JP6668327B2 - 生理活性で、ナノカプセル化された抗酸化物質の送達 - Google Patents
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Description
ルテインは、植物色素、キサントフィル、ジヒドロキシカロテノイドである。ルテインのIUPAC名は、β,ε−カロテン−3,3’−ジオールであり;その構造は以下の通りである:
ルテインは、特定の疾患のリスクを低下させ、そして特定の疾患、とりわけ、加齢黄斑変性(AMD)などの眼病、並びに乳癌及び結腸癌などの血管新生に関連する疾患の症状を低減する。AMDは、中心視覚を担う網膜の領域の変性状態である。AMDは、高齢者における不可逆的視力障害の最も一般的な原因である。眼内のカロテノイドは、黄斑の内網膜に集中している。ヒト試験からのエビデンスは、カロテノイドの食事からの摂取によって、網膜内にカロテノイドの蓄積をもたらすことが可能になり、網膜変性からの保護を達成すると考えられることを示唆している。しかし、ルテインは、水溶性であるため、分解のない生理活性形態で、生理活性ルテインを網膜などの標的組織に有効に送達するのが困難である。生存生物における網膜などの標的組織に、生理活性ルテイン又はその他の抗酸化物質を、分解のない生理活性形態で有効に送達する方法及び組成物の要求はまだ満たされていない。本発明者らの知る限り、網膜を含む目の内部にルテインを送達するように眼への局所投与に適合させた組成物については、これまで一切報告されていない。
非特許文献5は、薬物及び遺伝子送達のために考えられる候補としてのタンパク質ベースのナノキャリアの使用についての論文を記載している。
本発明の第1の態様によれば、哺乳動物の眼にルテインを送達する方法であって、ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含む組成物を哺乳動物の眼に局所投与するステップを含み:
(a)前記ナノ粒子が、(i)合成ポリマー又はタンパク質、(ii)ルテイン、及び(iii)界面活性剤を含み;前記ポリマー又はタンパク質が、前記ルテインを封入し;前記界面活性剤が、前記ポリマー若しくはタンパク質と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、天然ルテインより親水性であり;前記ナノ粒子中の前記ルテインが、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、遊離ルテインよりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、前記哺乳動物の結膜の嚢である結膜嚢の温度又は角膜の表面の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを前記結膜の粘膜及び前記角膜に付着させ;且つ
(c)前記組成物が、前記角膜の表面に、又は前記結膜嚢中に液体として適用され;前記結膜嚢の温度又は前記角膜の表面の温度によって、前記組成物がゲルを形成し;前記ゲルが、前記結膜の粘膜、前記角膜の表面、又はその両方に付着し;付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって前記眼にルテインを放出する、方法を要旨とする。
第2の態様は、第1の態様において、前記ポリマー又はタンパク質が、ゼインを含むことを要旨とする。
第3の態様は、第1の態様において、前記ポリマー又はタンパク質が、乳酸−グリコール酸共重合体を含むことを要旨とする。
第4の態様は、第1の態様において、前記熱可逆性ゲル形成ポリマーが、ポロキサマーであることを要旨とする。
第5の態様は、第1の態様において、前記生体付着性ポリマーが、ポリエチレンオキシドであることを要旨とする。
第6の態様は、第1の態様において、前記哺乳動物が、加齢黄斑変性を有し、前記方法が、加齢黄斑変性の症状を改善することを要旨とする。
第7の態様は、第1の態様において、前記哺乳動物に加齢黄斑変性を発症するリスクがあり、前記方法が、加齢黄斑変性の発症を予防するか、又は遅延させることを要旨とする。
第8の態様は、第1の態様において、前記哺乳動物が、1種又は複数種の白内障を有し、前記方法が、前記1種又は複数種の白内障の症状を改善することを要旨とする。
第9の態様は、第1の態様において、前記哺乳動物に白内障を発症するリスクがあり、前記方法が、白内障の発症を予防するか、又は遅延させることを要旨とする。
第10の態様は、第1の態様において、前記方法によって、前記角膜へのルテインの送達が達成されることを要旨とする。
第11の態様は、第1の態様において、前記方法によって、網膜へのルテインの送達が達成されることを要旨とする。
第12の態様は、哺乳動物の組織に抗酸化物質を送達する方法であって、ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含む組成物を哺乳動物の組織に局所投与するステップを含み:
(a)前記ナノ粒子が、(i)合成ポリマー又はタンパク質、(ii)抗酸化物質、及び(iii)界面活性剤を含み;前記ポリマー又はタンパク質が、前記抗酸化物質を封入し;前記界面活性剤が、前記ポリマー若しくはタンパク質と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、天然抗酸化物質より親水性であり;前記ナノ粒子中の前記抗酸化物質が、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、対応する遊離抗酸化物質よりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、前記組織の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを前記組織に付着させ;且つ
(c)前記組成物が、前記組織に液体として適用され、前記組織の温度によって、前記組成物がゲルを形成し;前記ゲルが、前記組織に付着し;付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって前記組織に前記抗酸化物質を放出する、方法を要旨とする。
第13の態様は、ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含む組成物であって:
(a)前記ナノ粒子が、(i)合成ポリマー又はタンパク質、(ii)ルテイン、及び(iii)界面活性剤を含み;前記ポリマー又はタンパク質が、前記ルテインを封入し;前記界面活性剤が、前記ポリマー若しくはタンパク質と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、天然ルテインより親水性であり;前記ナノ粒子中の前記ルテインが、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、遊離ルテインよりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、35℃以上の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを哺乳動物の組織に付着させるように構成されており;且つ、付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって哺乳動物の組織にルテインを放出するように構成されている、組成物を要旨とする。
