JP6646689B2 - 機能性物質を含有するカプセル及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(1)ゼラチンと機能性物質を混合する工程;
カルボジイミド架橋剤を添加し、ゼラチンをカルボジイミド架橋剤により架橋する工程;
架橋されたゼラチンを固化する工程;及び
固化したゼラチンを粉砕する工程;
を含む、カプセルの製造方法。
(2)前記カルボジイミド架橋剤を5mM〜200mMの濃度で含有する溶液中でゼラチンを架橋する、(1)に記載の製造方法。
(3)前記ゼラチンと前記カルボジイミド架橋剤を、1:0.06〜1:0.2の濃度比で反応させる、(1)又は(2)に記載の製造方法。
(4)前記カルボジイミド架橋剤が、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、及びこれらの塩からなる群から選択される、(1)〜(3)のいずれかに記載の製造方法。
(5)前記ゼラチンが、100g以上のゼリー強度を有する、(1)〜(4)のいずれかに記載の製造方法。
(6)機能性物質及びカルボジイミド架橋剤により架橋されたゼラチンを含んでなる、カプセル。
(7)前記ゼラチンが、100g以上のゼリー強度を有する、(6)に記載のカプセル。
(8)前記ゼラチンが酸処理ゼラチンである、(6)又は(7)に記載のカプセル。
本明細書でいうカプセルとは、ゼラチン及びカルボジイミド架橋剤により構成されるカプセル、及び当該カプセルに包接された機能性物質を含んでなる。理論に拘束されないが、カプセルに機能性物質を包接することにより、機能性物質の活性や安定性を妨げる物質や環境と、機能性物質との接触を避け得、及び/又は機能性物質の溶媒に対する溶解性や分散性を改善し得る。
本発明における「機能性物質」とは、本発明のカプセルに包接し得る物質であればよく、使用目的に応じて適宜選択することができる。活性や安定性の維持、又は分散性や溶解性の改善等、カプセルに包接することにより何らかの利益がもたらされるものを機能性物質として選択するのが好ましい。機能性物質は、物質の水溶性に基づいて選択することができ、好ましくは水溶性の低い物質を選択する。ここで、水溶性の低い物質とは、水に溶けにくい(溶質1gを溶かすために必要な溶媒量が100mL以上1000mL未満(日本薬局方解説書))物質、水に極めて溶けにくい(溶質1gを溶かすために必要な溶媒量が1000mL以上10000mL未満(日本薬局方解説書))物質、又は水にほとんど溶けない(溶質1gを溶かすために必要な溶媒量が10000mL以上(日本薬局方解説書))物質をいう。機能性物質として選択することのできる物質の水溶性は、例えば、10g/L以下、5g/L以下、2g/L以下、1.5g/L以下、又は1.0g/L以下であればよい。当該水溶性の下限を設定する必要はないが、例示するとすれば、0.0001g/L以上、0.001g/L以上、又は0.005g/L以上としてもよい。また、機能性物質は、物質のオクタノール/水分配係数(LogPow)に基づいて選択することもできる。例えば、オクタノール/水分配係数が1.0以上、1.2以上、1.4以上の物質を機能性物質として選択することができる。当該係数の上限を設定する必要はないが、例示するとすれば、20以下、15以下、10以下、5以下としてもよい。
本発明において「ゼラチン」は、カプセルの壁剤として用いられる。ゼラチンの由来は特に限定されないが、豚由来(例えば、豚皮、豚骨)、魚由来(例えば、魚鱗、魚皮)、牛由来(例えば、牛骨、牛皮)などが挙げられ、豚由来、特に豚皮由来のゼラチンが好ましい。また、ゼラチンの製法も特に限定されず、酸処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン、両性処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチンなどがあってもよい。例えば、豚、魚、牛などからコラーゲンを加熱抽出し、酸又はアルカリで前処理した後、加水分解による可溶化を経て、ゼラチンを製造することができる。本発明においては、アルカリ処理ゼラチン及び酸処理ゼラチンのいずれを用いてもよいが、酸処理ゼラチンが特に好ましい。