JP6644548B2 - 低毒性ソホロリピッド含有組成物及びその用途 - Google Patents
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Description
(I-1)SL産生酵母培養物に由来する着色成分、酸型SL、脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸を少なくとも含有し、酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量を100質量%とした場合に、それぞれの割合が乾燥重量に換算して下記であることを特徴とする、低毒性SL含有組成物;
(1)酸型SL:94〜99.99質量%、
(2)ラクトン型SL:0〜2質量%、
(3)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量:0.01〜4質量%。
ラクトン型SL:好ましくは0より多く2質量%以下、より好ましくは0.1〜2質量%、さらに好ましくは0.1〜1.5質量%、特に好ましくは0.8〜1.5質量%、
脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量):好ましくは0.01〜2.4質量%、より好ましくは0.01〜1.2質量%、さらに好ましくは0.01〜0.24質量%。
酸型SL:好ましくは96.1質量%以上、より好ましくは97.9質量%以上、さらに好ましくは99.31質量%以上、
ラクトン型SL:好ましくは0より多く2質量%以下、より好ましくは0.1〜2質量%、さらに好ましくは0.1〜1.5質量%以下、特に好ましくは0.8〜1.5質量%、
脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量):好ましくは0.01〜2.4質量%、より好ましくは0.01〜1.2質量%、さらに好ましくは0.01〜0.24質量%。
(a)蒸発残分:1〜100%、
(b)乾燥減量:0〜99%、
(c)エタノール可溶分:1〜100%。
(II-1)(I-1)〜(I-13)のいずれかに記載する低毒性SL含有組成物を有効成分とするアニオン性界面活性剤。
(III-1)SL産生酵母を培養することによって得られるSL含有培養物またはその処理物を、(1)脂肪酸及び/又はヒドロキシ脂肪酸を除去する工程に供することを特徴とする、(I-1)〜(I-12)のいずれかに記載する低毒性SL含有組成物の製造方法。
(IV-1)SL産生酵母を培養することによって得られるSL含有培養物またはその処理物を(1)脂肪酸及び/又はヒドロキシ脂肪酸を除去する工程を有する方法に供し、SL含有組成物に含まれる酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量を100質量%とした場合に、それぞれの割合が乾燥重量に換算して下記の範囲にある低毒化SL含有組成物を調製することを特徴とする、SL含有組成物の低毒化方法:
(a)酸型SL:94〜99.99質量%、
(b)ラクトン型SL:0〜2質量%、
(c)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量:0.01〜4質量%。
ラクトン型SL:好ましくは0より多く2質量%以下、より好ましくは0.1〜2質量%、さらに好ましくは0.1〜1.5質量%、特に好ましくは0.8〜1.5質量%、
脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量):好ましくは0.01〜2.4質量%、より好ましくは0.01〜1.2質量%、さらに好ましくは0.01〜0.24質量%。
(a)酸型SL:好ましくは96.1質量%以上、より好ましくは97.9質量%以上、さらに好ましくは99.31質量%以上、
(b)ラクトン型SL:好ましくは0より多く2質量%以下、より好ましくは0.1〜2質量%、さらに好ましくは0.1〜1.5質量%、特に好ましくは0.8〜1.5質量%、
(c)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸:好ましくは0.01〜2.4質量%、より好ましくは0.01〜1.2質量%、さらに好ましくは0.01〜0.24質量%。
ソホロリピッド(SL)は、一般的にソホロース又はヒドロキシル基が一部アセチル化したソホロースと、ヒドロキシ脂肪酸とからなる糖脂質である。なお、ソホロースとは、β1→2結合した2分子のブドウ糖からなる糖である。ヒドロキシ脂肪酸とは、ヒドロキシル基を有する脂肪酸である。また、SLは、ヒドロキシ脂肪酸のカルボキシル基が遊離した酸型(下記一般式(1))と、分子内のソホロースが結合したラクトン型(下記一般式(2))とに大別される。ある種の酵母(SL産生酵母)の発酵によって得られるSLは、通常、下記一般式(1)で示されるSLと一般式(2)で示されるSLの混合物であり、脂肪酸鎖長(R3)が異なるもの、ソホロースの6’(R2)及び6”位(R1)がアセチル化あるいはプロトン化されたものなど、30種以上の構造同族体の集合体として得られる。
本発明が対象とする低毒性SL含有組成物は、前述する従来公知のSL組成物とは、少なくとも細胞毒性の点で相違し、下記の特徴を備えている。
(1)酸型SL:94〜99.99質量%、
(2)ラクトン型SL:0〜2質量%、
