JP6665094B2 - 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 - Google Patents
主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6665094B2 JP6665094B2 JP2016536659A JP2016536659A JP6665094B2 JP 6665094 B2 JP6665094 B2 JP 6665094B2 JP 2016536659 A JP2016536659 A JP 2016536659A JP 2016536659 A JP2016536659 A JP 2016536659A JP 6665094 B2 JP6665094 B2 JP 6665094B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- naltrexone
- bupropion
- mace
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000002411 adverse Effects 0.000 title claims description 94
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 title claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 110
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 158
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 153
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 148
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 135
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 102
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 98
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 46
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 41
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 38
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 36
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 36
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 35
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 26
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 25
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 24
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 23
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 21
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 21
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 11
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 68
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 68
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 50
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 36
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 28
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 16
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 15
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 15
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 14
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 229940012193 contrave Drugs 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 5
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 5
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 5
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 5
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 4
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 3
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 3
- -1 but not limited to Chemical compound 0.000 description 3
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 229940110294 revia Drugs 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 2
- NDPTTXIBLSWNSF-JOYOIKCWSA-N (1s,2s)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)N[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NDPTTXIBLSWNSF-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N (2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N 0.000 description 1
- FSQFFCPJTDFOAN-CDHBEYIESA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,7,9-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 FSQFFCPJTDFOAN-CDHBEYIESA-N 0.000 description 1
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N Hydroxybupropion Chemical compound OCC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940047123 bupropion and naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012776 electronic material Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940127228 tetracyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000037220 weight regain Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本出願は、米国出願第61/913,216号、2013年12月6日出願;第61/914,938号、2013年12月11日出願;第61/984,580号、2014年4月25日出願及び第14/322,810号、2014年7月2日出願に優先権を主張し、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