ゼラチンにはAタイプとBタイプがあり、Aタイプの等イオン点はpH8〜9であり、Bタイプの等イオン点はpH5である。中性から弱酸性のpH領域では、Aタイプゼラチンはプラス、Bタイプゼラチンはマイナスに荷電する。従って、本発明においては、Aタイプのゼラチンが好ましく、酸処理されたAタイプゼラチンがより好ましい。本発明においては、一般的に入手可能なゼラチンを用いてもよく、ゼラチン(ナカライテスク製)、ゼラチン(和光純薬工業製)、ゼラチン(三光純薬製)、ゼラチン(株式会社ニッピ)、ゼラチン(新田ゼラチン株式会社)などを用いてもよい。
本発明において、「カルボジイミド架橋剤」とは、−N=C=N−で表される官能基を含み、縮合剤として働いて、ゼラチンを架橋することができる化合物をいう。本発明においては、水溶性のカルボジイミド架橋剤又はその塩を用いることが好ましい。当該塩には、塩酸塩、スルホン酸塩などが含まれる。例えば、本発明におけるカルボジイミド架橋剤又はその塩には、水溶性カルボジイミド(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド:WSC)又はその塩、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミド(CME−カルボジイミド)又はその塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はその塩、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はその塩などが含まれ、塩化合物としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミドメト−p−トルエンスルホナートなどが含まれるが、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いることが特に好ましい。
本発明のカプセルは、さらなる機能性物質を含有してもよい。当該機能性物質としては、例えば、ビタミン類やポリフェノール類などが挙げられる。さらなる機能性物質の含有量は適宜設定することができる。また、これに加え、飲食品、医薬、化粧料の分野で一般的に用いられる賦形剤をカプセルに含有させることもできるが、これに限定されない。例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、pH調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、水などを配合することができる。
本発明のカプセルの特性は、当業者に知られたずれの手法によって評価してもよい。例えば、カプセルの形状については、カプセルを保存した後、カプセルの形状を観察することによって行うことができる。当該保存は、室温であってもよいが、温度や湿度などが制御された条件で行うことが好ましい。例えば、加速条件(例えば、40℃、75%RH)や苛酷条件(例えば、50℃±2℃、75%RH±5%RH)の下でカプセルを保存し、所定期間経過後に、カプセルの形状を観察することができる。
本発明のカプセルを配合して組成物としてもよい。例えば、本発明のカプセルを含有する飲食品、医薬品、又は化粧料などが挙げられる。当該組成物における本発明のカプセルの含有量は特に限定されないが、組成物全体量に対して、例えば、0.1〜50重量%、好ましくは0.5〜30重量%、より好ましくは1〜25重量%とすることができる。
本発明の組成物は、限定されないが、化粧品、飲食品、医薬品などに適用できる。例えば、美白化粧料や医薬部外品などの皮膚外用剤、並びに特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、及びサプリメント等の飲食品として用いることができる。組成物は、クリーム、軟膏、乳液、ローション、溶液、ゲル、パック、スティックなど、いずれの形状であってもよい。
本発明のカプセルを配合することにより、組成物を製造することができる。本発明のカプセルは、組成物全体量に対して、例えば、0.15〜50重量%、好ましくは0.5〜30重量%、より好ましくは1〜25重量%で配合することができる。
