JP6632624B2 - 真の拡散定数の取得 - Google Patents
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Description
[001]2014年12月17日に出願された米国仮特許出願第62/093,151号の利益は、それによって権利主張されており、その内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
[0022]本開示は、試料の拡散係数を再構築するために、拡散モデルと相関する音響飛行時間(TOF)ベースの情報を用いて試料の(「拡散係数」としても知られている)拡散定数を計算するシステム及びコンピュータによって実行される方法を提示することにより上記特定の課題を解決する。本明細書中に開示された組織標本システム及び方法は、組織試料の中への固定剤流体の拡散をモニタするようになされ得る。例えば、ホルマリンが組織を貫いて入るとき、それは細胞組織間にある流体にとって代わる。細胞組織間にある流体及びホルマリンが離散的な音速を有するので、この流体交換は、組織体積の組成をわずかに変化させる。したがって、出力超音波パルスは、より流体交換が生じるときに増加する小さい通過時間微分を累積する。これは、組織試料の幾何学的形状に基づく拡散により累積された位相差を決定し、TOFへの拡散の影響をモニタし、後処理アルゴリズムを使用して結果を相関させ、それによって拡散定数を決定することなどの動作を可能にする。また、開示されたTOF計器の感度は、拡散定数に関して潜在的により正確な特性を可能にする10パーツ・パー・ミリオン未満の変化を検出することができる。ナノ秒TOFスケールに関して、全ての流体及び組織は、離散的な音速を有し、したがって開示された動作は、水の拡散を定量化するだけに限定されず、全ての組織の中への全ての流体の拡散をモニタするために使用することができる。
II.システム及び方法
[0025]本明細書中に使用される「飛行時間」又は「TOF」は、例えば、物体、粒子、又は音響波、電磁波、もしくは他の波が媒体を通じてある距離移動するのにかかる時間である。このTOFは、例えば、送信機によって発せられた音響信号(「送信された信号」)の位相と受信機によって受信された音響信号(「受信された信号」)の位相との間の位相差を決定することによって経験的に測定することができる。
[0030]本明細書中に使用される「バイオプシーカプセル」は、例えば、生検組織試料のための容器である。典型的には、バイオプシーカプセルは、試料を保持し液体試薬、例えば緩衝液、固定液、又は染色液組織試料を囲みその中に拡散させるためのメッシュを備える。本明細書中に使用される「カセット」は、例えば、バイオプシーカプセルのための容器である。好適には、カセットは、カセットが超音波送信機/受信機ペアのビーム経路に対して自動的に選択され移動させられ、例えば持ち上げできるように設計及び成形されている。例えば、この移動は、カセットが装着されるデバイスのロボットアーム又は別の自動化された可動構成部品によって実行することができる。
[0061]組織の厚さは、測定又はユーザ入力によって得ることもできる。超音波方法、機械的方法、及び光学的方法を含む様々な適切な技法が、組織の厚さを得るために利用できる。最後に、音響速度が、
[0062]特定の式は、組織試料の知られている幾何学的形状に基づいて得られ、一般に、この式は、時間t=0における非拡散組織試料(すなわち、試薬を欠いている、例えば固定液を欠いている組織試料)中の音の速さを表す。実験的な実施形態では、例えば、組織試料の音響速度は、較正されたカリパスを用いるようにして正確に測定される(本明細書中では「センサ」とも呼ばれる)2つの超音波変換器間の距離(dsensor)に基づいてまず試薬中の音の速さを計算することによって計算することができる。この例では、センサの隔離距離は、カリパスを用いて測定され、センサの隔離距離dsensor=22.4mmだった。次に、センサ間の(組織を欠いている)試薬を横断する音響パルスに必要とされる通過時間(treagent)は、適用可能なプログラムで正確に記録することができる。実験的な例では、10%NBF(中性緩衝ホルマリン)のバルク試薬についてtreagent=16.71μsである。次いで、試薬(rreagent)中の音速は、
[0063]この実験では、扁桃の試料片は、正確で標準化された試料厚さ(dtissue=6mm)を確実にするように6mmの組織学的生検コアパンチのコアをなし、TOF差(Δt)は、音響センサ間で、組織が存在する状態(ttissue+reagent)及び組織が存在しない状態(treagent)、すなわち、
Δt=ttissue+reagent−treagent
Δt=16921.3−16709.7=211.6ns
で計算された。
[0067]組織の厚さ及び試薬中の音の速さに加えて組織によって引き起こされる時間差(又は「TOF差」)Δtは、試料の知られている幾何学的形状(例えば円筒形形状、立方体形状、箱形状など)から得られる以下の式、すなわち、
[0068]その後、モデリングプロセスが、様々な候補拡散定数に関してTOFをモデル化するために実行される。候補拡散定数は、文献から得られた組織特性の知られている又は従来の知識から選択される定数の範囲を含む(S331)。候補拡散定数は、正確でないが、どんな範囲が観察下の特定の組織又は物質についてあり得るのかの大まかな見積りに単に基づいている。これらの評価された候補拡散定数は、モデリングプロセスへ送られ(ステップS332〜S335)、組織の真の拡散定数を得るために誤差関数の最小が決定される(S337)。言い換えると、方法は、拡散定数を変えることで経験的に測定されたTOF拡散曲線と一連のモデル化された拡散曲線の間の差を追跡する。
[0070]ただし、xは組織の深さ方向の空間座標であり、R0は試料の半径であり、Dは候補拡散定数であり、tは時間であり、J0は第1種及び0次のベッセル関数であり、J1は第1種及び1次のベッセル関数であり、αnは0次ベッセル関数のn次ルートの位置であり、cmaxは試薬の最大濃度である。言い換えると、これらのベッセル関数(高次微分方程式)の各々の係数の合計は、空間、時間、及び測度の関数としての定数、すなわち拡散定数を与える。この式はこれらの実験的な実施形態に開示された円筒形組織試料に特有であるが、式は形状又は境界条件に応じて変化し、任意の形状についての熱方程式の解はその形状についての拡散定数を与えることができる。
0.01≦Dcandidate≦2μm2/ms
の範囲内に含まれる。
[0079]いくつかの実施形態によれば、統合された試薬濃度(integrated reagent concentration)cdetectedは、特定の時点における試薬の総量を計算するために使用される。例えば、試料のさらなる体積及び/又は重量の情報は、絶対的な試薬の量を計算するのに使用することができる。代替として、試薬の量は、例えば、試薬によってすでに拡散させられている試料の体積分率[%]を示す、例えば百分率値として、相対的単位で算出される。
[0081]ただし、rtissue(t=0)は、非拡散組織の音の速さであり、ρは、バルク試薬と流体交換できる組織試料の体積分率を表す組織の気孔率(volume porosity)である。したがって、この式は、2つの別個の音速(組織及び試薬)の線形結合として拡散からのTOF信号の変化をモデル化する。一方で純粋な組織及び他方で純粋な試薬のそれぞれの音速のTOFは、(例えば、それぞれの位相シフトベースのTOF測定によって)経験的に容易に決定することができるので、特定の時点で試料の中にすでに拡散させられた試薬の量は、容易に決定することができる。