用語「対象」は、個体、好ましくは医学的状態を有する又は医学的処置を受けている若しくは受けるための候補であるヒトを指す。ヒト対象では用語は、用語「患者」と同意語としてしばしば使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法によって処置されている対象は、体重過多又は肥満及び主要有害心血管事象(MACE)の高い危険がある。いくつかの実施形態ではMACEは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中である。いくつかの実施形態では、MACEの高い危険がある体重過多又は肥満の対象は、心血管疾患(CVD)の病歴;CVDの現在の確定診断又は高い可能性;1型糖尿病;2型糖尿病;脂質異常症、例えばトリグリセリドの上昇、LDLの上昇又は低HDL;高血圧;過去の又は現在の喫煙者;CVDの家族歴;CVDの遺伝的素因;不安定アンギナ;心不整脈;心房細動;うっ血性心不全;及び脳卒中、の1つ又は複数の特徴を有する又は1つ又は複数に罹患している。
(a)心血管疾患(CVD)(確定診断若しくはCVDの高い危険がある)、任意選択で次の少なくとも1つを伴う:スクリーニング若しくは同定より前の3ヵ月超の確認された心筋梗塞の病歴;冠血行再建の病歴(例えば、冠動脈バイパス移植手術、ステント留置、経皮経管冠動脈形成術若しくはレーザー粥腫切除術);頸動脈若しくは末梢血行再建の病歴(例えば、頸動脈動脈内膜切除術、下肢動脈硬化性疾患粥腫切除術、腹部大動脈瘤の修復、大腿若しくは膝窩バイパス);虚血性変化を伴うアンギナ(安静時ECG)、段階的運動試験(GXT)でのECG変化又は心臓画像検査陽性;2年前以内に足関節上腕血圧指数<0.9(簡単な触診による);及び2年前以内に冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の≧50%狭窄;並びに/又は
(b)2型糖尿病(T2DM)、任意選択で次の少なくとも2つを伴う:高血圧(薬物療法で管理されて又はされずに<145/95mmHg);薬物療法を必要とする脂質異常症;12ヵ月前以内の確認された低HDLコレステロール(女性において<50mg/dL若しくは男性において<40mg/dL);及び現在喫煙者
の1つ又は複数を有する対象を含む。
の1つ若しくは複数又は全てを有さない(すなわち、欠いている)。
本明細書に示される実施形態は、対象における有害心血管事象の予測可能性を減少させる方法を含み、ここで方法は対象(又は対象の集団)における有害心血管事象の予測可能性を減少させるのに有効な量のナルトレキソン及びブプロピオン又は薬学的に許容されるそれらの塩を対象(又は対象の集団)に投与することを含む。本明細書に示される実施形態は、好ましくはMACEを含む有害心血管転帰又は事象の高い危険がある体重過多又は肥満の対象を選択することを含む、対象を体重過多又は肥満について処置する方法も含む。本明細書に示されるとおり、有害心血管事象の危険は、ナルトレキソン及びブプロピオンを対象又は集団に投与することによって対象又は集団において低減できることが見出された。これは、有害心血管事象の高い危険があるとして同定されている対象に特に当てはまる。しかし更に、高い危険を有することがわかっていない「正常な」対象でさえ、処置することができ、MACEの予測可能性を低減することの利益を受けることができる。
いくつかの実施形態ではナルトレキソン及び/又はブプロピオンは、1日1回投与される。いくつかの実施形態ではナルトレキソン及び/又はブプロピオンは、2つ以上の用量、好ましくは均等な用量に分割され、1日1回を超えて投与される。いくつかの実施形態ではナルトレキソン及び/又はブプロピオンは、不均等な用量に分割され、1日1回を超えて投与される。いくつかの実施形態ではナルトレキソン及びブプロピオンは、異なる数の用量に分割され、1日あたり異なる回数で投与される。いくつかの実施形態では、ナルトレキソン又はブプロピオンの1つの用量が分割される一方で他方の用量はされない。
いくつかの実施形態では、本明細書に示される方法は、ウェブに基づく及び/又は電話に基づく体重管理プログラムを含む。いくつかの実施形態では、各対象は、オンラインで又は電話で彼らに助言する健康及びフィットネスの専門家に割り当てた。追加的な教育ツールは、定期的に提示されるビデオレッスンによって補われる毎週のウェブに基づく情報、教育及び動機付けの援助(motivational resource)を含む場合がある。いくつかの実施形態では、プログラムの内容は、一週間の目標を知らせ、動機付けをし、継続的な参加を勧める毎週のeメール;各週のテーマと協調し、詳細な説明及びこれらの目標を達成するための戦略、プログラム対象ページに置かれる毎週の目標(eメールから);対象が彼らの毎週の目標に達することを助けるために使用者ページに(チップ及び教育的情報)送信される追加的な毎週の内容3つ;参加者ページに1週間を通じて送信される動機付けメッセージ;挙動(すなわち、プログラム活動、ロギングの成功の欠損)に基づいて使用者に送信される誘発事象のeメール;参加者が閲覧するためにプログラムサイトに提供され、更に将来のアクセスのために保管されるビデオレッスン:最初の16週間は毎週、次の12週間は隔週、研究の残りの期間は毎月、治験の3及び4年目に各年4週間セッションを含む2回の再教育キャンペーン(refresher campaign)からなる。ビデオレッスンは、関連する話題に注目し、主題専門家によって開発される。
心血管系危険因子を有し、ナルトレキソンSR32mg/ブプロピオンSR360mg(「NB」又は「NB32」)を受けている体重過多及び肥満の対象での主要有害心血管事象(MACE)の発生を評価する多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照研究。
1)スクリーニング期(来院1で開始、スクリーニング、インフォームドコンセントを含む):導入期における研究投薬療法の初回投与の前に適格性を確認するために2週間まで。
2)導入期(来院2で開始、-2週):二重盲検、2週間、対象は2つの配列の内1つに従って処置を受ける:1週間の活性研究投薬療法(ナルトレキソンSR8mg/ブプロピオンSR[NB32]90mg)1日1回に続いて1週間プラセボ1日1回;又は、1週間のプラセボに続いて1週間の活性研究投薬療法。対象は導入期のためにNB又はプラセボに無作為に割り当てられる。
3)処置期間(来院3で開始、1日目):二重盲検、無作為期間、その際導入期を完了し、組み入れ/排除基準を満たした対象は、活性研究投薬療法又はプラセボを受ける。処置期間は、来院3(1日目)での無作為化で開始する。
a)来院6(16週)、ベースライン観察と比較した体重減少及び血圧変化の評価がある。標的体重減少は≧5%であり、16週間での予測の最少体重減少は≧2%である。対象は、
16週で対象が対象の体重の少なくとも2%を失っていない、又は
対象が血圧(収縮期又は拡張期)における≧10mmHgの持続性(例えば、2回以上の来院)の上昇を経験した場合に研究投薬療法を中止されるべきである。研究者が血圧測定値の上昇が誤っている可能性があると疑わしく考える場合、対象は4週間以内に測定値の上昇が確認されるまで中止されるべきではない。
b)全ての対象は、上に詳述の包括的なウェブに基づく体重管理プログラムに参加する。対象は、彼らが研究投薬療法を受けているかどうかに関わらず、研究手順の完了を通じて体重管理プログラムに参加する。
c)来院7(26週)を過ぎた隔月での来院間に、対象は、インターネット又は電話に基づくデータ回収システムを使用する、コンプライアンス及び入院(潜在的MACE又は重度の有害事象[SAE])に関する具体的な質問への回答を依頼される。
d)初期に研究投薬療法を中止する全ての無作為化対象は、処置終了来院手順を完了し、MACEデータの回収のために治験の残りについて研究に参加を継続する。対象は、彼らの予定来院時に研究施設に来ることを依頼され、来院7(26週)を過ぎた隔月での来院間に、彼らがもはや研究投薬療法を受けていなくてもインターネット又は電話に基づくデータ回収を完了する。
1.年齢≧50歳(女性)又は≧45歳(男性);
2.肥満度指数(BMI)≧27kg/m2及び≦50kg/m2;
3.腹囲≧88cm(女性)又は≧102cm(男性);
4.有害心血管転帰の高い危険がある:
(a)心血管疾患(確定診断若しくは心血管疾患の可能性が高い)で次の少なくとも1つを伴う:スクリーニングより前の3ヵ月超の確認された心筋梗塞の病歴;冠血行再建の病歴(すなわち、冠動脈バイパス移植手術、ステント留置、経皮経管冠動脈形成術若しくはレーザー粥腫切除術);頸動脈若しくは末梢血行再建の病歴(すなわち、頸動脈動脈内膜切除術、下肢動脈硬化性疾患粥腫切除術、腹部大動脈瘤の修復、大腿若しくは膝窩バイパス);虚血性変化を伴うアンギナ(安静時ECG)、段階的運動試験(GXT)でのECG変化又は心臓画像検査陽性;2年前以内に足関節上腕血圧指数<0.9(簡単な触診による);及び2年前以内に冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の≧50%狭窄;並びに/又は