第14の態様は、ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含む組成物であって:
(a)前記ナノ粒子が、(i)合成ポリマー又はタンパク質、(ii)抗酸化物質、及び(iii)界面活性剤を含み;前記ポリマー又はタンパク質が、前記抗酸化物質を封入し;前記界面活性剤が、前記ポリマー若しくはタンパク質と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、対応する天然抗酸化物質より親水性であり;前記ナノ粒子中の前記抗酸化物質が、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、対応する遊離抗酸化物質よりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、35℃以上の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを哺乳動物の組織に付着させるように構成されており;且つ、付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって哺乳動物の組織に前記抗酸化物質を放出するように構成されている、組成物を要旨とする。
第15の態様は、第14の態様において、前記抗酸化物質が、カロテノイドであることを要旨とする。
第16の態様は、第15の態様において、前記カロテノイドが、βカロテン、リコペン、及びレチノールからなる群から選択されることを要旨とする。
様々な処理及び保存条件下で、ゼインナノ粒子に封入されたルテインの安定性に関しても、また、ルテインの放出及び安定性に対する界面活性剤の作用に関しても、これまでほとんど報告されていない。本発明者らは、界面活性剤(レシチン及びプルロニック(Pluronic)F127共界面活性剤)の存在及び非存在下の両方で、ルテインの熱安定性、その光安定性、及びゼインナノ粒子からのその放出を研究してきた。本発明者らの仮定は、ゼインナノ粒子に封入されたルテインは、様々な保存条件下で、より安定性であること、並びにゼインナノ粒子と界面活性剤分子との間の静電気親和性が、ルテインのより持続的な放出をもたらすため、封入生理活性ルテインの安定性を向上させることであった。
材料
実施例1.ゼイン、プルロニック(Pluronic)F127、クロロホルム、エタノール、ペプシン及びパンクレアチンは、シグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)(シグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co.Ltd.)、ミズーリ州、セントルイス)から購入した。ダイズレシチン、塩酸、及び水酸化ナトリウムは、フィッシャー・ケミカル(Fisher Chemical)(フィッシャー・サイエンティフィック・インターナショナル(Fisher Scientific International)、ニュージャージー州、フェアローン)から購入した。ルテインは、ケミン・フーズ,L.C.(Kemin Foods,L.C.)(米国、アイオワ州)から取得した。ナノピュア(Nanopure)水は、ナノピュア・ダイアモンド100kDAセルロース・エステル・バイオテク(Nanopure Diamond 100kDA Cellulose Ester Biotech)メンブレンチューブ(バーンステッド・インターナショナル(Barnstead international)、米国、アイオワ州)を用いて取得し、また、クロージャは、スペクトラム・ラボラトリーズ社(Spectrum Laboratories Inc.)(米国、カリフォルニア州)から購入した。使用した全ての他の試薬および組成物は、分析グレードであった。
実施例2:封入されたルテインを含むゼインナノ粒子の合成
液−液分散によりナノ粒子を合成した。1mlのエタノール−水溶液(70:30、v/v)に10mgのゼインを溶解させた。100%エタノール中に0.75mg/mlのルテイン溶液を調製してから、穏やかな攪拌条件下、1:1比(v/v)でルテイン溶液を滴下しながらゼイン溶液に添加した。次に、界面活性剤としてレシチン及びプルロニック(Pluronic)F127 0.045%:0.09%(w/v)の組み合わせを含有する7.5mlの水相に、上記混合物を注入した。続いて、マイクロフルイダイザー(M−110P、マイクロフルイディックス(Microfluidics)、米国、マサチューセッツ州)を用いて、206.84MPa(30,000PSI)で3サイクルにわたりサンプルを処理した。その後、ロータリエバポレーター(ブチ(Buchi)R−124、ブチ・アナリティカル社(Buchi Analytical Inc.)、米国、デラウエア州)を用いて、部分真空(約500〜600mmHg)及び窒素注入(80mmHg)下でエタノールを蒸発させた。100kDaスペクトラ(Spectra)/POR CE膜(スペクトラム・ランチョ(Spectrum Rancho)、米国、カリフォルニア州)を用いて、エタノールの完全蒸発後に残ったルテインをロードしたゼインナノ粒子を透析により洗浄した。ナノ粒子懸濁液を膜内に配置してから、1.5Lナノピュア水中に計24時間懸濁させた;透析媒質(水)は、4〜6時間毎に取り換えて、遊離界面活性剤を除去した。懸濁液を収集し、さらなる分析のために室温で維持した。界面活性剤を含まないこと以外は同じ手順に従い、界面活性剤なしのゼインナノ粒子を調製した。最後に、界面活性剤のみ(ゼインナノ粒子なし)で製造したルテインエマルジョンを対照として使用した。
ゼインナノ粒子の特性評価
実施例3:粒度、多分散指数(PDI)、及びゼータ電位
新しく調製したナノ粒子サンプルは、マルバーン・ゼータサイザー・ナノZS(Malvern Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インストルメンツ社(Malvern Instruments Ltd.)、英国、ウスターシャー州)を用いた動的光散乱(DLS)による、平均粒度、PDI、及びゼータ電位を測定することにより、特性評価した。測定を実施する前に、0.2〜0.32mg/mlの最終濃度範囲までサンプルを希釈した。サンプルを安定化すると共に、粒子凝集を阻害するために、pH7.4(0.1M)のクエン酸バッファーを添加した。測定は全て、3回反復して実施した。