(3)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量:0.01〜4質量%。
(1)酸型SLを乾燥物換算で94〜99.99質量%の割合で含有する
これは低毒性SL含有組成物中の酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%中に含まれる酸型SLの割合(乾燥物重量)である。これは、低毒性SL含有組成物のエタノール可溶分100質量%中に含まれる酸型SLの割合に相当する。従って、低毒性SL含有組成物のエタノール可溶分100質量%中に含まれる酸型SLの割合は94〜99.99質量%であるということができる。当該酸型SLの割合として、好ましくは96.1質量%以上、より好ましくは97.9質量%以上、特に好ましくは99.31質量%以上である。
これは低毒性SL含有組成物に含まれる酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%中に含まれるラクトン型SLの割合(乾燥物重量)である。これは、低毒性SL含有組成物のエタノール可溶分100質量%中に含まれるラクトン型SLの割合に相当する。従って、低毒性SL含有組成物のエタノール可溶分100質量%中に含まれるラクトン型SLの割合は0〜2質量%であるということができる。当該ラクトン型SLの割合は、少ないほうが毒性の低いSL含有組成物を取得するうえで好ましいが、0より多く2質量%以下の範囲で或る程度含まれているほうが表面張力低下能が良好であり、界面活性剤としての性能(濡れ性、可溶化力、洗浄力、起泡性)に優れる(試験例5参照)。
上限:好ましくは1.5質量%以下、より好ましくは0.9質量%以下、さらに好ましくは0.45質量%以下、特に好ましくは0.1質量%以下、
下限:好ましくは0質量%。なお、SL産生酵母としてラクトン型SLを産生する酵母を使用する場合には0.01質量%を挙げることができる。
上限:好ましくは2質量%以下、より好ましくは1.5質量%以下、
下限:好ましくは0質量%より多く、より好ましくは0.1質量%以上、さらに好ましくは0.8質量%以上。
これは低毒性SL含有組成物の酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%中に含まれる脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の割合(乾燥物重量)である。これは、低毒性SL含有組成物のエタノール可溶分100質量%中に含まれる脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の合計の割合に相当する。従って、低毒性SL含有組成物のエタノール可溶分100質量%中に含まれる脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の合計の割合は0.01〜4質量%であるということができる。
(4)エタノール可溶分1g相当物の水酸基価が460〜630mgKOH/gである。
(5)エタノール可溶分が10質量%になるように低毒性SL含有組成物を溶解した水溶液の吸光度(OD440)が0.001〜1である。
本発明でいう「水酸基価(mg KOH/g)」とは、エタノール可溶分1gに相当する試料(低毒性SL含有組成物)に含まれる化合物のOH基を完全にアセチル化するために要する水酸化カリウムのmg数であり、これにより当該試料(低毒性SL含有組成物)に含まれるSL中のフリーの水酸基の割合を測定することができる。水酸基価(mg KOH/g)が高ければSL中に含まれるフリーの水酸基の割合が多く(つまりアセチル化されている水酸基が少ない=アセチル基が少ない)、水酸基価(mg KOH/g)が低ければSL中に含まれるフリーの水酸基の割合が低い(つまりアセチル化されている水酸基が多い=アセチル基が多い)という関係にある。
本発明が対象とする低毒性SL含有組成物は白色以外の色に着色している。
(a)蒸発残分:1〜100%、
(b)乾燥減量:0〜99%、
(c)エタノール可溶分:1〜100%。
上記に説明するように本発明の低毒性SL含有組成物は、界面活性作用を有しながらも、細胞毒性及び眼や粘膜に対する刺激性が極めて少なく、実用濃度では実質的に無毒性及び無刺激性といえることから、低毒性且つ低刺激性のアニオン性界面活性剤として使用される他、安全性や低刺激性(無刺激性)が求められる飲食品、医薬品、医薬部外品、香粧品等に好適に用いることができる。また飲食品用、医薬品用、医薬部外品用または香粧品用の添加剤として用いることもできる。
(IV-1)原料(SL含有培養物またはその処理物)
