JP6626981B2 - Jnk阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
そこで、本発明の目的は、JNK阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、JNK阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体の製造方法を提供することにある。
なお、本発明が達成しようとする技術的課題は以上で言及した課題に制限されず、言及していないまた他の課題は下記の記載によって当業者に明らかに理解できるものである。
[化学式1]
R1はC4−C10アリール;C4−C10ヘテロアリール;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C4−C10アリールおよびC4−C10ヘテロアリールはフェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニル、およびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、
前記C4−C10ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
R1はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
R2はC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;C1−C6アルコキシ;C1−C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C4−C10ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
前記R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C2−C10アルキルカルボニル、およびC4−C10シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
化学式Iの化合物と4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンをバックウォルドカップリング反応(Buchwald amination)させて化学式IIの化合物を製造するステップ(ステップ1);
前記ステップ1で製造された化学式IIの化合物を酸化させて化学式IIIの化合物を製造するステップ(ステップ2);および
前記ステップ2で製造された化学式IIIの化合物のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化学式IVの化合物を製造するステップ(ステップ3)を含む、前記イミダゾール誘導体の製造方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式1の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、退行性脳神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の一実施形態として、前記退行性脳神経系疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脳卒中からなる群より選択されることができる。
また、本発明は、前記化学式1の誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の退行性脳神経系疾患に対する治療用途を提供する。
本発明は、下記化学式1で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1はC4−C10アリール;C4−C10ヘテロアリール;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、前記C4−C10アリールおよびC4−C10ヘテロアリールはフェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニルおよびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、前記C4−C10ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、前記R1はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
R2はC1−C6アルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;C1−C6アルコキシ;C1−C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、前記C4−C10ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、前記R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C2−C10アルキルカルボニル、およびC4−C10シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
また、前記化学式1のイミダゾール誘導体は、そのラセミ体または異性体形態の化合物を含むことができる。
R2はC1−C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C4−C10ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、前記R2はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C2−C10アルキルカルボニル、およびC4−C10シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。
R2はC1−C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C4−C10ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびピペリジニルからなる群より選択されたものであり、前記R2はC2−C10アルキルカルボニルまたはC4−C10シクロアルキルカルボニルで1以上置換されるかまたは非置換されても良い。
本発明のまた他の実施形態として、R1はフェニル;ナフチル;1,3−ベンゾジオキソリル;キノリニル;2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル;またはベンゾフラニルを表し、前記フェニルはC1−C6ハロアルキルまたはハロゲンで1以上置換されるかまたは非置換されても良く、
R2は2−ヒドロキシプロピル;シクロヘキシル;テトラヒドロピラニル;またはピペリジニルを表し、前記ピペリジニルはC4−C10シクロアルキルカルボニルで1以上置換されるかまたは非置換されても良い。
R2は2−ヒドロキシプロピル;シクロヘキシル;テトラヒドロピラニル;またはピペリジニルを表し、前記ピペリジニルはシクロプロパンカルボニルで置換されるかまたは非置換されても良い。
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(キノリン−2−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ナフタレン−2−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジクロロフェンフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ナフタレン−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;または
2−(2−(ベンゾフラン−5−イル)−1−(2−(1−シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリルであっても良い。
また、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩だけでなく、通常の方法によって製造できる全ての塩、異性体、水和物および溶媒和物を全て含む。
一実施形態において、
下記反応式1に示すように、
また、反応式2に示すように、
前記ステップ3で製造された化学式IV−4の化合物を脱保護基化させて化学式Vの化合物を製造するステップ(ステップ4)をさらに含む方法によって化学式1のイミダゾール誘導体が製造されることができる。
また、反応式3に示すように、
前記ステップ4で製造された化学式Vの化合物をアシル化させて化学式VIの化合物を製造するステップ(ステップ5)をさらに含む方法によって化学式1のイミダゾール誘導体が製造されることができる。
本発明で用いられる用語の「予防」とは、本発明に係る薬学的組成物の投与によって退行性脳神経系疾患を抑制させるかまたは発病を遅延させる全ての行為を意味する。
本発明で用いられる用語の「治療」とは、本発明に係る薬学的組成物の投与によって退行性脳神経系疾患に対する症状が好転するかまたは有益に変更される全ての行為を意味する。
本発明の組成物による予防または治療対象疾病である「退行性脳神経系疾患」としては、脳損傷によって発生する疾病であれば特に制限されることなく含むことができるが、好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症または脳卒中である。
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与するかまたは非経口投与(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用)することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および時間によって異なるが、当業者によって適切に選択することができる。
本発明において、「個体」とは、疾病の治療があるべき対象を意味し、よりとくに、人間または非人間である霊長類、マウス(mouse)、犬、猫、馬および牛などの哺乳類を意味する。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施形態を提示する。ただ、下記の実施形態は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記の実施形態によって本発明の内容が限定されるものではない。
1,3−ベンゾジオキソリル−5−カルボン酸(化合物1a、1g、6mmol)を塩化チオニル(SOCl2、4.4ml)に混合し、前記化合物がTLCで消えるまで80℃に加熱した。反応が終結した後、室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、それより得られた化合物と7Nのアンモニア内に溶解してあるメタノール(6ml)をエタノール(9ml)で混合し、前記混合物を室温で12時間攪拌した。反応終結を確認した後、真空で濃縮し、それをエーテルで希釈し、生成物が固体として分離されるまで攪拌した。その後、固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン(Hexane)溶媒で順次洗浄して1,3−ベンゾジオキソリル−5−カルボキサミド(化合物2a)を得た(95%収率)。
前記ステップ1で得られた化合物2a(6.66mmol)をホスホリルトリクロリド(POCl3、19ml)に混合し、前記混合物を95℃で2時間攪拌した。反応が終結した後、室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、前記濃縮された混合物をエチルアセテート(EtOAc)と10% K2CO3水溶液を用いて抽出した後、有機層は水および塩水(brine)で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、溶媒を蒸発させた後、1,3−ベンゾジオキソリル−5−カルボニトリル(化合物3a)を得た(83%収率)。
前記ステップ2で得られた化合物3aをエタノール(3.4ml)に溶かした後、0℃で塩化アセチル(AcCl、3.1ml)を徐々に添加し、常温で24時間〜48時間攪拌した。前記化合物3a〜3fがTLCで完全に消えた後、真空で濃縮し、前記濃縮された混合物をエーテルで希釈し、固体生成物が分離されるまで攪拌した。前記固体生成物を濾過し、エーテルおよびヘキサン溶媒で順次洗浄してエチル1,3−ベンゾジオキソリル−5−カルボキシイミデート(化合物4a)を得た(収率99%)。
1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボアルデヒド(化合物2b、500mg、3.05mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(hydroxylamine hydrochloride)(255mg、3.7mmol)、硫酸ナトリウム(sodium sulfate)(434mg、3.05mmol)をDMF(15.3ml)に溶かした後、170℃で4時間攪拌した。その後、硫酸ナトリウム(sodium sulfate)を濾過させ、エチルアセテート(EtOAc)を用いて抽出した後、有機層は水および塩水(brine)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、溶媒を蒸発させた後、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボニトリル(化合物3b)を得た(収率81%)。
前記ステップ1で得られた化合物3bを用いて、前記製造例1−ステップ3と同様の方法によりエチル1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシイミデート(化合物4b)を得た。
a white solid(99%);1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.70(s、1H)、7.70(d、J=2.3Hz、1H)、7.64(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.11(d、J=8.6Hz、1H)、4.57(q、J=7.0Hz、2H)、4.40−4.37(m、2H)、4.34−4.31(m、2H)、1.46(t、J=7.0Hz、3H)。; LRMS(ESI) m/z calcd for C11H13NO3 [M+H]+:208、Found 208。
前記製造例1と同様の方法により下記製造例3〜6の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)
前記製造例7と同様の方法により下記製造例8〜12の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記製造例13と同様の方法により下記製造例14〜18の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記製造例19と同様の方法により下記製造例20〜24の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記製造例25と同様の方法により下記製造例26〜30の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記製造例31と同様の方法により下記製造例32〜36の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記実施例1と同様の方法により下記実施例2〜6の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
a yellow solid(35%);1H NMR(400MHz、MeOD)δ8.46(d、J=8.5Hz、1H)、8.33(d、J=5.2Hz、1H)、7.99(d、J=8.1Hz、1H)、7.89(s、1H)、7.84−7.72(m、3H)、7.67−7.61(m、J=7.4Hz、1H)、6.73(d、1H)、3.97(d、J=0.8Hz、2H)、3.53(s、1H)、2.05−2.00(m、J=9.6Hz、2H)、1.92−1.71(m、J=30.9Hz、2H)、1.61−1.47(m、2H)、1.20−1.06(m、3H)、0.92−0.85(m、1H)。; LRMS(ESI) m/z calcd for C23H21N7O [M+H]+:412、Found 412。
前記実施例7と同様の方法により下記実施例8〜12の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記実施例13と同様の方法により下記実施例14〜18の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記実施例19と同様の方法により下記実施例20〜24の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
a yellow solid(83%);1H NMR(400MHz、MeOD)δ8.33(d、J=4.6Hz、1H)、7.71(dd、J=5.4、3.2Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.56(d、J=8.3Hz、1H)、7.32(d、J=8.5Hz、1H)、6.62(d、1H)、3.90(s、2H)、3.73(s、1H)、3.10−2.82(m、2H)、2.65(s、1H)、1.76−1.66(m、2H)、1.28(s、9H)、0.92−0.82(m、J=10.6、5.9Hz、4H)。; LRMS(ESI) m/z calcd for C25H27Cl2N4O2 [M+H]+:528、Found 528
前記実施例25と同様の方法により下記実施例26〜30の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルに代替)。
前記実施例31と同様の方法により下記実施例32〜37の化合物を得た(1,3−ベンゾジオキソリルを各々2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル、キノリニル、ナフチリル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、ベンゾフラニルに代替)。
C26H27N7O3 [M+H]+:486、Found 486。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.30(d、J=22.8Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.93(m、1H)、7.72(d、J=10.2Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.49−7.37(m、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、6.58−6.11(m、1H)、4.10(s、NH、1H)、3.81(s、2H)、3.38(s、2H)、2.87(s、1H)、1.81(m、2H)、1.65−1.45(m、2H)、1.34(m、2H)、0.76−0.58(m、5H)。LRMS(ESI) m/z calcd for C26H25N7O2 [M+H]+:467、Found 467。
本発明に係る下記の表1のイミダゾール誘導体(化学式1)の処理によるJNK3酵素活性の変化をIC50により確認した。
JNK3酵素活性に対する実施例1−18、および25−36化合物のIC50値は下記の表2に示し、前記結果より、本発明に係るイミダゾール誘導体はJNK3に対する阻害活性に優れることが分かった。
Reaction biology社のキナーゼプロファイリングサービス(IC50 profiler express)を利用して実施例34の化合物(10μM)の様々なタンパク質リン酸化酵素に対する阻害活性を測定し、化合物の濃度を順次下げながらJNK酵素活性を50%に阻害する濃度であるIC50を測定した。
Claims (12)
- 下記化学式1のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、C4−C10アリール;C4−C10ヘテロアリール;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、C4−C10アリールおよびC4−C10ヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、フリニルおよびインドリジニルからなる群より選択されたものであり、
ここで、C4−C10ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニルおよびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、前記R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
R2は、C1−C6アルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;C2−C6アルコキシ;C 1 −C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、C4−C10ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C2−C10アルキルカルボニル、およびC4−C10シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い。 - R1は、フェニル;ナフチル;1,3−ベンゾジオキソリル;キノリニル;2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル;またはベンゾフラニルを表し、
ここで、R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
R2はC1−C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、C4−C10ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択されたものであり、
およびここで、R2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C2−C10アルキルカルボニル、およびC4−C10シクロアルキルカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良い、請求項1に記載の化学式1のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1は、フェニル;ナフチル;1,3−ベンゾジオキソリル;キノリニル;2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル;またはベンゾフラニルを表し、
ここで、R1は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
R2は、C1−C6アルコール;C3−C10シクロアルキル;またはC4−C10ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、C4−C10ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびピペリジニルからなる群より選択されたものであり、
ここで、R2は、C2−C10アルキルカルボニル、またはC4−C10シクロアルキルカルボニルで1以上置換されるかまたは非置換されても良い、請求項1に記載の化学式1のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1は、フェニル;ナフチル;1,3−ベンゾジオキソリル;キノリニル;2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル;またはベンゾフラニルを表し、
ここで、フェニルは、C1−C6ハロアルキル、またはハロゲンで1以上置換されるかまたは非置換されても良く、および
R2は、2−ヒドロキシプロピル;シクロヘキシル;テトラヒドロピラニル;またはピペリジニルを表し、
ここで、ピペリジニルは、C4−C10シクロアルキルカルボニルで1以上置換されるかまたは非置換されても良い、請求項1に記載の化学式1のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1は、フェニル;ナフチル;1,3−ベンゾジオキソリル;キノリニル;2,3−ジヒドロ−1,4ベンゾジオキシニル;またはベンゾフラニルを表し、
ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択された1以上の置換基で置換されるかまたは非置換されても良く、
R2は、2−ヒドロキシプロピル;シクロヘキシル;テトラヒドロピラニル;またはピペリジニルを表し、
ここで、ピペリジニルは、シクロプロパンカルボニルで置換されるかまたは非置換されても良い、請求項1に記載の化学式1のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化学式1のイミダゾール誘導体が、
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(キノリン−2−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ナフタレン−2−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジクロロフェンフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ナフタレン−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(キノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;
2−(1−(2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリル;または
2−(2−(ベンゾフラン−5−イル)−1−(2−(1−シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)アセトニトリルである、請求項1に記載の化学式1のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記反応式1に示すように、
化学式Iの化合物と4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンをバックウォルドカップリング反応(Buchwald amination)させて化学式IIの化合物を製造するステップ(ステップ1);
前記ステップ1で製造された化学式IIの化合物を酸化させて化学式IIIの化合物を製造するステップ(ステップ2);および
前記ステップ2で製造された化学式IIIの化合物のメチルスルホニル基をアミン基で置換させて化学式IVの化合物を製造するステップ(ステップ3)を含む、請求項1の化学式1のイミダゾール誘導体の製造方法。
- 下記反応式2に示すように、
前記ステップ3で製造された化学式IV−4の化合物を脱保護基化させて化学式Vの化合物を製造するステップ(ステップ4)をさらに含む、請求項7に記載の請求項1の化学式1のイミダゾール誘導体の製造方法。
- 下記反応式3に示すように、
前記ステップ4で製造された化学式Vの化合物をアシル化させて化学式VIの化合物を製造するステップ(ステップ5)をさらに含む、請求項8に記載の請求項1の化学式1のイミダゾール誘導体の製造方法。
- 退行性脳神経系疾患の予防または治療に用いるための、請求項1〜6のいずれか1つに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物。
- 退行性脳神経系疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脳卒中からなる群より選択されることを特徴とする、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 組成物が、JNK 1(C−Jun N−terminal kinase 1)、JNK 2(C−Jun N−terminal kinase 2)およびJNK 3(C−Jun N−terminal kinase 3)からなる群より選択されるいずれか一つの活性を阻害することを特徴とする、請求項10に記載の薬学的組成物。
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