[0089]ただし、Aはナノ秒単位のTOFの振幅(すなわち、拡散されていない組織試料と完全に拡散された組織試料の間のTOF差)であり、τexperimentalは、TOFがその振幅の37%まで減衰するのに必要な時間、すなわち63%減衰されるのに必要な時間を表す試料の減衰定数であり、オフセットは上記の所与の減衰関数の垂直オフセットである。
時間t=τにおいて、TOF(τ)=Ae(−tau/tau)=Ae−1=A/e=A/2.72=0.37*A
によって得ることができる。
を用いて一組の異なるやり方で算出することができる。
[0094]第1の誤差関数は、シミュレートされた(「モデル化された」、「予期された」)TOF信号と経験的に測定されたTOF信号との間の差を一つ一つ計算する。
Dreconstructed=arg min(誤差(D))
のように誤差関数の最小値として計算される。
[0098]例えば、図3に示された方法に関して、誤差関数は、誤差が最小化される(S337)まで候補拡散定数ごとに決定することができる。代替として、図4の方法では、経験的なTOFとの相関性は、全ての候補拡散定数が処理された後に実行することができ、これに関し、真の拡散定数の決定(S439)は、誤差関数の最小値を決定することを含む。誤差関数の最小値は、理想的にゼロ又は可能な限りゼロの近くである。当業界で知られている何らかの誤差関数を、当業者によって使用することができ、その目標は本明細書中に開示されたモデル化された係数と経験的な係数の間の誤差を最小化することである。
○ 検出された音響波の測定された音響データから経験的なTOFのセットを算出することであって、各経験的なTOFは複数の時点のうちのそれぞれの時点で多孔性物質の候補拡散点を通じて移動した音響波のTOFを示し、候補拡散点は多孔性物質の表面内又は表面に位置する、経験的なTOFのセットを算出することと、
○ 多孔性物質についての候補拡散定数の範囲を設定することと、
○ 試薬の予期される濃度が時間、空間、及び候補拡散定数の関数であり、候補拡散定数ごとに、複数の時点について及び候補拡散点について多孔性物質内の試薬の予期される濃度の空間依存性濃度モデルをシミュレートすることと、
○ 空間依存性濃度モデルを使用して多孔性物質についての空間依存性TOFモデルを算出することであって、TOFモデルは、複数の時点ごとに及び候補拡散定数ごとに、候補拡散点へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てるものであり、表現「モデル化された」、「シミュレートされた」、及び「予期された」は、互いに交換可能に本明細書中に使用され、例えば、「使用」は、空間依存性濃度モデルを空間依存性TOFモデルへ変換することからなり得る、空間依存性濃度モデルを使用することと、
○ 候補拡散点について誤差関数を決定することであって、誤差は、対応する経験的なTOFから候補拡散点へ割り当てられた各モデル化されたTOFの間の(「誤差」ともみなされ得、「誤差」とも呼ばれ得る)距離を示し、経験的なTOFは、その対応するモデル化されたTOFをモデル化するのに使用されるのと同じ時点で音響モニタリングデバイスによって測定される、誤差関数を決定することと、
○ 対応する経験的なTOFまで最小距離を有する1つ又は複数のモデル化されたTOFを特定するために誤差関数を使用することと、
○ 1つ又は複数の特定されたモデル化されたTOFの候補拡散定数から多孔性物質について計算された拡散定数を出力することと
を含む動作をコンピューティングデバイスに実行させる命令を含む。
[00112]各実施形態によれば、空間依存性TOFモデルを算出するステップは、多孔性物質について熱方程式を解くことによって各モデル化されたTOFを決定するステップを含む。
○ 候補拡散定数のうちの最初のものを選択するステップと、
○ 選択された候補拡散定数に依存して複数の時点ごとに多孔性物質中の複数の候補拡散点の各々で予期された試薬濃度(creagent)を計算するステップと、
○ 多孔性物質の半径にわたって時点及び候補拡散定数について計算された予期された試薬濃度(creagent)を積分することによって、複数の時点ごとに及び候補拡散定数ごとに、統合された試薬濃度(cdetected)を計算するステップと、
○ 試薬が拡散する前の多孔性物質中の音波の速さと多孔性物質がない試薬中の音波の速さとの線形結合を算出することによって、統合された試薬濃度を空間依存性TOFモデルのそれぞれのモデル化されたTOFへ変換するステップと、
○ 候補拡散定数のうちの次のものを選択するステップと、終了基準に到達するまで次の選択された候補拡散定数のためにこのステップ及び3つの前のステップを繰り返すステップとを含む。
III.本システム及び方法の例示的な応用
[00118]拡散定数計算は、組成解析を含む多くの応用に役立つことが知られている。本システム及び方法は、拡散定数測定を利用する任意のシステムに使用されることが考えられる。1つの特定の実施形態では、本システム及び方法は、流体が多孔性物質の中へ拡散するのをモニタリングする分野に適用される。
・ グリオキサール(標準作用濃度17から86mM)
・ グルタルアルデヒド(標準作用濃度200mM)
[00121]アルデヒドは、しばしば互いに組み合わされて使用される。標準的なアルデヒドの組み合わせは、10%ホルマリン+1%(w/v)グルタルアルデヒドを含む。典型的なアルデヒドがある特殊化された固定応用に使用されており、フマルアルデヒド、12.5%ヒドロキシアジポアルデヒド(pH7.5)、10%クロトンアルデヒド(pH7.4)、5%ピルビンアルデヒド(pH5.5)、10%アセトアルデヒド(pH7.5)、10%アクロレイン(pH7.6)、及び5%メタアクロレイン(pH7.6)を含む。免疫組織化学に使用されるアルデヒド基固定剤溶液の他の特定の例は、表1に記載されている。
もよく、本開示の精神及び範囲内のままであり得ることを容易に理解できよう。
本願発明の実施例には、以下の発明を含むが、これに限定されない:
[発明1]
多孔性物質(910)を通じて移動した音響波(922)を検出する音響モニタリングデバイスと、
前記音響モニタリングデバイス(102)に通信可能に結合されたコンピューティングデバイス(101)と
を備えたシステム(100)であって、前記コンピューティングデバイスは、実行時に、
前記検出された音響波の測定された音響データから経験的なTOFのセットを算出することであって、各経験的なTOFは複数の時点のうちのそれぞれの時点で前記多孔性物質の候補拡散点を通じて移動した音響波のTOFを示す、経験的なTOFのセットを算出することと、
前記多孔性物質についての候補拡散定数の範囲を設定することと、
試薬の予期される濃度が時間、空間、及び前記候補拡散定数の関数であり、前記候補拡散定数ごとに、前記複数の時点について及び前記候補拡散点について前記多孔性物質内の試薬の前記予期される濃度の空間依存性濃度モデルをシミュレートすることと、
前記空間依存性濃度モデルを使用して前記多孔性物質についての空間依存性TOFモデルを算出することであって、前記TOFモデルは、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、前記候補拡散点へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てる、空間依存性TOFモデルを算出することと、