透過型電子顕微鏡検査(TEM)により、新しく製造したゼインナノ粒子の形態を観察した。カーボン膜で被覆した400メッシュの銅グリッド上に1滴のサンプルを垂らし、余剰のサンプルをフィルター紙に吸収させた。サンプルの対比を向上させるために、ネガティブ染色として酢酸ウラニルを使用した。
新しく製造したルテインをロードしたゼインナノ粒子の1.0mLサンプルを30,000rpmで75分間遠心分離した。上清とナノ粒子含有ペレットを収集した。両サンプルをエタノールにより分離した後、クロロホルム(1:1比)でルテインを抽出した。クロロホルム中のルテインの溶解度(6000mg/L)は、エタノール中のその溶解度(300mg/L)より20倍高い。ガラスセル中のUV/Vis分光光度計、1cm経路長、445nmで測定した吸収を用いて、ルテインの濃度を測定した。1:1エタノール及びクロロホルム中のルテインの標準曲線に基づいて、吸光度値をルテイン濃度に変換した。封入のために利用可能なルテインの理論量に対するペレット中のルテインの量の比として、カプセル化効率(%)を推定した。測定は全て、3回反復して実施した。
本発明者らは、リン酸緩衝食塩水(PBS)溶液(37℃でpH7.4)中のゼインナノ粒子からの封入ルテインの放出を調べた;放出されるルテインの溶解度を高めるために、0.5%トウィーン(Tween)20をPBSに添加した。手短には、10mlの新しく製造したナノ粒子を20mlのトウィーン(Tween)20増強PBSに添加してから、入念に混合した。この混合物を分割し、1ml遠心分離管に導入してから、37℃、100rpmのシェーカインキュベータ(C25KCインキュベータシェーカ、ニュー・ブランスウィック・サイエンティフィック(New Brunswick Scientific)、米国、ニュージャージー州)内に上記遠心分離管を配置した。予定時間に、遠心分離管をサンプリングして、30,000rpmで75分間遠心分離した。上清を取り出し、エタノール及びクロロホルム(2ml:2ml)で抽出した後、10分間ボルテックスした。封入効率のセクションに記載したように、UV/Vis分光光度計を用いて、445nmでの吸光度を測定することにより、抽出されたルテインを上清中で決定した。測定は全て、3回反復して実施した。
ペレット中に検出されたルテインの量、及び同じ条件下での上清中のルテインの量を測定することにより、ゼインナノ粒子(界面活性剤あり及びなし)に封入されたルテイン、並びに界面活性剤安定化エマルジョン中のルテインの分解を決定した。
3つの異なる温度:冷蔵庫内の4℃、25℃の室温、及びインキュベータ内の40℃で、暗所において、新しく製造したサンプルを1ヵ月にわたり保存した。7、15、及び30日の保存後に、平均粒径、表面特徴、及び封入された画分の変化について、サンプルをモニターした。実験は全て、3回反復して実施した。
光を通さないキャビネット内の透明なガラス容器中にナノ粒子及びエマルジョンサンプルを保存し、キャビネット内で、365nmUVランプ(100W:ブラク−レイ(Blak−Ray)モデルB100AP)に最大10時間サンプルを暴露した。0.5、1、2、3、5、7、及び10時間後、1mlを各サンプルから抜き取り、抽出して、445nmでUV−Vis分光光度計を用いて、ルテイン濃度について分析した。実験は、3回反復して実施した。
ルテイン分解及び放出に関する反応速度の一般記述は、
として示すことができる。反応速度モデルのベストフィットを決定するために、相関係数(R2)を用いた。UV曝露によるルテインの分解は、一次速度式:
に従った。
実験は全て、3回反復して実施し、結果は、平均±標準偏差として記録した。統計分析は、SASソフトウェア(バージョン9.4、SASインスティテュート社(SAS Institutes Inc.)、米国、ノースカロライナ州)を用いて実施した。システム間の有意な差を決定するために、分散分析(ANOVA)を用いた。有意なレベル(p)は、0.05に設定した。
実施例12:物理化学的特性評価
液−液分散を用いて、界面活性剤あり及びなしの両方で、ルテインをロードしたゼインナノ粒子を巧く合成した。これらのプロトタイプ実験においてナノ粒子を安定化するのに使用した界面活性剤は、レシチン及びプルロニック(Pluronic)(商標)F127の組み合わせであった。天然の食品乳化剤又は安定剤であるレシチンは、親水性頭部、ホスファチジルコリン(PC);並びに2つの疎水性尾部、ホスファチジルエタノールアミン(PE)及びホスファチジルイノシトール(PI)を有する。プルロニック(Pluronic)(商標)F127は、ポリエチレングリコールの2つの親水性ブロックの間にポリプロピレンの疎水性ブロックを有する親水性ノニオン性界面活性剤コポリマーである。本発明者らは、1つ又は複数のレシチン層が、内部にルテインが封入された疎水性ゼインナノ粒子の表面を被覆すると仮定する。レシチンの親水性頭部は、プルロニック(Pluronic)(商標)F127の親水性ポリエチレングリコール部分と会合し;疎水性ポリプロピレン部分は、恐らくゼインマトリックスと会合する。その結果、疎水性ルテインをロードした親水性ゼインナノ粒子が得られ、これを用いて、分解からルテインを保護しながら、水性環境中に生理活性ルテインを分散させることができる。
照されたい。クエン酸バッファー(pH7.4)中での24時間透析後に、新しく製造したサンプルの平均粒度、PDI、及びゼータ電位を測定した。界面活性剤あり又はなしの、ゼインナノ粒子にロードされたルテインの平均粒度は、それぞれ、217±29nm又は156±18nmであった。界面活性剤を含むゼインナノ粒子は、比較的小さい多分散性(0.3未満)を有した。界面活性剤なしの場合、より高いPDI範囲0.33〜0.48が観察された。
実施例13:放出及び放出機構。ゼインナノ粒子からのPBS中へのルテイン放出
薬物放出を試験するために、リン酸緩衝食塩水(PBS)を一般に使用する。図1は、37℃、100rpmのPBS溶液(pH7.4)中への、7日間にわたる界面活性剤あり及びなしゼインナノ粒子からのルテインの放出速度を示す。放出プロフィールの後、24時間にわたる初期バースト放出を示す2相パターン、続いて、24時間後のゼロ次放出が起こった。表3を参照されたい。界面活性剤のない粒子(LTZN NSF)の場合、43%のルテインが、初期バースト相で放出された。界面活性剤(LTZN SF)を含む粒子の場合、20%のルテインしか初期バースト相で放出されなかった。界面活性剤は、ルテイン放出を遅延させた。24時間後のルテイン放出後にゼロ次反応速度が続いた。
以下の表4を参照されたい。界面活性剤を含まない粒子の場合、52%のルテインが168時間後に放出されたのに対し、界面活性剤を含む粒子では、43%だけが放出された。界面活性剤によって促進される疎水性相互作用は、ゼインの加水分解を阻害し、ルテインの放出を遅延させた。界面活性剤の非存在下では、急速なタンパク質膨潤のために、水和した膨潤ゼインマトリックス中に形成した水性チャネルを通じた拡散による封入生理活性のさらに急速な放出が起こった。界面活性剤によって、ルテインのより持続的な放出が達成された。