(b)次の:高血圧(薬物療法で管理されて又はされずに<145/95mmHg);薬物療法を必要とする脂質異常症;12ヵ月前以内の確認された低HDLコレステロール(女性において<50mg/dL若しくは男性において<40mg/dL);現在喫煙者、の少なくとも2つを伴う2型糖尿病。
実施例2は、ナルトレキソン徐放性32mg(SR)/ブプロピオンSR 360mg(NB又はNB32)での処置が、心血管系危険因子を有する体重過多及び肥満の対象において主要有害心血管事象(MACE)の発生を増加又は減少させないことを実証しているContrave心血管系(CV)転帰臨床研究結果を要約する。一般研究患者組み入れ基準を実施例1及び下により詳細に記載する。処置期間は継続中であり、報告された結果は中間結果である。
ITT集団における対象についての人口統計及びベースライン特徴をTable 5(表5)に示す。大部分の対象は、女性(54.5%)、白人(83.5%)であり、ヒスパニック又はラテンアメリカ人ではなかった(93.5%)。平均年齢は61.0歳であった。平均ベースライン体重(106.0kg)、BMI(37.3kg/m2)及び腹囲(119.5cm)は体重過多及び肥満についての基準と一致した。
研究への参加を制限するために、実施例1に記載のプロトコールの組み入れ基準4に定義のとおりCV疾患、T2DMのいずれか又は両方を有することによって、対象はCV転帰の高い危険があるとされた。プロトコールの組み入れ基準4に記載の必須項目に基づくITT集団についてのCV病歴の要約をTable 6(表6)に提供する。CV疾患危険群「CV疾患」に含まれるために、対象は次の:スクリーニング前の3ヵ月超のMIの病歴(13.3%);冠動脈、頸動脈又は末梢血行再建(それぞれ25.9%、0.9%及び0.7%);虚血性変化を伴うアンギナ、段階的運動試験でのECG変化又は心臓画像検査陽性(3.8%);2年前以内に足関節上腕血圧指数<0.9(0.6%);又は、2年前以内に冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の≧50%狭窄(それぞれ3.6%、0.7%及び0.2%)、の少なくとも1つを有した。
全体として平均体重減少はプラセボよりもNBについて一貫して2%から3%大きかった(図3)。臨床的に及び統計的に意味がある体重減少をベースラインから52週で≧10%の体重減少を達成している対象のより高い割合によってNB(12.3%)でプラセボ(3.3%)と比較して更に実証した;オッズ比4.13(p<0.0001)。この研究で観察された体重減少は、以前のNB研究においてT2DMを有する対象での体重減少と一致するが、絶対及びプラセボ補正体重減少は、NBでの以前の研究での非糖尿病集団について観察されたものより少ない。
バイタルサイン
ベースラインからの持続的な収縮期血圧上昇を有するわずかに高い割合の対象がNB群にあった。≧160mmHg及び≧180mmHg分類において持続的収縮期血圧を有するわずかな対象の内、わずかに高い割合の対象がNBにおり、外れ値が16週の前後両方に観察された。NB群中の比較的少ない割合の対象は、ベースラインからの拡張期血圧における持続的上昇を有した。持続的拡張期外れ値血圧≧100mmHgを有するわずかな対象の内、わずかに高い割合が16週後に最も明らかな処置間の差異を有してNB群にあった。ベースライン血圧分類によって評価した場合に、処置間の最大変化の範囲に意味がある差はなかった。
MACE及び他の転帰測定値の分析
主な(Primary)MACE分析
ITT集団についての最初のMACEの発生をTable 7(表7)に示す。危険での合計対象-年間は処置群間で同様であった。バックグラウンドMACE率は1.3%(プラセボ群)であり、バックグラウンドMACE率1〜1.5%を有する登録対象の目的とする標的と一致した。
主な転帰変動(最初のMACEまでの時間)を次の人口統計変動及びベースライン特徴によって評価した:CV危険群、年齢分類、性別、人種グループ、民族、BMI分類、喫煙状態、HbA1c分類、研究投薬療法クラス、T2DM分類の持続期間及び腎機能障害分類。これらの分析は処置効果における潜在的変動を探索するために実施された。
四点拡張MACE、CV死、MI及び脳卒中の副次的評価項目の結果は、主要評価項目と一致した;それぞれHR<1.0及び95%CIの上限<2.0を有した。二次MACE測定値は、次のサブセクションにおいてより詳細に記載する。
四点拡張MACEは、CV死、非致死性MI、非致死性脳卒中及び非致死性HUSAの判定された転帰を含む。ITT集団についての最初の四点拡張MACEの発生をTable 9(表9)に示す。HR(95%CI)は、ITT及びPP集団についてそれぞれ0.80(0.57、1.11)及び1.02(0.66、1.58)であり、四点拡張MACEの過剰な危険が分析の時点で排除されていることを示している。主要評価項目に含まれていない唯一の項目、HUSAの発生は、両方の集団についてNB処置群で数字的により高いが、冠血行再建手順における増加とは関連していない。下に考察のHUSAの最初の発生(他の心血管系及び全死因死亡率評価項目)。ITT集団についての処置による四点拡張MACE評価項目結果の分離は、24週までに生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図4)。四点拡張MACEを有する対象の割合は処置期間を通じてPP集団について群間で同様であった。
CV死評価項目は、突然の心臓性死亡、致死性MI、致死性脳卒中、及び他の致死性CV原因の判定された転帰を含む。ITT集団についてのCV死の発生をTable 10(表10)に示す。ITT及びPP集団についてのHR(95%CI)は、それぞれ0.26(0.10、0.70)及び0.56(0.16、1.94)であり、CV死の過剰な危険が分析の時点で排除されたことを示している。突然の心臓性死亡及び他の致死性CV原因は、主に評価項目に寄与する。ITT及びPP集団についての処置によるCV死評価項目結果の分離は、20週までに生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図5)。
MI評価項目は、致死性及び非致死性MIの判定された転帰を含む。ITT集団についての最初のMIの発生をTable 11(表11)に示す。HR(95%CI)はITT及びPP集団についてそれぞれ0.70(0.42、1.19)及び0.83(0.40、1.71)であり、MIの過剰な危険が分析の時点で排除されたことを示している。研究を通じて、NBでのMIの危険は、ITT及びPP集団について有利であった又はプラセボに類似していた(図6)。
脳卒中評価項目は、致死性及び非致死性脳卒中の判定された転帰を含む。ITT集団についての最初の脳卒中の発生をTable 12(表12)に示す。HR(95%CI)はITT集団について0.63(0.25、1.64)であり、脳卒中の過剰な危険がこの集団について分析の時点で排除されたことを示している。ITT集団に対する処置によって脳卒中評価項目結果の分離が20週後に生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図7);PP集団において脳卒中を有する対象の割合は、概して研究を通じて処置群間で同様であった。
ITT集団についての全死因死亡率評価項目及び他のCV評価項目測定値の概要をTable 13(表13)に示す。全死因死亡率についてのHR(95%CI)は、NBに有利な点推定値を有した(0.45[0.22、0.96])。予測されるとおり所与の集団及び研究設計で、CV死は全死因死亡率評価項目への主な原因であった。ITT集団について処置による全死因死亡率評価項目結果の分離は、16週後に生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図8)。HUSAの評価項目事象をNB(29、0.7%)で処置したより多い対象がプラセボ(23、0.5%)と比較して経験した;HR(95%CI)1.26(0.73、2.18)。ITT集団についての処置によるHUSA評価項目結果の分離は、初期に生じ、プラセボに有利であった。重要なことにこの観察は、冠血行再建事象の増加と関連していなかった(1.00[0.71、1.41]のHR[95%CI])。冠血行再建手順の評価項目事象は、各処置群において対象65(1.5%)名によって経験された。研究を通じて、NBでの冠血行再建事象の危険は、ITT集団についてプラセボと同様であった。
ベースラインから26週及び52週までの体重における百分率変化についての要約統計量をITT(LOCFを有する)及びPP集団についてTable 14(表14)に提供する。ITT(LOCFを有する)集団について、平均体重はベースラインで処置群にわたって同様であった(106.30kgプラセボ;105.65kg NB)。26週で、ベースラインからの体重におけるLS平均百分率変化は、プラセボ(0.00%;p<0.0001)と比較してNB(-2.62%)で統計的に有意に大きかった;LS平均処置差異(NB引くプラセボ)は、-2.63%であった。52週で、ベースラインからの体重におけるLS平均百分率変化は、プラセボ(0.03%;p<0.0001)と比較して、NB(-2.74%)で統計的に有意に大きいままであった;LS平均処置差異は-2.78%であった。