種々の原料を用いて、下記のように機能性物質含有カプセルを調製した。調製したカプセルは化粧品製剤中に配合し、40℃、75%RHの恒温槽で保存し、色の変化及び使用感の2つの指標で評価した。尚、前記化粧品製剤として、ポリソルベート80、セスキオレイン酸ソルビタン、トリエタノールアミンを含む、下記製造例1に示す化粧品製剤を用いた。本検討において使用した機能性物質の物性は、水溶性0.82g/L、オクタノール/水分配係数(LogPow)1.6−2.3である。
食品硬化油脂(融点41℃、融点43℃、融点45℃、融点59℃の牛脂;融点63℃の菜種硬化油;その他蝋やワックス、8.8g)に機能性物質(1g)、及び親油性乳化剤(レシチン又はP−100、0.2g)を混合し、43℃、45℃、もしくは47℃で加温した後、攪拌機を用いて750rpmで10分間撹拌して分散相を調製した。乳化剤MS−3S、水、増粘剤としてメチルセルロースを混合して30℃、32℃、もしくは34℃で加温し、攪拌機を用いて250rpmで10分間撹拌して連続相を調製した。連続相に分散相を添加し、攪拌機を用いて250rpmで10分間撹拌し、油脂カプセルを調製した。
(1)ジェランガムカプセル
70℃で融解させたジェランガム(1.25g/20ml)に、機能性物質(2g)を含有する0.1M乳酸カルシウム(150ml)溶液を添加し、ディストロミクスを用いて6000rpmで5分間粉砕した。当該粉砕物を100μmの篩に移し、篩を通過しない画分を回収した。当該画分を、機能性物質が包接されたジェランガムカプセルとした。
機能性物質(2g)を含有する3%カードラン溶液(0.9g/30ml)を室温にて調製し、80℃〜90℃で固化させた後、ディストロミクスを用いて6000rpmで5分間粉砕した。当該粉砕物を100μmの篩に移し、篩を通過しない画分を回収した。当該画分を、機能性物質が包接されたカードランカプセルとした。
表3に示すように、ゼリー強度の異なる2種類のゼラチンを用いた。ゼラチン10%水溶液(3g/30ml水)に、機能性物質(3.0g)を懸濁させ、加温溶解した。当該溶解液に水溶性カルボジイミドを最終濃度20mMとなるように添加し、固化させた。固化物を一晩冷却した後、予備裁断後にIKA湿式粉砕機(19,800min−1)を用いて粉砕した。得られた粉砕物を100μmの篩にかけ、篩の上に残った画分を機能性物質が包接されたゼラチンカプセルとして回収した。
結果を表1に示す。低融点の油脂(41℃、43℃、45℃)を壁剤とするカプセルは、時間が経過するにつれて変色した。試験期間中、カプセルの形状が維持されなかったため、機能性物質が溶出し、変色が起こったことが示唆される。高融点の油脂(52℃、63℃)を壁剤とするカプセルの色調の変化は、低融点の油脂カプセルのものよりも改善された。このことから、カプセルの被膜油脂の融点が機能性物質又はその誘導体の変色抑制に寄与することが判明した。一方で、高融点油脂カプセルの使用感を評価したところ、ざらざら感が残り、触感が悪いことも判明した。
表2に示すように、ジェランガムを用いて調製したカプセルを配合したクリームは、試験開始後1週間で変色が確認されたが、使用感は良好であった。そして、カードランを用いて調製したカプセルを配合したクリームは、試験開始後2週間で変色が確認されたが、使用感が良くなかった。いずれのカプセルを配合した場合でも、色調の安定性と使用感を両立するクリームは得られなかった。
表3に示すように、ゼラチンを用いて調製したカプセルを配合したクリームは、試験開始後1カ月を経過してもクリーム製剤の色調は安定であった。これは、クリーム製剤に配合したカプセルに包接された機能性物質の変色が抑制されたことによる。さらに、他の壁材で調製したカプセルと比較しても使用感は良好であった。
<試料の調製>