前記候補拡散点について誤差関数を決定することであって、誤差は、対応する経験的なTOFから前記候補拡散点へ割り当てられた各前記モデル化されたTOFの間の距離を示し、前記経験的なTOFは、対応するモデル化されたTOFをモデル化するのに使用されるのと同じ時点で前記音響モニタリングデバイスによって測定される、誤差関数を決定することと、
前記対応する経験的なTOFまで最小距離を有する1つ又は複数のモデル化されたTOFを特定するために前記誤差関数を使用することと、
前記1つ又は複数の特定されたモデル化されたTOFの前記候補拡散定数から前記多孔性物質について計算された拡散定数を出力することと
を含む動作を前記コンピューティングデバイスに実行させる命令を含むシステム(100)。
[発明2]
多孔性物質(910)の拡散定数を決定する方法であって、
音響波(922)の測定された音響データから経験的なTOFのセットを算出するステップであって、前記音響波は音響モニタリングデバイス(102)によって検出され前記多孔性物質(910)を通じて移動したものであり、各経験的なTOFは複数の時点のうちのそれぞれの時点で前記多孔性物質の候補拡散点を通じて移動した音響波の前記TOFを示す、経験的なTOFのセットを算出するステップと、
前記多孔性物質についての候補拡散定数の範囲を設定するステップと、
試薬の予期される濃度が時間、空間、及び前記候補拡散定数の関数であり、前記候補拡散定数ごとに、前記複数の時点について及び前記候補拡散点について前記多孔性物質内の試薬の前記予期される濃度の空間依存性濃度モデルをシミュレートするステップと、
前記空間依存性濃度モデルを使用して前記多孔性物質についての空間依存性TOFモデルを算出するステップであって、前記TOFモデルは、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、前記候補拡散点へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てる前記空間依存性濃度モデルを使用するステップと、
前記候補拡散点について誤差関数を決定するステップであって、誤差は、対応する経験的なTOFから前記候補拡散点へ割り当てられた各前記モデル化されたTOFの間の距離を示し、前記経験的なTOFは、対応するモデル化されたTOFをモデル化するのに使用されるのと同じ時点で前記音響モニタリングデバイスによって測定される、誤差関数を決
定するステップと、
前記対応する経験的なTOFまで最小距離を有する1つ又は複数のモデル化されたTOFを特定するために前記誤差関数を使用するステップと、
前記1つ又は複数の特定されたモデル化されたTOFの前記候補拡散定数から前記多孔性物質について計算された拡散定数を出力するステップと
を含む方法。
[発明3]
前記空間依存性TOFモデルを算出するステップは、前記多孔性物質について熱方程式を解くことによって各前記モデル化されたTOFを決定するステップを含む、発明2に記載の方法。
[発明4]
前記経験的なTOFのセットを算出するステップは、前記多孔性物質の2つ以上の候補拡散点について実行され、前記空間依存性濃度モデルは、前記複数の時点について及び前記2つ以上の候補拡散点の各々について前記多孔性物質内の試薬の予期される濃度を示し、前記空間依存性TOFモデルは、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、前記2つ以上の候補拡散点の各々へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てる、発明2又は3に記載の方法。
[発明5]
前記音響データは、
前記試薬が拡散する前の前記多孔性物質中の音波の速度、及び/又は
前記多孔性物質の中への前記試薬の拡散中の前記複数の時点における前記多孔性物質を通じての前記音響波の前記経験的なTOF、及び/又は経験的な位相シフトデータであって、前記経験的な位相シフトデータから前記経験的なTOFを算出するための経験的な位相シフトデータ、
前記多孔性物質がない前記試薬中の音波の速度、及び/又は
前記多孔性物質の厚さ
を含む、発明2から4のいずれか一項に記載の方法。
[発明6]
前記空間依存性TOFモデルの前記算出は、
前記候補拡散定数のうちの最初のものを選択するステップと、
前記選択された候補拡散定数に依存して前記複数の時点ごとに前記多孔性物質中の前記複数の候補拡散点の各々で予期された試薬濃度(c reagent )を計算するステップと、
前記多孔性物質の半径にわたって前記時点及び前記候補拡散定数について計算された前記予期された試薬濃度(c reagent )を積分することによって、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、統合された試薬濃度(c detected )を計算するステップと、
前記試薬が拡散する前の前記多孔性物質中の音波の速さと前記多孔性物質がない前記試薬中の音波の速さとの線形結合を算出することによって、前記統合された試薬濃度を前記空間依存性TOFモデルのそれぞれのモデル化されたTOFへ変換するステップと、
前記候補拡散定数のうちの次のものを選択するステップと、終了基準に到達するまで前記次の選択された候補拡散定数のためにこのステップ及び前記3つの前のステップを繰り返すステップと
を含む、発明2から5のいずれか一項に記載の方法。
[発明7]
前記試薬中の前記音波の速さは、流体を通じて超音波送信機と超音波受信機の間で超音波を送信し、前記送信機と前記受信機の間で前記TOFを計算し、以下の式、すなわち、
に従って前記試薬の前記音波の前記速さを計算することによって計算され、ただし、r fluid は前記試薬中の前記音の速さであり、dは前記送信機と前記受信機の間の距離であり、tは前記送信機と前記受信機の間の前記TOFである、発明6に記載の方法。
[発明8]
非拡散多孔性物質中の音波の速さ(r orig )は、以下の式、すなわち、
に従って決定され、ただし、Δtは前記試薬及び前記多孔性物質を通過する波と前記試薬だけを通過する波との間のTOFの差であり、d mat は前記多孔性物質の厚さである、発明6又は7に記載の方法。
[発明9]
前記空間依存性濃度モデルは、熱方程式を用いることによって前記候補拡散点における前記試薬の前記予期される濃度を計算するように構成されており、前記熱方程式は、経時的に前記多孔性物質と同じ三次元形状を有する対象の所与の領域内の熱の分布を説明する、発明2から8のいずれか一項に記載の方法。
[発明10]
前記多孔性物質は円筒形であり、前記熱方程式は以下の式、すなわち、
によって特定され、ただし、c fluid は前記試薬の前記予期される濃度であり、tは選択された時点における拡散時間であり、Dは前記候補拡散定数であり、xは前記多孔性物質の深さ方向の前記候補拡散点の空間座標であり、R 0 は前記多孔性物質の半径であり、J 0 は第1種及び0次のベッセル関数であり、J 1 は第1種及び一次のベッセル関数であり、α n は0次ベッセル関数のn次ルートの位置であり、c max は前記試薬の最大濃度である、発明9に記載の方法。
[発明11]
前記空間依存性濃度モデルを使用して前記空間依存性TOFモデルを算出するステップは、
前記多孔性物質と同じ三次元形状を有する対象の熱方程式を用いて、時点、候補拡散定数、及び候補拡散点の一意の組み合わせごとに、それぞれの予期された試薬濃度(c fluid )を算出するステップと、