ITT(LOCFを有する)集団についてのベースラインから来院までの収縮期血圧における平均変化を図10に示す。対象の44.8%だけが中間分析期限日前の52週来院を完了したことに注目されたい。したがって、期限日の時点で取られた最後の観察を投薬療法を受けている52週にまだ達していない対象について52週に繰り越した。血圧変化は、各時点でNBよりもプラセボでわずかに有利であった。プラセボ群では平均収縮期血圧は2週でベースラインより下に下降し、次いで52週を通じて定常的に上昇した。NB群では収縮期血圧値は、ほとんどの時点でプラセボよりもおよそ0.5mmHg高く、16週までに解消したおよそ1mmHgの処置間の差異を有して8週でピークに達した。
ベースラインから来院までのITT(LOCFを伴う)集団についての拡張期血圧における平均変化を図11に示す。対象の44.8%だけが中間分析期限日前の52週来院を完了したことに注目されたい。したがって、期限日の時点で取られた最後の観察を投薬療法を受けている52週にまだ達していない対象について52週に繰り越した。血圧変化は、各時点でNBよりもプラセボでより有利であった。プラセボ群では平均拡張期血圧は52週を通じて各時点でベースラインから1mmHg以内であった。NB群では拡張期血圧値は、ほとんどの時点でプラセボよりもおよそ0.5mmHg高く、16週までに解消したおよそ1mmHgの処置間の差異を有して8週でピークに達した。
結論では、ハザード比(HR)及びこの中間分析時点での1.0未満の95%CIの上限についての有利な点推定値は、NBで処置された体重過多及び肥満の対象におけるMACEの危険は、プラセボを受けている者と比較して増大していないことを示している。注目すべきことにこれらの有利な結果は、糖尿病、脂質異常症及び高血圧を処置するための投薬療法を含む標準的ケアに従って十分に処置された集団において観察された。主なMACEについての点推定値がこの研究で観察され(HR[95%CI]:0.59[0.39、0.90])、NBでの処置がFDAによって予測されたMACEの危険を増大させるより、むしろ低減することを示唆している。以前の治験でも観察されたNB処置での血圧における小さな相対的増加にもかかわらず、中間分析の時点でのMACE評価項目の結果は、NBの穏やかな交感神経様作用に関連する害がないことを明らかに示唆している。
Claims (16)
- 対象における主要有害心血管事象(MACE)の危険の低減において使用するための、ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩及びブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、
対象が心血管系状態、糖尿病、高血圧、脂質異常症、血糖状態及び抑うつからなる群から選択される1つ又は複数の状態の管理のための投薬療法を同時に受けている、
組成物。 - 対象が、MACEの危険が増大しているものである、請求項1に記載の組成物。
- 現在MACEの高い危険がない対象におけるMACEの発症を予防しまたは遅延する、請求項1に記載の組成物。
- 対象が、処置の時点で、次の特徴:II型糖尿病;既存の心血管疾患若しくは心血管疾患の高い可能性;うっ血性心不全;心血管疾患の家族歴;現在の喫煙者;心血管疾患に遺伝的に罹患しやすい;心不整脈を有する若しくは有したことがある;心房細動、心室細動若しくは頻脈性不整脈を有する若しくは有したことがある;洞性不整脈を有さない;不安定アンギナを有する;高血圧を有する;脳卒中を有したことがある若しくは脳卒中の高い危険がある;動脈瘤を有する;又はトリグリセリドの上昇、LDLの上昇及び/又は低HDLを有する、の1つ又は複数を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象が心血管疾患の確定診断又は心血管疾患の高い可能性のいずれかを有し、前記対象が、同定より前の3ヵ月超の確認された心筋梗塞の病歴;冠血行再建の病歴;頸動脈若しくは末梢血行再建の病歴;虚血性変化を伴うアンギナ;段階的運動試験でのECG変化;心臓画像検査陽性;同定より前の2年以内の足関節上腕血圧指数<0.9;又は、処置前の2年以内の冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の50%超狭窄の少なくとも1つを有する、請求項4に記載の組成物。
- 対象が心房細動の病歴を有する、請求項4に記載の組成物。
- 対象が肥満又は体重過多である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象が2型糖尿病を6年未満有していたことがある、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- MACE、四点拡張MACE、五点拡張MACE、心血管(CV)死、非致死性心筋梗塞(MI)、脳卒中、致死性脳卒中、非致死性脳卒中、非致死性HUSA(不安定アンギナのための入院)、冠血行再建処置及び/又は全死因死亡からなる群から選択される1つ又は複数の事象の最初の発生までの時間を増加させる、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記主要有害心血管事象が心血管死、非致死性心筋梗塞、心不整脈又は非致死性脳卒中である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記主要有害心血管事象が心血管死である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物を投与する工程が前記対象の体重の5%、4%、3%、2%又は1%より多くの体重減少をもたらす、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- ナルトレキソン及びブプロピオンの1つ若しくは両方又は薬学的に許容されるそれらの塩が、徐放性製剤で処方される、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- ナルトレキソン及びブプロピオンが徐放性ナルトレキソン32mg及び徐放性ブプロピオン360mg又は薬学的に許容されるそれらの塩の一日量で投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が少なくとも12週間処置される、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象が、
処置の第1週に毎日、徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩8mg及び徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩90mg;
処置の第2週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩16mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩180mg;
処置の第3週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩24mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩270mg;並びに
処置の第4週及び処置の任意の続く週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩32mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩360mg、
を投与される、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361913216P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
US61/913,216 | 2013-12-06 | ||
US201361914938P | 2013-12-11 | 2013-12-11 | |
US61/914,938 | 2013-12-11 | ||
US201461984580P | 2014-04-25 | 2014-04-25 | |
US61/984,580 | 2014-04-25 | ||
US14/322,810 US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2014-07-02 | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
US14/322,810 | 2014-07-02 | ||