ルテインは、その共役二重結合及びその2つのヒドロキシル基のために、他の多くのカロテンよりも、熱及びその他の原因による分解に感受性となる傾向がある。本発明者らは、界面活性剤あり(LTZN SF)及びなし(LTZN NSF)の両方で、ゼインナノ粒子に封入されたルテインの分解を評価した;同じ界面活性剤と一緒に乳化したルテイン(LTEM SF)の同様の観察結果と、上記の観察結果を比較した。全ての測定は、37℃、100rpmのPBS溶液(pH7.4)中で7日間にわたり実施した。図2を参照されたい。ルテイン分解プロフィールの後、二次反応速度が続いたが、試験した系の間で、分解速度定数(k)に有意な差はなかった。以下の表4も参照されたい。
本発明者らは、粒度、PDI、及びゼータ電位を測定することにより、30日にわたり、4℃、25℃、及び40℃でのゼインナノ粒子の物理的安定性を観測した。445nmでの吸光度を測定することにより、並行して封入ルテインの化学的安定性を評価した。表3を参照されたい。ゼインナノ粒子は、界面活性剤あり及びなしのいずれも、低温で安定しており、4℃で30日間保存した場合、156.1±18nm及び216.5±29nmであった。ナノ粒子は、特に界面活性剤なしの場合、高い温度で保存されると、経時的に粒度が増加する傾向があった。例えば、界面活性剤を含むナノ粒子の粒度は、25℃で30日の保存後、380.5±51nmまで増加した。対照的に、界面活性剤のない粒子の粒度は、25℃で30日の保存後、それよりはるかに大きく、3103±332nmまで増加した。40℃では、界面活性剤なしの場合、わずか7日の保存後に、1μm超の粒子を検出することができた。PDIは、概して、温度及び保存時間と共に増加した(0.27から0.80に)。ゼータ電位は、界面活性剤なしのナノ粒子では、−18mV〜−25mVの範囲であり、界面活性剤を含む粒子では、−15mV〜−38mVの範囲であった。
ゼインナノ粒子は、UV誘導性分解に対するルテインの光化学安定性を増強し;ナノ粒子への界面活性剤の添加は安定性をさらに増強した。乳化ルテインは、急速な光化学分解を被った。図4を参照されたい。10時間後、ルテインエマルジョンには1.4%の封入ルテインしか残留しなかったのに対して、界面活性剤のないゼインナノ粒子には15.9%のルテインが、また、界面活性剤を含むゼインナノ粒子には、46.6%のルテインが残留した。表4も参照されたい。すべてのケースで、光化学分解は、一次崩壊に従った。
本発明者らは、無溶媒の液−液分散法を用いて、複合型レシチン/プルロニック(Pluronic)F127界面活性剤で安定化した7.5%ルテインをロードしたゼインナノ粒子を合成した。界面活性剤の添加によって、粒度が若干増加し、多分散指数が改善された。ゼータ電位はやや変化し、封入効率が、界面活性剤によって有意に増加した。界面活性剤なしのサンプルと比較して、界面活性剤を含むサンプルでは、初期の急速なルテインの放出が減少し;早期の「バースト」放出の減少は、持続的放出にとって有益である。ゼインナノ粒子は、単純に乳化されたルテインと比較して、様々な保存条件下でルテインを分解から保護した。界面活性剤を含むルテインをロードしたゼインナノ粒子は、活性をほとんど喪失せずに、4℃で少なくとも30日間保存することができた。ナノ粒子/界面活性剤製剤は、UV線による分解に対して少なくとも10時間ルテインを保護した。
一実施形態では、本発明のポリマーナノ粒子は、眼にルテインを送達するために使用される。眼に投与されるルテインは、白内障を阻害するか、又は黄斑変性を阻害するなどの用途に有益となり得る。ラットモデルから得られた本発明者らの中間結果は心強いものである。本発明者らの中間結果から、ポリマーナノ粒子が、眼にルテインを巧く送達すると共に、治療利益を提供することができることが判明した。
なモデルである。亜セレン酸塩を幼若子ラットに投与することにより、白内障を誘導する。いくつかの生化学的機構が、関与していると考えられ、そのようなものとして、カルシウム恒常性の損失、カルパイン誘導性タンパク質分解、クリスタリン沈殿、及び細胞骨格喪失などが挙げられる。ルテインの抗酸化物質特性は、これらの経路の少なくとも一部を阻害するのを促進することができた。ポリマーナノ粒子に封入されたルテインの新規の局所製剤は、特に、生体付着性製剤で補足されると、ルテインの眼内生体利用性を増強すると共に、その治療効果を増大した。
ad. Sci.USA.)2006年;第103巻(30):p.11282〜112
87を参照されたい。別のモデルは、不活性化ApoE遺伝子(ApoE−/−マウス)を利用するものである。ディスマー S(Dithmar S)、シャララ NA(Sharara NA)、クルシオ CA(Curcio CA)、レ NA(Le NA)、チャン Y(Zhang Y)、ブラウン S(Brown S)、グロスニクラウス
HE(Grossniklaus HE)ら著、「ブルッフ膜における基底膜沈着のマウス高脂肪餌及びレーザ光化学モデル(Murine high−fat diet and laser photochemical model of basal deposits in Bruch membrane)」、アーカイブス・オブ・オフタルモロジー(Arch.Ophtalmol.)、2001年;第119巻(11):p.1643〜1649を参照されたい。別のタイプのモデルは、高脂肪餌を給餌した老齢マウス(16ヵ月)を利用する。カズンズ SW(Cousins SW)、エスピノーサ−ヘイドマン DG(Espinosa−Heidmann DG)、アレクサンドリドウ A(Alexandridou A)、サール J(Sall J)、デュボビー
S(Dubovy S)、シアケー K(Csaky K)ら著、「基底膜沈着物形成のための実験マウスモデルにおける加齢、高脂肪餌及びブルーライト曝露の役割(The
role of aging,high fat diet and blue light exposure in an experimental mouse model for basal laminar deposit formation)」、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Exp.Eye Res.)、2002年;第75巻(5):p.543〜553を参照されたい。さらに別のモデルは、黄斑変性の紫外線誘導を利用する。パベリック SC(Pavelic SC)ら著、「加齢黄斑変
性のラットモデルにおけるUV誘導による網膜プロテオーム変化(UV−induced
retinal proteome changes in the rat model of age−related macular degeneration)」、ビオシミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ−疾患の分子的機序(Biochimica et Biophysica Acta−Molecular Basis of Disease)、2015年、第1852巻(9):p.1833〜1845を参照されたい。最初の2つのモデルは、疾患寛解の可能性に対するルテインをロードしたナノ粒子の効果を検査する場合に、より適していると思われる。最後の2つのモデルは、AMDの発症から防御する上でのルテインをロードしたナノ粒子の効果を試験する場合に、より適していると考えられる。いずれの場合も、ルテインは、角膜に局所適用される生理活性ヒドロゲル中のルテインをロードしたポリマーナノ粒子として投与される。