特定の時点について算出された全ての予期された試薬濃度(c fluid )から、前記多孔性物質の半径に空間的にわたって前記時点の前記予期された試薬濃度(c fluid )を積分することによって、積分された予期された試薬濃度(c determined )を算出するステップと、
前記積分された予期された試薬濃度(c determined )の各々を前記空間依存性TOFモデルの前記モデル化されたTOFのうちのそれぞれ1つへ変換するステップと、
を含む、発明2から10のいずれか一項に記載の方法。
[発明12]
前記積分された予期された試薬濃度(c determined )を算出する前記算出ステ
ップは、以下の式、すなわち、
に従って実行され、ただし、c fluid は前記試薬の前記予期される濃度であり、tは選択された時点における拡散時間であり、c detected は前記積分された予期された試薬濃度であり、×は前記多孔性物質の深さ方向の前記候補拡散点の空間座標であり、R 0 は、前記多孔性物質の半径である、発明11に記載の方法。
[発明13]
前記積分された予期された試薬濃度(c determined )の各々を前記空間依存性TOFモデルの前記モデル化されたTOFのうちのそれぞれ1つへ前記変換するステップは、以下の式、すなわち、
に従って算出され、TOFは、前記変換から生じる前記空間依存性TOFモデルの前記モデル化されたTOF値のうちの1つであり、r orig は前記試薬がない前記多孔性物質中の前記音波の前記速さであり、r fluid は前記多孔性物質がない前記試薬中の前記音波の前記速さであり、c determined は前記積分された予期された試薬濃度であり、Dは前記候補拡散定数であり、tは選択された時点における拡散時間であり、ρは前記多孔性物質の気孔率であり、d mat は前記多孔性物質の厚さである、発明11又は12に記載の方法。
[発明14]
前記誤差関数は、前記以下の式、すなわち、
に従って計算される、発明2から13のいずれか一項に記載の方法。
[発明15]
特定の候補拡散点及び特定の候補拡散定数に関連し異なる時点についてモデル化された前記空間依存性TOFモデルの複数の前記モデル化されたTOFを解析するステップであって、時間範囲を示す予期された減衰定数(τ simulated )を特定するために実行され、その後に前記モデル化されたTOFは予め定められたパーセンテージだけ減衰してしまう複数の前記モデル化されたTOFを解析するステップと、
前記特定の候補拡散点及び前記特定の候補拡散定数に関連し前記異なる時点で測定された前記空間依存性TOFモデルの複数の測定されたTOFを解析するステップであって、時間範囲示す経験的な減衰定数(τ experimental )を特定するために実行され、その後に前記経験的なTOFが予め定められたパーセンテージだけ減衰してしまう複数の前記測定されたTOFを解析するステップと
をさらに含み、
前記誤差関数は、以下の式、すなわち、
誤差(D)=(τ simulated (D)−τ experimental ) 2
に従って計算され、ここで、Dは前記候補拡散定数である、発明2から14のいずれか一項に記載の方法。
[発明16]
前記音響モニタリングデバイスに通信可能に結合されたコンピュータシステムのプロセッサによって実行される、発明2から15のいずれか一項に記載の方法。
[発明17]
前記試薬に関して前記多孔性物質の十分な拡散の時間を示す基準時間を取得するステップと、
前記出力された拡散定数から十分な拡散時間を計算するステップと、
少なくとも前記計算された十分な拡散時間の間固定剤中に組織試料を浸漬されたままにするステップと
を含む、発明2から16のいずれか一項に記載の方法。
[発明18]
前記試薬は液体であり、前記複数の時点は、前記多孔性物質が前記液体の体積中へ浸漬されて以来経過した前記時間をそれぞれ示す、発明2から17のいずれか一項に記載の方法。
[発明19]
前記試薬は固定液であり、及び/又は前記多孔性物質は組織試料である、発明2から18のいずれか一項に記載の方法。
[発明20]
前記多孔性物質を前記試薬中に浸漬するステップと、
前記音響波が検出される間に0℃から15℃の温度で前記浸漬された多孔性物質を維持するステップと、
前記複数の時点ごとに、前記経験的なTOFを基準TOFと比較するステップであって、前記基準TOFは、組織試料が前記試薬で十分に拡散されることを示す、比較するステップと、
前記経験的なTOFが閾値に到達した場合、前記組織試料及び前記試薬の温度が周囲温度まで上昇することを可能にし、又は前記組織試料及び前記試薬の前記温度を20℃よりも大きい温度へ加熱をトリガするステップと
をさらに含む、発明2から19のいずれか一項に記載の方法。
[発明21]
固定組織試料を得るために前記組織試料を固定するステップと、
前記固定組織試料を不安定生物指標化合物に結合することができる特定の結合実体と接触させるステップと、
前記特定の結合実体の結合を検出するステップと
をさらに含む、発明2から19のいずれか一項に記載の方法。
[発明22]
発明2から16のいずれか一項に記載の方法を実施するために、プロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶する有形の非一時的なコンピュータ可読媒体。
[発明23]
試薬内に浸漬される試料についての真の拡散定数を決定する方法であって、
モデル飛行時間を生成するために、複数の時点にわたって及び複数の候補拡散定数ごとに、前記試料の中へ拡散の空間依存性をシミュレートするステップと、
誤差関数を得るために、前記モデル飛行時間を経験的な飛行時間と比較するステップとを含み、
前記誤差関数の最小値は、真の拡散定数をもたらす、方法。
[発明24]
前記複数の候補拡散定数は、外部源によって与えられる候補拡散定数の範囲を含む、発明23に記載の方法。
[発明25]
前記試料についての絶対的な音響速度を決定するステップをさらに含む、発明23又は24に記載の方法。
[発明26]
前記音響速度を決定するステップは、試薬中の音の速さを計算するステップと、前記試料の厚さを決定するステップとを含む、発明25に記載の方法。
[発明27]
前記空間依存性をシミュレーションするステップは、前記複数の時点にわたって前記試料を通じての試薬のモデル濃度を決定するステップをさらに含む、発明23から26のいずれか一項に記載の方法。
[発明28]
前記空間依存性をシミュレーションするステップは、前記試料についての熱方程式の解を用いて時間及び空間の関数として前記試薬の濃度を決定するステップをさらに含む、発明27に記載の方法。
[発明29]
前記試料についての前記熱方程式の前記解は、前記試料の幾何学的形状に基づいている、発明28に記載の方法。
[発明30]
前記空間依存性をシミュレーションするステップは、前記モデル濃度を飛行時間へ変換するステップをさらに含む、発明27から29のいずれか一項に記載の方法。
[発明31]
前記モデル飛行時間は、前記複数の候補拡散定数ごとに飛行時間を決定することによって得られる、発明30に記載の方法。
[発明32]
前記誤差関数は、前記モデル飛行時間と前記経験的な飛行時間の間の差一つ一つに基づいている、発明23から31のいずれか一項に記載の方法。
[発明33]
前記誤差関数は、前記モデル飛行時間と前記経験的な飛行時間の間の拡散の速度に基づいている、発明23から32のいずれか一項に記載の方法。
[発明34]
候補拡散定数ごとに、経験的な飛行時間とシミュレートされた飛行時間の間の誤差を決定するステップをさらに含む、発明23から33のいずれか一項に記載の方法。
[発明35]
前記誤差関数は、誤差に基づいている、発明34に記載の方法。
[発明36]
組織試料を通じて移動した音響波を検出する音響モニタリングデバイスと、
前記音響モニタリングデバイスに通信可能に結合され、飛行時間に基づいて前記音響波の速さを評価するように構成されているコンピューティングデバイスであって、実行時に、
前記組織試料についての候補拡散定数の範囲を設定することと、
複数の時点について及び候補拡散点の範囲のうち第1のものについて、前記組織試料内の試薬の空間依存性をシミュレートすることと、
前記空間依存性に基づいてモデル化された飛行時間を決定することと、
複数の拡散定数ごとに、前記空間依存性のシミュレーションを繰り返すことと、
前記複数の拡散定数についての前記モデル化された飛行時間と前記組織試料についての経験的な飛行時間との間の誤差を決定することと
を含む動作を処理システムに実行させる命令を含むコンピューティングデバイスと
を備えたシステムであって、
前記誤差に基づく誤差関数の最小値は、前記組織試料についての真の拡散定数をもたらすシステム。
[発明37]
前記動作は、前記組織試料についての熱方程式を解いて前記モデル化された飛行時間を決定するステップをさらに含む、発明36に記載のシステム。
[発明38]
前記誤差は、候補拡散定数ごとに決定される、発明36又は37に記載のシステム。
[発明39]
前記誤差関数は、前記拡散定数の関数として拡散定数ごとに前記誤差から決定される、発明37に記載のシステム。
[発明40]
試料物質についてのシミュレートされた飛行時間を前記試料物質についての経験的な飛行時間と比較することと、
前記シミュレートされた飛行時間と音響飛行時間の間の誤差関数の最小値に基づいて前記試料物質についての拡散定数を得ることと
を含む動作を実施するようにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶する有形の非一時的なコンピュータ可読媒体。
[発明41]
多孔性物質の中に拡散する流体の拡散定数を決定する方法であって、
(a)前記流体の体積の中に前記多孔性物質の試料を浸漬するステップと、
(b)音響モニタリングシステムを用いて前記流体の前記体積中に浸漬された前記多孔性物質の前記試料についての音響データのセットを収集し、前記音響データのセットを信号解析器へ送信するステップであって、前記音響データのセットは、
(b1)流体で拡散する前の前記多孔性物質中の超音波の絶対的な音速、
(b2)前記多孔性物質の中への流体の拡散中の少なくとも一時点における前記多孔性物質を通じての超音波のTOF(TOF experimental )、
(b3)前記流体中の超音波の絶対的な音速、及び
(b4)前記多孔性物質の厚さ
を有する送信するステップと、
(c)信号解析器上で前記多孔性物質の中への前記流体の拡散についての拡散定数を計算するステップであって、
(c1)複数の候補拡散定数ごとにTOF傾向をモデル化するサブステップであって、
(c1a)第1の候補拡散定数を選択し、
(c1b)(b2)の前記時点に対応する複数の拡散時間を選択し、
(c1c)時間及び空間の関数として前記多孔性試料の厚さ(b4)を通じた複数の深さごとに前記流体の濃度を計算し、
(c1d)各時点(c detected )で拡散された試薬の総量を計算し、
(c1e)(b1)及び(b3)の線形結合として(c1d)で決定された前記濃度から生じる予期されたTOF差を計算し、
(c1f)複数の候補拡散定数について(c1a)〜(c1e)を繰り返す
ことによるTOF傾向をモデル化するサブステップと、
(c2)(b2)の前記TOFと(c1)から計算された各前記TOF差と間の誤差関数を拡散定数の関数として計算するサブステップであって、前記真の拡散定数は前記誤差関数の最小値である拡散定数を計算するステップと
を含む方法。
[発明42]
前記流体中の音の速さは、前記流体を通じて超音波送信機と超音波受信機の間で超音波を送信し、前記送信機と前記受信機の間の前記飛行時間を計算し、以下の式、すなわち、
に従って前記音の速さを計算することによって計算され、ただし、r fluid は前記流体中の前記音の速さであり、dは前記送信機と前記受信機の間の前記距離であり、tは前記送信機と前記受信機の間の前記飛行時間(TOF)である、発明41に記載の方法。
[発明43]
非拡散多孔性物質中の音の速さ(r orig )は、以下の式、すなわち、
に従って決定され、ただし、Δtは前記流体及び前記多孔性物質を通過する波と前記流体だけを通過する波との間のTOFの差であり、d mat は前記多孔性物質の厚さである、発明42に記載の方法。
[発明44]
前記多孔性物質の前記厚さは、パルスエコー超音波を用いて決定される、発明41から43のいずれかに記載の方法。
[発明45]
前記多孔性物質は円筒形であり、前記多孔性試料の厚さ(b4)を通じての前記複数の深さごとの前記流体の濃度は、以下の式、すなわち、
に従って計算され、ただし、c fluid は前記濃度であり、tは選択された時点における前記拡散時間であり、Dは前記候補拡散定数であり、xは前記組織の深さ方向の空間座標であり、R 0 は前記試料の半径であり、J 0 は第1及び0次のベッセル関数であり、J 1 は第1種及び1次のベッセル関数であり、α n は0次ベッセル関数のnルートの位置であり、c max は前記試薬の最大濃度である、発明41から44のいずれかに記載の方法。
[発明46]
拡散された試薬の総量(c detected )は、以下の式、すなわち、
に従って計算された、発明45に記載の方法。
[発明47]
前記予期されたTOF差は、以下の式、すなわち、
に従って計算され、ただし、d mat は前記物質の厚さであり、ρは前記物質の多孔率である、発明46に記載の方法。
[発明48]
前記誤差関数は、以下の式、すなわち、
に従って計算される、発明47に記載の方法。
[発明49]
前記多孔性物質は組織試料であり、前記流体は固定剤溶液である、発明41から48のいずれかに記載の方法。
[発明50]
組織試料を固定する方法であって、発明49に記載の方法によって固定剤溶液中に浸漬された組織試料の拡散定数を計算するステップと、前記計算された拡散定数に基づいて十分な拡散時間を計算するステップと、少なくとも前記計算された十分な拡散時間の間前記固定剤中に前記組織試料を浸漬されたままにするステップとを含む方法。
[発明51]
組織試料を固定する方法であって、
(a)架橋結合固定剤溶液で十分に拡散される組織試料を得るステップであって、
(a1)前記架橋結合固定剤は0℃から15℃の温度にあり、対象から前記架橋結合固定剤溶液の体積の中に新たに得られる固定されていない組織試料を浸漬し、
(a2)発明28に記載の方法によって拡散定数を計算し、
(a3)前記計算された拡散定数に基づいて十分な拡散時間を決定する
ことによって組織試料を得るステップと、
(b)前記組織試料が前記十分な拡散時間の間前記架橋結合固定剤溶液中に浸漬された後に、前記組織試料の温度を室温から50℃の範囲内の温度へ上昇させ、前記組織試料の固定を可能にするのに十分な期間この温度の範囲内で前記組織試料を保持するステップとを含む方法。
[発明52]
組織試料中の不安定生物指標化合物を検出する方法であって、
(a)固定された組織試料を得るために発明30に記載の前記方法に従って前記組織試料を固定するステップと、
(b)前記不安定生物指標化合物に結合することができる特定の結合実体を用いて前記固定された組織試料に接触させるステップと、
(c)前記特定の結合実体の結合を検出するステップと
を含む方法。
[発明53]
前記不安定生物指標化合物は、リン酸化たんぱく質、mRNA、及びmiRNAからなる群から選択される、発明52に記載の方法。
Claims (53)
- 多孔性物質(910)を通じて移動した音響波(922)を検出する音響モニタリングデバイスと、
前記音響モニタリングデバイス(102)に通信可能に結合されたコンピューティングデバイス(101)と
を備えたシステム(100)であって、前記コンピューティングデバイスは、実行時に、
前記検出された音響波の測定された音響データから実験によって得たTOFのセットを算出することであって、各実験によって得たTOFは複数の時点のうちのそれぞれの時点で前記多孔性物質の候補拡散点を通じて移動した音響波のTOFを示す、実験によって得たTOFのセットを算出することと、
前記多孔性物質についての候補拡散定数の範囲を設定することと、
試薬の予期される濃度が時間、空間、及び前記候補拡散定数の関数であり、前記候補拡散定数ごとに、前記複数の時点について及び前記候補拡散点について前記多孔性物質内の試薬の前記予期される濃度の空間依存性濃度モデルをシミュレートすることと、
前記空間依存性濃度モデルを使用して前記多孔性物質についての空間依存性TOFモデルを算出することであって、前記TOFモデルは、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、前記候補拡散点へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てる、空間依存性TOFモデルを算出することと、
前記候補拡散点について誤差関数を決定することであって、誤差は、対応する実験によって得たTOFから前記候補拡散点へ割り当てられた各前記モデル化されたTOFの間の距離を示し、前記実験によって得たTOFは、対応するモデル化されたTOFをモデル化するのに使用されるのと同じ時点で前記音響モニタリングデバイスによって測定される、誤差関数を決定することと、
前記対応する実験によって得たTOFまで最小距離を有する1つ又は複数のモデル化されたTOFを特定するために前記誤差関数を使用することと、
前記1つ又は複数の特定されたモデル化されたTOFの前記候補拡散定数から前記多孔性物質について計算された拡散定数を出力することと
を含む動作を前記コンピューティングデバイスに実行させる命令を含むシステム(100)。 - 多孔性物質(910)の拡散定数を決定する方法であって、
音響波(922)の測定された音響データから実験によって得たTOFのセットを算出するステップであって、前記音響波は音響モニタリングデバイス(102)によって検出され前記多孔性物質(910)を通じて移動したものであり、各実験によって得たTOFは複数の時点のうちのそれぞれの時点で前記多孔性物質の候補拡散点を通じて移動した音響波の前記TOFを示す、実験によって得たTOFのセットを算出するステップと、
前記多孔性物質についての候補拡散定数の範囲を設定するステップと、
試薬の予期される濃度が時間、空間、及び前記候補拡散定数の関数であり、前記候補拡散定数ごとに、前記複数の時点について及び前記候補拡散点について前記多孔性物質内の試薬の前記予期される濃度の空間依存性濃度モデルをシミュレートするステップと、
前記空間依存性濃度モデルを使用して前記多孔性物質についての空間依存性TOFモデルを算出するステップであって、前記TOFモデルは、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、前記候補拡散点へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てる前記空間依存性濃度モデルを使用するステップと、
前記候補拡散点について誤差関数を決定するステップであって、誤差は、対応する実験によって得たTOFから前記候補拡散点へ割り当てられた各前記モデル化されたTOFの間の距離を示し、前記実験によって得たTOFは、対応するモデル化されたTOFをモデル化するのに使用されるのと同じ時点で前記音響モニタリングデバイスによって測定される、誤差関数を決
定するステップと、
前記対応する実験によって得たTOFまで最小距離を有する1つ又は複数のモデル化されたTOFを特定するために前記誤差関数を使用するステップと、
前記1つ又は複数の特定されたモデル化されたTOFの前記候補拡散定数から前記多孔性物質について計算された拡散定数を出力するステップと
を含む方法。 - 前記空間依存性TOFモデルを算出するステップは、前記多孔性物質について熱方程式を解くことによって各前記モデル化されたTOFを決定するステップを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記実験によって得たTOFのセットを算出するステップは、前記多孔性物質の2つ以上の候補拡散点について実行され、前記空間依存性濃度モデルは、前記複数の時点について及び前記2つ以上の候補拡散点の各々について前記多孔性物質内の試薬の予期される濃度を示し、前記空間依存性TOFモデルは、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、前記2つ以上の候補拡散点の各々へ、それぞれモデル化されたTOFを割り当てる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記音響データは、
前記試薬が拡散する前の前記多孔性物質中の音響波の速度、及び/又は
前記多孔性物質の中への前記試薬の拡散中の前記複数の時点における前記多孔性物質を通じての前記音響波の前記実験によって得たTOF、及び/又は実験によって得た位相シフトデータであって、前記実験によって得た位相シフトデータから前記実験によって得たTOFを算出するための実験によって得た位相シフトデータ、
前記多孔性物質がない前記試薬中の音響波の速度、及び/又は
前記多孔性物質の厚さ
を含む、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記空間依存性TOFモデルの前記算出は、
前記候補拡散定数のうちの最初のものを選択するステップと、
前記選択された候補拡散定数に依存して前記複数の時点ごとに前記多孔性物質中の前記複数の候補拡散点の各々で予期された試薬濃度(creagent)を計算するステップと、
前記多孔性物質の半径にわたって前記時点及び前記候補拡散定数について計算された前記予期された試薬濃度(creagent)を積分することによって、前記複数の時点ごとに及び前記候補拡散定数ごとに、統合された試薬濃度(cdetected)を計算するステップと、
前記試薬が拡散する前の前記多孔性物質中の音響波の速度と前記多孔性物質がない前記試薬中の音響波の速度との線形結合を算出することによって、前記統合された試薬濃度を前記空間依存性TOFモデルのそれぞれのモデル化されたTOFへ変換するステップと、
前記候補拡散定数のうちの次のものを選択するステップと、終了基準に到達するまで前記次の選択された候補拡散定数のためにこのステップ及び前記3つの前のステップを繰り返すステップと
を含む、請求項2から5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記空間依存性濃度モデルは、熱方程式を用いることによって前記候補拡散点における前記試薬の前記予期される濃度を計算するように構成されており、前記熱方程式は、経時的に前記多孔性物質と同じ三次元形状を有する対象の所与の領域内の熱の分布を説明する、請求項2から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記空間依存性濃度モデルを使用して前記空間依存性TOFモデルを算出するステップは、
前記多孔性物質と同じ三次元形状を有する対象の熱方程式を用いて、時点、候補拡散定数、及び候補拡散点の一意の組み合わせごとに、それぞれの予期された試薬濃度(cfluid)を算出するステップと、
特定の時点について算出された全ての予期された試薬濃度(cfluid)から、前記多孔性物質の半径に空間的にわたって前記時点の前記予期された試薬濃度(cfluid)を積分することによって、積分された予期された試薬濃度(cdetermined)を算出するステップと、
前記積分された予期された試薬濃度(cdetermined)の各々を前記空間依存性TOFモデルの前記モデル化されたTOFのうちのそれぞれ1つへ変換するステップと、
を含む、請求項2から10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記積分された予期された試薬濃度(cdetermined)の各々を前記空間依存性TOFモデルの前記モデル化されたTOFのうちのそれぞれ1つへ前記変換するステップは、以下の式、すなわち、
に従って算出され、TOFは、前記変換から生じる前記空間依存性TOFモデルの前記モデル化されたTOF値のうちの1つであり、rorigは前記試薬がない前記多孔性物質中の前記音響波の前記速度であり、rfluidは前記多孔性物質がない前記試薬中の前記音響波の前記速度であり、cdeterminedは前記積分された予期された試薬濃度であり、Dは前記候補拡散定数であり、tは選択された時点における拡散時間であり、ρは前記多孔性物質の気孔率であり、dmatは前記多孔性物質の厚さである、請求項11又は12に記載の方法。 - 特定の候補拡散点及び特定の候補拡散定数に関連し異なる時点についてモデル化された前記空間依存性TOFモデルの複数の前記モデル化されたTOFを解析するステップであって、時間範囲を示す予期された減衰定数(τsimulated)を特定するために実行され、その後に前記モデル化されたTOFは予め定められたパーセンテージだけ減衰してしまう複数の前記モデル化されたTOFを解析するステップと、
前記特定の候補拡散点及び前記特定の候補拡散定数に関連し前記異なる時点で測定された前記空間依存性TOFモデルの複数の測定されたTOFを解析するステップであって、時間範囲示す実験によって得た減衰定数(τexperimental)を特定するために実行され、その後に前記実験によって得たTOFが予め定められたパーセンテージだけ減衰してしまう複数の前記測定されたTOFを解析するステップと
をさらに含み、
前記誤差関数は、以下の式、すなわち、
誤差(D)=(τsimulated(D)−τexperimental)2
に従って計算され、ここで、Dは前記候補拡散定数である、請求項2から14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記音響モニタリングデバイスに通信可能に結合されたコンピュータシステムのプロセッサによって実行される、請求項2から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試薬に関して前記多孔性物質の十分な拡散の時間を示す基準時間を取得するステップと、
前記出力された拡散定数から十分な拡散時間を計算するステップと、
少なくとも前記計算された十分な拡散時間の間固定剤中に組織試料を浸漬されたままにするステップと
を含む、請求項2から16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記試薬は液体であり、前記複数の時点は、前記多孔性物質が前記液体の体積中へ浸漬されて以来経過した前記時間をそれぞれ示す、請求項2から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試薬は固定液であり、及び/又は前記多孔性物質は組織試料である、請求項2から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多孔性物質を前記試薬中に浸漬するステップと、
前記音響波が検出される間に0℃から15℃の温度で前記浸漬された多孔性物質を維持するステップと、
前記複数の時点ごとに、前記実験によって得たTOFを基準TOFと比較するステップであって、前記基準TOFは、組織試料が前記試薬で十分に拡散されることを示す、比較するステップと、
前記実験によって得たTOFが閾値に到達した場合、前記組織試料及び前記試薬の温度が周囲温度まで上昇することを可能にし、又は前記組織試料及び前記試薬の前記温度を20℃よりも大きい温度へ加熱をトリガするステップと
をさらに含む、請求項2から19のいずれか一項に記載の方法。 - 固定組織試料を得るために前記組織試料を固定するステップと、
前記固定組織試料を不安定生物指標化合物に結合することができる特定の結合実体と接触させるステップと、
前記特定の結合実体の結合を検出するステップと
をさらに含む、請求項17又は19のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項2から16のいずれか一項に記載の方法を実施するために、プロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶する有形の非一時的なコンピュータ可読媒体。
- 試薬内に浸漬される試料を通じて移動した音響波を検出する音響モニタリングデバイスと、
前記音響モニタリングデバイスと通信可能に結合された、飛行時間に基づいて前記音響波の速度を評価するための手段と、
を備えるシステムにおける方法であって、
前記試薬内に浸漬される試料についての真の拡散定数を決定する方法であって、
モデル飛行時間を生成するために、複数の時点にわたって及び複数の候補拡散定数ごとに、前記試料の中へ拡散の空間依存性をシミュレートするステップと、
誤差関数を得るために、前記モデル飛行時間を実験によって得た飛行時間と比較するステップとを含み、
前記誤差関数の最小値は、真の拡散定数をもたらす、方法。 - 前記複数の候補拡散定数は、外部源によって与えられる候補拡散定数の範囲を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記試料についての絶対的な音響波の速度を決定するステップをさらに含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記音響波の速度を決定するステップは、試薬中の音響波の速度を計算するステップと、前記試料の厚さを決定するステップとを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記空間依存性をシミュレーションするステップは、前記複数の時点にわたって前記試料を通じての試薬のモデル濃度を決定するステップをさらに含む、請求項23から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記空間依存性をシミュレーションするステップは、前記試料についての熱方程式の解を用いて時間及び空間の関数として前記試薬の濃度を決定するステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記試料についての前記熱方程式の前記解は、前記試料の幾何学的形状に基づいている、請求項28に記載の方法。
- 前記空間依存性をシミュレーションするステップは、前記モデル濃度を飛行時間へ変換するステップをさらに含む、請求項27から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モデル飛行時間は、前記複数の候補拡散定数ごとに飛行時間を決定することによって得られる、請求項30に記載の方法。
- 前記誤差関数は、前記モデル飛行時間と前記実験によって得た飛行時間の間の差一つ一つに基づいている、請求項23から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誤差関数は、前記モデル飛行時間と前記実験によって得た飛行時間の間の拡散の速度に基づいている、請求項23から32のいずれか一項に記載の方法。
- 候補拡散定数ごとに、実験によって得た飛行時間とシミュレートされた飛行時間の間の誤差を決定するステップをさらに含む、請求項23から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誤差関数は、誤差に基づいている、請求項34に記載の方法。
- 組織試料を通じて移動した音響波を検出する音響モニタリングデバイスと、
前記音響モニタリングデバイスに通信可能に結合され、飛行時間に基づいて前記音響波の速度を評価するように構成されているコンピューティングデバイスであって、実行時に、
前記組織試料についての候補拡散定数の範囲を設定することと、
複数の時点について及び候補拡散点の範囲のうち第1のものについて、前記組織試料内の試薬の空間依存性をシミュレートすることと、
前記空間依存性に基づいてモデル化された飛行時間を決定することと、
複数の拡散定数ごとに、前記空間依存性のシミュレーションを繰り返すことと、
前記複数の拡散定数についての前記モデル化された飛行時間と前記組織試料についての実験によって得た飛行時間との間の誤差を決定することと
を含む動作を処理システムに実行させる命令を含むコンピューティングデバイスと
を備えたシステムであって、
前記誤差に基づく誤差関数の最小値は、前記組織試料についての真の拡散定数をもたらすシステム。 - 前記動作は、前記組織試料についての熱方程式を解いて前記モデル化された飛行時間を決定するステップをさらに含む、請求項36に記載のシステム。
- 前記誤差は、候補拡散定数ごとに決定される、請求項36又は37に記載のシステム。
- 前記誤差関数は、前記拡散定数の関数として拡散定数ごとに前記誤差から決定される、請求項37に記載のシステム。
- 試料物質についてのシミュレートされた飛行時間を前記試料物質についての実験によって得た飛行時間と比較することと、
前記シミュレートされた飛行時間と音響飛行時間の間の誤差関数の最小値に基づいて前記試料物質についての拡散定数を得ることと
を含む動作を実施するようにプロセッサによって実行されるコンピュータ可読コードを記憶する有形の非一時的なコンピュータ可読媒体であって、
前記動作が、システム内の動作であって、当該システムが、
前記試料物質を通じて移動した音響波を検出する音響モニタリングデバイスと、
前記音響モニタリングデバイスと通信可能に結合された、飛行時間に基づいて前記音響波の速度を評価するための手段と、
を備えるシステムである、
有形の非一時的なコンピュータ可読媒体。 - 多孔性物質の中に拡散する流体の拡散定数を決定する方法であって、
(a)前記流体の体積の中に前記多孔性物質の試料を浸漬するステップと、
(b)音響モニタリングシステムを用いて前記流体の前記体積中に浸漬された前記多孔性物質の前記試料についての音響データのセットを収集し、前記音響データのセットを信号解析器へ送信するステップであって、前記音響データのセットは、
(b1)流体が拡散する前の前記多孔性物質中の超音波の絶対的な音響波の速度、
(b2)前記多孔性物質の中への流体の拡散中の少なくとも一時点における前記多孔性物質を通じての超音波のTOF(TOFexperimental)、
(b3)前記流体中の超音波の絶対的な音響波の速度、及び
(b4)前記多孔性物質の厚さ
を有する送信するステップと、
(c)信号解析器上で前記多孔性物質の中への前記流体の拡散についての拡散定数を計算するステップであって、
(c1)複数の候補拡散定数ごとに、時間経過に伴うTOFの変化をモデル化するサブステップであって、
(c1a)第1の候補拡散定数を選択し、
(c1b)ステップ(b2)における前記少なくとも一時点に対応する複数の拡散時間を選択し、
(c1c)時間及び空間の関数として前記多孔性物質の厚さ(b4)を通じた複数の深さごとに前記流体の濃度を計算し、
(c1d)各時点(cdetected)で拡散された試薬の総量を計算し、
(c1e)ステップ(b1)及び(b3)における絶対的な音響波の速度の加算として(c1d)で決定された前記濃度から生じる予期されたTOF差を計算し、
(c1f)複数の候補拡散定数について(c1a)〜(c1e)を繰り返す
ことによるTOF傾向をモデル化するサブステップと、
(c2)ステップ(b2)における超音波の前記TOFと(c1)から計算された各前記TOF差と間の誤差関数を拡散定数の関数として計算するサブステップであって、真の拡散定数は前記誤差関数の最小値である拡散定数を計算するステップと
を含む方法。 - 前記多孔性物質の前記厚さは、パルスエコー超音波を用いて決定される、請求項41から43のいずれかに記載の方法。
- 前記多孔性物質は組織試料であり、前記流体は固定剤溶液である、請求項41から48のいずれかに記載の方法。
- 組織試料を固定する方法であって、請求項49に記載の方法によって固定剤溶液中に浸漬された組織試料の拡散定数を計算するステップと、前記計算された拡散定数に基づいて十分な拡散時間を計算するステップと、少なくとも前記計算された十分な拡散時間の間前記固定剤中に前記組織試料を浸漬されたままにするステップとを含む方法。
- 組織試料を固定する方法であって、
(a)架橋結合固定剤溶液で十分に拡散される組織試料を得るステップであって、
(a1)前記架橋結合固定剤は0℃から15℃の温度にあり、対象から前記架橋結合固定剤溶液の体積の中に新たに得られる固定されていない組織試料を浸漬し、
(a2)請求項28に記載の方法によって拡散定数を計算し、
(a3)前記計算された拡散定数に基づいて十分な拡散時間を決定する
ことによって組織試料を得るステップと、
(b)前記組織試料が前記十分な拡散時間の間前記架橋結合固定剤溶液中に浸漬された後に、前記組織試料の温度を室温から50℃の範囲内の温度へ上昇させ、前記組織試料の固定を可能にするのに十分な期間この温度の範囲内で前記組織試料を保持するステップとを含む方法。 - 組織試料中の不安定生物指標化合物を検出する方法であって、
(a)固定された組織試料を得るために請求項51に記載の前記方法に従って前記組織試料を固定するステップと、
(b)前記不安定生物指標化合物に結合することができる特定の結合実体を用いて前記固定された組織試料に接触させるステップと、
(c)前記特定の結合実体の結合を検出するステップと
を含む方法。 - 前記不安定生物指標化合物は、リン酸化たんぱく質、mRNA、及びmiRNAからなる群から選択される、請求項52に記載の方法。
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