PCT/US2014/068527 WO2015085044A1 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-04 | Compositions and methods for reducing major adverse cardiovascular events |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019220444A Division JP7204634B2 (ja) | 2013-12-06 | 2019-12-05 | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016539164A JP2016539164A (ja) | 2016-12-15 |
JP2016539164A5 JP2016539164A5 (ja) | 2018-01-18 |
JP6665094B2 true JP6665094B2 (ja) | 2020-03-13 |
Family
ID=52575014
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016536659A Active JP6665094B2 (ja) | 2013-12-06 | 2014-12-04 | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
JP2019220444A Active JP7204634B2 (ja) | 2013-12-06 | 2019-12-05 | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019220444A Active JP7204634B2 (ja) | 2013-12-06 | 2019-12-05 | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8969371B1 (ja) |
EP (2) | EP4005571A1 (ja) |
JP (2) | JP6665094B2 (ja) |
KR (3) | KR102472432B1 (ja) |
CN (3) | CN117159547A (ja) |
AU (1) | AU2014360492A1 (ja) |
BR (1) | BR112016012755A2 (ja) |
CA (1) | CA2932127C (ja) |
CL (1) | CL2016001362A1 (ja) |
CR (1) | CR20160313A (ja) |
CY (1) | CY1125114T1 (ja) |
DK (1) | DK3076971T3 (ja) |
EA (1) | EA201690964A1 (ja) |
EC (1) | ECSP16057765A (ja) |
ES (1) | ES2903391T3 (ja) |
HR (1) | HRP20220058T1 (ja) |
HU (1) | HUE057551T2 (ja) |
IL (3) | IL300870A (ja) |
JO (1) | JOP20140344B1 (ja) |
LT (1) | LT3076971T (ja) |
MX (2) | MX2016007231A (ja) |
PE (1) | PE20161034A1 (ja) |
PL (1) | PL3076971T3 (ja) |
PT (1) | PT3076971T (ja) |
RS (1) | RS62846B1 (ja) |
RU (1) | RU2711638C2 (ja) |
SG (1) | SG10201808055QA (ja) |
SI (1) | SI3076971T1 (ja) |
TN (1) | TN2016000231A1 (ja) |
TW (1) | TWI661826B (ja) |
UY (1) | UY35864A (ja) |
WO (1) | WO2015085044A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201603831B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020037593A (ja) * | 2013-12-06 | 2020-03-12 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
DK2135603T3 (da) | 2005-11-22 | 2013-03-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til øgning af insulinsensitivitet |
WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
US20110144145A1 (en) | 2008-05-30 | 2011-06-16 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
AU2011203867B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
EP2858640B1 (en) * | 2012-06-06 | 2020-03-25 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
US9968659B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-05-15 | Novo Nordisk A/S | Liraglutide in cardiovascular conditions |
BR112019002781A2 (pt) * | 2016-08-11 | 2019-07-09 | Huawei Tech Co Ltd | método de comunicação sem fio, estação base e dispositivo terminal baseado em espectro não licenciado |
WO2023107640A1 (en) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Inhaled therapy for cardiac arrhythmia |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4217353A (en) | 1978-05-19 | 1980-08-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for inducing anorexia |
IL58649A (en) | 1978-11-10 | 1982-04-30 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical dispensing container |
DE3381877D1 (de) | 1982-03-16 | 1990-10-18 | Univ Rockefeller | Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen. |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE93721T1 (de) | 1987-05-04 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Verwendung von fluoxetin zur behandlung des diabetes. |
US5403595A (en) | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
DE4136215A1 (de) | 1991-11-02 | 1993-05-06 | Ferring Arzneimittel Gmbh, 2300 Kiel, De | Verwendung von opiat-antagonisten zur behandlung von endogener hyperinsulinaemie |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
DK0782445T3 (da) | 1994-09-19 | 2002-05-06 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Kombination af en opioidantagonist og en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor til behandling af alkoholisme og alkoholafhængighed |