低毒性SL含有組成物の製造の原料として用いるSL含有培養物またはその処理物としては、SL産生酵母の培養物またはその処理物であってSLを含有する粗精製物を広く挙げることができる。SL産生酵母としては公知のものを用いることができ、例えば、前述するキャンディダ(スタメレラ)・ボンビコーラ(Candida bombicola)を好適に挙げることができる。なお、キャンディダ(スタメレラ)・ボンビコーラは生物資源バンクであるATCCに登録されており、そこから入手することができる(Candida bombicola ATCC22214など)。また、本発明の低毒性SL含有組成物の製造には、SL(酸型、ラクトン型)を産生することが知られているキャンディダ属に属する他のSL産生酵母を使用することもできる。かかるSL産生酵母として、例えばキャンディダ・マグノリエ(Candida magnoliae)、キャンディダ・グロペンギッセリ(Candida gropengisseri)、及びキャンディダ・アピコーラ(Candida apicola)、キャンディダ・ペトロフィラム(Candida petrophilum)、キャンディダ・ボゴリエンシス(Candida bogoriensis)、キャンディダ・バチスタエ(Candida batistae)を挙げることができる。これらの酵母は、保存機関から分譲された菌株又はその継代培養によって得られた菌株であってもよい。ここで、ロドトルラ(キャンディダ)・ボゴリエンシス NRCC9862(Rhodotorula(Candida)bogoriensis NRCC9862)が生産するSLは、13−[(2’−O−β−D−glucopyranosyl−β−D−glucopyranosyl)oxy] docosanoic acid6’, 6”−diacetateであり、アルキル基の中央のヒドロキシル基とソホロースがグリコシド結合している。このSLは前記一般式(1)及び(2)とは異なるが、ソホロースとヒドロキシ脂肪酸から構成される点では同じであり、本発明が対象とするSLに含まれる。
本発明の低毒性SL含有組成物は、SL含有培養物またはその処理物を少なくとも(1)脂肪酸及び/又はヒドロキシ脂肪酸を除去する工程(脂肪酸除去工程)に供することで調製することができる。
溶剤抽出法は、脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸がSLよりも疎水性が高いことを利用した分離方法である。一般的にSLを含有する溶液(通常、水)と相溶性のない溶剤を使用して、疎水性化合物である脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸をSL含有液から抽出除去する方法である。溶剤として使用されるものは、SL含有液と相溶性のない溶剤であればよく、特に制限されないものの、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル(エーテル)、及びヘキサンなどが挙げられる。特に酸型SLの回収率と脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸の除去率の高さからジエチルエーテル(エーテル)が好ましい。
吸着法は、使用する吸着剤に対するSL並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の親和性の差を利用した分離方法である。吸着剤としては、一般的に疎水性化合物を選択的に吸着することができるものを使用することができ、例えば活性炭、シリカゲル、ゼオライト、及びイオン交換樹脂などが挙げられる。また、特開2008−64489号公報に記載されている酸化アルミナも用いることができる。疎水性の高い化合物を吸着するうえで特に好ましいのは活性炭である。なお、イオン交換樹脂としては、強酸性カチオン交換樹脂、弱酸性カチオン交換樹脂、強塩基性アニオン交換樹脂、及び弱塩基性アニオン交換樹脂を挙げることができる。好ましくは強塩基性アニオン交換樹脂、及び弱塩基性アニオン交換樹脂である。
クロマトグラフィーは、両親媒性であるSLの構造を利用した分離方法である。一般的に、固定相として用いられる充填剤(吸着剤)には、当該分野で公知の任意のシリカゲル、オクタデシルシリカゲル(ODS)樹脂、イオン交換樹脂、または合成吸着剤などが用いられる。本発明で採用するクロマトグラフィーは、分配クロマトグラフィー、特に逆相クロマトグラフィーであることが好ましい。当該逆相クロマトグラフィーによると、環境及び人体に対して安全性の高い溶離液(移動相)を使用することができる。
(1)カラム塔最上部(以下、分離塔塔頂)から約70〜80%未満濃度の溶離液(例えば、エタノール濃度が約70〜80%未満の溶離液(エタノール水溶液))を供給し、カラムを平衡化する。
(2)分離塔塔頂からSL含有組成物(SL含有培養物の処理物)を添加する。
(3)分離塔塔頂から約70〜80%未満濃度の前記溶離液を供給し、酸型SL含有画分を選択的に溶出させて回収する。
脱アセチル化方法としては、(d)加水分解処理、及び(e)酵素処理を例示することができる。なお、これらの脱アセチル化方法は、一種単独で行ってもよいし、2種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。2以上の処理を併用する場合、処理の順序は順不同であり特に制限はされない。なお、脱アセチル化工程は、SL含有培養物またはその処理物が、アセチル化SLを産生するSL産生酵母によって調製されたものである場合に好適に用いられる処理工程であり、SL含有培養物またはその処理物が、非アセチル化SLを選択的に産生するSL産生酵母(アセチルトランスフェラーゼ欠失SL産生酵母)によって調製されたものである場合に適用されない。
