剤が提供される。

血清中クレアチニンレベルにそれ自体が影響を及ぼし、かつ／またはクリアランスおよび***に関して少なくとも一部ＯＣＴ２に依存する投薬を追加で受けている患者に対しても、この製剤は価値がある可能性を秘めている。

この製剤はさらに、例えば小児患者および腎疾患患者または腎機能が低下している患者および糖尿病または高血圧症の患者を含む、血清中クレアチニンの基底レベルが高い患者に対しても価値があると考えられる。

本発明の製剤は、１日の投与を減らすことを可能にする持続放出性を有する。本発明の製剤はさらに、許容される官能特性を有し嚥下が容易である。本発明の製剤はまたより効率的な製造をもたらし、仕様の範囲内のバッチを達成しより優れた標準化を可能にする。

本発明の一態様は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、上記医薬品有効成分の持続放出性をもたらす、医薬製剤を提供することである。

一実施形態では、本発明の医薬製剤は、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＯＣＴ２輸送体の阻害、血清中クレアチニンに対する作用について、同じ医薬品有効成分を即放製剤またはボーラスＩＶ注射で投与した後のこれらのパラメータに比して、Ｃｍａｘを低下させ、Ｔｍａｘを増大させ、ＯＣＴ２輸送体の阻害を低下させ、かつ／または血清中クレアチニンに対する作用を低下させる。

取込み輸送体阻害アッセイでのＯＡＴＰ１Ｂ１を介したプローブ基質輸送のアリモクロモルによる阻害を示す図である。 取込み輸送体阻害アッセイでのＯＡＴＰ１Ｂ３を介したプローブ基質輸送のアリモクロモルによる阻害を示す図である。 取込み輸送体阻害アッセイでのＯＡＴ１を介したプローブ基質輸送のアリモクロモルによる阻害を示す図である。 取込み輸送体阻害アッセイでのＯＡＴ３を介したプローブ基質輸送のアリモクロモルによる阻害を示す図である。 取込み輸送体阻害アッセイでのＯＣＴ２を介したプローブ基質輸送のアリモクロモルによる阻害を示す図である。 取込み輸送体基質実現可能性アッセイでのＯＡＴ１発現細胞およびＣＨＯ対照細胞中のアリモクロモル蓄積を示す図である。 取込み輸送体基質実現可能性アッセイでのＯＡＴ３発現細胞およびＭＤＣＫＩＩ対照細胞中のアリモクロモル蓄積を示す図である。 取込み輸送体基質実現可能性アッセイでのＯＣＴ２発現細胞およびＣＨＯ対照細胞中のアリモクロモル蓄積を示す図である。 水性エチルセルロース分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））で５％、１０％および２０％の重量増加にコーティングした後のミニタブレット（混合物１）の溶出プロファイルを示す図である。 溶媒型ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））で５％、１０％および２０％の重量増加にコーティングした後のミニタブレット（混合物１）の溶出プロファイルを示す図である。 ＨＰＭＣシールコートおよび水性エチルセルロース分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））で５％、１０％および２０％の重量増加にコーティングした後のミニタブレットの溶出プロファイルを示す図である。 ＨＰＭＣシールコートおよび水性エチルセルロース分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））で２０％の重量増加にコーティングした後の個々のミニタブレットの溶出プロファイルを示す図である。 球状体組成物の模式的概観を示す図である。 エチルセルロースで５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗおよび２０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングした糖球状体のｐＨ６．８の緩衝液中の溶出プロファイルを示す図である。 エチルセルロースで５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングした糖球状体の０．１Ｍ ＨＣｌ緩衝液中の溶出プロファイルを示す図である。 エチルセルロースで５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングした微結晶性球状体の溶出プロファイルを示す図である。 アリモクロモルの熱溶融押出顆粒の溶出プロファイルを示す図である。様々な粒子径の３３重量％、５０重量％および６６重量％の粉末試料のｐＨ６．８のリン酸緩衝液中の溶出。青色の線は３３重量％の材料を表し、桃色の線は５０重量％の材料を表し、緑色の線は６６重量％の材料を表す。

（発明の詳細な説明）
本発明は、薬物動態が改善され、製造が標準化され、かつ患者遵守率が高いアリモクロモルの持続放出（ＥＲ）製剤を提供する。本明細書では、持続放出、徐放、遅延放出および制御放出は互換的に使用される。

本発明は、一態様では、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、上記医薬品有効成分の持続放出をもたらす、医薬製剤を提供する。

本明細書では、医薬製剤、薬学的に安全な製剤および薬学的に許容される製剤という用語は互換的に使用される。

一実施形態では、上記医薬製剤は、薬学的有効量または薬学的活性量で上記ＡＰＩを含む。

一実施形態では、上記製剤は、内部マトリックスと少なくとも１つの外部コーティングとを含む。

別の実施形態では、上記製剤は持続放出顆粒を含む。一実施形態では、熱溶融押出（ＨＭＥ）および任意選択でサイズリダクションによって上記持続放出顆粒を製造する。

一実施形態では、本発明の医薬製剤は、等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与する場合よりも、Ｃｍａｘを低下させ、Ｔｍａｘを増大させ、ＯＣＴ２の阻害を低下させ、かつ／または血清中クレアチニンレベルに対する作用を低下させる。

持続放出または制御放出技術は、時間をかけて薬物を徐々に溶出させて放出するために製剤で用いられる機序である。持続放出製剤は即放製剤よりも少ない頻度で服用され得、血流中の薬物のレベルをより安定した状態で維持する。

一実施形態では、本発明による医薬品有効成分の持続放出をもたらすという用語は、ＡＰＩを医薬製剤から時間をかけて溶出または放出させることを意味する。

持続放出薬は、溶出する薬物がマトリックスの穴を通り抜けなければならないよう有効成分が不溶性物質（１つまたは複数）のマトリックスに埋め込まれるように製剤化し得る。いくつかの薬物は、片側にレーザードリルで開けた穴があり、もう片側に多孔性の膜があるポリマーベースの錠剤中に封入される。胃酸が多孔性の膜を押し開け、それによりレーザードリルで開けた穴を通って薬物が押し出される。やがて薬物はシステム内に全量放出され、一方でポリマー容器は無傷のまま残り、のちに通常の消化によって***される。いくつかの製剤では、薬物がマトリックス中に溶解し、マトリックスが物理的に膨張してゲルを形成し、薬物がゲル外表面を通って出るようになっている。マイクロカプセル化によっても複雑な溶出プロファイルが得られ、これは、不活性コアの周りに医薬品有効成分をコーティングし、それを不溶性物質の層で覆ってマイクロスフェアを形成することにより、より安定で再現的な溶出速度が得られ、他の即放性医薬成分と混合され例えば任意のツーピースゼラチンカプセルにし得る便利な形式である。

剤形とは、活性薬物成分と非薬物成分との混合物である。本発明による医薬製剤は、一実施形態では、経口剤形などの剤形である。一実施形態では、上記剤形は、錠剤などの固形剤形である。一実施形態では、上記剤形は、持続放出顆粒を含む剤形などの顆粒剤形である。

一実施形態では、上記医薬製剤は経口利用可能である。一実施形態では、上記製剤は固形剤形である。一実施形態では、上記製剤は経口利用可能な固形剤形である。

錠剤とは、１つの固形用量へと圧縮または固められる、活性物質（１つまたは複数）と添加剤（１つまたは複数）との混合物を含む医薬剤形である。錠剤は使用するのに簡便かつ便利である。錠剤は、便利な携帯できる容器中に有効成分（１つまたは複数）の精確に計量された用量を提供する。製造工程および技術によって、錠剤に特殊な性質を付与でき、例えば持続放出製剤または速溶製剤にすることができる。錠剤は計り分けるのが容易であり、かつ物理的完全性が高い。

ミニタブレットは直径３ｍｍ以下の錠剤であり、固形剤形デザインの新たな傾向を表し、嚥下障害および多剤療法などのいくつかの治療上の障害を克服することが主目的であり、用量の柔軟性および放出パターンの組合せなどのいくつかの治療利益ももたらす。

一実施形態では、本発明によるミニタブレットは、直径が３ｍｍ以下（≦３ｍｍ）であり、≦２．５ｍｍなど、例えば≦２ｍｍ、≦１．５ｍｍなど、例えば約１ｍｍの錠剤である。一実施形態では、本発明によるミニタブレットは、直径が１〜１．５ｍｍ、１．５〜２ｍｍなど、例えば２〜２．５ｍｍ、２．５〜３ｍｍなどの錠剤である。

一実施形態では、本発明によるマイクロタブレットは、直径が１ｍｍ以下（≦１ｍｍ）、≦０．９ｍｍなど、例えば≦０．８ｍｍ、≦０．７ｍｍなど、例えば≦０．６ｍｍ、≦０．５ｍｍなど、例えば≦０．４ｍｍ、≦０．３ｍｍなど、例えば≦０．３ｍｍ、≦０．１ｍｍなどの錠剤である。一実施形態では、本発明によるミニタブレットは、直径が０．１〜０．２ｍｍ、０．２〜０．３ｍｍなど、例えば０．３〜０．４ｍｍ、０．４〜０．５ｍｍなど、０．５〜０．６ｍｍなど、例えば０．６〜０．７ｍｍ、０．７〜０．８ｍｍなど、例えば０．８〜０．９ｍｍ、０．９ｍｍ〜≦１ｍｍなどの錠剤である。

医薬品の製造では、カプセル封入は、カプセルとして知られる比較的安定な殻中の様々な剤形を指し、それらは例えば経口摂取するか、坐剤として使用することが可能である。主な２種類のカプセルがある。１つは、２つの半分からなる硬殻カプセルであり、直径の小さい「ボディ」が充填された後、直径の大きい「ケープ」を用いて密封される。もう１つは、軟殻カプセルであり、主として油および油に溶解または懸濁される有効成分に用いられる。カプセルは両種類とも、動物タンパク質、主としてゼラチン、および植物多糖またはカラゲナンなどのそれらの誘導体ならびに修飾型のデンプンおよびセルロースを含むゲル化剤の水溶液から製造される。カプセルの硬度を下げるグリセリンおよび／またはソルビトールなどの可塑剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、滑沢剤および表面処理剤などの他の成分をゲル化剤に添加できる。

本発明による医薬製剤は、一実施形態では、本明細書の他の箇所で詳述する医薬品有効成分（ＡＰＩ）および１つまたは複数の添加剤を含む。

添加剤とは、薬剤の有効成分とともに製剤化される薬学的に不活性な（または化学的に不活性な）物質である。添加剤は、剤形を製造する際に原薬を簡便かつ精確に調合できるように、強力な有効成分を含有する製剤のかさを増大させるためによく用いられる（このため、「増量剤」、「充填剤」または「希釈剤」と呼ばれることが多い）。

一実施形態では、本発明による医薬製剤は１つまたは複数の添加剤を含む。上記１つまたは複数の添加剤は、固体担体、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、流動促進剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、保存剤、付着防止剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤、吸着剤、および／またはカプセル封入／コーティング材料としての役割を果たし得る。

本発明の医薬製剤は、一実施形態では、所望の持続放出特性を有する適切な製剤を得るため、少なくとも１つの添加剤を含む。

一実施形態では、本発明による医薬製剤は、１つまたは複数の放出制御添加剤を含む。

持続放出製剤
一態様は、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
放出制御添加剤と
を含み、上記医薬品有効成分の持続放出をもたらす、
医薬製剤を提供することである。

一実施形態では、上記医薬製剤は、経口剤形（経口利用可能な剤形）などの剤形である。

一実施形態では、医薬製剤は、
薬学的有効量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩と、
放出制御添加剤と
を含む、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩の持続放出剤形である。

Ｃｍａｘは、薬物動態学で用いられ、薬物投与後、かつ２回目の投与の前に身体の特定のコンパートメントまたは被験領域中で薬物が達する最大（またはピーク）血清中濃度を指す用語である。Ｔｍａｘは、薬物動態学で用いられ、Ｃｍａｘが観察される時点を表す用語である。

一実施形態では、医薬製剤は、以下のうちの１つまたは複数のことが可能である：等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合のＣｍａｘに比してＣｍａｘを低下させること、
等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射剤によって１日３回投与した場合のＣｍａｘに比して、１日１回または２回の投与でのＣｍａｘを低下させること、
アリモクロモルのピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）を曲線下面積（ＡＵＣ）によって表される総曝露量に対して相対的に低下させること、
血中（または血清中）アリモクロモル濃度のピーク／トラフ比を小さくすること、
アリモクロモル曝露量を維持すると同時にピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）を低下させること、
より少ない投与回数（１日１回または２回など）でアリモクロモル曝露量および／またはＡＵＣを維持すると同時にピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）を低下させること、
等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合のＴｍａｘに比してＴｍａｘを増大させること、
等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合のＯＣＴ２の阻害に比してＯＣＴ２の阻害を低下させること、
等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合の血清中クレアチニンレベルに対する作用に比して血清中クレアチニンレベルに対する作用を低下させること、
等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合の腎クレアチニンクリアランスに対する作用に比して腎クレアチニンクリアランスに対する作用を低下させること、
ＯＣＴ２に対する医薬品有効成分の最大半量阻害（ＩＣ５０）よりも低いＣｍａｘを得ること。

一実施形態では、医薬製剤は、１日の投与の減少または投与頻度の減少を可能にする持続放出性を有する。好ましい実施形態では、１日３回投与する従来のＩＲ製剤に比して、製剤を１日１回または２回投与する。

一実施形態では、アリモクロモルがｉ）腎輸送体を阻害する、ｉｉ）ＯＣＴ２を阻害する、かつ／またはｉｉｉ）クレアチニンクリアランスを阻害することを妨げるアリモクロモルの曝露量またはＣｍａｘを達成するよう医薬製剤を投与する。

「放出制御添加剤」という用語は、少なくとも１つの、または１つもしくは複数の放出制御添加剤の存在を意味する。

本発明による放出制御添加剤とは、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択されるＡＰＩの持続放出をもたらす添加剤または薬剤である。

本発明による放出制御添加剤は、一実施形態では、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択されるＡＰＩの医薬製剤からの放出速度を制御する。

本発明による放出制御添加剤は、一実施形態では、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択されるＡＰＩの放出速度を制御して、等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合に比して、
Ｃｍａｘを低下させ、
ＯＣＴ２の阻害を低下させ、
血清中クレアチニンレベルに対する作用を低下させ、かつ／または
Ｔｍａｘを増大させる。

Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を投与した後の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）が、等量の同物質を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合のＣｍａｘに比して低下し、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を投与してからその血清中濃度が最大値に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）が、等量の同物質を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合のＴｍａｘに比して増大し、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を投与した後のＯＣＴ２の阻害が、等量の同物質を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合のＯＣＴ２の阻害に比して低下し、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を投与した後の血清中クレアチニンレベルに対する作用が、等量の同物質を即放経口剤形および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合の血清中クレアチニンレベルに対する作用に比して低下する
ように、それを必要とする患者にある量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択されるＡＰＩを持続放出によって投与する方法もまた提供される。

一実施形態では、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩の血清中クレアチニンレベルに対する作用は、血清中クレアチニンレベルのわずかな上昇である。

一実施形態では、医薬製剤は、ＡＰＩの即放製剤に比してＡＰＩのより低いＣｍａｘをもたらす。

一実施形態では、医薬製剤は、ＡＰＩの即放製剤に比してＡＰＩのより高いＴｍａｘをもたらす。

一実施形態では、医薬製剤は、ＡＰＩの即放製剤に比して、ＡＰＩ（アリモクロモル）によるＯＣＴ２輸送体の阻害を低下させる。

一実施形態では、本発明の医薬製剤はアリモクロモルが誘導するＯＣＴ２の阻害を低下または回避させ、このＯＣＴ２阻害の低下は、一実施形態では、追加の薬剤、特にＯＣＴ２輸送体の基質となる薬剤のクリアランス、***および／または循環血中半減期に悪影響を及ぼすリスクを低下させる。

一実施形態では、医薬製剤は、ＡＰＩの即放製剤に比して、ＡＰＩによる血清中クレアチニンに対する作用を低下させる。

一実施形態では、医薬製剤は、１５μＭ未満、例えば１０μＭ未満、９μＭ未満など、例えば８μＭ未満、７μＭ未満など、例えば６μＭ未満、５μＭ未満など、例えば４μＭ未満、３μＭ未満など、例えば２μＭ未満、１μＭ未満などのＣｍａｘをもたらす。

一実施形態では、医薬製剤は、１〜２μＭ、例えば２〜３μＭ、３〜４μＭなど、例えば４〜５μＭ、５〜６μＭなど、例えば６〜７μＭ、７〜８μＭなど、例えば８〜９μＭ、９〜１０μＭなど、例えば１０〜１１μＭ、１１〜１２μＭなど、例えば１２〜１３μＭ、１３〜１４μＭなど、例えば１４〜１５μＭのＣｍａｘをもたらす。

好ましい実施形態では、医薬製剤は１０μＭ以下のＣｍａｘをもたらす。

好ましい実施形態では、医薬製剤は１０μＭ以下のＣｍａｘをもたらし、このＣｍａｘは、頻度のより低い１日の投与、例えば１日１回または１日２回の投与で達成される。

一実施形態では、Ｃｍａｘは、少なくとも１０％だけ、少なくとも２０％など、少なくとも３０％など、少なくとも４０％など、少なくとも５０％など、少なくとも６０％など、少なくとも７０％など、少なくとも８０％など、少なくとも９０％など、少なくとも１００％などだけ低下する。

一実施形態では、Ｃｍａｘは、１０〜２０％だけ、２０〜３０％など、３０〜４０％など、４０〜５０％など、５０〜６０％など、６０〜７０％など、７０〜８０％など、８０〜９０％など、９０〜１００％などだけ低下する。

一実施形態では、Ｔｍａｘは、少なくとも１０％だけ、少なくとも２０％など、少なくとも３０％など、少なくとも４０％など、少なくとも５０％など、少なくとも６０％など、少なくとも７０％など、少なくとも８０％など、少なくとも９０％など、少なくとも１００％など、少なくとも１２５％など、少なくとも１５０％など、少なくとも１７５％など、少なくとも２００％など、少なくとも２５０％などだけ増大する。

一実施形態では、Ｔｍａｘは、１０〜２０％だけ、２０〜３０％など、３０〜４０％など、４０〜５０％など、５０〜６０％など、６０〜７０％など、７０〜８０％など、８０〜９０％など、９０〜１００％など、１００〜１２５％など、１２５〜１５０％など、１５０〜１７５％など、１７５〜２００％など、２００〜２２５％など、２２５〜２５０％などだけ増大する。

一実施形態では、ＯＣＴ２の阻害は、少なくとも１０％だけ、少なくとも２０％など、少なくとも３０％など、少なくとも４０％など、少なくとも５０％など、少なくとも６０％など、少なくとも７０％など、少なくとも８０％など、少なくとも９０％など、少なくとも１００％などだけ低下する。

一実施形態では、ＯＣＴ２の阻害は、１０〜２０％だけ、２０〜３０％など、３０〜４０％など、４０〜５０％など、５０〜６０％など、６０〜７０％など、７０〜８０％など、８０〜９０％など、９０〜１００％などだけ低下する。

医薬製剤は、一実施形態では、３〜５時間以内にＡＰＩの８５％が放出される溶出速度（中程度）を有し、別の実施形態では、少なくとも６時間（６時間以上）後、例えば少なくとも７時間後、８時間後、９時間後または１０時間後などにＡＰＩの８５％が放出される溶出速度（遅い）を有する。

溶出速度は、化合物が製剤から溶液中にどのくらい速く放出されるかを表す。溶出速度は、ノイエス・ホイットニーの式またはネルンストとブルンナーの式によって表すことができる。

一実施形態では、医薬製剤は、３〜５時間の時点でＡＰＩの１０〜９０％が放出される溶出速度をもたらし、例えば３時間以内、４時間以内、または５時間以内など３〜５時間以内にＡＰＩの１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜７５％、７５〜８０％、８０〜８５％または８５〜９０％などが放出される溶出速度をもたらす。

一実施形態では、医薬製剤は、６時間以内にＡＰＩの１０〜９０％が放出される溶出速度をもたらし、例えば、≧６時間以内、例えば≧７時間以内、≧８時間以内、≧９時間以内、≧１０時間以内、≧１１時間以内、≧１２時間以内、≧１３時間以内、≧１４時間以内、≧１５時間以内、≧１６時間以内、≧１７時間以内、≧１８時間以内などにＡＰＩの１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜７５％、７５〜８０％、８０〜８５％または８５〜９０％などが放出される溶出速度をもたらす。

錠剤および球状体
本発明は、一態様では、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分を含み、内部マトリックスと少なくとも１つの外部コーティングとを含み、上記医薬品有効成分の持続放出をもたらす、医薬製剤を提供する。

一実施形態では、上記製剤は、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、コーティング錠、コーティングミニタブレット、コーティングマイクロタブレット、球状体およびコーティング球状体からなる群より選択される。

一実施形態では、本発明の医薬製剤を単一単位経口剤形（非分割製剤としても知られる）として用いる。別の実施形態では、本発明の医薬製剤を複数単位経口剤形（分割製剤としても知られる）として用いる。複数単位経口剤形は、一緒に詰められる別個の製剤であり、本発明との関連で言えば、例えば１つのカプセル内の複数のミニタブレットである。

一実施形態では、製剤の内部マトリックスは医薬品有効成分を含む。このような実施形態では、製剤は、コーティング錠、コーティングミニタブレットおよびコーティングマイクロタブレットから選択され得る。

一実施形態では、製剤はコーティング錠、コーティングミニタブレットおよびコーティングマイクロタブレットから選択され、内部マトリックス（または錠剤）はＡＰＩを含み、外部コーティングはＡＰＩを含まない。

一実施形態では、製剤の外部コーティングは医薬品有効成分を含む。このような実施形態では、製剤はコーティング球状体（薬物充填球状体）であり得る。

一実施形態では、上記製剤はコーティング球状体であり、内部マトリックス（球状体基質）はＡＰＩを含まず、外部コーティングはＡＰＩを含む。

一実施形態では、コーティング球状体の外部コーティングは１つまたは複数の個別の層を含み、球状体を直接取り囲む最内層がＡＰＩを含む。

一実施形態では、本発明の医薬製剤をカプセル中に収納して、本発明による製剤単位または錠剤／ミニタブレット／球状体を２つ以上含むカプセルなどの、複数単位経口剤形を提供するなどする。一実施形態では、カプセルはゼラチンを含むか、これよりなる。一実施形態では、カプセルは、硬カプセルゼラチンなどの硬殻カプセルである。さらなる実施形態では、カプセルは外部コーティングをさらに含む。

一実施形態では、本発明の複数単位経口剤形は、本発明による製剤単位を２単位以上含む、例えば２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、１１〜１２、１２〜１３、１３〜１４、１４〜１５、１５〜１６、１６〜１７、１７〜１８、１８〜１９、１９〜２０、２０〜２１、２１〜２２、２２〜２３、２３〜２４、２４〜２５、２５〜２６、２６〜２７、２７〜２８、２８〜２９、２９〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０、９０〜９５、９５〜１００の製剤単位を含む、カプセルである。

一実施形態では、製剤単位は、コーティングミニタブレット、コーティングマイクロタブレットおよびコーティング球状体からなる群より選択される。

カプセル内の製剤単位の数は、当業者が認めるように、各単位内のＡＰＩの量または濃度、および医薬製剤を投与する患者の個々の特徴によって決まる。

経口剤形−錠剤
一実施形態では、本発明による医薬製剤は、ＡＰＩを含む内部マトリックスなどの、マトリックス要素、および任意選択で外部コーティングを含む。一実施形態では、内部マトリックスは、錠剤、ミニタブレットまたはマイクロタブレットであり、錠剤は任意選択でコーティングされる。

一実施形態では、本発明による医薬製剤は、ヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を少なくとも１種類含む。ＨＰＭＣは経口錠剤およびカプセル製剤中の添加剤として使用され、そのグレードに応じて、医薬化合物が消化管内に放出されるのを遅らせる制御放出剤または放出制御添加剤として機能する。ＨＰＭＣは、結合剤としておよび錠剤コーティングの成分としても使用される。

一実施形態では、本発明の製剤の内部マトリックスは、ＡＰＩと１つまたは複数の放出制御添加剤とを含む。一実施形態では、内部マトリックスは、１つまたは複数の追加の添加剤、例えば充填剤、結合剤および滑沢剤をさらに含む。

本明細書で使用される放出制御添加剤は、当業者に公知の任意の放出制御添加剤であり得る。放出制御添加剤は、一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、グリセリルベヘナート、水素化植物油、グアーガム、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、キサンタンガム、カルナウバロウ、黄ロウ、白ロウ、ゼイン、カレギーナン（ｃａｒｒｅｇｅｅｎａｎ）、カルボマーおよび寒天からなる群より選択される添加剤である。

一実施形態では、内部マトリックスは充填剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、圧縮用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ポリデキストロース、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、タルクおよびキシリトールからなる群より選択される充填剤などをさらに含む。

一実施形態では、内部マトリックスは結合剤、例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロイエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびマルトデキストリンからなる群より選択される結合剤をさらに含む。

一実施形態では、内部マトリックスは滑沢剤、例えばステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルベヘナート、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中ストランドトリグリセリド、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、シリカおよびステアリン酸亜鉛からなる群より選択される滑沢剤をさらに含む。

本発明の目的に適した当業者に公知の他の添加剤はいずれも、本発明に包含されると見なす。

ＨＰＭＣはグレードによって特性、例えば粘度が異なる。このため、異なるＨＰＭＣは、埋め込まれたＡＰＩの放出速度に及ぼす異なる影響を有する。また、製剤中のＨＰＭＣの量、製剤を錠剤に圧縮する硬度および程度、ならびに可能なあらゆるコーティングが、ＡＰＩの放出速度に影響を及ぼす可能性がある。放出速度は、製造したバッチの溶出プロファイルを評価することによって明らかにされ得る。溶出を試験する実験から得られたｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物溶出データを、ｉｎ ｖｉｔｒｏ−ｉｎ ｖｉｖｏ相関性（ＩＶＩＶＣ）によってｉｎ ｖｉｖｏの薬物動態と関連付けることができる。

一実施形態では、内部マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デンプン、エチルセルロース（ＥＣ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、シリカ、ステアリン酸マグネシウムおよびテアリン酸からなる群より選択される１つまたは複数の添加剤を含む。一実施形態では、内部マトリックスは少なくとも１つのＨＰＭＣを含む。

化学的にＨＰＭＣは、メトキシル基とヒドロキシプロピル基とを含有する混合されたアルキル−ヒドロキシアルキルセルロースエーテルである。ＨＰＭＣは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社がＭｅｔｈｏｃｅｌの商標で製造している。ＥＲマトリックス用途に用いられるＭｅｔｈｏｃｅｌは、「Ｅ」または「Ｋ」のいずれかの名称によって表される２種類の化学置換基を利用する。Ｍｅｔｈｏｃｅｌポリマーはまた、２０℃での２％重量／体積水溶液の粘度（ｃｐで表される）に基づいてグレード分けされる。ＥＲ製剤に用いられる典型的なＨＰＭＣグレードは、２０℃での粘度が５０〜１００，０００ｃｐ（約０．０５〜１００Ｐａ・ｓ）の範囲にあり、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ＣＲ、Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲおよびＥ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲを含む。

一実施形態では、ＨＰＭＣは、２０℃で５０〜１００，０００ｃｐ（約０．０５〜１００Ｐａ・ｓ）の粘度をもたらすグレードのものである。一実施形態では、ＨＰＭＣは、高粘度グレードのＨＰＭＣまたは超高粘度グレードのＨＰＭＣである。一実施形態では、ＨＰＭＣは、持続放出を可能にする（またはもたらす）ＨＰＭＣである。

一実施形態では、ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ＣＲ、Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｅ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ２００Ｍ、Ｅ５およびＥ５０からなる群より選択される。

内部マトリックスの放出制御添加剤、例えばＨＰＭＣなどは、一実施形態では、２０〜５０％ｗ／ｗの量で、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗなど、例えば４５〜５０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態では、ＨＰＭＣなどの放出制御添加剤は、約３０％ｗ／ｗの量で、例えば３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗなどの量で存在する。

一実施形態では、マトリックスは２つ以上の放出制御添加剤、例えば３つ以上の放出制御添加剤を含む。

一実施形態では、内部マトリックスは、１つまたは複数の異なる種類（粘度グレード）のＨＰＭＣ、例えば１種類、２種類、３種類、４種類または５種類のＨＰＭＣを含む。一実施形態では、内部マトリックスはＨＰＭＣポリマーの組合せを含む。

一実施形態では、内部マトリックスは、ＨＰＭＣとイオン性、非イオン性および／または不水溶性のポリマーとの組合せを含む。

一実施形態では、内部マトリックスは、ＨＰＭＣと、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｎａ ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸またはカルボマー（カルボポール９３４、９４０、９７４Ｐ ＮＦ）のポリマー、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）などの腸溶性ポリマー、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ Ｌ ３０Ｄ ５５、ＳおよびＦＳ ３０ Ｄ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＨＰＭＣＡＳ）およびキサンタンガムからなる群より選択される１つまたは複数のイオン性ポリマーとの組合せを含む。

一実施形態では、内部マトリックスは、ＨＰＭＣと、様々な分子量グレード（１００，０００〜７，０００，０００ｄａ）のＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）およびＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）からなる群より選択される１つまたは複数の非イオン性ポリマーとの組合せを含む。

一実施形態では、内部マトリックスは、ＨＰＭＣと、エチルセルロース（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬまたはＳｕｒｒｅｌｅａｓｅ）、酢酸セルロース、メチクリル酸（ｍｅｔｈｙｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ）、アンモニオ−メタクリラートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００またはＰＯ ＲＳ１００）およびポリビニルアセタートからなる群より選択される１つまたは複数の不水溶性ポリマーとの組合せを含む。

特定の一実施形態では、ＨＰＭＣを微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と混合してＭＣＣ／ＨＰＭＣマトリックスを得る。ＭＣＣなどの第二の添加剤は、一実施形態では、１０〜５０％ｗ／ｗの量で、１０〜１５％ｗ／ｗなど、例えば１５〜２０％ｗ／ｗ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗなど、例えば４５〜５０％ｗ／ｗのＭＣＣ量で存在する。ＭＣＣは、特定の実施形態ではＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２である。

微結晶性セルロースは、特性および用途が異なる様々な粒子径グレードおよび水分グレードで市販されている。Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１は名目上の平均粒子径が５０ミクロンであり、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２は名目上の平均粒子径が１００ミクロンである。ともに含水量は５％以下である。

一実施形態では、内部マトリックスはデンプンをさらに含み、例えば５〜３０％ｗ／ｗの量でデンプンを含み、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどのデンプンを含む。特定の実施形態では、デンプンは約５％ｗ／ｗ、例えば１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗなど、例えば２０％ｗ／ｗの量で存在する。デンプンは、特定の実施形態ではＳｔａｒＣａｐ １５００である。

一実施形態では、内部マトリックスはエチルセルロース（ＥＣ）をさらに含み、例えば、５〜３０％ｗ／ｗの量で含み、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどのＥＣを含む。特定の実施形態では、ＥＣは、約５％ｗ／ｗ、例えば１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗなど、例えば２０％ｗ／ｗの量で存在する。ＥＣは、特定の実施形態ではＥｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ７ Ｐｒｅｍｉｕｍである。

一実施形態では、内部マトリックスは、コロイドシリカなどのシリカをさらに含み、シリカは、一実施形態では、０．０５〜１％ｗ／ｗの量で存在し、０．０５〜０．１％ｗ／ｗなど、例えば０．１〜０．２％ｗ／ｗ、０．２〜０．３％ｗ／ｗなど、例えば０．３〜０．４％ｗ／ｗ、０．４〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜０．６％ｗ／ｗ、０．６〜０．７％ｗ／ｗなど、例えば０．７〜０．８％ｗ／ｗ、０．８〜０．９％ｗ／ｗなど、例えば０．９〜１．０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態では、シリカは約０．２％ｗ／ｗの量で存在する。

一実施形態では、内部マトリックスはステアリン酸マグネシウムをさらに含み、ステアリン酸マグネシウムは、一実施形態では、０．１〜５％ｗ／ｗの量で存在し、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１．０％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは約１％ｗ／ｗの量で存在する。ステアリン酸マグネシウムは、特定の実施形態ではＬｉｇａｍｅｄ ＭＦ−２−Ｖである。

一実施形態では、内部マトリックスはステアリン酸をさらに含み、ステアリン酸は、一実施形態では、０．１〜１０％ｗ／ｗの量で存在し、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１．０％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどの量で存在する。特定の実施形態では、ステアリン酸は約２％ｗ／ｗの量で存在する。

一実施形態では、内部マトリックスを圧縮して、硬度が１０〜５０ｋｐ（キロポンド）（約９８〜４９０Ｎ）、１０〜１５ｋｐ（約９８〜１４７Ｎ）など、例えば１５〜２０ｋｐ（約１４７〜１９６Ｎ）、２０〜２５ｋｐ（約１９６〜２４５Ｎ）など、例えば２５〜３０ｋｐ（約２４５〜２９４Ｎ）、３０〜３５ｋｐ（約２９４〜３４３Ｎ）など、例えば３５〜４０ｋｐ（約３４３〜３９２Ｎ）、４０〜５０ｋｐ（約３９２〜４９０Ｎ）などの錠剤を形成する。

一実施形態では、内部マトリックスを圧縮して、硬度が１５〜８０Ｎ（ニュートン）、１５〜２０Ｎなど、例えば２０〜２５Ｎ、２５〜３０Ｎなど、例えば３０〜３５Ｎ、３５〜４０Ｎなど、例えば４０〜４５Ｎ、４５〜５０Ｎなど、例えば５０〜５５、５５〜６０Ｎなど、例えば６０〜７０Ｎ、７０〜８０Ｎなどの錠剤を形成する。

コーティング錠
一実施形態では、本発明による医薬製剤は、ＡＰＩを含む内部マトリックスなどのマトリックス要素と、外部コーティングとを含む。一実施形態では、外部コーティングは医薬品有効成分を含まない。

一実施形態では、医薬製剤は、コーティング錠、コーティングミニタブレットまたはコーティングマイクロタブレットである。

外部コーティングは、内部マトリックスに含まれるＡＰＩの持続放出を好ましくは助ける。一実施形態では、外部コーティングは放出遅延剤である。

「外部コーティング」に言及する場合、これは外部コーティングの１つまたは複数の個別の層に適用され得る。一実施形態では、外部コーティングはコーティングの個別の層を１つまたは複数含む。

一実施形態では、外部コーティングは１つまたは複数の添加剤を含む。一実施形態では、外部コーティングは、Ｓｕｒｒｅｌｅａｓｅ（商標）などの水性エチルセルロース（ＥＣ）分散液を含む。一実施形態では、外部コーティングは溶媒型ＥＣを含む。一実施形態では、外部コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）などの水性ポリメタクリル酸系分散液を含む。一実施形態では、外部コーティングはフィルム形成添加剤を含む。

一実施形態では、特定の重量増加（ｗ／ｗ）が得られるまで製剤をコーティングする。一実施形態では、製剤を５％ｗ／ｗの重量増加、１０％ｗ／ｗの重量増加など、例えば１５％ｗ／ｗの重量増加、２０％ｗ／ｗの重量増加など、例えば２５％ｗ／ｗの重量増加、３０％ｗ／ｗの重量増加など、例えば３５％ｗ／ｗの重量増加、４０％ｗ／ｗの重量増加などにコーティングする。一実施形態では、製剤を５〜４０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングし、１０〜１５％ｗ／ｗなど、例えば１５〜２０％ｗ／ｗ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングする。

一実施形態では、
ａ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、少なくとも１つの放出制御添加剤と任意選択で１つまたは複数の追加の添加剤とを含む、内部マトリックスと、
ｂ．任意選択で外部コーティングと
を含み、上記医薬品有効成分の持続放出をもたらす、医薬製剤が提供される。

一実施形態では、内部マトリックスは５〜４０％ｗ／ｗの、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなど、例えば３０〜３５％ｗ／ｗ、３５〜４０％ｗ／ｗなどのＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を含む。

一実施形態では、外部コーティングは外部シールコーティングをさらに含む。外部シールコーティングは最外層として塗布される。

経口剤形−コーティング球状体
本発明による医薬製剤は、一実施形態では、内部マトリックスまたは球状体基質などのマトリックス要素と、１つまたは複数の個別の層を含む外部コーティングとを含む。

一実施形態では、本発明の製剤は、球状体基質と、１つまたは複数の個別の層を含む外部コーティングとを含む、コーティング球状体である。

コーティング球状体の外部コーティングは、一実施形態では、１つまたは複数の個別の層を含み、２つ以上の層など、３つ以上の層など、４つ以上の層など、５つ以上の層などを含む。一実施形態では、外部コーティングは、１〜２つの、２〜３つなど、例えば３〜４つ、４〜５つなど、例えば５〜６つの層を含む。

一実施形態では、内部マトリックスまたは球状体基質は医薬品有効成分を含まない。一実施形態では、外部コーティングは医薬品有効成分を含む。一実施形態では、２つ以上の層を含む外部コーティングの最内層が医薬品有効成分を含む。

一実施形態では、上記内部マトリックスまたは球状体基質の表面にＡＰＩを沈着させるかコーティングして薬物層をもたらし、上記ＡＰＩ−コーティング球状体を１つまたは複数の追加の層でさらにコーティングする。

一実施形態では、本発明の製剤は（内側から外側に向かって）：１）球状体基質（または多微粒子コア）、２）医薬品有効成分を含む薬物層、３）任意選択でシールコート、４）制御放出コート、および５）任意選択でフィルムコートを含む。これを図１３に示す。

一実施形態では、コーティング球状体は：１）球状体基質、２）１〜１０％ｗ／ｗの重量増加までの薬物層、３）任意選択で０．１〜５％ｗ／ｗの重量増加までのシールコート、４）５〜２０％ｗ／ｗの重量増加までの制御放出コート、および５）任意選択で１〜１０％ｗ／ｗの重量増加までのフィルムコートを含む。

一実施形態では、薬物層は１０％ｗ／ｗの重量増加まで塗布され、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。一実施形態では、薬物層は約１％ｗ／ｗの重量増加、２％ｗ／ｗなど、例えば３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗなど、例えば５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗなど、例えば７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗなど、例えば９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。

一実施形態では、シールコートは０．１〜５％ｗ／ｗの重量増加まで塗布され、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗの重量増加まで塗布される。一実施形態では、シールコートは約０．１％ｗ／ｗの重量増加、０．５％ｗ／ｗなど、例えば１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗなど、例えば３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗなど、例えば５％ｗ／ｗの重量増加まで塗布される。

一実施形態では、制御放出コートは５〜２０％ｗ／ｗの重量増加まで塗布され、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１１％ｗ／ｗ、１１〜１２％ｗ／ｗなど、例えば１２〜１３％ｗ／ｗ、１３〜１４％ｗ／ｗなど、例えば１４〜１５％ｗ／ｗ、１５〜１６％ｗ／ｗなど、例えば１６〜１７％ｗ／ｗ、１７〜１８％ｗ／ｗなど、例えば１８〜１９％ｗ／ｗ、１９〜２０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。一実施形態では、制御放出コートは約５％ｗ／ｗの重量増加、６％ｗ／ｗなど、例えば７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗなど、例えば９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗなど、例えば１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗなど、例えば１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗなど、例えば１５％ｗ／ｗ、１６％ｗ／ｗなど、例えば１７％ｗ／ｗ、１８％ｗ／ｗなど、例えば１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。

一実施形態では、フィルムコートは１〜１０％ｗ／ｗの重量増加まで塗布され、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。一実施形態では、フィルムコートは約１％ｗ／ｗの重量増加、２％ｗ／ｗなど、例えば３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗなど、例えば５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗなど、例えば７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗなど、例えば９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。

一実施形態では、コーティング球状体は：１）球状体基質、２）４％ｗ／ｗの重量増加までの薬物層、３）１％ｗ／ｗの重量増加までのシールコート、４）５〜２０％ｗ／ｗの重量増加までの制御放出コート、および５）３〜５％ｗ／ｗの重量増加までのフィルムコートを含む。

一実施形態では、球状体基質は、可溶性糖球状体、例えばＳｕｇｌｅｔｓ（商標）などの糖を含むか、これよりなる。

一実施形態では、球状体基質は、不溶性微結晶性セルロース球状体、例えばＶｉｖａｐｕｒ（商標）などのＭＣＣ球状体を含むか、これよりなる。

一実施形態では、糖球状体は大きさが１０００／１１８０μｍである。

一実施形態では、ＭＣＣ球状体は大きさが７１０〜１０００μｍである。

一実施形態では、薬物層は、ＡＰＩと、ＨＰＭＣなどの添加剤とを含む。ＨＰＭＣは、本明細書の他の箇所で詳述するものなど、必要に応じてどのグレードのＨＰＭＣであってもよい。一実施形態では、薬物層中のＨＰＭＣはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ６である。

一実施形態では、シールコートおよび／またはフィルムコートは、Ｏｐａｄｒｙ ２００白などのＰＶＡ系フィルムコートである。

一実施形態では、制御放出コートは、Ｅ−７−１９０４０（商標）などの水性または非水性のエチルセルロース（ＥＣ）を含むか、これよりなる。別の実施形態では、制御放出コートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ３０Ｄ（商標）などの水性ポリアクリル酸系分散液を含むか、これよりなる。

一実施形態では、制御放出コートは５〜３０％ｗ／ｗの重量増加まで塗布され、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。一実施形態では、制御放出コートは約５％ｗ／ｗの重量増加まで塗布され、約１０％ｗ／ｗなどの重量増加、例えば約１５％ｗ／ｗの重量増加、約２０％ｗ／ｗなどの重量増加、例えば約２５％ｗ／ｗの重量増加、約３０％ｗ／ｗなどの重量増加まで塗布される。

持続放出顆粒（熱溶融押出顆粒）
一実施形態では、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
放出制御添加剤と
を含み、上記医薬品有効成分の持続放出をもたらし、持続放出顆粒の形態である、医薬製剤が提供される。

一実施形態では、本発明の医薬製剤は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩と、放出制御添加剤とを含む、持続放出顆粒である。

一実施形態では、上記持続放出顆粒を熱溶融押出（ＨＭＥ）によって製造する。

一実施形態では、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
放出制御添加剤と
を含む持続放出顆粒を含み、熱溶融押出によって得られる、医薬製剤が提供される。

一実施形態では、放出制御添加剤はＨＭＥ添加剤（またはＨＭＥポリマー）である。

一実施形態では、持続放出顆粒は、
ａ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択されるＡＰＩとＨＭＥ添加剤とを混合する段階と；
ｂ．上記ＡＰＩおよび上記ＨＭＥ添加剤を加熱し押し出して、上記ＡＰＩと上記ＨＭＥ添加剤とを含む押出物を得る段階と；
ｃ．上記押出物を粉砕によるなどのサイズリダクションおよび任意選択でふるい分けによるなどのサイズ分級に供する段階と
を含む熱溶融押出によって製造されるか、得られる。

一実施形態では、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩の持続放出顆粒を含む医薬製剤を製造する方法であって、
ｉ）Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択されるＡＰＩと、６５〜７５℃の融点、例えば約７０℃などの融点を有するＨＭＥ添加剤とを準備する段階と、
ｉｉ）上記ＡＰＩと上記ＨＭＥ添加剤とを混合する段階と、
ｉｉｉ）上記ＡＰＩおよび上記ＨＭＥ添加剤を６５〜７５℃、例えば６５〜７０℃などの溶融温度に供する段階と、
ｉｖ）上記ＡＰＩおよび上記ＨＭＥ添加剤を０〜１０ｂａｒ、例えば０〜８ｂａｒなどの溶融圧で押し出して、上記ＡＰＩと上記ＨＭＥ添加剤とを含む押出物を得る段階と、
ｖ）好ましくは、上記ＡＰＩと上記ＨＭＥ添加剤とを含む上記押出物を粉砕によるなどのサイズリダクションする段階と、
ｖｉ）任意選択で、サイズリダクションされた上記押出物をふるい分けによるなどのサイズ分級する段階と
を含む、方法が提供される。

製薬業界では熱溶融押出（ＨＭＥ）技術が一層目立つようになってきている。特に注目されるのは、ＨＭＥを用いて医薬品有効成分を分子レベルでマトリックス中に分散し、これにより固溶液を形成することである。この技術自体は、高温高圧下で材料を溶融または軟化させて、スクリュにより開口部を通過させる工程であるといえる。適切な熱可塑性の振る舞いが、熱溶融押出に使用される任意のポリマーの必要条件である。製薬学的用途に承認されているこのようなポリマーの数は、現時点では少ない。

ＨＭＥ用のポリマーは、ＨＭＥ工程を可能にする適切な熱可塑性を示し、かつ押出温度で熱的に安定でなければならない。押出工程で使用されるポリマー成分は、薬物放出制御添加剤として機能し得る。押出で得られた薬物送達システムでは、ポリマーはマトリックスとしての役割を果たす。可溶化能が高いポリマーは、大量の薬物を溶解できるため、特に適している。

一実施形態では、本発明のＨＭＥ添加剤は、熱溶融脂質添加剤、脂質添加剤、持続放出のための脂質マトリックスおよび徐放製剤用の熱溶融コーティング剤からなる群より選択される。

一実施形態では、ＨＭＥ添加剤はグリセロールベヘナートまたはグリセロールジベヘナートである。一実施形態では、ＨＭＥ添加剤は、ベヘニン酸とグリセロールの様々なエステルの混合物である。一実施形態では、ＨＭＥ添加剤はＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯである。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８およびグリセロールベヘナートは約７０℃の融点を有する。

従来の押出温度は通常１００〜２００℃である。しかし、本発明のＡＰＩであるアリモクロモルは、これらの温度で安定ではない。このため、本発明のＨＭＥ添加剤は、ＨＭＥが可能であると同時にアリモクロモルの安定性が維持される融点を好ましくは有する。

一実施形態では、本発明のＨＭＥ添加剤は約７０℃の融点を有する。一実施形態では、本発明のＨＭＥ添加剤は、約６５℃、６６℃、６７℃、６８℃、６９℃、７０℃、７１℃、７２℃、７３℃、７４℃または７５℃の融点を有する。一実施形態では、本発明のＨＭＥ添加剤は、５０〜５５℃の融点を有し、５５〜６０℃など、６０〜６５℃など、６５〜７０℃など、７０〜７５℃などである。一実施形態では、本発明のＨＭＥ添加剤は、８０℃未満の融点を有し、７５℃未満など、７０℃以下などである。

一実施形態では、熱溶融押出工程の押出温度または溶融温度は約５０〜５５℃、５５〜６０℃など、６０〜６５℃など、６５〜７０℃など、７０〜７５℃などである。一実施形態では、押出温度は６０〜６１℃、６１〜６２℃など、６２〜６３℃など、６３〜６４℃など、６４〜６５℃など、６５〜６６℃など、６６〜６７℃など、６７〜６８℃など、６８〜６９℃など、６９〜７０℃など、７０〜７１℃などである。一実施形態では、押出温度は６７〜６９℃である。一実施形態では、押出温度は８０℃未満、７５℃未満など、７０℃以下などである。

熱溶融押出工程は圧力を用いる。一実施形態では、押出圧または溶融圧は０〜１０ｂａｒである。一実施形態では、押出圧は０〜１ｂａｒ、１〜２ｂａｒなど、２〜３ｂａｒなど、３〜４ｂａｒなど、４〜５ｂａｒなど、５〜６ｂａｒなど、６〜７ｂａｒなど、７〜８ｂａｒなど、８〜９ｂａｒなど、９〜１０ｂａｒなどである。

一実施形態では、機器トルクは５〜２０％であり、５〜６％など、６〜７％、７〜８％、８〜９％、９〜１０％、１０〜１１％、１１〜１２％、１２〜１３％、１３〜１４％、１４〜１５％、１５〜１６％、１６〜１７％、１７〜１８％、１８〜１９％、１９〜２０％などである。

熱溶融押出によって得られたストランドまたは押出物は粉砕され得る。一実施形態では、ＡＰＩとＨＭＥ添加剤とを含む熱溶融押出物は粉砕によるなどのサイズリダクションのさらなる段階に供される。一実施形態では、サイズリダクションの前に、熱溶融押出物は室温になど、冷却または放冷される。

一実施形態では、ＡＰＩとＨＭＥ添加剤とを含むサイズリダクション済みまたは粉砕済みの熱溶融押出物はさらに、ふるい分けによるなどのサイズ分級のさらなる段階に供される。このようにして、粒子径の異なる粉末を分離することができる。

粉砕によるなどのサイズリダクションの段階および任意選択でふるい分けによるサイズ分級の段階により、持続放出顆粒（またはマイクロ顆粒）が得られる。

ふるい分級物を個別に収集して、特定の粒子径を有するふるい分級物を入手し得る。本明細書で使用される「粒子径」は、「平均粒子径」を同等に指し得る。

一実施形態では、持続放出顆粒の粒子径は５００〜７１０μＭ、７１０〜１０００μＭまたは１０００μＭ超である。

一実施形態では、持続放出顆粒の粒子径は５００〜７５０μＭ、７５０〜１０００μＭなど、１０００μＭ超など、１０００〜１２５０μＭなど、１２５０〜１５００μＭなど、１５００〜１７５０μＭなど、１７５０〜２０００μＭなど、２０００〜２５００μＭなど、２５００〜３０００μＭなどである。

一実施形態では、持続放出顆粒はＡＰＩとＨＭＥ添加剤とからなる。一実施形態では、持続放出顆粒は、３３重量％のＡＰＩと６７重量％のＨＭＥ添加剤とからなる。一実施形態では、持続放出顆粒は、５０重量％のＡＰＩと５０重量％のＨＭＥ添加剤とからなる。一実施形態では、持続放出顆粒は、６７重量％のＡＰＩと３３重量％のＨＭＥ添加剤とからなる。

持続放出顆粒は高い薬物含有量を支持する。一実施形態では、持続放出顆粒は、約３３重量％、５０重量％または６６重量％のアリモクロモルなどのＡＰＩを含む。一実施形態では、持続放出顆粒は１５〜７５重量％のＡＰＩを含み、１５〜２０重量％、２０〜２５重量％、２５〜３０重量％、３０〜３５重量％、３５〜４０重量％、４０〜４５重量％、４５〜５０重量％、５０〜５５重量％、５５〜６０重量％、６０〜６５重量％または６５〜７０重量％、７０〜７５重量％のアリモクロモルなどのＡＰＩなどを含む。特定の実施形態では、持続放出顆粒は２５〜７５重量％のＡＰＩを含み、３０〜６５重量％のＡＰＩなど、２５〜５０重量％のＡＰＩなど、３０〜５０重量％のＡＰＩなどを含む。

一実施形態では、持続放出顆粒は２０〜６０重量％のＡＰＩを含み、２５〜５０重量％のＡＰＩなどを含み、７１０μＭ超の粒子径を有し、１０００μＭ超などである。

一実施形態では、持続放出顆粒は約３３重量％のＡＰＩ、２５〜４０重量％のＡＰＩなどを含み、１０００μＭ超の粒子径を有する。一実施形態では、持続放出顆粒は約３３重量％のＡＰＩ、２５〜４０重量％のＡＰＩなどを含み、７１０〜１０００μＭの粒子径を有する。一実施形態では、持続放出顆粒は約３３重量％のＡＰＩ、２５〜４０重量％のＡＰＩなどを含み、５００〜７１０μＭの粒子径を有する。

一実施形態では、持続放出顆粒は約５０重量％のＡＰＩ、４０〜５５重量％または４０〜６０重量％のＡＰＩなどを含み、１０００μＭ超の粒子径を有する。一実施形態では、持続放出顆粒は約５０重量％のＡＰＩ、４０〜５５重量％または４０〜６０重量％のＡＰＩなどを含み、７１０〜１０００μＭの粒子径を有する。一実施形態では、持続放出顆粒は約５０重量％のＡＰＩ、４０〜５５重量％または４０〜６０重量％のＡＰＩなどを含み、５００〜７１０μＭの粒子径を有する。

一実施形態では、持続放出顆粒は約６６重量％のＡＰＩ、５５〜７０重量％のＡＰＩなどを含み、１０００μＭ超の粒子径を有する。

一実施形態では、本発明の持続放出顆粒はカプセル中に含まれて、例えば本発明による持続放出顆粒を含むカプセルなど、複数単位経口剤形を提供などする。一実施形態では、カプセルはゼラチンを含む、またはこれよりなる。一実施形態では、カプセルは硬カプセルゼラチンなどの硬殻カプセルである。さらなる実施形態では、カプセルは外部コーティングをさらに含む。

一実施形態では、本発明の持続放出顆粒はパウチまたは小袋中に収納される。

持続放出顆粒は、経口摂取用の食べ物の液体または栄養管による液体中で容易に混合することができる。

一実施形態では、本発明の持続放出顆粒を圧縮して錠剤、ミニタブレットまたはマイクロタブレットを形成する。

医薬品有効成分
本発明の製剤に含まれる医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される。アリモクロモルについては、例えば国際公開第００／５０４０３号に詳細に記載されている。

本発明の一態様は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その光学活性（＋）または（−）鏡像異性体、鏡像異性体の任意の比の混合物、およびラセミ化合物を含む製剤を提供することであり、さらに、上記の任意の化合物と無機酸または有機酸とから形成される酸付加塩も本発明の目的を構成する。Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの考え得る幾何異性体型はいずれも本発明に属する。「Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの立体異性体」という用語は、化合物の考え得るあらゆる光学異性体および幾何異性体を指す。

必要に応じて、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドまたはその光学活性鏡像異性のうちの１つを既知の方法によって、無機酸または有機酸との酸付加塩に転換することができる。

一実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドのラセミ体である。

一実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの光学活性立体異性体である。

一実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの鏡像異性体である。

一実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドおよび（−）−（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドからなる群より選択される。

一実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの酸付加塩である。

一実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、およびＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群より選択される。

一実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩；（−）−Ｓ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩；（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩；および（−）−Ｓ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群より選択される。

投与および用量
本発明では、治療を必要とする個人に医薬品有効成分（ＡＰＩ）を薬学的有効量で投与する。治療有効量の本発明によるＡＰＩとは、所与の疾患または病態およびその合併症の臨床症状の治癒、予防、リスク軽減、緩和または部分的抑制に十分な量である。特定の治療目的に有効な量は、疾患の重症度および種類、ならびに対象の体重および全身状態に左右される。

一実施形態では、本発明による医薬製剤を１日１〜３回、１日１回など、１日２回など、例えば１日３回投与する。好ましくは、医薬製剤を１日１回または１日２回投与する。

一実施形態では、限られた期間、１日または２日〜７日など、例えば７日〜１４日、１４日〜１か月など、例えば１か月〜数か月（２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月）にわたって投与を実施する；あるいは一実施形態では、投与は長期的であり、治療は、診断開始時から長期的であり、個人の生涯全体にわたり、または個人が投与から利益を受ける限り、すなわち疾患が認められるときまたは疾患を発症するリスクが増大しつつある間などであり得る。

本発明による医薬製剤の投与は、一実施形態では、治療の様々な時点で個人に実施する。治療は、１つの継続する期間にわたって実施しても、投与と投与の間に投与を中止、減量または変更する期間を設けて実施してもよい。このような治療期間または非治療期間の長さは異なり得るものであり、一実施形態では、１日〜６０日であり、１〜３日、３〜６日、６〜８日、８〜１４日、１４〜２１日、２１〜３０日、３０〜４２日、４２〜４９日または４９〜６０日などである。

本発明による医薬組成物は、一実施形態では、１用量当たり０．１〜１００ｍｇの量のＡＰＩを含み、１用量当たり約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇなどのＡＰＩを含む。用量は剤形、錠剤またはカプセルを指し得る。

さらなる実施形態では、ＡＰＩは１用量当たり０．１〜０．５ｍｇの量、１用量当たり０．５〜１ｍｇなど、例えば１〜２ｍｇ、２〜３ｍｇなど、例えば３〜４ｍｇ、４〜５ｍｇなど、例えば５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇなど、例えば１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇなど、例えば２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇなど、例えば４０〜５０ｍｇ、５０〜６０ｍｇなど、１用量当たり例えば６０〜７０ｍｇ、７０〜８０ｍｇなど、例えば８０〜９０ｍｇ、９０〜１００ｍｇなどのＡＰＩで製剤中に存在する。

特定の実施形態では、１用量当たりのＡＰＩの量は約１０ｍｇ、約１５ｍｇなど、１用量当たり約２０ｍｇなどである。

さらなる実施形態では、ＡＰＩは、１つの剤形または製剤単位で存在し、個々の錠剤および球状体、錠剤もしくは球状体の集合体またはＨＭＥ顆粒の組成物などに１用量当たり計５〜１０００ｍｇの量で、１用量当たり５〜１０ｍｇ、１０〜２５ｍｇ、２５〜５０ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ、５００〜６００ｍｇ、６００〜７００ｍｇ、７００〜８００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ、９００〜１０００ｍｇなどのＡＰＩで存在する。

目標とするＡＰＩの用量は、一実施形態では、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にあり、０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重、１〜２ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば２〜５ｍｇ／ｋｇ体重、５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば１０〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、１５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば２０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば４０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、５０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば７５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。

特定の実施形態では、用量範囲は約１５〜５０ｍｇであり、目標用量は約１ｍｇ／ｋｇである。

標的集団
本発明による医薬製剤は、治療を必要とする任意の個人に投与できる。治療を必要とする個人とは、本発明による医薬品有効成分での治療から利益を受けるか、受ける可能性のある任意の個人である。

本発明の一態様はまた、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分を含む医薬製剤を提供することであり、この製剤は上記医薬品有効成分の持続放出をもたらし、小児患者；血清中クレアチニンの上昇がみられる患者；および本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者からなる群より選択される個人に投与するための製剤である。

一実施形態では、小児患者は、出生〜１８歳の範囲の乳児、小児、および青年を含む。一実施形態では、小児患者は０〜１歳、１〜２歳など、例えば２〜３歳、３〜４歳など、例えば４〜５歳、５〜６歳など、例えば６〜７歳、７〜８歳など、例えば８〜９歳、９〜１０歳など、例えば９〜１０歳、１０〜１１歳など、例えば１１〜１２歳、１２〜１３歳など、例えば１３〜１４歳、１４〜１５歳など、例えば１５〜１６歳、１６〜１７歳など、例えば１７〜１８歳である。特定の実施形態では、本発明による小児患者は５〜１５歳である。

一実施形態では、本発明による上昇した血清中クレアチニンがみられる患者とは、血清中クレアチニンの上昇した基底レベル、例えば、その患者にクレアチニンレベルを上昇させる病態が認められない場合に同じ患者において存在するであろう血清中レベルに比して上昇したレベルを有する患者である。したがって、ある患者での上昇したクレアチニンレベルは、別の個人において「正常である」、「上昇していない」またはその個人の基底レベルであると見なされる血清中クレアチニン濃度に相当し得る。

血清中クレアチニンレベルは病的状態と相関することが多いため、その上昇は疾患のマーカーの１つであり得る。したがって、所与のさらなる病態に対して本発明の医薬製剤での治療を受ける前に１つまたは複数の医学的状態を有する患者は、本発明から利益を受ける可能性が考えられる。

一実施形態では、血清中クレアチニンの上昇がみられる患者とは、非炎症性腎障害（ネフローゼ）および炎症性腎障害（腎炎）を含む腎疾患（腎障害）を有する患者；ならびに／あるいは腎機能不全、腎不全および***の段階を含む腎機能低下を有する患者である。

一実施形態では、腎疾患を有する患者とは、ＩｇＡ腎症（糸球体へのＩｇＡ抗体沈着を含む）、巣状分節性糸球体硬化症、薬物および毒素誘導性慢性尿細管間質性腎炎（例えば、鎮痛剤、化学療法剤）、キサンチンオキシダーゼ欠損症、多嚢胞性腎疾患、急性腎傷害（ＡＫＩ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糸球体腎炎、腎動脈狭窄症、虚血性腎障害、溶血性***症候群、血管炎、閉塞性腎疾患（腎結石および前立腺疾患）、鉛またはその塩への長期曝露；それぞれループス腎炎、糖尿病性腎症および高血圧性腎症を来たす全身性エリテマトーデス、糖尿病および高血圧症を含む慢性病態を原因とする腎障害；ならびにメソアメリカ腎症（ＭｅＮ；「ｃｒｅａｔｉｎｉｎａ」としても知られる）などの原因不明の慢性腎疾患（ＣＫＤｕ）からなる群より選択される病態を有する患者である。

一実施形態では、血清中クレアチニンの上昇がみられる患者とは、１型糖尿病および２型糖尿病を含む糖尿病を有する患者である。

一実施形態では、本発明による血清中クレアチニンの上昇がみられる患者とは、高血圧症を有する患者、例えば血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上の高血圧患者などである。

一実施形態では、本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者とは、所与の病態を治療または管理するために１つまたは複数のさらなる医薬品有効成分を服用している患者である。上記所与の病態は、本発明の医薬製剤が有効な病態とは異なる病態であり得る。

一実施形態では、本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者が服用している少なくとも２つ以上の医薬品有効成分は、ｉ）Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩、ならびにｉｉ）Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩と相互作用する化合物または血清中クレアチニンを上昇させる化合物を含む。

一実施形態では、本発明の医薬製剤は、アリモクロモルによる血清中クレアチニンの上昇を回避または減少させ、したがって、追加の薬剤を服用している患者に禁忌となるリスクを軽減する。

医療への使用
一態様は、薬物として使用する本発明による医薬製剤を提供することである。

本発明の一態様は、小児患者、血清中クレアチニンの上昇がみられる患者、および本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者を治療する方法に使用する本発明による医薬製剤を提供することである。

本発明の一態様は、小児患者、血清中クレアチニンの上昇がみられる患者、および本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者を治療するための薬物の製造への本発明による医薬製剤の使用を提供することである。

本発明の一態様は、小児患者、血清中クレアチニンの上昇がみられる患者、および本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者を治療する方法であって、本発明による医薬製剤を投与する段階を含む方法を提供することである。

本発明の一態様は、小児疾患を治療する方法に使用する本発明による医薬製剤を提供することである。

本発明の一態様は、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）を治療する方法に使用する本発明による医薬製剤を提供することである。

本発明の一態様は、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）を治療するための薬物の製造への本発明による医薬製剤の使用を提供することである。

本発明の一態様は、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に本発明による医薬製剤を投与することを含む方法を提供することである。

リソソーム蓄積症は、脂質、糖タンパク質またはムコ多糖の代謝に必要な単一の酵素が欠損することによるリソソーム機能の欠損に起因する約４０のまれな遺伝性代謝障害のグループである。各障害は、酵素活性の欠損に翻訳される異なる遺伝子変異に起因するが、全障害に共通する生化学的特徴があり、全てのリソソーム障害はリソソーム内での諸物質の異常な蓄積に由来する。

本発明の一態様は、スフィンゴリピドーシス、ガングリオシドーシスおよび白質ジストロフィーを含めむ脂質蓄積障害（またはリピド―シス）、ムコ多糖症、糖タンパク質蓄積障害（または糖タンパク代謝異常症）ならびにムコリピドーシスからなる群より選択されるリソソーム蓄積症を治療する方法に使用する本発明による医薬製剤を提供することである。

一実施形態では、リソソーム蓄積症は、ニーマン・ピック病、ファーバー病、クラッベ病、ファブリー病、ゴーシェ病、シアリドーシス（ムコリピドーシス１型）、異染性白質ジストロフィー（遅発乳児型、若年型、および成人型）およびサポシン欠損症からなる群より選択される。

一実施形態では、ニーマン・ピック病は、ニーマン・ピック病Ａ型、ニーマン・ピック病Ｂ型、ニーマン・ピック病Ｃ型およびニーマン・ピック病Ｄ型からなる群より選択される。

一実施形態では、ゴーシェ病は、ゴーシェ病１型（非神経障害型）、ゴーシェ病２型（急性乳児神経型ゴーシェ病）およびゴーシェ病３型（慢性神経型）からなる群より選択される。

本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法に使用する本発明による医薬製剤を提供することである。

本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための薬物の製造への本発明による医薬製剤の使用を提供することである。

本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に本発明による医薬製剤を投与することを含む方法を提供することである。

本発明の項目：
１．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分を含み、内部マトリックスと少なくとも１つの外部コーティングとを含み、上記医薬品有効成分の持続放出をもたらす、医薬製剤。

２．経口利用可能な固形剤形などの固形剤形である、項目１に記載の医薬製剤。

３．上記内部マトリックスが上記医薬品有効成分を含む、項目１〜２のいずれかに記載の医薬製剤。

４．上記内部マトリックスが、錠剤、ミニタブレットおよびマイクロタブレットからなる群より選択される、項目１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。

５．コーティング錠、コーティングミニタブレットおよびコーティングマイクロタブレットからなる群より選択される、項目１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。

６．上記外部コーティングが医薬品有効成分を含まない、項目１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。

７．上記内部マトリックスおよび／または上記外部コーティングがそれぞれ、１つまたは複数の放出制御添加剤などの１つまたは複数の添加剤を含む、項目１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。

８．上記放出制御添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、グリセリルベヘナート、水素化植物油、グアーガム、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、キサンタンガム、カルナウバロウ、黄ロウ、白ロウ、ゼイン、カレギーナン（ｃａｒｒｅｇｅｅｎａｎ）、カルボマーおよび寒天からなる群より選択される、項目１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。

９．上記コーティングがフィルム形成添加剤を含む、項目１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。

１０．上記内部マトリックスが少なくとも１つのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、項目１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。

１１．上記ＨＰＭＣが、５０〜１００，０００ｃｐ（約０．０５〜１００Ｐａ・ｓ）の粘度をもたらすグレードのＨＰＭＣ、高粘度グレードのＨＰＭＣまたは超高粘度グレードのＨＰＭＣである、項目１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。

１２．上記ＨＰＭＣが、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ＣＲ、Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｅ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｋ２００Ｍ、Ｅ５およびＥ５０からなる群より選択される、項目１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。

１３．上記放出制御添加剤が２０〜５０％ｗ／ｗの量で存在し、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗなど、例えば４５〜５０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。

１４．上記内部マトリックスが、１つまたは複数のイオン性ポリマー、非イオン性ポリマーおよび／または不水溶性ポリマーを含む、項目１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。

１５．上記イオン性ポリマーが、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム（ｎａ ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸またはカルボマー（カルボポール９３４、９４０、９７４Ｐ ＮＦ）のポリマー、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）などの腸溶性ポリマー、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ Ｌ ３０Ｄ ５５、ＳおよびＦＳ ３０ Ｄ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＨＰＭＣＡＳ）およびキサンタンガムからなる群より選択される、項目１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。

１６．上記非イオン性ポリマーが、様々な分子量グレード（１００，０００〜７，０００，０００ｄａ）のＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）およびＰＥＯ（ＰＯＬＹＯＸ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）からなる群より選択される、項目１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。

１７．上記不水溶性ポリマーが、エチルセルロース（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬまたはＳｕｒｒｅｌｅａｓｅ）、酢酸セルロース、メチクリル酸（ｍｅｔｈｙｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ）、アンモニオ−メタクリラートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００またはＰＯ ＲＳ１００）およびポリビニルアセタートからなる群より選択される、項目１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。

１８．上記内部マトリックスが、１つまたは複数のさらなる添加剤、１つまたは複数の充填剤、結合剤および／または滑沢剤などを含む、項目１〜１７のいずれかに記載の医薬製剤。

１９．上記内部マトリックスが、１つまたは複数の充填剤、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、圧縮用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ポリデキストロース、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、タルクおよびキシリトールからなる群より選択される１つまたは複数の充填剤などを含む、項目１〜１８のいずれかに記載の医薬製剤。

２０．上記内部マトリックスが、１つまたは複数の結合剤、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロイエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびマルトデキストリンからなる群より選択される１つまたは複数の結合剤などを含む、項目１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。

２１．上記内部マトリックスが、１つまたは複数の滑沢剤、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルベヘナート、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中ストランドトリグリセリド、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、シリカおよびステアリン酸亜鉛からなる群より選択される１つまたは複数の滑沢剤などを含む、項目１〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。

２２．上記内部マトリックスが、１つまたは複数の添加剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デンプン、エチルセルロース（ＥＣ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、シリカ、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む、項目１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。

２３．上記内部マトリックスが、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などの微結晶性セルロース（ＭＣＣ）をさらに含む、項目１〜２２のいずれかに記載の医薬製剤。

２４．上記第二の添加剤、ＭＣＣなどが、１０〜５０％ｗ／ｗの量で存在し、１０〜１５％ｗ／ｗなど、例えば１５〜２０％ｗ／ｗ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗなど、例えば４５〜５０％ｗ／ｗの量で存在する、項目１〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。

２５．上記内部マトリックスが、５〜３０％ｗ／ｗの量などのデンプンをさらに含み、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどのデンプンを含む、項目１〜２４のいずれかに記載の医薬製剤。

２６．上記内部マトリックスが、５〜３０％ｗ／ｗの量などでエチルセルロース（ＥＣ）をさらに含み、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどでＥＣを含む、項目１〜２５のいずれかに記載の医薬製剤。

２７．上記内部マトリックスが、０．０５〜１％ｗ／ｗの量などで、０．０５〜０．１％ｗ／ｗなど、例えば０．１〜０．２％ｗ／ｗ、０．２〜０．３％ｗ／ｗなど、例えば０．３〜０．４％ｗ／ｗ、０．４〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜０．６％ｗ／ｗ、０．６〜０．７％ｗ／ｗなど、例えば０．７〜０．８％ｗ／ｗ、０．８〜０．９％ｗ／ｗなど、例えば０．９〜１．０％ｗ／ｗでコロイドシリカなどのシリカをさらに含む、項目１〜２６のいずれかに記載の医薬製剤。

２８．上記内部マトリックスが、０．１〜５％ｗ／ｗの量などで、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１．０％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗでステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目１〜２７のいずれかに記載の医薬製剤。

２９．上記内部マトリックスが、０．１〜１０％ｗ／ｗの量などで、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１．０％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、４〜５％ｗ／ｗなど、例えば５〜６％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどでステアリン酸をさらに含む、項目１〜２８のいずれかに記載の医薬製剤。

３０．上記内部マトリックスを圧縮して錠剤を形成する、例えば、１０〜５０ｋｐ（キロポンド）（約９８〜４９０Ｎ）の硬度を有する錠剤、１０〜１５ｋｐ（約９８〜１４７Ｎ）など、例えば１５〜２０ｋｐ（約１４７〜１９６Ｎ）、２０〜２５ｋｐ（約１９６〜２４５Ｎ）など、例えば２５〜３０ｋｐ（約２４５〜２９４Ｎ）、３０〜３５ｋｐ（約２９４〜３４３Ｎなど、例えば３５〜４０ｋｐ（約３４３〜３９２Ｎ）、４０〜５０ｋｐ（約３９２〜４９０Ｎ）などの硬度を有する錠剤などを形成する、項目１〜２９のいずれかに記載の医薬製剤。

３１．上記外部コーティングが１つまたは複数のコーティングの層を含む、項目１〜３０のいずれかに記載の医薬製剤。

３２．上記外部コーティングが１つまたは複数の添加剤を含む、項目１〜３１のいずれかに記載の医薬製剤。

３３．上記外部コーティングが、水性エチルセルロース（ＥＣ）、溶媒型ＥＣまたは水性ポリメタクリル酸を含むか、これよりなる、項目１〜３２のいずれかに記載の医薬製剤。

３４．５％ｗ／ｗの重量増加、１０％ｗ／ｗの重量増加など、例えば１５％ｗ／ｗの重量増加、２０％ｗ／ｗの重量増加など、例えば２５％ｗ／ｗの重量増加、３０％ｗ／ｗの重量増加など、例えば３５％ｗ／ｗの重量増加、４０％ｗ／ｗの重量増加などにコーティングされる、項目１〜３３のいずれかに記載の医薬製剤。

３５．５〜４０％ｗ／ｗの重量増加に、１０〜１５％ｗ／ｗなど、例えば１５〜２０％ｗ／ｗ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングされる、項目１〜３４のいずれかに記載の医薬製剤。

３６．上記外部コーティングが外部シールコーティングをさらに含む、項目１〜３５のいずれかに記載の医薬製剤。

３７．ｉ）ａ．５〜４０％の、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなど、例えば３０〜３５％ｗ／ｗ、３５〜４０％ｗ／ｗなどのＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩、
ｂ．２０〜５０％のＨＰＭＣ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗなど、例えば４５〜５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、
ｃ．１０〜５０％のＭＣＣ、例えば１０〜５０％ｗ／ｗ、１０〜１５％ｗ／ｗなど、例えば１５〜２０％ｗ／ｗ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗなど、例えば４５〜５０％ｗ／ｗのＭＣＣ、
ｄ．５〜３０％のデンプン、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどのデンプン、
ｅ．０．０５〜１％のシリカ、０．０５〜０．１％ｗ／ｗなど、例えば０．１〜０．２％ｗ／ｗ、０．２〜０．３％ｗ／ｗなど、例えば０．３〜０．４％ｗ／ｗ、０．４〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜０．６％ｗ／ｗ、０．６〜０．７％ｗ／ｗなど、例えば０．７〜０．８％ｗ／ｗ、０．８〜０．９％ｗ／ｗなど、例えば０．９〜１．０％ｗ／ｗのシリカ、
ｆ．０．１〜５％のステアリン酸マグネシウム、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１．０％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、
ｇ．０．１〜１０％のステアリン酸、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１．０％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどのステアリン酸、ならびに
ｈ．任意選択で５〜３０％の（ＥＣ）、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどのＥＣ
を含むか、これよりなる内部マトリックスと、
ｉｉ）任意選択で、
ａ．５〜４０％ｗ／ｗの重量増加、１０〜１５％ｗ／ｗなど、例えば１５〜２０％ｗ／ｗ、２０〜２５％ｗ／ｗなど、例えば２５〜３０％ｗ／ｗ、３０〜３５％ｗ／ｗなど、例えば３５〜４０％ｗ／ｗの重量増加に適用される水性エチルセルロース（ＥＣ）、溶媒型ＥＣおよび／または水性ポリメタクリル酸、ならびに
ｂ．任意選択で外部シールコーティング
を含むか、これよりなる外部コーティングと
を含むか、これよりなる、項目１〜３６のいずれかに記載の医薬製剤。

３８．ｉ）ａ．５〜４０％のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩、
ｂ．２０〜５０％のＨＰＭＣ、
ｃ．１０〜５０％のＭＣＣ、
ｄ．５〜３０％のデンプン、
ｅ．０．０５〜１％のシリカ、
ｆ．０．１〜５％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
ｇ．０．１〜１０％のステアリン酸
を含むか、これよりなる内部マトリックスと、
ｉｉ）ａ．５〜２５％ｗ／ｗの重量増加に塗布される水性エチルセルロース（ＥＣ）、溶媒型ＥＣおよび／または水性ポリメタクリル酸、ならびに
ｂ．任意選択で外部シールコーティング
を含むか、これよりなる外部コーティングと
を含むか、これよりなる、項目１〜３７のいずれかに記載の医薬製剤。

３９．上記外部コーティングが医薬品有効成分を含む、項目１〜３８のいずれかに記載の医薬製剤。

４０．内部マトリックスまたは球状体基質と、１つまたは複数の個別の層を含む外部コーティングとを含む、項目１〜３９のいずれかに記載の医薬製剤。

４１．上記外部コーティングが２つ以上の層を、３つ以上の層など、４つ以上の層など、５つ以上の層などを含む、項目１〜４０のいずれかに記載の医薬製剤。

４２．コーティング球状体、球状体基質と１つまたは複数の個別の層を含む外部コーティングとを含むコーティング球状体などである、項目１〜４１のいずれかに記載の医薬製剤。

４３．外部コーティングの第一層または最内層が医薬品有効成分を含む、項目１〜４２のいずれかに記載の医薬製剤。

４４．１）球状体基質と、２）医薬品有効成分を含む薬物層と、３）任意選択でシールコートと、４）制御放出コートと、５）任意選択でフィルムコートとを含む、項目１〜４３のいずれかに記載の医薬製剤。

４５．１）球状体基質と、２）１〜１０％ｗ／ｗの重量増加までの薬物層と、３）任意選択で０．１〜５％ｗ／ｗの重量増加までのシールコートと、４）５〜２０％ｗ／ｗの重量増加までの制御放出コートと、５）任意選択で１〜１０％ｗ／ｗの重量増加までのフィルムコートとを含む、項目１〜４４のいずれかに記載の医薬製剤。

４６．１）球状体基質と、２）４％ｗ／ｗの重量増加までの薬物層と、３）１％ｗ／ｗの重量増加までのシールコートと、４）５〜２０％ｗ／ｗの重量増加までの制御放出コートと、５）３〜５％ｗ／ｗの重量増加までのフィルムコートとを含む、項目１〜４５のいずれかに記載の医薬製剤。

４７．上記内部マトリックスまたは球状体基質が、可溶性糖球状体などの糖を含む、またはこれよりなる、項目１〜４６のいずれかに記載の医薬製剤。

４８．上記内部マトリックスまたは球状体基質が、不溶性微結晶性セルロース球状体などの微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含むか、これよりなる、項目１〜４７のいずれかに記載の医薬製剤。

４９．上記薬物層が、医薬品有効成分と、ＨＰＭＣなどの添加剤とを含む、項目１〜４８のいずれかに記載の医薬製剤。

５０．上記薬物層が、１〜１０％ｗ／ｗの重量増加に、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどの重量増加に塗布される、項目１〜４９のいずれかに記載の医薬製剤。

５１．上記制御放出コートが、水性もしくは非水性エチルセルロース（ＥＣ）または水性ポリアクリル酸系分散液を含むか、これよりなる、項目１〜５０のいずれかに記載の医薬製剤。

５２．上記制御放出コートが、５〜３０％ｗ／ｗの重量増加に、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどの重量増加に塗布される、項目１〜５１のいずれかに記載の医薬製剤。

５３．上記フィルムコートが、１〜１０％ｗ／ｗの重量増加に、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどの重量増加に塗布される、項目１〜５２のいずれかに記載の医薬製剤。一実施形態では、フィルムコートが約１％ｗ／ｗの重量増加に、２％ｗ／ｗなど、例えば３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗなど、例えば５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗなど、例えば７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗなど、例えば９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗなどの重量増加に塗布される。

５４．上記シールコートが、０．１〜５％ｗ／ｗの重量増加に、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗの重量増加に塗布される、項目１〜５３のいずれかに記載の医薬製剤。

５５．ａ． ５０〜９０％ｗ／ｗの糖またはＭＣＣ、５０〜５５％ｗ／ｗなど、例えば５５〜６０％ｗ／ｗ、６０〜６５％ｗ／ｗなど、例えば６５〜７０％ｗ／ｗ、７０〜７５％ｗ／ｗなど、例えば７５〜８０％ｗ／ｗ、８０〜８５％ｗ／ｗなど、例えば８５〜９０％ｗ／ｗの糖またはＭＣＣを有する球状体基質と、
ｂ．１〜１０％ｗ／ｗの、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどのＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を有し、かつ１〜１０％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ６などのＨＰＭＣ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどのＨＰＭＣを有する薬物層と、
ｃ．０．１〜５％ｗ／ｗの、０．１〜０．５％ｗ／ｗなど、例えば０．５〜１％ｗ／ｗ、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗのＰＶＡ系フィルムコートを有するシールコートと、
ｄ．５〜３０％ｗ／ｗのＥＣまたはポリアクリル酸、５〜１０％ｗ／ｗなど、例えば１０〜１５％ｗ／ｗ、１５〜２０％ｗ／ｗなど、例えば２０〜２５％ｗ／ｗ、２５〜３０％ｗ／ｗなどのＥＣまたはポリアクリル酸を有する制御放出コートと、
ｅ．任意選択で１〜１０％ｗ／ｗのＰＶＡ系フィルムコート、１〜２％ｗ／ｗなど、例えば２〜３％ｗ／ｗ、３〜４％ｗ／ｗなど、例えば４〜５％ｗ／ｗ、５〜６％ｗ／ｗなど、例えば６〜７％ｗ／ｗ、７〜８％ｗ／ｗなど、例えば８〜９％ｗ／ｗ、９〜１０％ｗ／ｗなどのＰＶＡ系フィルムコートを有するフィルムコートと
を含むか、これよりなる、項目１〜５４のいずれかに記載の医薬製剤。

５６．ａ．６７％ｗ／ｗの糖またはＭＣＣを有する球状体基質と、
ｂ．４％ｗ／ｗのＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド（アリモクロモル）、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を有し、かつ５％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ６などのＨＰＭＣを有する薬物層と、
ｃ．１％ｗ／ｗのＰＶＡ系フィルムコートを有するシールコートと、
ｄ．５〜２０％ｗ／ｗのＥＣまたはポリアクリル酸を有する制御放出コートと、
ｅ．任意選択で３％ｗ／ｗのＰＶＡ系フィルムコートを有するフィルムコートと
を含むか、これよりなる、項目１〜５５のいずれかに記載の医薬製剤。

５７．単一単位経口剤形である、項目１〜５６のいずれかに記載の医薬製剤。

５８．複数単位経口剤形である、項目１〜５７のいずれかに記載の医薬製剤。

５９．カプセル中に、硬殻カプセルなど、ゼラチンを含むカプセルなど、外部コーティングをさらに含む硬殻カプセルなどの中に収納される、項目１〜５８のいずれかに記載の医薬製剤。

６０．複数単位経口用量であり、上記剤形が項目１〜５９のいずれかに記載の製剤単位を２つ以上含むカプセルを含む、項目１〜５９のいずれかに記載の医薬製剤。

６１．上記製剤単位が、コーティングミニタブレット、コーティングマイクロタブレットおよびコーティング球状体からなる群より選択される、項目１〜６０のいずれかに記載の医薬製剤。

６２．上記医薬品有効成分が、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドのラセミ体である、項目１〜６１のいずれかに記載の医薬製剤。

６３．上記医薬品有効成分が、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの光学活性立体異性体である、項目１〜６２のいずれかに記載の医薬製剤。

６４．上記医薬品有効成分が、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの鏡像異性体である、項目１〜６３のいずれかに記載の医薬製剤。

６５．上記医薬品有効成分が、（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドおよび（−）−（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドからなる群より選択される、項目１〜６４のいずれかに記載の医薬製剤。

６６．上記医薬品有効成分が、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの酸付加塩である、項目１〜６５のいずれかに記載の医薬製剤。

６７．上記医薬品有効成分が、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、およびＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群より選択される、項目１〜６６のいずれかに記載の医薬製剤。

６８．上記医薬品有効成分が、（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩；（−）−Ｓ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩；（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩；および（−）−Ｓ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群より選択される、項目１〜６７のいずれかに記載の医薬製剤。

６９．０．１ｍｇ〜１００ｍｇで、例えば０．１〜０．５ｍｇ、０．５〜１ｍｇなど、例えば１〜２ｍｇ、２〜３ｍｇなど、例えば３〜４ｍｇ、４〜５ｍｇなど、例えば５〜７．５ｍｇ、７．５〜１０ｍｇなど、例えば１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇなど、例えば２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇなど、例えば４０〜５０ｍｇ、１用量当たり５０〜６０ｍｇなど、例えば６０〜７０ｍｇ、７０〜８０ｍｇなど、例えば８０〜９０ｍｇ、９０〜１００ｍｇなどの量で上記医薬品有効成分を含む、項目１〜６８のいずれかに記載の医薬製剤。

７０．１つまたは複数のさらなる医薬品有効成分を含む、項目１〜６９のいずれかに記載の医薬製剤。

７１．上記医薬品有効成分が０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の、０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重、１〜２ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば２〜５ｍｇ／ｋｇ体重、５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば１０〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、１５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば２０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば４０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、５０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば７５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、項目１〜７０のいずれかに記載の医薬製剤。

７２．３〜５時間以内に医薬品有効成分の８５％が放出される溶出速度（中程度）を有する、項目１〜７１のいずれかに記載の医薬製剤。

７３．６時間以上後に８５％の医薬品有効成分が放出される溶出速度（遅い）を有する、項目１〜７２のいずれかに記載の医薬製剤。

７４．３〜５時間の時点でＡＰＩの１０〜９０％が放出される、３時間以内、４時間以内、または５時間以内など、３〜５時間以内に医薬品有効成分の１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜７５％、７５〜８０％、８０〜８５％または８５〜９０％などが放出される溶出速度をもたらす、項目１〜７３のいずれかに記載の医薬製剤。

７５．６時間以内にＡＰＩの１０〜９０％が放出される、≧７時間以内、≧８時間以内、≧９時間以内、≧１０時間以内、≧１１時間以内、≧１２時間以内、≧１３時間以内、≧１４時間以内、≧１５時間以内、≧１６時間以内、≧１７時間以内、≧１８時間以内など、≧６時間以内に医薬品有効成分の１０〜２０％など、例えば２０〜３０％、３０〜４０％など、例えば４０〜５０％、５０〜６０％など、例えば６０〜７０％、７０〜７５％など、例えば７５〜８０％、８０〜８５％など、例えば８５〜９０％が放出される溶出速度をもたらす、項目１〜７４のいずれかに記載の医薬製剤。

７６．医薬品有効成分の即放製剤に比して医薬品有効成分のより低いＣｍａｘをもたらす、項目１〜７５のいずれかに記載の医薬製剤。

７７．医薬品有効成分の即放製剤に比して、医薬品有効成分によるＯＣＴ２輸送体の低減された阻害をもたらす、項目１〜７６のいずれかに記載の医薬製剤。

７８．医薬品有効成分の即放製剤に比して、医薬品有効成分による血清中クレアチニンに対する低減された作用をもたらす、項目１〜７７のいずれかに記載の医薬製剤。

７９．２０μＭ未満の、１５μＭ未満など、例えば１０μＭ未満、９μＭ未満など、例えば８μＭ未満、７μＭ未満など、例えば６μＭ未満、５μＭ未満など、例えば４μＭ未満、３μＭ未満など、例えば２μＭ未満、１μＭなどのＣｍａｘをもたらす、項目１〜７８のいずれかに記載の医薬製剤。

８０．１〜２μＭ、例えば２〜３μＭ、３〜４μＭなど、例えば４〜５μＭ、５〜６μＭなど、例えば６〜７μＭ、７〜８μＭなど、例えば８〜９μＭ、９〜１０μＭなど、例えば１０〜１１μＭ、１１〜１２μＭなど、例えば１２〜１３μＭ、１３〜１４μＭなど、例えば１４〜１５μＭ、１５〜１６μＭなど、例えば１６〜１７μＭ、１７〜１８μＭなど、例えば１８〜１９μＭ、１９〜２０μＭなどのＣｍａｘをもたらす、項目１〜７９のいずれかに記載の医薬製剤。

８１．１日１回投与される、項目１〜８０のいずれかに記載の医薬製剤。

８２．１つまたは複数のさらなる医薬品有効成分と組み合わせて別個に、逐次的にまたは同時に投与される、項目１〜８１のいずれかに記載の医薬製剤。

８３．小児患者；血清中クレアチニンの上昇がみられる患者；および本発明による医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者からなる群より選択される個人に投与するための、項目１〜８２のいずれかに記載の医薬製剤。

８４．非炎症性腎障害（ネフローゼ）および炎症性腎障害（腎炎）を含む腎疾患（腎障害）；１型糖尿病および２型糖尿病ならびに高血圧症から選択される疾患を有する患者に投与するための、項目１〜８３のいずれかに記載の医薬製剤。

８５．薬物として使用するための、項目１〜８４のいずれかに記載の医薬製剤。

８６．小児患者、血清中クレアチニンの上昇がみられる患者；および上記医薬製剤の医薬品有効成分とは異なる医薬品有効成分での治療を受けている患者を治療する方法で使用するための、項目１〜８５のいずれかに記載の医薬製剤。

８７．小児疾患；リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）；スフィンゴリピドーシス、ガングリオシドーシスおよび白質ジストロフィーを含む脂質蓄積障害（またはリピド―シス）；ムコ多糖症、糖タンパク質蓄積障害（または糖タンパク代謝異常症）およびムコリピドーシスからなる群より選択されるＬＳＤ；ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される疾患を治療する方法で使用するための、項目１〜８６のいずれかに記載の医薬製剤。

実施例１：アリモクロモルとヒトのＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＣＴ２、ＯＡＴ１およびＯＡＴ３取込み輸送体との相互作用に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
この試験の目的は、アリモクロモルとヒトＳＬＣ（取込み）輸送体：ＯＡＴＰ１Ｂ１（ＯＡＴＰ２、ＯＡＴＰ−Ｃ）、ＯＡＴＰ１Ｂ３（ＯＡＴＰ８）、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、およびＯＣＴ２との相互作用に関するデータ（表１）を提供することであった。

結果のまとめ
アリモクロモルは、このアッセイに使用したアッセイ緩衝液に最大３００μＭ溶解した。

取込み輸送体阻害アッセイ
アリモクロモルは、諸添加濃度でＯＣＴ２を介するプローブ基質蓄積を阻害し（用量依存性に）、最大阻害は９８．３６であった（図５）。ＩＣ５０の計算値は９．７２μＭであった。アリモクロモルは、諸添加濃度でＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１およびＯＡＴ３を介するプローブ基質蓄積に影響しなかった（図１、図２、図３および図４）。

取込み輸送体基質アッセイ
ＯＡＴ１（図６）、ＯＡＴ３（図７）およびＯＣＴ２（図８）の基質実現可能性実験で、諸添加濃度（１μＭおよび１０μＭ）および諸時点（２分後および２０分後）での細胞内への重要なアリモクロモルの蓄積倍数は観察されなかった（蓄積倍数は２未満であった）。アリモクロモルの最大蓄積倍数は、ＯＡＴ１で０．７７（１μＭおよび２分後）、ＯＡＴ３で０．８６（１μＭ、２分後および２０分後の両方）およびＯＣＴ２で１．２８（１μＭおよび２０分後；表６）であった。陽性対照で、使用した細胞中の輸送体の機能が確認された。

以上のデータによれば、アリモクロモルはＯＣＴ２輸送体の阻害剤である。

以上のデータによれば、アリモクロモルは、ＯＡＴＰ１Ｂ１輸送体、ＯＡＴＰ１Ｂ３輸送体、ＯＡＴ１輸送体およびＯＡＴ３輸送体の阻害剤ではない。

以上のデータによれば、アリモクロモルは、ＯＡＴＰ１Ｂ１輸送体、ＯＡＴＰ１Ｂ３輸送体、ＯＡＴ１輸送体、ＯＡＴ３輸送体およびＯＣＴ２輸送体の基質ではない。

材料および方法
被験物質、ストック溶液、化学薬品および機器
被験物質のアリモクロモル３１３．７７９９ｇ／ｍｏｌを室温で保管した。溶解度は２５℃（水）で１４ｇ／１００ｍＬおよび２５℃（メタノール）で０．４ｇ／１００ｍＬである。水中にストック溶液（１ｍＭ、１０ｍＭおよび３０ｍＭ）を調製した。ＤＭＳＯ中に段階希釈液（７段階、特殊）を調製し、様々なアッセイで試験溶液として使用した（取込みアッセイでは１００倍希釈）。基質実験の希釈倍数は１０００倍であった。その他のアッセイでのアッセイ緩衝液中の溶媒濃度は１．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。

検出に用いた機器には、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｘ三連四重極型 ＭＳを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００シリーズＵＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、サンノゼ、カリフォルニア州）；ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）およびＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＦｌｕｏＳｔａｒ Ｏｍｅｇａ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社、オッフェンブルク、ドイツ）が含まれる。

アッセイ緩衝液中での動的溶解度の評価
光学顕微鏡による評価（倍率５倍および１０倍）と組み合わせた分光学的測定によってＴＡの水溶解度を求めた。無色の化合物は可視範囲（４００〜７００ｎｍ）で光を吸収せず、したがって、ＴＡを分光光度計で測定する場合、この波長範囲でバックグランド補正した吸光度値がブランク吸光度値よりも大きいことは、沈降した粒子によって引き起こされると考えられる光散乱の存在を示す。溶解度評価の時間枠には、対応するｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のインキュベーション時間を含めた。

溶解度試験の実験方法
水中にＴＡのストック溶液および希釈系列（５段階、２倍希釈系列）を調製した。９６ウェルプレート内でストック溶液を適切なアッセイ緩衝液と混合し、３７℃で１０分間インキュベートした後、５００ｎｍで溶液を評価した。緩衝液の吸光度測定値は通常、０．０１０〜０．０３０である。したがって、所与の濃度で可溶性であると見なされるには、ＴＡ溶液のバックグラウンド補正した吸光度が０．０３０吸光度単位未満でなければならない（ΔＡ＝Ａ溶液−Ａブランク＜０．０３０）。各溶液についてバックグラウンド補正した吸光度値を求めた。

取込み輸送体の阻害および基質のアッセイ
それぞれの取込み輸送体を安定に発現するＣＨＯ細胞、ＭＤＣＫＩＩ細胞またはＨＥＫ２９３細胞を用いて取込み実験を実施した。取込み輸送体アッセイのパラメータを表３に示す。対照細胞系、細胞培養および播種に関する情報を表４にまとめる。

取込み輸送体阻害実験の実験方法
９５：５の空気：ＣＯ_２の雰囲気下、３７±１℃で細胞を培養し、標準的な９６ウェル組織培養プレートに表４に記載した細胞数で播種した。

実験前に、培地を除去し、細胞をｐＨ７．４のＨＫ緩衝液（Ｓｉｇｍａ社の化学薬品（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州）から調製した）１００μｌで２回洗浄した。プローブ基質とＴＡまたは溶媒対照（水）とを含有するＨＫ緩衝液（ｐＨ７．４）５０μｌ中にて、３７±１℃で取込み実験を実施した。

実験後に、細胞を氷冷ＨＫ緩衝液１００μｌで２回洗浄し、０．１Ｍ ＮａＯＨ（ＯＡＴＰ１Ｂ３の場合、５％ＳＤＳ中の１ｍＭ ＣａＣｌ２）５０μｌで溶解させた。励起波長および発光波長としてそれぞれ４８５ｎｍおよび５２０ｎｍを用いて蛍光を測定することにより、Ｆｌｕｏ−３の輸送（ＯＡＴＰ１Ｂ３）を求めた。各ウェルからの一定量（３５μｌ）を液体シンチレーション計数法で測定することにより、放射標識プローブ基質の輸送を求めた。

対照細胞でのプローブ基質取込みから全データポイントのバックグラウンド活性値を得た。ＴＡも参照阻害剤も添加せずに（溶媒のみで）インキュベートすることにより、１００％の活性値を得た。参照阻害剤を阻害の陽性対照とした。

取込み輸送体基質実験の実験方法
表４に記載されるように９５：５の空気：ＣＯ_２の雰囲気下にて３７±１℃で細胞を培養し、標準的な２４ウェル組織培養プレートに２×１０５細胞／ウェルで播種した。各取込み輸送体を過剰発現する細胞および対照細胞を用いて２つのインキュベーション時点（２分後および２０分後）および２つのＴＡ濃度（１μＭおよび１０μＭ）でのＴＡの取込みを求めて、ＴＡが細胞内に能動的に取り込まれるかどうかを明らかにした。相互作用を確認するため、各輸送体の既知の阻害剤の存在下でＴＡの輸送体特異的取込みを求めた。

実験前に、培地を除去し、細胞をＨＫ緩衝液（ｐＨ７．４）（Ｓｉｇｍａ社の化学薬品から調製した）３００μｌで２回洗浄した。ＴＡを含有するＨＫ緩衝液３００μｌを加え細胞を３７±１℃でインキュベートすることにより、細胞内へのＴＡの取込みを測定した。ＴＡを含有するＨＫ緩衝液を除去することにより反応を停止させ、細胞をＨＫ緩衝液３００μｌで２回洗浄した。ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：１）３００μｌを加え４±１℃で２０分間インキュベートすることにより、細胞を溶解させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより細胞溶解物中のＴＡの量を求めた。タンパク質測定用のＢＣＡキット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州、米国）を用いて各ウェル中のタンパク質の量を定量した。対照細胞でのプローブ基質の取込みにより、全データポイントのバックグラウンド活性値を得た。参照阻害剤を添加せずに（溶媒のみで）インキュベートすることにより、１００％の活性値を得た。参照阻害剤を阻害の陽性対照とした。

相対活性の計算
各ウェルについて、移行したプローブ基質の量をｃｐｍまたはＲＦＵで求めた。以下の式から相対活性を計算した：
活性％＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）×１００
Ａ：トランスフェクト細胞中でＴＡの存在下で移行した基質の量
Ｂ：対照細胞中でＴＡの存在下で移行した基質の量
Ｃ：トランスフェクト細胞中で溶媒の存在下で移行した基質の量
Ｄ：対照細胞中で溶媒の存在下で移行した基質の量。

蓄積倍数値の計算
トランスフェクト細胞と対照細胞中へのＴＡまたはプローブ基質の取込みの比を蓄積倍数値と定義した：
蓄積倍数＝ＵＰＴ_ＴＲＰ／ＵＰＴ_ＣＴＬ
ＵＰＴ_ＴＲＰ：トランスフェクト細胞中に蓄積されるＴＡまたはプローブ基質の量をタンパク質含有量で正規化した値［ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質］
ＵＰＴ_ＣＴＬ：対照細胞中に蓄積されるＴＡまたはプローブ基質の量をタンパク質含有量で正規化した値［ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質］

蓄積倍数が２を上回り、かつ輸送体の既知の阻害剤によって阻害され得る場合、ＴＡはその輸送体の基質であると見なされ得る。

データ処理および統計
基礎データの処理にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社、レドモンド、ワシントン州）を用い、カーブフィッティングおよび反応パラメータの決定にはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いた。

取込み輸送体阻害アッセイでは、適用できる場合にはＩＣ_５０（μＭ）を計算した。ＩＣ_５０は、最大活性を５０％阻害するのに必要なＴＡの濃度と定義した。４変数ロジスティック方程式（ｌｏｇ（阻害剤）対反応−変数勾配）からＩＣ_５０値を求め；非線形回帰を用いて曲線を相対活性対ＴＡ濃度のプロットにフィットさせた。最高点（最大反応）および最低点（最大阻害反応）の値は、別途明記されない限り、それぞれ１００および０という定値に限定していない。

結果
取込み輸送体アッセイの結果
１）取込み輸送体阻害アッセイの結果については、図１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）、図２（ＯＡＴＰ１Ｂ３）、図３（ＯＡＴ１）、図４（ＯＡＴ３）および５（ＯＣＴ２）を参照されたい。
２）取込み輸送体基質アッセイについては、図６（ＯＡＴ１）、図７（ＯＡＴ３）、図８（ＯＣＴ２）を参照されたい。

実施例２：アリモクロモルを含有する徐放製剤の開発、製造、放出試験および安定性試験
この試験の目的は、許容される官能特性を有し嚥下が容易であり持続放出性を示すアリモクロモルの経口投与形式を開発することである。

コーティングの有無を問わず溶出遅延剤を含むミニタブレット、および制御放出層でコーティングされた薬物充填ビーズまたは球状体を含み、多粒子形式で代替的方法を評価して原薬の制御放出をもたらした。

原薬（アリモクロモル）は白い外観を呈し、軽くてふわふわしている。それは流動性に乏しく、「粘着性」である。かさ密度は０．２１４ｇ／ｃｍ３、Ｃａｒｒ指数の値は４４．４％であると決定されており、極めて流動性に乏しいことを示している。２５０回のタップ後にタップ密度が０．３８６ｇ／ｃｍ３であると決定された。

ミニタブレット
計９種類の製剤混合物を検討し、以下にまとめた：
ＨＰＭＣミニタブレット：混合物１、２および３はマトリックス中にＨＰＭＣとデンプンを様々な比で含有する
ＨＰＭＣ／ＥＣミニタブレット：混合物４および５はマトリックス中にＨＰＭＣ、デンプンおよびＥＣを様々な比で含有する
ロウ系マトリックス：ロウ系基剤（濃度３０％ｗ／ｗまたは４０％ｗ／ｗのグリセロールジベンヘナート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｄｉｂｅｎｈｅｎａｔｅ）またはグリセロールジステアラート）を含有する混合物を計４種類調製した。ロウ系基剤を用いた場合、ミニタブレットはうまく作製されなかった。

ＨＰＭＣミニタブレットおよびＨＰＭＣ／ＥＣミニタブレット
ミニタブレットマトリックス中にＨＰＭＣを含めて、それがミニタブレットからの原薬の放出を遅らせ、したがって、それ自体が制御放出マトリックスとして作用することが可能かどうかを検討した。いずれの混合物も錠剤ホッパーの中に容易に流れ込み、２ｍｍミニタブレットへとうまく圧縮され、適切な流動性を有することが示された。目に見えるキャッピングの徴候もラミネーションの徴候も観察されなかった。

ＨＰＭＣミニタブレット混合物について観察された溶出プロファイルにおいて感知できる差はなく、また遅延放出の徴候もみらないことからＨＰＭＣマトリックス自体は制御放出マトリックスとして機能していない。

マトリックス内のデンプンの濃度を操作して、ミニタブレットマトリックス中にエチルセルロースを５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ含有する２種類の混合物を調製した。両混合物とも錠剤ホッパーの中に容易に流れ込み、２ｍｍのミニタブレットへとうまく圧縮され、目に見えるキャッピングの徴候もラミネーションの徴候も観察されなかった。

ＨＰＭＣ／ＥＣミニタブレット混合物について観察された溶出プロファイルには感知できる差はなく、濃度に関係なくＥＣの含有後の放出プロファイルに感知できる変化はみられない。

コーティングしたＨＰＭＣミニタブレットおよびＨＰＭＣ／ＥＣミニタブレット
混合物１〜混合物４の溶出プロファイルは同等であると示された；このため、最初に混合物１に関するコーティング試験を遂行した。以下のコーティング法を採用した：
５％、１０％および２０％の重量増加まで水性ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））を使用
５％、１０％および２０％の重量増加まで溶媒型ＥＣコーティングを使用
５％、１０％および２０％の重量増加まで水性ポリメタクリル酸系分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標））を使用。

ミニタブレットに適切な制御放出コーティングを所望の重量増加まで手で塗布した。２段階の方法を採用し、したがって、得られた溶出データに基づいて、ＨＰＭＣ／ＥＣ混合物（混合物１〜４）をプールし、５％、１０％および２０％の重量増加までシールコーティングした後、水性ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））を用いてコーティングした。コーティング後、ミニタブレットを溶出分析に供した。

溶出プロファイルを図９に示す。

溶出プロファイルを図１０に示す。

ＨＰＭＣミニタブレットをＥＣでコーティングすることにより、マトリックスからの薬物の制御放出が得られ、増加重量の増大に伴って遅延が大きくなった。これは、コーティング溶液／分散液の組成、すなわち水性または溶媒型に依存しない。５％ｗ／ｗの重量増加までＥＣをコーティングした層により、水性コーティングでは３０分後の薬物放出が１３．９％であったのに対し、溶媒型コーティングでは９％であった。５％ｗ／ｗの重量増加でコーティングの後、３時間の時点で薬物の約８５％が放出され、水性ＥＣコーティングでは８４．９％の薬物放出が観察されたのに対し、溶媒型ＥＣコーティングでは８２．２％であった。

１０％ｗ／ｗの重量増加までコーティングした場合、さらに大きな遅延がみられた。３時間の時点で、１０％ｗ／ｗの重量増加までのＥＣ水性コーティングおよび溶媒型コーティングでそれぞれ６０．２％および６９．５％の薬物放出がみられた。２０％ｗ／ｗの重量増加までコーティングした場合、水性コーティングと溶媒型コーティングとの間でばらつきのあるデータが得られた。水性ＥＣコーティングでは６時間後に７３．６％の薬物が放出され、溶媒型コーティングでは９６．９％の値が観察された。溶出プロファイルのばらつきはコーティング層の完全性のばらつきに起因すると考えられ、層内の何らかの裂け目またはひびがミニタブレットマトリックスからの薬物の放出を可能にするのであろう。

ポリメタクリル酸系分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ）でのミニタブレットのコーティングは成功せず、作製されたミニタブレットはコーティングした後も軟らかく、のちに崩壊した。

自動Ｇｌａｔｔ工程によるミニタブレットのコーティング。手塗りのデータおよび未コーティングＨＰＭＣ／ＥＣミニタブレットの溶出データに基づいて、混合物４および混合物５をプールして、マイクロキットを備えたＭｉｎｉ−Ｇｌａｔｔを用いるコーティングが可能な量のミニタブレットを準備した。水性ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））でコーティングする前にシールコートを塗布した。これは、コーティング工程でミニタブレットマトリックスが膨張するのを防ぐためである。シールコート（２０％ｗ／ｗ ＨＰＭＣ）を５％の重量増加にコーティングした。シールコート後、制御放出コート（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））を５％、１０％および２０％の重量増加に塗布した。得られたミニタブレットを表７のパラメータに従って溶出試験に供し、シールコートおよび制御放出コート後のミニタブレットの溶出プロファイルを示す。

コーティングミニタブレットの溶出の結果。ＨＰＭＣ／ＥＣミニタブレットをＥＣでコーティングすることによって、マトリックスからの薬物の制御放出が得られ、増加重量の増大に伴って遅延が大きくなった。５％ｗ／ｗの重量増加にコーティングした後、６０分の時点で薬物の４６．０％が放出されたのに対し、１０％〜２０％の重量増加にコーティングした後では放出された薬物は２７．１％および１．１％であった。データはｎ＝２の分析結果の平均値である。

５％の重量増加にコーティングした後、３時間の時点で薬物の９５％が放出され、手塗りの後で得られたデータと同等である。１０％の重量増加にコーティングした後も同等のデータが得られ、２００分の時点で薬物の９３．６％が放出される。２０％の重量増加にコーティングしたところ、２３時間経過しても薬物がすべて放出されることはなく、放出された薬物は５６．３％であった。２０％の重量増加にコーティングすれば薬物放出の遅延が妨げられるようにみえるが、溶出バス内の個々のミニタブレットは異なる挙動を示す。ミニタブレット計１０個を分析したところ、５個のミニタブレットではコーティング層に溶出媒体が浸透し、ＨＰＭＣマトリックスの膨張、ＥＣコートの分離および薬物の放出が生じていた。これに対して、残りのミニタブレットのコートに浸透はみられず、錠剤コアの膨張もコートの破損も生じておらず、薬物放出もみられたかった。このデータに基づき修正した溶出試験を溶出媒体２５０ｍＬ中で遂行し、他の溶出パラメータは表７に記載される通りのままで、１溶出容器当たりｎ＝１、計ｎ＝６の試料のミニタブレットを分析した。

結果のまとめ−コーティングミニタブレット。得られたデータに基づき、以下の結論が導かれ得る：水性ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））を用いるミニタブレットのコーティングは薬物放出の遅延をもたらし、これは最大１０％の重量増加までのコーティングによる重量増加に伴って増大した。手塗り後の水性ポリメタクリル酸系分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標））を用いるミニタブレットのコーティングは成功しなかった。水性ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））の前のシールコートを用いるミニタブレットのコーティングは薬物放出の遅延をもたらし、これはコーティングによる重量増加の増大に伴って増大した。水性ＥＣ分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））でのコーティング前のシールコートでのミニタブレットのコーティング後に、目に見えるミニタブレットマトリックスの膨張の徴候は観察されなかった。溶出データの平均値は均一な薬物溶出を示し、そのプロファイルはコーティングの完全性に依存する。

コーティング球状体
２種類の異なるコア（糖および微結晶性セルロース）および様々なコーティング材料（水性エチルセルロース、溶媒型エチルセルロースおよび水性ポリアクリル酸分散液）を用いて様々な溶出プロファイルを有するコーティング球状体を作製することを目的とした。２種類の球状体、すなわち可溶性糖球状体（Ｓｕｇｌｅｔｓ（商標））および不溶性微結晶性セルロース球状体（Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））を薬物層形成基質として検討した。

大きさが１０００／１１８０μｍの糖球状体を用いて球状体製剤の開発作業の大部分を遂行し、以下の検討を遂行した：
非水性および水性のエチルセルロース制御放出コーティングを用いた糖球状体のコーティング（実験６）；
水性ポリアクリル酸系分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ３０Ｄ（商標））コーティングを用いた糖球状体のコーティング（実験８）。

糖球状体のデータを評価し、そのデータに基づき、制御放出がもたらされた方法を用いて微結晶性セルロース球状体（大きさ７１０〜１０００μｍ）をコーティングした。球状体は薬物層を形成させる基質であり、したがって、薬物の制御放出特性に何ら影響を及ぼさないことから、この合理的な方法を採用した。したがって、水性エチルセルロース制御放出コーティングのみを用いて微結晶性セルロース球状体をコーティングした。

変型球状体および全制御放出コーティング溶液／分散液の両方で、採用した球状体コーティング工程は同じであった。これは多段階の工程である（図１３を参照されたい）。全製剤の薬物充填量を４％ｗ／ｗ（１用量当たり１０ｍｇ）にするために採用した球状体の組成を下の表に記載する。最初に制御放出コートを５％ｗ／ｗの層で塗布した後、試料を取り出し、２０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングを遂行して、最終的な生成物組成を１００％ｗ／ｗにした。フィルムコートを塗布しなかったため、ｍｇ／単位での最終濃度がわずかに低い。

コーティング工程の前に、以下のコーティング溶液／分散液剤を調製した：
薬物層形成溶液：４％ｗ／ｗの薬物と５％ｗ／ｗのＨＰＭＣとを含有する溶液１００ｇを調製した。
シールコート：製造業者の指示に従って、３％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのコーティング固体を含有する分散液１００ｇを調製した。
制御放出溶液：６０ｇのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）を水とともに１００ｇへと添加することにより、１５％ｗ／ｗのコーティング固体（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０（商標））を含有する溶液１００ｇを調製した。
フィルムコート：シールコートの通りに調製した。

マイクロキットとＷｕｒｓｔｅｒカラムとを備えたＭｉｎｉ−Ｇｌａｔｔを用い０．５μｍスプレーノズルを用いて、球状体をボトムスプレー方式でコーティングした。球状体を１０分間加温した後、入口空気温度を５０℃〜６０℃、入口空気圧を０．５５ｂａｒ、噴霧空気圧を０．７２ｂａｒとし、コーティング液送達速度を最初は０．４２ｇ／分とし、コーティングが十分に塗布されてから０．９４ｇ／分まで上昇させて、１４％ｗ／ｗの重量増加に達するまで薬物層形成溶液を添加した。次いで、上記のパラメータを用いて同程度の速度で１％ｗ／ｗの重量増加に達するまでシールコート塗布した。同じコーティングパラメータを用いて制御放出コートを５％ｗ／ｗの重量増加に塗布し、球状体の試料を取り出し、１０％ｗ／ｗおよび２０％ｗ／ｗの重量増加に達するまでコーティング溶液をさらに塗布した。記載した同じパラメータのみを用いて、制御放出コートで２０％ｗ／ｗ重量増加した球状体に最後のフィルムコートを塗布した。

コーティングビーズの評価：エチルセルロースベースの方法。試験には、溶媒ベースの方法ではなく、市販されているＥＣ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）Ｅ−７−１９０４０）の水性分散液を用いた。記載した方法を用いて、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗおよび２０％ｗ／ｗの重量増加範囲に達するまでＥＣを塗布した。このコーティング法は糖球状体およびＭＣＣ球状体に用いたが、利用できる量に制限があったため、ＭＣＣ球状体を用いる２０％ｗ／ｗの重量増加までのコーティングは遂行しなかった。

糖球状体の溶出試験では、ＥＣ制御放出コーティングの塗布後に遅延放出がみられ、コーティングの濃度を増大すると遅延が大きくなった（図１４）。これは用いた溶出媒体とは無関係であった。５％ｗ／ｗの重量増加へのコーティング後に、４時間後の薬物の放出は、ｐＨ６．８の緩衝液を用いた場合５３．７％であったのに対し、０．１Ｍ ＨＣｌを用いた場合は４６．９％であった（図１４および１５）。

１０％ｗ／ｗの重量増加にコーティングした後でも同等のデータが得られた。０．１Ｍ ＨＣｌを用いた場合用量の放出の証拠はみられず、得られたデータに基づき、のちの試験にはいずれもｐＨ６．８の溶出媒体を用いることにする。図１５を参照されたい。

ＭＣＣ球状体からの薬物の遅延放出も観察され（図１６）、５％ｗ／ｗと１０％ｗ／ｗの間で塗布されるる制御放出コーティングの厚さの増大とともに遅延が大きくなった。５％ｗ／ｗの重量増加へのコーティング後に、４．５時間後の薬物の放出は５６．４％、２３時間後の薬物放出は１００．４％であった。これに対して、４．５時間後の薬物放出は３３．５％、２３時間後に観察された薬物放出は８２．５％であった（図１５）。

得られたデータに基づき、糖球状体とＭＣＣ球状体とを比較すると、観察された放出速度に差があるように見え、ＭＣＣ球状体がより遅い放出を示す。ＭＣＣ球状体は、糖球状体の１０００〜１１００μｍに比してより小さいサイズ７１０〜１０００μｍを示し、このため、それらはより大きな表面積を有し、したがってより速い放出速度が予想される。

以上のデータに基づき、ＥＣ制御放出コーティングについて以下の結論が導かれ得る：糖球状体および微結晶性セルロース球状体は薬物でうまく充填された。球状体に５％エチルセルロース層をコーティングすることにより、糖球状体では４時間後に５３．８％の薬物放出が得られ、ＭＣＣ球状体では４．５時間後に５６．４％の薬物放出が得られた。球状体に１０％エチルセルロース層をコーティングすることにより、糖球状体では４時間後に３１．３％の薬物放出が得られ、ＭＣＣ球状体では４．５時間後に３３．５％の薬物放出が得られた。以上のデータは、コーティング球状体が適切な制御放出法を提供することを示唆する。

コーティングビーズの評価：ＥＣ／ＨＰＭＣベースの方法およびポリアクリル酸（メタクリル酸）ベースの方法。ＥＣベースの方法に関して上に記載した通りに評価することができる。

実施例３：アリモクロモルのＨＭＥ顆粒持続放出
アリモクロモル持続放出製剤の様々な溶出放出速度に関する熱溶融押出（ＨＭＥ）の評価。

目的：Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８を用いるアリモクロモルの持続放出製剤を開発するため、およびＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８マトリックス中に高含有量アリモクロモルを組み込むこと、ならびにカプセルまたは小袋のいずれかの充填物として使用され得る様々な粒子径の散剤を作製することの実用性を評価するため。この検討過程では、薬物充填量および粒子径が薬物溶出プロファイルに及ぼす影響を評価する。

熱溶融押出によって３３重量％、５０重量％および６６重量％アリモクロモルのアリモクロモル／Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８製剤がうまく作製され、分別のある粒子径分布が得られるようふるい分けによるサイズリダクションに供された。この方法で作製した粒子に崩壊はみられなかった。

粒子径範囲が７１０〜５００μｍ、１０００〜７１０μｍおよび１０００μｍ以上の顆粒をｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶出試験に供し、アリモクロモルの様々な持続放出プロファイルを明らかにした。放出速度は粒子径およびアリモクロモル濃度の両方に依存することがわかった。

次いで、溶出に供した粒子をＳＥＭにより分析し、多孔質構造の形成が明らかになり、このことは、アリモクロモルが溶出して不水溶性のＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８マトリックスが残ることによる蛇行経路放出機序の形成と一致していた。

熱溶融押出による製剤の作製
Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｈａｒｍａ １１同方向回転二軸スクリュ押出機を用いるアリモクロモル／Ｃ８８８粉末混合物から固形製品を作製する熱溶融押出によって、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８（Ｃ８８８）中で活性な３３重量％、５０重量％および６６重量％のアリモクロモル製剤を作製することを目的とした。

ＨＭＥ製剤の組成を表２１に詳細に記載する（５０ｇのバッチの材料を押し出す製剤の組成）：

押出機への原材料の表示供給速度は１．４〜１．６ｇ／分を選択した。押出スクリュ速度は、これまでの知見および文献に基づき１００ｒｐｍを選択した。押出機の加熱プロファイルは表２２に詳細に記載する構成に設定した（全押出混合物の作製のための熱溶融押出機の加熱構成）：

押出工程ではすべての３つの混合物で、以下の加工出力パラメータが観察された：
−溶融圧は０〜８ｂａｒであった
−溶融温度は６７〜６９℃であった
−機器トルクは１１〜１２％であった

押し出した剤形はいずれも、熱溶融押出機の押出型から出た直後は軟らかく展性があり、室温に冷却すると脆い白色のロウ様固形物となった。ストランドを、５〜２０ｃｍの様々な長さのストランド長で押出機から収集した。

熱溶融押出によって作製したストランドを小型のハンドブレンダ―に入れ、間に５秒間の冷却時間を挟みながら５×１秒の粉砕パルスにかけた。次いで、破砕した材料を１０００μｍ、７１０μｍおよび５００μｍのふるいからなるシーブスタックの上に注いだ。ふるいは、スタック最上部の最も大きいふるいからスタック底部の最も小さいふるいに向かって垂直に配置した。底部のふるいに金属製の収集プレートを置いて５００μｍ未満の粒子を収集した。ふるいをこのように配置することで、５００μｍ未満、７１０〜５００μｍ、１０００〜７１０μｍおよび１０００μｍ以上のふるい分級物が得られた。上記のふるい分級物の収率を下の表２３に示す。

アリモクロモルの含有量が増大すると、粒子の小さい材料（５００μｍ未満）の割合も増大し、粒子の大きい材料（１０００μｍ超）の量が減少した。

中位粒子径（１０００〜７１０μｍ）にアッセイおよび関連物質を実施して、顆粒に加工する過程で起こったアリモクロモルの崩壊を評価し、その結果を下の表２４に示す。

分析したいずれの試料にも、０．０５％の試料領域を上回る関連物質は観察されなかった。

顆粒のＩＲ顕微鏡観察。赤外（ＩＲ）顕微鏡法を用いて、顆粒の表面の特徴を明らかにした。３３重量％顆粒（７１０〜５００μｍ）、５０重量％顆粒（７１０〜５００μｍ）および６６重量％顆粒（７１０〜５００μｍ）の顆粒５個から平均スペクトルを記録した。ＩＲ分光測定法から、いずれの場合も顆粒の表面をＣ８８８が大勢を占めていることが明らかになり、熱溶融押出工程によってアリモクロモルの良好な被覆が達成されたことが示唆された。

関連するピーク（約１５９０ｃｍ−１）の強度の増大により示されるように、製剤中のアリモクロモルの量が増大すると、製剤の表面に観察されるアリモクロモルの量も増大する。このことは、アリモクロモル含有量の増大に伴ってＣ８８８によるアリモクロモルの被覆が減少することと一致し、その結果、不水溶性マトリックスからの観察される溶出速度が増大する可能性が高い。

溶出前および溶出後の粉砕試料のＳＥＭ分析。全３種類の製剤強度および７１０〜５００μｍ、１０００〜７１０μｍおよび１０００μｍ以上（５００μｍ未満の画分は除く）の全粒子径範囲について、溶出前および溶出後の粉末化材料に走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を実施した。いずれの場合も、これらのデータから、粉砕した押出物は主として起伏が連続する表面を呈し、典型的には、分別のある尖った粒子には埋め込まれているものと表面に存在するものの両方があることが明らかになり、これらの粒子は結晶アリモクロモルの存在と一致する。

顆粒を溶出実験に供した後、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を実施した。いずれの場合も、顆粒から尖った粒子（結晶アリモクロモル）が溶出し、多孔性の不水溶性マトリックスが残っていた。顆粒は、アリモクロモル含有量の増大に伴ってより多孔性になるように思われた。このことから、アリモクロモルはＣ８８８マトリックスから溶出して蛇行経路を形成し、アリモクロモルの持続放出をもたらすことが可能であることが示唆される。

溶出の結果。全顆粒を溶出実験に供した。アリモクロモルの充填重量％の増大に伴ってアリモクロモルの初期溶出速度が増大したことが観察され、６６重量％で最も早い初期溶出速度を示し、３３重量％で最も遅い初期溶出速度を示した。溶出速度が粒子径画分に依存することもみられ、５００〜７１０μｍの粒子径画分で最も早い溶出速度を示し、１０００μｍ以上の粒子径画分で最も遅い溶出速度を示した。図１７を参照されたい。

実施例４：アリモクロモル徐放製剤のｉｎ ｖｉｖｏ試験
１つの被験物質（アリモクロモル）を５元クロスオーバー試験、すなわち、１つは現在用いられている製剤で、４つは改変した製剤で検討するＧｏｔｔｉｎｇｅｎ雄ミニブタＰＯ ＰＫ試験にて、本発明による放出制御製剤を試験する。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（イギリス）にて生体試験を非ＧＬＰ基準で実施する。用量レベルを確定する。

１条件当たりＮ＝２のミニブタ（計１０匹のミニブタ）（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ雄ミニブタ）。動物を試験前に絶食させる。時点（ＰＯ）：０（投与前）、２５分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後（採血１０回）。

採血後、可能な限り短時間のうちに遠心分離によって血漿を作製し、得られた血漿を、別個のプロトコルでの定量的生物分析のためにドライアイス上でＸｅｎｏＧｅｓｉｓ社に輸送するまで約−８０℃で保管する。

試験で得られた全血漿試料についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量的生物分析を実施する（試験試料１００例と必要に応じて用量分析用の試料およびブランク）。タンパク質沈降により血漿試料を調製する。ＳＴＤおよびＱＣ用に被験化合物を（０．０１ｍｇ）正確に計り分ける。

平均Ｃｍａｘ値およびＡＵＣは従来の方法を用いて求めることができる（例えば、Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら，Ｍｕｓｃｌｅ ＆ Ｎｅｒｖｅ，Ｊｕｌｙ ２００８，ｐ．８３７−８４４を参照されたい）。

ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘは、例えば欧州特許第２４８１４００（Ｂ１）号に記載されている通りに求めることができる。

Claims (15)

1. ａ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩から選択される医薬品有効成分と、
   ｂ．放出制御添加剤と
   を含む、
   前記医薬品有効成分の持続放出を提供する、経口剤形である、持続放出医薬製剤であって、
   等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形によって投与した場合および／またはボーラスＩＶ注射によって投与した場合と比較して、ＯＣＴ２の阻害を低下させ、
   前記医薬品有効成分は、１つの剤形または製剤単位で、１用量当たり５〜１０００ｍｇの総量で存在する、
   持続放出医薬製剤。
2. ｉ）前記持続放出医薬製剤が１０μＭ以下の、９μＭ未満など、例えば８μＭ未満、７μＭ未満など、例えば６μＭ未満、５μＭ未満など、例えば４μＭ未満、３μＭ未満など、例えば２μＭ未満、１μＭ未満などのＣｍａｘを提供して、Ｃｍａｘを減少させ、
   ｉｉ）Ｃｍａｘが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％の倍率で低下され、
   ｉｉｉ）前記医薬品有効成分の曝露量および／またはＡＵＣを維持しながらＣｍａｘが低下され、
   ｉｖ）曲線下面積（ＡＵＣ）によって表される総曝露量に対してＣｍａｘが相対的に低下され、および／または
   ｖ）Ｃｍａｘが、ＯＣＴ２に対する前記医薬品有効成分の最大半量阻害（ＩＣ_５０）よりも低い、
   請求項１に記載の持続放出医薬製剤。
3. Ｔｍａｘが、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、９０〜１００％、１００〜１２５％、１２５〜１５０％、１５０〜２００％、または２００〜２５０％の倍率で増大される、請求項１または２に記載の持続放出医薬製剤。
4. ＯＣＴ２の阻害が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％の倍率で低下される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
5. １日１回または１日２回投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
6. 前記前記持続放出医薬製剤が、
   ｉ）３〜５時間以内に前記医薬品有効成分の８５％が放出される溶出速度を有する、または
   ｉｉ）少なくとも６時間後に前記医薬品有効成分の８５％が放出される溶出速度を有する、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
7. 内部マトリックスと少なくとも１つの外部コーティングとを含み、前記内部マトリックスが前記医薬品有効成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
8. 内部球状体基質と１つまたは複数の個別の層を含む外部コーティングとを含むコーティング球状体であり、前記外部コーティングが前記医薬品有効成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
9. 前記経口剤形が、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩と放出制御添加剤とを含む持続放出顆粒の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
10. 前記医薬品有効成分が、
    ａ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドのラセミ体、
    ｂ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの光学活性立体異性体、
    ｃ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの鏡像異性体、
    ｄ．（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、
    ｅ．（−）−（Ｓ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、
    ｆ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドの酸付加塩、
    ｇ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、
    ｈ． Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリマレイン酸塩、
    ｉ．（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、
    ｊ．（−）−Ｓ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、
    ｋ．（＋）−Ｒ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩、および
    ｌ．（−）−Ｓ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩
    からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
11. １つまたは複数のさらなる医薬品有効成分を、別個にまたは一緒に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
12. ＯＣＴ２の阻害が、等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形によって投与した場合と比較して回避または低減される薬剤としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. ＯＣＴ２に対する前記医薬品有効成分の最大半量阻害（ＩＣ_５０）よりも低いＣｍａｘを維持することにより、ＯＣＴ２の阻害が回避または低減される、請求項１２に記載の持続放出医薬製剤。
14. 小児患者；血清中クレアチニンの上昇がみられる患者；非炎症性腎障害（ネフローゼ）および炎症性腎障害（腎炎）を含む腎疾患（腎障害）を有する患者；１型糖尿病、２型糖尿病および高血圧症から選択される疾患を有する患者；からなる群より選択される患者に用いられ、ＯＣＴ２の阻害が、等量のＮ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体およびそれらの酸付加塩を即放経口剤形によって投与した場合と比較して回避または低減される薬剤としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。
15. スフィンゴリピドーシス、ガングリオシドーシスおよび白質ジストロフィーを含めた脂質蓄積障害（またはリピド―シス）、ムコ多糖症、糖タンパク質蓄積障害（または糖タンパク代謝異常症）およびムコリピドーシスからなる群より選択されるリソソーム蓄積症；または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；を治療用の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の持続放出医薬製剤。