US5627187A (en) | 1995-04-12 | 1997-05-06 | Katz; Bruce E. | 5-FU for treating actinic kerotoses |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
US5716976A (en) | 1996-03-13 | 1998-02-10 | Bernstein; Richard K. | Method of treatment for carbohydrate addiction |
EP0795327A1 (en) | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
WO1997033581A1 (en) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Yale University | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds |
ES2393303T3 (es) | 1996-05-07 | 2012-12-20 | Veroscience Llc | Uso médico y composición para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos y de glucosa |
IL127715A (en) | 1996-06-28 | 2004-07-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity |
US5878750A (en) | 1996-11-14 | 1999-03-09 | Clemens; Anton H. | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
CN1155410C (zh) | 1997-10-03 | 2004-06-30 | 卡里药品公司 | 治疗尼古丁成瘾的含有尼古丁受体拮抗剂和抗抑郁药或抗焦虑药的组合物 |
US6262049B1 (en) | 1997-10-28 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Method of reducing nicotine and tobacco craving in mammals |
WO1999038504A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion |
US6048322A (en) | 1998-04-15 | 2000-04-11 | Kushida; Clete | Morphometric measurement tool |
US6210716B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-04-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release bupropion formulation |
US6589553B2 (en) | 2001-02-08 | 2003-07-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
NZ514811A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
US6071918A (en) | 1999-07-21 | 2000-06-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence |
US6489350B1 (en) | 1999-09-15 | 2002-12-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating neuropathic pain using heteroarylmethanesulfonamides |
US6403657B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity |
AR031682A1 (es) | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
GB0001449D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
US20020055512A1 (en) | 2000-01-21 | 2002-05-09 | Cortendo Ab. | Compositions for delivery of a cortisol antagonist |
KR20020081271A (ko) | 2000-01-22 | 2002-10-26 | 알버트 슐만 | 물질 남용의 치료 방법 |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
EP2092936B1 (en) | 2000-02-08 | 2013-03-20 | Euro-Celtique S.A. | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
US6306436B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride |
US6528520B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-03-04 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
WO2002022151A2 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Osteometer Bio Tech A/S | Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders |
AU2002314968B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-12-07 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
JP2005501067A (ja) | 2001-08-06 | 2005-01-13 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法 |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
RU2004106619A (ru) | 2001-08-06 | 2005-07-10 | Эро-Селтик С.А. (Lu) | Композиции опиоидного агониста, содержащие высвобождаемый и изолированный антагонист |
US20030087896A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-05-08 | Hillel Glover | Treatment of refractory depression with an opiate antagonist and an antidepressant |
US20040102440A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
US20040029941A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-02-12 | Jennings Julianne E. | Zonisamide use in obesity and eating disorders |
KR101108014B1 (ko) | 2002-05-17 | 2012-01-25 | 티오가 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 선택성 아편제 수용체 조절인자로서 효과적인 화합물의 용도 |
JP4545584B2 (ja) | 2002-05-17 | 2010-09-15 | デューク ユニバーシティ | 肥満を治療するための方法 |
US20040005368A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Morris Mann | Novel approach to weight loss comprising a modified protein composition that regulates blood sugar in conjunction with compositions that increase oxygen uptake and suppress appetite |
US6972291B2 (en) | 2002-07-02 | 2005-12-06 | Bernstein Richard K | Method for reducing food intake |