加水分解処理には、本発明の効果を妨げない限り、広く公知の方法を用いることができる。例えば、水酸化物の金属塩(ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなど)、炭酸塩、リン酸塩、またはアルカノールアミン等の塩基を用いたアルカリ加水分解を好適に挙げることができる。さらに、加水分解処理には、各種の触媒、例えば、アルコール等を用いることも可能である。前記アルカリ加水分解を行う場合の温度、圧力及び時間は、SL含有培養物またはその処理物に含まれるSLのアセチル基を脱離するという目的及び効果が達成できるものである限り特に制限されないが、目的産物である酸型SLの分解や化学修飾等の副反応を抑制しながら、効率的に脱アセチル化を進行させることのできる温度、圧力及び時間を採用することが好ましい。この点から、反応温度は通常約30℃〜120℃の範囲であり、好ましくは約50℃〜90℃である。圧力は通常約1気圧〜10気圧の範囲であり、好ましくは約1気圧〜2気圧である。反応時間は通常約10分〜5時間の範囲であり、好ましくは約1時間〜3時間である。また、アルカリ加水分解を行う時間は、処理するSL含有組成物中のSLに結合しているアセチル基の数によって適宜設定できる。
酵素を用いてSLに結合しているアセチル基を解離する方法は、アセチルエステルからアルコールと酢酸を生成する酵素を利用した方法である。酵素として利用されるのは、一般的にアセチルエステラーゼであり、例えばAspergillus niger、Rhodococcus sp.、Meyerozyma guilliermondiiから単離されたアセチルエステラーゼが挙げられる。
ラクトン型SL除去方法としては、(f)加水分解処理、及び(g)クロマトグラフィーを例示することができる。これらのラクトン型SL除去方法は、(f)及び(g)のいずれかひとつを単独で行ってもよいし、2つを任意に組み合わせて使用することもできる。2つの処理を併用する場合、処理の順序は順不同であり特に制限はされないが、好ましくは(f)→(g)である。なお、ラクトン型SL除去処理工程は、SL含有培養物またはその処理物が、酸型SLとラクトン型SLの両方を産生するSL産生酵母(ラクトン型/酸型SL産生酵母)によって調製されたものである場合に好適に用いられる処理工程であり、SL含有培養物またはその処理物が、酸型SLを選択的に産生するSL産生酵母(酸型SL産生酵母)によって調製されたものである場合に適用されない。
ここで用いられる加水分解処理は、SL含有培養物またはその処理物に含まれるラクトン型SLのラクトン環を開環して酸型SLに変換する処理である。
ここで用いられるクロマトグラフィーは、SL含有培養物またはその処理物に含まれるラクトン型SLを選択的に除去する処理である。
(1)カラム塔最上部(以下、分離塔塔頂)から約70〜80%未満濃度の溶離液(例えば、エタノール濃度が約70〜80%未満の溶離液(エタノール水溶液))を供給し、カラムを平衡化する。
(2)分離塔塔頂からSL含有組成物(SL含有培養物の処理物)を添加する。
(3)分離塔塔頂から約70〜80%未満濃度の前記溶離液を供給し、酸型SL含有画分を選択的に溶出させて回収する。
前述する製造方法によれば、SL産生酵母から調製とされるSL含有組成物を低毒化及び低刺激性化し、本発明の低毒性SL含有組成物を取得することができる。従って、上記の製造方法は、SL産生酵母の培養により製造されるSL含有組成物の低毒化方法または低刺激性化方法と言い換えることができる。
培養培地として、1L当たり、含水グルコース10g(日本食品化工社製、製品名:日食含水結晶ブドウ糖)、ペプトン10g(オリエンタル酵母社製、製品名:ペプトンCB90M)、酵母エキス5g(アサヒフードアンドヘルスケア社製、製品名:ミーストパウダーN)を含有する液体培地を使用し、30℃で2日間、Candidabombicola ATCC22214を振盪培養し、これを前培養液とした。
前記参考製造例1で分取した粗精製SL含有組成物−1に水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH14に調整し、80℃で2時間処理して加水分解(アルカリ加水分解)を行った。次いで、室温に戻してから硫酸(9.8M水溶液)を用いてpH7.5に調整し、発生した不溶物をろ過除去して、ろ液を「粗精製SL含有組成物−2」(参考製造例品2)として得た。
前記参考製造例2で得た粗精製SL含有組成物−2を、硫酸(9.8M水溶液)を用いてpH3.0に調整した。
固定相:C18カラム(コスモシル40C18―PREP、ナカライテスク、15kg)移動相:50%及び70% エタノール水溶液。
前記参考製造例2で得た粗精製SL含有組成物−2を、硫酸(9.8M水溶液)を用いてpH3.0に調整した。
前記参考製造例2で得た粗精製SL含有組成物−2を、硫酸(9.8M水溶液)を用いてpH3.0に調整した。これを、ジエチルエーテル(エーテル)を用いて下記の方法で抽出した(溶剤抽出法)。
実施例4:7mlエーテルを用いた抽出作業を1回実施(→実施例品4)
実施例5:15mlエーテルを用いた抽出作業を1回実施(→実施例品5)
実施例6:15mlエーテルを用いた抽出作業を2回実施(→実施例品6)
実施例7:15mlエーテルを用いた抽出作業を3回実施(→実施例品7)。