表4に示すように、ゼリー強度の異なるゼラチンの10%水溶液(3g/30ml水)を加温して溶解させた。該溶解液に水溶性カルボジイミドを最終濃度50mMとなるように添加することにより固化させた。固化物を一晩冷却し、予備裁断後にIKA湿式粉砕機(19,800min−1)を用いて粉砕した。得られた粉砕物を100μmの篩にかけ、篩の上に残存した画分を架橋されたゼラチンカプセル(15g)として回収した。なお、表4に示したゼラチンのゼリー強度は、品質規格「にかわ及びゼラチン」JIS K6503−1996に定められているように、6.67%ゼラチン溶液を、10℃で17時間冷却して調製したゼリーの表面を、2分の1インチ(12.7mm)径のプランジャーで4mm押し下げるのに必要な荷重として定義される。
乳液製剤中に、上記のように調製したカプセルを20重量%で配合した。当該配合物を40℃±2℃、75%RH±5%RHの加速安定性試験及び50℃±2℃、75%RH±5%RHの苛酷試験に供し、カプセルの形状及び使用感を評価した。尚、前記乳液製剤として、下記製造例2に示す乳液を用いた。
結果を表4に示す。試験したカプセルはいずれも、カプセルの形状を維持した。そして、試験したカプセルのいずれも、使用感が良好であったが、ゼリー強度135〜165gのゼラチンを用いて製造したカプセルが最も良かった。この結果より、カプセルは形状の安定性と使用感を両立することが示唆された。
<試料の調製>
各種ゼラチンを懸濁した水溶液(表5)を65℃で5分間撹拌することによりゼラチンを溶解させた。当該溶解液に、水溶性カルボジイミド(WSC)を表5に示す最終濃度(50mM又は100mM)で添加し、固化させた。これを粉砕することなく、カプセル(試料4〜12)として以下の試験に供した。
テクスチャーアナライザー(株式会社島津テクノリサーチ社)を使用して、上記で調製した試料4〜12のテクスチャー、硬さ、もろさ、付着性、凝縮性、ガム性、そしゃく性、及び弾力性について解析した。テクスチャーの解析は、高齢者用の食品の解析方法として用いられているゲルに2回圧力をかけて行うツーバイト法を用いた。解析条件を以下に示す。
機種:EZ−X(島津テクノリサーチ株式会社製)
速度:1mm/sec
試験治具:ユニバーサルデザインフード
進入距離:13.3mm
温度:室温(23℃)
ロードセル容量:500N
試験種類:圧縮(2回圧縮)
伸び原点:試験力1gf
プランジャー:直径(φ)20mm
図1にテクスチャー解析の結果を示す。試料7〜9のゲル強度は低く、かつ1回目の圧縮におけるよりも、2回目の圧縮によりゲル強度はさらに低下した。これらの結果から、100mMのWSCで固化したカプセルは、保存中は形状を安定に維持するが、使用時にカプセルに力が加わる度に、ゲル強度が低下し、最終的にカプセルが破壊されることが示唆される。このような特性は、ざらざら感を生じることなく、皮膚表面全体に素早く広げることを可能とする。また、ざらついた食感を生じることなく摂食し、咀嚼や体内での消化等によりカプセルを徐々に破壊することも可能とする。本発明のカプセルは、使用感に優れ、飲食品並びに化粧品や医薬部外品などの皮膚外用剤へ適用が可能である。
<セサミンを含有するカプセルの調製>
H20T(豚皮由来、ニッピ(株)製)(3g/30mLの水)とセサミン(水溶性0.0066g/L、オクタノール/水分配係数(LogPow)4.1)(6.0g)を混合し、65℃で5分間撹拌し、ゼラチンを溶解させた。当該溶解液に水溶性カルボジイミド0.28g(ナカライテスク社製、最終濃度50mM)を添加し、ゼラチンを架橋し、固化させた。精製水を100mL添加し、ディストロミクスを用いて6000rpmで5分間撹拌し、固形物を粉砕した。当該粉砕物を100μmの篩に移し、篩の上に残った画分を、セサミンを含有するカプセルとして回収した。
カラム Develosil C30 UG-5(4.6mm x 150mm:野村化学製)
移動相 Buffer A:0.1%ギ酸を含む蒸留水
Buffer B:0.1%ギ酸を含む80%アセトニトリル(AcCN)/蒸留水
検出波長 280nm
流速 1ml/min
サンプル量 10μL/injection
プログラム 20%Buffer B→100%Buffer B(リニアグラジエント:40分)
H20T(豚皮由来、ニッピ株式会社製)(3g/30mLの水)とフェルラ酸(水溶性0.91g/L、オクタノール/水分配係数(LogPow)1.6−1.7)(6.0g)に混合し、65℃で5分間撹拌し、ゼラチンを溶解させた。当該溶解液に水溶性カルボジイミド0.56g(ナカライテスク社製、最終濃度100mM)を添加し、ゼラチンを架橋し、固化させた。精製水を100mL添加し、ディストロミクスを用いて6000rpmで5分間撹拌し、固形物を粉砕した。当該粉砕物を100μmの篩に移し、篩の上に残った画分を、フェルラ酸を含有するカプセルとして回収した(カプセル2)。
カラム Develosil C30 UG-5(4.6mm x 150mm:野村化学製)
移動相 Buffer A:0.1%ギ酸を含む蒸留水
Buffer B:0.1%ギ酸を含む80%アセトニトリル(AcCN)/蒸留水
検出波長 254nm
流速 1ml/min
サンプル量 10μL/injection
プログラム 5%Buffer B →60%Buffer B(リニアグラジエント:40分)
表7に示す処方でクリームを製造した。油溶性成分である区分A及び水溶性成分である区分Bをそれぞれ75℃に加温溶解した後、区分Aをホモミキサーにおいて5000rpmで攪拌しながら区分Bを添加して乳化させ、O/Wエマルジョンを形成させた。その後60℃まで冷却し、区分Cを添加した。さらに40℃まで冷却し、区分Dを添加することにより、目的とするクリームを製造した。
表8に示す処方で乳液を製造した。水溶性成分である区分A及び油溶性成分である区分Bをそれぞれ75℃に加温溶解した後、区分Aをホモミキサーにおいて5000rpmで攪拌しながら区分Bを添加して乳化させ、O/Wエマルジョンを形成させた。その後60℃まで冷却し、区分Cを添加した。さらに40℃まで冷却し、区分Dを添加することにより、目的とする乳液を製造した。
本発明においては、カルボジイミド架橋剤を用いて壁物質であるゼラチンを架橋化することにより、形状が安定なカプセルを製造できることを見出した。そして、当該カプセルは、長期保存しても、皮膚に適用した場合や摂食した場合にざらつき感を生じることがなく、優れた使用感を有する。更に、当該カプセルは、使用時に容易に崩すことができるため、機能性物質を適切に放出することができる。このような特定は、飲食品並びに化粧品や医薬部外品などの皮膚用外用剤に用いる場合に有利である。
Claims (8)
- ゼラチンと機能性物質を混合する工程、該ゼラチンは100g以上のゼリー強度を有する;
カルボジイミド架橋剤を添加し、ゼラチンをカルボジイミド架橋剤により架橋する工程、該カルボジイミド架橋剤は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、及びこれらの塩からなる群から選択される;
架橋されたゼラチンを固化する工程;及び
固化したゼラチンを粉砕する工程;
を含む、カプセルの製造方法。 - 前記カルボジイミド架橋剤を5mM〜200mMの濃度で含有する溶液中でゼラチンを架橋する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ゼラチンと前記カルボジイミド架橋剤を、1:0.06〜1:0.2の重量比で反応させる、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記機能性物質は10g/L以下の水溶性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記ゼラチンが、110〜180gのゼリー強度を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 機能性物質及びカルボジイミド架橋剤により架橋されたゼラチンを含んでなる、カプセルであって、
該機能性物質は10g/L以下の水溶性を有し、
該ゼラチンは100g以上のゼリー強度を有し、そして
該カルボジイミド架橋剤は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、及びこれらの塩からなる群から選択される、
前記カプセル。 - 前記ゼラチンが、110〜180gのゼリー強度を有する、請求項6に記載のカプセル。
- 前記ゼラチンが酸処理ゼラチンである、請求項6又は7に記載のカプセル。
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