US7086532B2 (en) | 2003-07-16 | 2006-08-08 | Allergan, Inc. | Titration/compliance pack with increasing doses |
JP2006507251A (ja) | 2002-09-13 | 2006-03-02 | エーザイ株式会社 | 振せんの治療方法 |
WO2004071423A2 (en) | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Euro-Celtique S.A. | Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof |
WO2004078113A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents |
CA2522471A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists |
PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
WO2004100992A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
WO2004110375A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
AU2004277898B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
US20050096311A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
US20070149451A1 (en) | 2003-11-17 | 2007-06-28 | Holmes David G | Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent |
BRPI0506829A (pt) | 2004-01-13 | 2007-05-29 | Univ Duke | composições de anticonvulsivo e droga antipsicótica e métodos para sua utilização para afetar perda de peso |
US20050245541A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
CA2565154A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Duke University | Compositions for affecting weight loss |
US20050250838A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Challapalli Prasad V | Formulation for sustained delivery |
JP2008509142A (ja) | 2004-08-03 | 2008-03-27 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 体重減少に影響を及ぼすためのブプロピオンと第2の化合物との組合せ |
WO2007047351A2 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating hypertension in overweight and obese individuals |
US20070099947A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
DK2135603T3 (da) | 2005-11-22 | 2013-03-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til øgning af insulinsensitivitet |
WO2007089318A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
JP2009517393A (ja) | 2005-11-28 | 2009-04-30 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 不安症の治療方法 |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
EP3626236A1 (en) | 2006-06-05 | 2020-03-25 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
KR20150029762A (ko) | 2006-06-19 | 2015-03-18 | 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 | 약제학적 조성물 |
CA2693992C (en) | 2006-07-20 | 2017-01-31 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin |
US8682445B2 (en) | 2006-07-28 | 2014-03-25 | Cyberonics, Inc. | Patient management system for treating depression using an implantable medical device |
CN101588795A (zh) | 2006-11-09 | 2009-11-25 | 奥雷西根治疗公司 | 包含中间快速溶解层的分层药物制剂 |
AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
GB2447949B (en) | 2007-03-29 | 2010-03-31 | Renasci Consultancy Ltd | A method for identifying a compound for treating a disorder or condition associated with dysfunction of monoamine neurotransmission |
WO2009035473A2 (en) | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Sanfilippo Louis C | Method of treating binge eating disorder, obesity resulting from binge eating behavior and depressive disorders |
US20110144145A1 (en) | 2008-05-30 | 2011-06-16 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
AU2011203867B2 (en) * | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
DK2646011T3 (da) | 2010-12-03 | 2017-11-20 | Orexigen Therapeutics Inc | Fremgangsmåder til reduktion af overspisning eller tvangsspisning |
EP2858640B1 (en) * | 2012-06-06 | 2020-03-25 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
-
2014
- 2014-07-02 US US14/322,810 patent/US8969371B1/en active Active
- 2014-12-03 JO JOP/2014/0344A patent/JOP20140344B1/ar active
- 2014-12-04 RU RU2016122483A patent/RU2711638C2/ru active
- 2014-12-04 HU HUE14867191A patent/HUE057551T2/hu unknown
- 2014-12-04 KR KR1020167017977A patent/KR102472432B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-04 SG SG10201808055QA patent/SG10201808055QA/en unknown
- 2014-12-04 PT PT148671910T patent/PT3076971T/pt unknown