実施例18
一実施形態では、改変したエマルジョン/蒸発法により、ルテイン含有乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)ナノ粒子を合成した。手短には、100mgのPLGAを10mlの酢酸エチルに溶解させた後、穏やかに攪拌しながら、10mgのルテインを添加した。続いて、酢酸エチルで飽和させた80mlのトウィーン(Tween)(商標)80(4mg/ml)の水溶液に、混合物を室温で滴下しながら添加した。5分の攪拌後、マイクロフルイダイザー(M−110P、マイクロフルイディックス(Microfluidics)、米国、マサチューセッツ州)を用いて、約200MPa(30,000psi)で3サイクルにわたりサンプルを処理した。その後、ロータリエバポレーター(ブチ(Buchi)R−124、ブチ社(Buchi Inc.)、米国、デラウエア州)を用いて、真空及び窒素注入下、溶媒を蒸発させた。100kDaスペクトラ(Spectra)/POR CE膜(スペクトラム・ランチョ(Spectrum Rancho)、米国、カリフォルニア州)を用いて、ルテインをロードしたPLGAナノ粒子を水に対して24時間透析し、その間、水を3回取り換えて、遊離界面活性剤を除去した。最後に、トレハロース(3:1w/w)をPLGAナノ粒子懸濁液に添加してから、凍結乾燥機(ラブコンコ(Labconco)、ミズーリ州、カンザスシティ)を用いて、サンプルを−80℃で48時間凍結乾燥した。ナノ粒子粉末は、使用するまで−20℃で保存した。
別の実施形態では、若干異なるエマルジョン/蒸発法により、ルテイン含有乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)ナノ粒子を合成した。これらのナノ粒子は、本発明の最初のセットの動物試験(実施例25〜38)で使用した。手短には、400mgのPLGA50:50コポリマー(分子量30〜60kDa)(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich)、ミズーリ州、セントルイス)を8mlの酢酸エチルに溶解させ;ポリマーが溶解した後、40mgのルテインを添加して、有機相を生成した。60mLの水中2%ポリビニルアルコール(PVA)(水相)と有機相を混合した後、氷浴中、約170MPa(25,000psi)で4回マイクロフルイダイズした(マイクロフルイディックス(Microfluidics)、マサチューセッツ州、ウエストウッド)。ロトベイパー・ブチ(Rotovapor Buchi)R−124(ブチ レイバーテクニク AG(Buchi Labortechnik AG)、スイス)を用いて、N2ガス下で溶媒を蒸発させた。次に、100kDa分子量カットオフを有するスペクトラ(Spectra)/Por CEセルロースエステル膜(スペクトラム・ランチョ(Spectrum Rancho)、カリフォルニア州、ドミンクエズ)を用いて、ナノ粒子懸濁液を48時間透析(8時間毎に水を取り換えながら)した。最後に、トレハロース(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich)、ミズーリ州、セントルイス)を添加した(1:1w/w理論比)後、懸濁液を凍結した。フリーゾーン2.5プラス(Fr
eezone 2.5 Plus)凍結乾燥機(ラブコンコ(Labconco)、ミズーリ州、カンザスシティ)を用いて、サンプルを40時間凍結乾燥した。
また別の実施形態では、若干異なるエマルジョン/蒸発法により、ルテイン含有乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)ナノ粒子を合成した。これらのナノ粒子は、本発明の第2セットの動物試験(実施例39〜53)で使用した。手短には、100mgのPLGAを10mlの酢酸エチルに溶解させた後、穏やかに攪拌しながら、10mgのルテインを添加した。続いて、酢酸エチルで飽和させた80mlのトウィーン(Tween)(商標)80(4mg/ml)の水溶液に、混合物を室温で滴下しながら添加した。5分の攪拌後、マイクロフルイダイザー(M−110P、マイクロフルイディックス(Microfluidics)、米国、マサチューセッツ州)を用いて、約200MPa(30,000PSI)で3サイクルにわたりサンプルを処理した。その後、ロータリエバポレーター(ブチ(Buchi)R−124、ブチ社(Buchi Inc.)、米国、デラウエア州)を用いて、真空及び窒素注入下、溶媒を蒸発させた。100kDaスペクトラ(Spectra)/POR CE膜(スペクトラム・ランチョ(Spectrum Rancho)、米国、カリフォルニア州)を用いて、ルテインをロードしたPLGAナノ粒子を水に対して24時間透析し、その間、水を3回取り換えて、遊離界面活性剤を除去した。最後に、トレハロース(3:1w/w)をPLGAナノ粒子懸濁液に添加してから、凍結乾燥機(ラブコンコ(Labconco)、ミズーリ州、カンザスシティ)を用いて、サンプルを−80℃で48時間凍結乾燥した。ナノ粒子粉末は、使用するまで−20℃で保存した。
別の実施形態では、液−液分散により、ゼイン−ルテインナノ粒子を合成した。手短には、500mgのゼインを15mlのアセトン−水溶液(70:30、v/v)に溶解させた。次に、穏やかな攪拌条件下で、3mg/mlの最終濃度となるまで、アセトン−水溶液にルテインを添加した。続いて、110mlのトウィーン(Tween)(商標)80(3mg/ml)の水溶液に、混合物を注入した。マイクロフルイダイザー(M−110P、マイクロフルイディックス(Microfluidics)、米国、マサチューセッツ州)を用いて、約200MPa(30,000PSI)で3サイクルにわたりサンプルを処理した。その後、ロータリエバポレーター(ブチ(Buchi)R−124、ブチ・アナリティカル社(Buchi Analytical Inc.)、米国、デラウエア州)を用いて、部分真空(約500〜600mmHg)及び窒素注入(80mmHg)下、溶媒を蒸発させた。最後に、トレハロースをルテインをロードしたゼインナノ粒子懸濁液に質量比1:3で添加してから、−80℃で2日間サンプルを凍結乾燥した。得られた粉末は、使用するまで−20℃で保存した。
本発明者らは、ジオル(JEOL)100−CXシステム(JEOL USA社、マサチューセッツ州、ピーボディ)を用いた透過型電子顕微鏡検査(TEM)により、実施例19及び20から得られたルテイン含有乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)ナノ粒子の形状を調べた。手短には、以下のようにしてサンプルを調製した:500μLのナノ粒子懸濁液を造影剤(ネガティブ染色、1滴の2%酢酸ウラニル溶液)と混合した。カーボンで被覆した400メッシュの銅グリッド上に1滴の混合物を垂らした。余剰のサンプルをフィルター紙で除去してから、グリッド上の液体膜を室温で15分乾燥させた後、グリッドを顕微鏡に配置した。PLGAナノ粒子は、概ね球形をしており、有意な凝集もなく、均一に分布していることが観察された。
本発明者らは、マルバーン・ゼータサイザー・ナノZS(Malvern Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インストルメンツ社(Malvern Instruments Inc.)、マサチューセッツ州、サウスボロー)を用いた動的光散乱(DLS)により、実施例19から得たルテイン含有乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)ナノ粒子の粒度、多分散指数(PI)、及びゼータ電位を調べた。再懸濁させたPLGA−ルテインナノ粒子サンプルを0.5mg/mlまで希釈した。ナノ粒子の平均粒度は、124±4nmと測定された。PIは、0.11±0.09と測定された。ゼータ電位は、pH6.5で−5.3±1.9mVと測定された。サンプルは全て、3回反復して測定した。
本発明者らは、UV−Vis分光光度測定によって、実施例19からのナノ粒子のルテイン封入効率を測定した。手短には、音波処理により6mgのPLGA−ルテインナノ粒子粉末を600μLの水に再懸濁させた後、5.4mLのアセトニトリルを添加した。混合物を4時間ボルテックスしてから、4℃にて、30,000×gで15分間遠心分離することにより、白色のペレットを取得した。上清を採取し、UV−vis分光光度計(ジェネシス(Genesys)6、サーモフィッシャー・サイエンティフィック(ThermoFisher Scientific)、マサチューセッツ州、ウォルサム)を用いて、450nmで吸光度を測定することにより、ルテイン濃度を取得した。サンプル及び標準曲線は、3回反復して測定した。測定したルテイン封入効率は、52±3%であった。
懸濁ルテイン含有PLGAナノ粒子を含有するin situ生体付着ゲル製剤の調製:
ルテイン封入ナノ粒子のビヒクルとしてこれらの実験に用いたin situ生体付着ゲルは、2.7%(w/w)生体付着ポリマー(ポリエチレンオキシド、ポリオックス(Polyox)(商標)1105、ダウ・ケミカル(Dow Chemical、MW約900,000)と、16.5%(w/w)ポロキサマー(Poloxamer)P407(2つのポリエチレングリコール親水性ブロックによってフランキングされるポリプロピレングリコールの中央疎水性ブロックを含むトリブロックコポリマー;2つのPEGブロックのおおよその長さは、101反復単位であり;プロピレングリコールブロックのおおよその長さは、56反復単位であった)の混合物を含んだ。ポリエチレンオキシド−ポロキサマーP407混合物は、熱可逆性ゲルを容易に形成する。ポリエチレンオキシド1105及びポロキサマーP407は、使用するまで、各々個別に滅菌水に分散させた。分散液を混合することにより、ポリエチレンオキシド/ポロキサマー混合物を調製した後、使用するまで、混合物を冷蔵庫内(4℃)で保存した。後に、連続的に穏やかに攪拌しながら、ルテイン含有ナノ粒子を生体付着in situゲルに添加して、マトリックスを形成した。
、いくつかの有利な特性及び特徴を提供する:ポロキサマーは、眼粘膜と適合性である。ポロキサマーは、熱可塑性ポリマーであって、より高い濃度及び温度で、安定な硬質ゲルを形成し、これは、それ自体では局所適用し難い。より低い温度では、このポリマーは、水溶液状、すなわち液体のままである。温度が上昇すると、ポリマーはゲルを形成する。組成物は、室温で液体であるが、体温(又はより具体的には、体温よりも2〜3℃低いと思われる結膜嚢の温度)でゲルとなり、これによって、一旦組成物が、角膜表面にゲルを形成したら、活性成分の徐放を可能にするのが好ましい。ポリエチレンオキシドは、優れた接着性を有する。ポリエチレンオキシド1105(小〜中分子量の範囲)は、その流動的特性のために、好ましい化合物である。ポリエチレンオキシドもまた、眼粘膜と適合性である。ポロキサマーとポリエチレンオキシドの混合物は、角膜に、結膜嚢中に液体として容易に適用され、体温で結膜と接触した後、ゲルを形成する生成物を提供する。混合物は、局所投与後の長期保持、従って、眼(目の内部及び網膜を含む)に対するルテインの改善された生体利用性のために、増強された生体付着性を有する。これらのノニオン性ポリマーは、生理活性成分に対して不適合性を呈示するものであってはならない。
様々な割合を検査するための常用の実験によって、製剤の角膜上の滞留時間及び角膜中への浸透を増強するように、各成分の比及び濃度が最適化されている。これまで実施形態で検査された典型的な範囲には、1.5〜3.5%(w/w)の範囲のポリエチレンオキシド1105、及び12〜19%(w/w)の範囲のポロキサマー(Poloxamer)P407が含まれる。
4匹の妊娠したウィスター(Wistar)雌アルビノラットは、ユリュー・ハツェガヌー医科薬科大学(Iuliu Hatieganu University of Medicine and Pharmacy)(クルジュ−ナポカ(Cluj−Napoca)、ルーマニア)の実験動物施設(Laboratory Animal Faci
lity)から取得した。各雌ラット及びその子ラットは、12時間照明サイクル、一定温度(22℃)のプラスチックケージに収容し、ラット用餌及び水道水は無制限に与えた。12日齢で、以下のように子ラットを7つの群にランダムに分けた:
群1(亜セレン酸塩群、陽性対照):ルテインに対する曝露なし
群2(PLGA−NP−1)には、30%オリーブ油+70%小麦粉スラリーの0.5mLエマルジョン中に分散させた2.5mg/kgのPLGA−NP−ルテインを毎日経口投与(これは、2.66mgルテイン/kg体重の1日用量に相当する)した。(小麦粉スラリーについては、次に、1mlの水に0.3gの小麦粉を混合することにより調製した)。
群4(ルテイン)には、30%オリーブ油+70%小麦粉スラリーの0.5mLエマルジョン中に分散させた0.00525mgの非修飾ルテインを毎日経口投与(0.125mgルテイン/kg体重の1日用量に相当)した。(小麦粉スラリー:群2に用いたものと同じ)。
産後13日目に、群1〜6の全動物に、亜セレン酸ナトリウム(Na2SeO3)、30μモル/kgの単一回腹腔内注射で白内障を誘導した。その後、前述したプロトコルに従って、群2〜6の動物を毎日処置した。外部標準較正を用いたUV−VIS分光光度測定(450nm)によりPLGA−NP(42.61μgルテイン/mgPLGA−NP)のルテイン含量を評価した。産後21日目に、スリットランプ検査により白内障発症を評価した。眼を次の5ステージの1つにスコアリングした:ステージ0(白内障なし)、ステージ1(若干の核混濁)、ステージ2(軽度の核混濁、核の直径の半分未満を占める中央白濁)、ステージ3(濃い混濁、核の直径の半分超を占める中央白濁)、及びステージ4(核全体に及ぶ、濃い白濁)。ウィンドウズ(登録商標)(WINDOWS(登録商標))及びエクセル(Excel)のSPSS14.0で統計を実施した。シャピロ−ウイルク(Shapiro−Wilk)検定を用いて、正規分布について変数をチェックした。ウィルコクソン(Wilcoxon)検定を用いて、各群を比較した。統計的有意性は、p<0.05に設定した。
EECに従って実施した。
実施例33〜39
表5は、各群について観察された白内障重症度の分布を示す。陰性対照群の動物は全て、白内障の症状を示さなかった(ステージ0)。亜セレン酸塩陽性対照群の動物は全て、両側性、ステージ4白内障を発症した。
亜セレン酸塩の単一回注射は、群1の陽性対照動物の100%にステージ4核性白内障を誘導した。陰性対照群7のいずれの動物も白内障を発症しなかった。陽性及び陰性対照は両方共、予想通りに応答したため、本発明者らは、環境の影響からの悪化因子の可能性を排除することができた。ルテイン単独で経口処置した動物、又はポリマーナノ粒子に封入したルテインで経口処置した動物では、白内障の発症にわずかな(且つ、統計的に有意ではない)低減しか認められなかった。しかし、ポリマーナノ粒子に封入したルテインを含む新規の局所生体付着性製剤の角膜適用で局所処置した動物においては、白内障の発症に実質的且つ有意な低減が認められた。
ンの眼内生体利用性を増大した。
9匹の妊娠したウィスター(Wistar)雌アルビノラットは、ユリュー・ハツェガヌー医科薬科大学(Iuliu Hatieganu University of Medicine and Pharmacy)(クルジュ−ナポカ(Cluj−Napoca)、ルーマニア)の実験動物施設(Laboratory Animal Facility)から取得した。各雌ラット及びその子ラットは、12時間照明サイクル、一定温度(22℃)のプラスチックケージ内に収容し、ラット用餌及び水道水は無制限に与えた。各雌ラットの子ラットは、以下のように9つの試験群の1つを構成した:
群1(亜セレン酸塩群、陽性対照):ルテインに対する曝露なし
群2(ルテイン−426)は、生体付着性ヒドロゲル中の非修飾ルテイン(426μgルテイン/ml)の角膜適用(片眼1滴ずつ)で、1日1回局所処置した。粉砕により、3.21mgの微粉砕した純粋ルテインを7.53mlの生体付着性ヒドロゲル中に分散させた。ヒドロゲル1滴の量は、約0.012mLであり、密度は1.023g/mLであった)。ルテインの最終濃度(426μgルテイン/ml)は、ヒドロゲル中1wt%ルテインをロードしたナノ粒子に相当する。(この目的は、群2、4、及び7の動物が各々、ほぼ同じ濃度のルテインを受けるようにすることである)。
実施例48〜54
表6は、各群について観察された白内障重症度の分布を示す。
ルテイン処置群(群2〜9)を陽性対照群(群1)と比較すると、群5、8及び9(群5、p=0.001;群8、p=0.005;及び群9、p=0.05)だけが、白内障発症に統計的に有意な低減を示した。対照的に、濃度に関係なく(462μgルテイン/ml又は2130μgルテイン/ml)、生体付着性ヒドロゲル中の非修飾ルテインで処置した子ラットの眼においては、統計的に非有意な白内障発症のわずかな低減しか認められなかった。これに対し、ポリマーナノ粒子にロードしたルテイン、及びヒドロゲルに組み込んだルテインは、治療的に有効な量でルテインを眼に巧く送達した(群5、8及び9)。群5(PLGA−NP−1278)は、より好ましい転帰を提供するように思われたが、PLGAナノ粒子ではなく、ゼイン中に同じロード量のルテインを有する群8(ZEIN−NP−1278)と統計的に差がなかった(p=0.112)。
本発明のプロトタイプ実施形態は、眼に送達するためにルテインを使用した。本発明はまた、βカロテン、リコペン、レチノール、及びその他のカロテノイドなど、他の抗酸化物質を送達するために使用してもよい。本発明は、必要とされるその他の組織、例えば、皮膚に抗酸化物質を送達するために用いることができる。
本明細書及び請求項で使用されるとき、組成物の「治療に有効な量」は、白内障、萎縮型黄斑変性若しくは滲出型黄斑変性(加齢黄斑変性)、シュタルガルト(Stargardt)病、又は網膜色素変性などの眼の疾患の進行を予防、阻害する、遅らせるか、又はこれらの疾患の症状を治療する目的で、治療に有効となるのに十分である組成物の量を指す。文脈上適切であれば、組成物の「治療に有効な量」はまた、組織に局所投与する場合、組織又はその周辺組織に臨床的に重要な効果を有するような濃度の抗酸化物質を組織に送達する上で十分な組成物の量も指す。
Claims (16)
- 哺乳動物の眼にルテインを送達するために哺乳動物の眼に局所投与すべく使用される、ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含んでなる組成物において、
(a)前記ナノ粒子が、(i)乳酸−グリコール酸共重合体、(ii)ルテイン、及び(iii)界面活性剤を含み;前記乳酸−グリコール酸共重合体が、前記ルテインを封入し;前記界面活性剤が、前記乳酸−グリコール酸共重合体と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、天然ルテインより親水性であり;前記ナノ粒子中の前記ルテインが、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、遊離ルテインよりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、前記哺乳動物の結膜の嚢である結膜嚢の温度又は角膜の表面の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを前記結膜の粘膜及び前記角膜に付着させ;且つ
(c)前記組成物が、前記角膜の表面に、又は前記結膜嚢中に液体として適用され;前記結膜嚢の温度又は前記角膜の表面の温度によって、前記組成物がゲルを形成し;前記ゲルが、前記結膜の粘膜、前記角膜の表面、又はその両方に付着し;付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって前記眼にルテインを放出する、組成物。 - 前記熱可逆性ゲル形成ポリマーが、ポロキサマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記生体付着性ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が、加齢黄斑変性を有し、前記組成物が、加齢黄斑変性の症状を改善する、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物に加齢黄斑変性を発症するリスクがあり、前記組成物が、加齢黄斑変性の発症を予防するか、又は遅延させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が、1種又は複数種の白内障を有し、前記組成物が、前記1種又は複数種の白内障の症状を改善する、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物に白内障を発症するリスクがあり、前記組成物が、白内障の発症を予防するか、又は遅延させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記角膜にルテインを送達するために用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、網膜にルテインの送達を達成するために用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物の組織に抗酸化物質を送達するために哺乳動物の組織に局所投与される、ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含んでなる組成物において、
(a)前記ナノ粒子が、(i)乳酸−グリコール酸共重合体、(ii)カロテノイド、及び(iii)界面活性剤を含み;前記乳酸−グリコール酸共重合体が、前記カロテノイドを封入し;前記界面活性剤が、前記乳酸−グリコール酸共重合体と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、天然カロテノイドより親水性であり;前記ナノ粒子中の前記カロテノイドが、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、対応する遊離カロテノイドよりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、前記組織の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを前記組織に付着させ;且つ
(c)前記組成物が、前記組織に液体として適用され、前記組織の温度によって、前記組成物がゲルを形成し;前記ゲルが、前記組織に付着し;付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって前記組織に前記抗酸化物質を放出する、組成物。 - ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含んでなる組成物であって:
(a)前記ナノ粒子が、(i)乳酸−グリコール酸共重合体、(ii)ルテイン、及び(iii)界面活性剤を含み;前記乳酸−グリコール酸共重合体が、前記ルテインを封入し;前記界面活性剤が、前記乳酸−グリコール酸共重合体と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、天然ルテインより親水性であり;前記ナノ粒子中の前記ルテインが、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、遊離ルテインよりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、35℃以上の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを哺乳動物の組織に付着させるように構成されており;且つ、付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって哺乳動物の組織にルテインを放出するように構成されている、組成物。 - ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含んでなる組成物であって:
(a)前記ナノ粒子が、(i)乳酸−グリコール酸共重合体、(ii)カロテノイド、及び(iii)界面活性剤を含み;前記乳酸−グリコール酸共重合体が、前記カロテノイドを封入し;前記界面活性剤が、前記乳酸−グリコール酸共重合体と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、対応する天然カロテノイドより親水性であり;前記ナノ粒子中の前記カロテノイドが、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、対応する遊離カロテノイドよりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、35℃以上の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを哺乳動物の組織に付着させるように構成されており;且つ、付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって哺乳動物の組織に前記カロテノイドを放出するように構成されている、組成物。 - 前記カロテノイドが、βカロテン、リコペン、及びレチノールからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- ナノ粒子とヒドロゲルとの混合物を含んでなる組成物において、
(a)前記ナノ粒子が、(i)乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、(ii)抗酸化物質、及び(iii)界面活性剤を含み;前記乳酸−グリコール酸共重合体が、前記抗酸化物質を封入し;前記界面活性剤が、前記乳酸−グリコール酸共重合体と会合し;前記ナノ粒子が、50nm〜250nmの直径を有し;前記ナノ粒子が、対応する天然抗酸化物質より親水性であり;前記ナノ粒子中の前記抗酸化物質が、酸素による分解、紫外線による分解、又はその両方に対して、対応する遊離抗酸化物質よりも高い耐性を有し;
(b)前記ヒドロゲルが、水、熱可逆性ゲル形成ポリマー、及び生体付着性ポリマーの混合物を含み;前記組成物が、25℃で液体であり;前記熱可逆性ゲル形成ポリマーによって、35℃以上の温度で前記組成物がゲルになり;前記生体付着性ポリマーは、前記ゲルが前記生体付着性ポリマーなしで付着するよりも強力に、前記ゲルを哺乳動物の組織に付着させるように構成されており;且つ、付着している前記ゲルが、所定の時間にわたって哺乳動物の組織に前記抗酸化物質を放出するように構成されている、組成物。 - 前記カロテノイドが、βカロテン、リコペン、及びレチノールからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物は哺乳動物の組織に抗酸化物質を送達するために哺乳動物の組織に局所投与され、前記組成物は前記組織に液体の形態で投与され、前記組織の温度によって前記組成物がゲルを形成し、前記ゲルが前記組織に付着する、請求項14に記載の組成物。
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