前記参考製造例1で分取した粗精製SL含有組成物−1に水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH14に調整し、80℃で15分間(実施例8)、80℃で30分間(実施例9)、及び80℃で45分間(実施例10)加熱することで、加水分解(アルカリ加水分解)を行った。次いで、これらを室温に戻してから硫酸(9.8M水溶液)を用いてpH7.5に調整し、発生した不溶物をろ過除去した。さらに、硫酸(9.8M水溶液)を用いてpH3.0に調整し、50mlのスクリューキャップ付きガラス遠沈管にエタノール可溶分が3gになるように加えて、これに蒸留水を添加し、全量が15mlになるように調整した。これにヘキサンを加えて激しく混合したあと、200×gで2分間遠心を行って2層に分離させ、上層のヘキサン層を除去した、(抽出作業)。この抽出作業を5回行った。その後、80℃条件下で放置してヘキサンを除去し、SL含有組成物を得た(実施例品8〜10)。
上記の参考製造例1及び2、並びに実施例1〜10で調製したSL含有組成物(粗精製SL含有組成物−1、粗精製SL含有組成物−2、実施例品1〜10)について、下記の方法に従って、エステル価(mg KOH/g)、水酸基価(mg KOH/g)、エーテル抽出物含量(%)、色相(OD440)、蒸発残分(%)、乾燥減量(%)、エタノール可溶分(%)、及び赤外吸収スペクトル(cm-1)を測定した。また、HPLC分析を行った。
(A)エステル価
けん化価(エタノール可溶分1g相当の試料中の遊離酸の中和及びエステルのけん化に要する水酸化カリウムのmg数:JIS K 3331、日本油化学協会規定の基準油脂分析試験法[2.3.2.1-1996])と酸価(エタノール可溶分1g相当の試料中に含有する遊離酸を中和するのに要する水酸化カリウムのmg数:JIS K 3331、日本油化学協会法の基準油脂分析試験法[2.3.1-1996])との差として求めることができる他、直接測定する方法として、下記の方法を用いることができる。
水酸基価(エタノール可溶分1g相当の試料に含まれる遊離のヒドロキシル基をアセチル化するために必要な酢酸を中和するのに要する水酸化カリウムのmg数:日本油化学協会規定の基準油脂分析試験法[2.3.6.2-1996])から求めることができる。
アセチル化試薬:12.5 gの無水酢酸を100 mlの全量フラスコに入れ、ピリジンを標線まで加え、注意しながら十分に混ぜる。このようにして調製した液は、湿気、二酸化炭素、および酸の蒸気にふれないようにし、褐色ビンに保存する。
試料1gを正確に首長丸底フラスコに投入し、適当量のアセトンを加えて105℃で加温し、水分を除去する。その後、アセチル化試薬を5 ml正しく加え、95〜100 ℃に加熱する。1時間加熱した後、フラスコを加熱浴から取って空冷させ、1 mlの蒸留水を加えて混合したあと、フラスコを再度加熱浴に入れ、10分間加熱する。再び引き上げて空冷させ、漏斗の壁に凝縮した液を5 mlの中性エタノールで洗い流しながら加える。このフラスコの内容物にフェノールフタレイン溶液を加え、0.5 N KOH/EtOHで滴定し、下式に基づいて試料1gの水酸基価を算出する。また、下記式3中、酸価は、試料1g中に含有する遊離酸を中和するのに要する水酸化カリウムのmg数であり、日本油化学協会法の基準油脂分析試験法(JIS K 3331)[2.3.1-1996]に従って求めることができる。エタノール可溶分1g相当の試料の水酸基価は、当該試料のエタノール可溶分(%)から、下式4に従って求めることができる。
エーテル抽出物含量は、エタノール可溶分1g相当の試料からエーテルを用いて抽出される物質の量を質量百分率で示したものである。
試料1gを50ml容量のナス型フラスコに投入し、10%水酸化ナトリウム水溶液を10ml加えて冷却管を接続し、80℃で2時間加温を行った。10%塩酸水溶液を10ml加えて中和させ、99.5%エタノールを加えながらエバポレーターで水分を留去した。その後、99.5%エタノールを10ml加えて超音波処理を行いながら分散させ、分散液をガラス漏斗を用いてろ過し、ろ液を50ml容ナス型フラスコに移した。99.5%エタノールでさらに洗いこみを行ったあと、エタノールをエバポレーターで留去させ、 残留物を15mlスクリューキャップ付きガラス遠沈管に移し、硫酸(関東化学製)を用いてpHを3に調整し、全量を蒸留水で5mlに合わせた。5mlのエーテルを加えて激しく混合し、卓上遠心機H-108M2(コクサン製)を用いて1000 rpmで2分間遠心し、2層に分離させた。上層を重量既知の100mlビーカーに移し、新たに5mlのエーテルを加え、合計で3回エーテル抽出作業を行った。エーテル抽出液の入った100mlビーカーを50℃のインキュベーターに投入してエーテルを除去し、さらに105℃のインキュベーターで30分間置き、エーテルを完全に除去した。
(C)エーテル抽出物含量で得られたエーテル抽出物を99.5%エタノールに1%溶液となるように溶解し、下表の条件でHPLC分析を行った。このHPLC分析条件により、酸型SLは8〜20分、ヒドロキシ脂肪酸は20〜45分、脂肪酸は45〜55分のリテンションタイムにそれぞれ検出される。20〜55分のリテンションタイムに検出される各ピークを、既知のヒドロキシ脂肪酸および脂肪酸(標準品)のリテンションタイムと対比することでヒドロキシ脂肪酸及び脂肪酸を同定し、且つ個々のピークの面積を20〜55分のリテンションタイムに検出されるピークの面積の総和で除することで、エタノール可溶分1gに対する脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の割合を算出した。つまり、下式10によりそれぞれ個別の含量を算出した。
色相(OD440nm)は、エタノール可溶分が10質量%になるように、被験試料をアルカリ水溶液(2% Na2CO3in 0.1N NaOH)に溶解して調製した水溶液の、波長440nmにおける吸光度を測定することで求めることができる。
蒸発残分(%)は、試料の重量を精密に秤量した後、JIS K0067-1992規定の第2法(熱板上で加熱蒸発する方法)に従って蒸発乾固し、その残分を量り、下式7から求めることができる。
乾燥減量(%)は、試料の重量を精密に秤量した後、JIS K0067-1992規定の第1法(大気圧下で加熱乾燥する方法)に従って加熱乾燥し(105±2℃、2時間)、乾燥後の減量を量り、下式8から求めることができる。
エタノール可溶分は、試料をエタノールで溶解し、エタノールに溶ける物質の量を示したものである。
三角フラスコ及びガラスろ過器の重量を正確に測定する。これらの重量は105℃で2時間以上乾燥後、デシケーター内で放冷してから測定する。三角フラスコに試料約5gを1mg単位まで正確に量り取り、エタノールを試料の100mL添加して、ガラス管を付けて水浴上で30分間加熱し、時々振り混ぜながら溶解する。なお、粉状または粒状試料には95vol%エタノールを使用し、液状又はペースト状試料には99.5vol%のエタノールを使用する。温溶液のままガラスろ過器を用いてろ過し、三角フラスコの残量に再びエタノール50mLを加えて溶解する。温溶液をガラスろ過器を用いてろ過し、熱エタノールで三角フラスコ及びガラスろ過器をよく洗浄する。室温まで放冷し、全量フラスコ250mLにろ液および洗液を移し、エタノールを標線まで加え、この中から、全量ピペットを用いて、100mLずつ質量既知の2個のビーカー200mLに分取する。そのうちの1個を、水浴上で加熱してエタノールを除いた後、105±2℃に調節した乾燥器で1時間乾燥し、デシケーターで放冷後、重量を正確に測定する(乾燥残量)。
強熱残分試験は、被験試料を下記の方法[第1法]で強熱した後に残留する物質の量を測定する方法である。通常、有機物中に不純物として含まれる無機物の含量を知る目的で行われるが、場合によっては、有機物中に構成成分として含まれる無機物又は揮発性無機物中に含まれる不純物の量を測定するために行なわれる。例えば、本発明において「強熱残分0.1%以下(第1法、1g)」と規定したものは、被験試料約1gを精密に量り、下記第1法の操作法によって強熱したとき、その残分が被験試料の採取量の0.10%以下であることを示す。
[第1法]るつぼの上で試料を硫酸少量で潤し、徐々に加熱してなるべく低温でほとんど灰化又は揮散させた後、硫酸で潤し、完全に灰化し、恒量になるまで強熱(450〜550℃)する。これをデシケーター(シリカゲル)中で放冷した後、質量を精密に量る。得られた測定値(残分)とあらかじめ測定しておいた採取量から、下式9により強熱残分(%)を算出する。
赤外吸収スペクトルの測定には、液体試料は105±2℃で3時間加熱乾燥固化したものを使用し、固体試料はそのまま使用した。赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換赤外分光分析装置SpectrumTM100(パーキンエルマージャパン製)を使用し、ATR法で分析した。
参考製造例及び実施例で調製したSL含有組成物(粗精製SL含有組成物−1、粗精製SL含有組成物−2、実施例品1〜10)について得られた試験結果を表3に示す。
上記の参考製造例2、及び実施例1〜10で得られたSL含有組成物(粗精製SL含有組成物−2、実施例品1〜10)について、臨界ミセル濃度(CMC)及び表面張力低下能を測定した。また比較対照として、市販のアニオン界面活性剤(A:「アミノソフトLT-12」(30%):味の素(株)製、B:「サーファクチンNa」(100%):和光純薬工業(株)製、C:「リポランLJ-441」(37%):ライオン(株)製)、Tween 20(Polyoxyethylene Sorbitan Monolaurate (20 E.O.))及びSLS(Sodium Lauryl Sulfate)についても同様に臨界ミセル濃度(CMC)及び表面張力低下能を測定した。なお、市販のアニオン界面活性剤Aの成分はN−アシル−L−グルタミン酸トリエタノールアミン、Bの成分はサーファクチンNa、Cの成分はα−オレフィンスルホン酸Naである。
臨界ミセル濃度(CMC)及び表面張力低下能の測定はWilhelmy法に準拠して測定した。自動表面張力計 CBVP−Z型一式(協和界面科学株式会社製)を使用し、20℃、pH7の条件で測定を行った。なお、pH調整には、水酸化ナトリウム水溶液または塩酸水溶液を使用した。
各被験試料の臨界ミセル濃度(CMC)及び表面張力低下能の測定結果を、表4に示す。
上記の参考製造例2、及び実施例1〜10で得られたSL含有組成物(粗精製SL含有組成物−2、実施例品1〜10)について、Hela細胞を用いて細胞毒性試験を行った。また比較対照として、前述する市販アニオン界面活性剤A〜C、並びにTween 20及びSLSについても同様に細胞毒性試験を行った。
HeLa細胞(クラボウ)を96ウェルプレートに2×104cells/wellの濃度で播種し、10%NCS(Newborn Calf Serum:invitrogen製)、非必須アミノ酸、58μg/mlL-グルタミン酸、60μg/mlカナマイシンを含んだDulbecco’s Modified EAGLE MEDIUM培地(日水製薬製)で37℃、5%CO2下で72時間培養した。被験試料を含んだ培地に交換し、48時間後、1mg/ml MTT(3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide)入り培地に交換した。2時間処理し、イソプロパノールで色素であるホルマザンを抽出し、波長570nmの吸光度を測定した。細胞生存率%は下式から求めた。
上記のMTTアッセイから細胞生存率を算出し、得られた細胞生存率から細胞致死濃度(IC50)を求めた。
SL含有組成物に多く含まれている高級脂肪酸としてオレイン酸を使用し、またヒドロキシ脂肪酸として12−ヒドロキシステアリン酸を使用して、高級脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の細胞毒性を測定した。
下記の構成を有する高純度SL含有組成物に、ラクトン型SLを添加して、酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%とした場合のラクトン型SLの割合が0〜2質量%(エタノール可溶分1g相当物のエステル価:0〜2mgKOH/g)の範囲になるように調製した(実施例品11〜15)。
(1)酸型SL、ラクトン型SL、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%あたり、酸型SL99.95質量%、ラクトン型0質量%、脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量)0.05質量%
(2)エタノール可溶分が10質量%になるように溶解した水溶液の波長440nmにおける吸光度(OD440):0.08
(3)エタノール可溶分1g相当物の水酸基価:596mgKOH
(4)Hela細胞に対する細胞致死濃度(IC50):63000ppm。
以下に本願発明の低毒性SL含有組成物を含む医薬品及び医薬部外品の処方を示す。
1-メントール 0.02
d-カンフル 0.001
d-ボルネオール 0.005
ユーカリ油 0.01
ミント油 0.002
塩酸ナファゾリン 0.0015
メチル硫酸ネオスチグミン 0.004
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03
塩酸ビリドキシン 0.08
酢酸トコフェロール 0.04
L-アスパラギン酸マグネシウム・カリウム 1.4
アミノエチルスルホン酸 0.8
ホウ酸 0.5
ホウ砂 0.1
濃塩化ベンザルコニウム液50(日本薬局方) 0.015
クロロブタノール 0.2
低毒性SL含有組成物(実施例1〜10) 0.3
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 残量
合 計 100.00
処方例2 洗眼薬 (pH5.8)
1-メントール 0.01
イプシロンアミノカプロン酸 0.1
グリチルリチン酸二カリウム 0.1
硫酸亜鉛 0.05
マレイン酸クロルフェニラミン 0.003
L-アスパラギン酸カリウム 0.1
塩化カルシウム 0.05
ホウ酸 1.5
ホウ砂 0.015
濃塩化ベンザルコニウム液50(日本薬局方) 0.004
クロロブタノール 0.2
低毒性SL含有組成物(実施例1〜10) 0.2
エタノール 0.1
塩酸/水酸化ナトリウム 0.01
精製水 残量
合 計 100.00
処方例3 コンタクトレンズ装着液(pH7.0)
1-メントール 0.015
アミノエチルスルホン酸 0.5
塩化カリウム 0.08
塩化ナトリウム 0.15
ホウ酸 0.9
ホウ砂 0.2
ソルビン酸カリウム 0.1
エデト酸ナトリウム(日本薬局方) 0.05
低毒性SL含有組成物(実施例1〜10) 0.5
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 残量
合計 100.0
処方例4 コンタクトレンズ装着液(pH7.5)
1-メントール 0.01
塩化カリウム 0.05
塩化ナトリウム 1
リン酸水素ナトリウム 0.15
リン酸二水素ナトリウム 0.01
低毒性SL含有組成物(実施例1〜10) 0.02
20%ポリヘキサメチレンビグアニド液 0.0005
(商品名:コスモシルCQ)
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 残量
合 計 100.0
処方例5 創傷洗浄剤(pH6.5)
塩化ナトリウム 0.9
低毒性SL含有組成物(実施例1〜10) 0.05
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 残量
合 計 100.0
Claims (15)
- ソホロリピッド産生酵母培養物に由来する着色成分、酸型ソホロリピッド、脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸を少なくとも含有し、酸型ソホロリピッド、ラクトン型ソホロリピッド、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量を100質量%とした場合に、それぞれの割合が乾燥重量に換算して下記であることを特徴とする、低毒性ソホロリピッド含有組成物;
(1)酸型ソホロリピッド:94〜99.99質量%、
(2)ラクトン型ソホロリピッド:0より多く2質量%以下、
(3)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量:0.01〜4質量%。 - 酸型ソホロリピッド、ラクトン型ソホロリピッド、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%あたりに含まれるラクトン型ソホロリピッドの割合、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量)の割合が、それぞれ下記(i)並びに(ii)のいずれか少なくとも一方を充足する、請求項1記載の低毒性ソホロリピッド含有組成物:
(i)ラクトン型ソホロリピッドの割合:0より多く2質量%以下、
(ii)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量)の割合:0.01〜2.4質量%。 - 酸型ソホロリピッド、ラクトン型ソホロリピッド、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%あたりに含まれるラクトン型ソホロリピッドの割合が0.1〜1.5質量%である、請求項1または2に記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物。
- エタノール可溶分が10質量%になるように低毒性ソホロリピッド含有組成物を溶解した水溶液の波長440nmにおける吸光度(OD440)が0.001〜1である、請求項1〜3のいずれかに記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物。
- エタノール可溶分1g相当物の水酸基価が460〜630mgKOH/gである、請求項1〜4のいずれかに記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物。
- HeLa細胞に対する細胞致死濃度(IC50)が2000〜60000ppmであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物。
- HeLa細胞に対する細胞致死濃度(IC50)と臨界ミセル濃度(CMC)との比(IC50/CMC)が6.7〜200であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物を有効成分とするアニオン性界面活性剤。
- 請求項8に記載するアニオン性界面活性剤を含有することを特徴とする香粧品、飲食品、医薬部外品、医薬品またはこれらの添加物。
- 上記香粧品、飲食品、医薬部外品または医薬品が、粘膜、傷口または炎症部に適用されるものである、請求項9に記載する香粧品、飲食品、医薬部外品、医薬品またはこれらの添加物。
- ソホロリピッド産生酵母を培養することによって得られるソホロリピッド含有培養物またはその処理物を、(1)脂肪酸及び/又はヒドロキシ脂肪酸を除去する工程に供することを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載する低毒性ソホロリピッド含有組成物の製造方法。
- ソホロリピッド産生微生物を培養することによって得られるソホロリピッド含有培養物またはその処理物を、さらに(2)ソホロリピッドに結合したアセチル基を脱離する工程、及び(3)ラクトン型ソホロリピッドを除去する工程の少なくとも1方の工程に供することを特徴とする、請求項11に記載する製造方法。
- ソホロリピッド産生酵母を培養することによって得られるソホロリピッド含有培養物またはその処理物を(1)脂肪酸及び/又はヒドロキシ脂肪酸を除去する工程を有する方法に供し、ソホロリピッド含有組成物に含まれる酸型ソホロリピッド、ラクトン型ソホロリピッド、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量を100質量%とした場合に、それぞれの割合が乾燥重量に換算して下記の範囲にある低毒化ソホロリピッド含有組成物を調製することを特徴とする、ソホロリピッド含有組成物の低毒化方法:
(a)酸型ソホロリピッド:94〜99.99質量%、
(b)ラクトン型ソホロリピッド:0より多く2質量%以下、
(c)脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量:0.01〜4質量%。 - 酸型ソホロリピッド、ラクトン型ソホロリピッド、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%あたりに含まれるラクトン型ソホロリピッドの割合、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量)の割合が、それぞれ下記(i)並びに(ii)のいずれか少なくとも一方の範囲にある低毒化ソホロリピッド含有組成物を調製することを特徴とする、請求項13に記載する低毒化方法:
ラクトン型ソホロリピッドの割合:0より多く2質量%以下、
脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸(総量)の割合:0.01〜2.4質量%。 - 酸型ソホロリピッド、ラクトン型ソホロリピッド、並びに脂肪酸及びヒドロキシ脂肪酸の総量100質量%あたりに含まれるラクトン型ソホロリピッドの割合が0.1〜1.5質量%である低毒化ソホロリピッド含有組成物を調製することを特徴とする、請求項13または14に記載する低毒化方法。
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