- 2014-12-04 AU AU2014360492A patent/AU2014360492A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-04 EP EP21202875.7A patent/EP4005571A1/en active Pending
- 2014-12-04 BR BR112016012755A patent/BR112016012755A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 CN CN202310405573.1A patent/CN117159547A/zh active Pending
- 2014-12-04 EA EA201690964A patent/EA201690964A1/ru unknown
- 2014-12-04 ES ES14867191T patent/ES2903391T3/es active Active
- 2014-12-04 CN CN201480072729.8A patent/CN105899210A/zh active Pending
- 2014-12-04 JP JP2016536659A patent/JP6665094B2/ja active Active
- 2014-12-04 CA CA2932127A patent/CA2932127C/en active Active
- 2014-12-04 LT LTEPPCT/US2014/068527T patent/LT3076971T/lt unknown
- 2014-12-04 EP EP14867191.0A patent/EP3076971B1/en active Active
- 2014-12-04 US US15/101,878 patent/US10231962B2/en active Active
- 2014-12-04 SI SI201431935T patent/SI3076971T1/sl unknown
- 2014-12-04 HR HRP20220058TT patent/HRP20220058T1/hr unknown
- 2014-12-04 KR KR1020237036479A patent/KR20230152800A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 UY UY0001035864A patent/UY35864A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 PL PL14867191T patent/PL3076971T3/pl unknown
- 2014-12-04 TN TN2016000231A patent/TN2016000231A1/en unknown
- 2014-12-04 KR KR1020227041333A patent/KR20220165791A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 CR CR20160313A patent/CR20160313A/es unknown
- 2014-12-04 CN CN202111066895.5A patent/CN114404419A/zh active Pending
- 2014-12-04 PE PE2016000724A patent/PE20161034A1/es unknown
- 2014-12-04 WO PCT/US2014/068527 patent/WO2015085044A1/en active Application Filing
- 2014-12-04 RS RS20220039A patent/RS62846B1/sr unknown
- 2014-12-04 IL IL300870A patent/IL300870A/en unknown
- 2014-12-04 MX MX2016007231A patent/MX2016007231A/es unknown
- 2014-12-04 DK DK14867191.0T patent/DK3076971T3/da active
- 2014-12-05 TW TW103142498A patent/TWI661826B/zh active
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,518 patent/US9119850B2/en active Active
- 2015-08-28 US US14/839,792 patent/US9801875B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-30 IL IL245919A patent/IL245919A0/en unknown
- 2016-06-02 MX MX2022001251A patent/MX2022001251A/es unknown
- 2016-06-03 CL CL2016001362A patent/CL2016001362A1/es unknown
- 2016-06-06 ZA ZA2016/03831A patent/ZA201603831B/en unknown
- 2016-07-04 EC ECIEPI201657765A patent/ECSP16057765A/es unknown
-
2017
- 2017-10-05 US US15/725,830 patent/US10231964B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-18 US US16/356,663 patent/US10835527B2/en active Active
- 2019-03-18 US US16/356,657 patent/US10828294B2/en active Active
- 2019-12-05 JP JP2019220444A patent/JP7204634B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-16 US US17/099,316 patent/US11998542B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-07 IL IL282117A patent/IL282117A/en unknown
-
2022
- 2022-01-19 CY CY20221100048T patent/CY1125114T1/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020037593A (ja) * | 2013-12-06 | 2020-03-12 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
JP7204634B2 (ja) | 2013-12-06 | 2023-01-16 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7204634B2 (ja) | 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 | |
US20220208327A1 (en) | Methods Of Treating Overweight And Obesity | |
TWI630912B (zh) | 治療過重及肥胖之方法 | |
NZ720620B2 (en) | Compositions and methods for reducing major adverse cardiovascular events | |
KR20240090733A (ko) | 과체중 및 비만의 치료 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171201 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171201 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180827 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181001 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190328 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191205 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20191213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6665094 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |