JP6625535B2 - 心不全におけるスタチン治療階層化のためのマーカー - Google Patents
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Description
(a)患者由来の試料中のGDF−15(増殖分化因子15)、尿素、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、尿酸、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択された少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを測定すること、並びに
(b)少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを各参照レベルと比較すること:を含む方法に関する。
用語「致死」及び「入院」は、本明細書別所に規定している。
本明細書において使用される用語「心不全」は、当業者に公知のように心不全の顕性の徴候を伴う損なわれた心臓の収縮及び/又は拡張の機能に関連している。好ましくは、本明細書において言及される心不全はまた、慢性心不全である。本発明の心不全は、顕性及び/又は進行性心不全を含む。顕性心不全において、患者は、当業者に公知のような心不全の症状を示す。
NYHA(ニューヨーク心臓協会)分類に従い、心不全患者は、NYHAクラスI、II、III及びIVに属するように分類される。心不全を有する患者は、既に患者の心膜、心筋層、冠血管循環又は心臓弁に構造的及び機能的変化を経験している。患者は、健康を完全に回復することはできないであろうが、治療的処置を必要としている。NYHAクラスIの患者は、心臓血管疾患の明らかな症状を有さないが、既に機能的障害の他覚的証拠を有する。NYHAクラスIIの患者は、身体活動にわずかな制限を有する。NYHAクラスIIIの患者は、身体活動の顕著な制限を示す。NYHAクラスIVの患者は、愁訴を伴わずにいかなる身体活動の実行もできない。この患者は、安静時に心不全の症状を示す。
バイオマーカーがトランスフェリン又はフェリチンである場合、患者は好ましくは、心不全及び冠動脈疾患に罹患している。
バイオマーカーがオステオポンチン又はsST2である場合、患者は、心不全に罹患しているが、好ましくは冠動脈疾患に罹患していない。
用語「増殖分化因子−15」又は「GDF−15」は、トランスフォーミング増殖因子(TGF)サイトカインスーパーファミリーの一員であるポリペプチドに関する。用語ポリペプチド、ペプチド及びタンパク質は、本明細書を通じて互換的に使用される。GDF−15は、当初マクロファージ−阻害性サイトカイン1としてクローニングされ、後に胎盤トランスフォーミング増殖因子−15、胎盤骨形態形成タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬−活性化遺伝子1、及び前立腺−由来因子としても同定された(Bootcov、上記引用文中;Hromas, 1997 Biochim Biophys Acta 1354:40-44;Lawton 1997, Gene 203:17-26;Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (東京), 122:622-626;Paralkar 1998, J Biol Chem 273:13760-13767)。他のTGF−関連したサイトカインと同様、GDF−15は、不活性前駆体タンパク質として合成され、これはジスルフィド連結されるホモ二量体化を受ける。N末端プロ−ペプチドのタンパク質分解性切断時に、GDF−15は、〜28kDaの二量体タンパク質として分泌される(Bauskin 2000, Embo J 19:2212-2220)。GDF−15のアミノ酸配列は、WO99/06445、WO00/70051、WO2005/113585、Bottner, 1999, Gene 237: 105-111, Bootcov、上記引用文中、Tan、上記引用文中、Baek 2001, Mol Pharmacol 59: 901-908, Hromas、上記引用文中、Paralkar、上記引用文中、Morrish 1996, Placenta 17:431-441又はYokoyama-Kobayashi、上記引用文中に明らかにされている。本明細書において使用されるようにGDF−15は、前述の特異的GDF−15ポリペプチドの変種も包含している。かかる変種は、特異的GDF−15ポリペプチドと少なくとも同じ本質的生物学的特性及び免疫学的特性を有する。特に、それらが本明細書に言及された同じ特異的アッセイ、例えば該GDF−15ポリペプチドを特異的に認識するポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体を使用するELISAアッセイにより検出可能である場合に、これらは、同じ本質的生物学的特性及び免疫学的特性を共有する。好ましいアッセイは、添付された「実施例」に説明されている。更に、本発明で言及される変種は、少なくとも1個のアミノ酸置換、欠失及び/又は付加のために異なるアミノ酸配列を有すべきであり、ここで該変種のアミノ酸配列は、依然、特異的GDF−15ポリペプチドのアミノ配列と、好ましくはヒトGDF−15のアミノ酸配列と、より好ましくは特異的GDF−15の全長、例えばヒトGDF−15の全長にわたり、好ましくは少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約92%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%同一であることが理解される。2つのアミノ酸配列間の同一性の程度は、先に記載されたように決定することができる。先に言及された変種は、対立遺伝子変種、又はいずれか他の種の特異的ホモログ、パラログ、若しくはオルソログであることができる。更に、本明細書に言及された変種は、これらの断片が、前述のような本質的免疫学的特性及び生物学的特性を有する限りは、特異的GDF−15ポリペプチド又は前述の変種型の断片を含む。かかる断片は、例えばGDF−15ポリペプチドの分解産物であることができる。更に、リン酸化又はミリスチル化などの翻訳後修飾のために、異なる変種が含まれる。
本発明の方法の状況において、ヒトペプチド又はポリペプチドの量を決定することが、特に想定されている。
サンドイッチアッセイは、中でも最も有用で一般に使用されている免疫学的検定である。
別の本発明の方法の実施態様において、工程a)の測定は、分析装置ユニットにより、特に本明細書の別所記載の分析装置ユニットにより実行することができる。
用語「特異的結合」又は「特異的に結合」とは、結合対分子が、それらが他の分子には有意に結合しない条件下で、互いに結合を示す、結合反応を指す。用語「特異的結合している」又は「特異的に結合する」とは、バイオマーカーとしてタンパク質又はペプチドについて言及する場合、結合物質が、少なくとも10-7Mの親和性で、対応するバイオマーカーに結合する結合反応を指す。用語「特異的結合している」又は「特異的に結合する」は、その標的分子について、好ましくは少なくとも10-8Mの、更により好ましくは少なくとも10-9Mの親和性を指す。用語「特異的な」又は「特異的には」は、試料中に存在する他の分子は、標的分子に特異的な結合物質に有意に結合しないことを示すように使用される。好ましくは、標的分子以外の分子への結合のレベルは、標的分子への親和性のわずか10%以下の、より好ましくはわずか5%以下の結合親和性を生じる。
バイオマーカーとしてのオステオポンチン
オステオポンチンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される心不全患者は、冠動脈疾患に罹患していないことが好ましい。好ましくは、参照レベルを下回る患者の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
sST2がバイオマーカーとして使用される場合、試験される心不全患者は、冠動脈疾患に罹患していないことが好ましい。好ましくは、参照レベルを下回る患者の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
GDF−15がバイオマーカーとして使用される場合、試験される心不全患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
尿素がバイオマーカーとして使用される場合、試験される心不全患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
尿酸がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
トランスフェリンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患にも罹患していることが好ましい。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
心トロポニン、特にトロポニンTがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、追加的に冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
SHBGがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
sFlt−1がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
プレアルブミンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
PlGFがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
IL−6がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
フェリチンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、好ましくは冠動脈疾患にも罹患している。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
hsCRPがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより高いことを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者はスタチン含有療法に対する応答の可能性がより低いことを示している。
いくつかの実施態様において、用語「参照レベルを上回る」とは、参照レベルと比較した場合、本明細書記載の方法により決定された、参照レベルを上回る、又は5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、100%又はそれより多い全体的増加の、個体又は患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルを指す。いくつかの実施態様において、用語増加は、個体又は患者由来の試料中のバイオマーカーレベルの増加を指し、ここで増加は、参照試料から先に決定された、参照レベルと比べ、少なくとも約1.5、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、又は100倍より高い。
・GDF−15及び尿素、
・GDF−15及びSHBG、
・GDF−15及びPlGF、
・GDF−15及びIL−6、
・PlGF及びIL−6、
・トロポニン及びsST2、
・hsCRP及びsST2、
・PLGF及びsFlt1。
a)患者由来の試料中の、GDF−15(増殖分化因子15)、尿素、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、尿酸、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択される少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを測定する工程;
b)工程a)で測定された該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを、各参照レベルと、比較する工程、
c)スタチン含有療法に応答する可能性がより高い又はより低いとして患者を確定する工程、並びに任意に
d)少なくとも1種のバイオマーカーのレベルが、スタチン含有療法の指標である場合、患者へスタチンを投与するか、又はスタチン含有療法を選択する工程:を含む。
前述の療法の工程d)により、心不全が治療される。
本発明は更に、致死及び/又は入院の患者のリスクを予測する方法に関し、ここで該患者は心不全を有し、且つここで該患者はスタチン含有療法を受けており、該方法は:
(a)患者由来の試料中の、GDF−15(増殖分化因子15)、尿素、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、尿酸、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択される少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを測定する工程;並びに
(b)少なくとも1種のマーカーのレベルを、各参照レベルと、比較する工程:を含む。
好ましくは、工程(b)を基に、死亡又は入院に悩まされる患者のリスクが予測される。従って、前述の方法は更に、工程(b)の結果を基に死亡又は入院に悩まされる患者のリスクを予測する工程を含む。ある実施態様において、本方法は更に、(c)特に患者由来の試料中の少なくとも1種のバイオマーカーのレベルが参照レベルを下回る又は上回る場合に、患者の致死及び/又は入院のリスクを予測する工程:を含む(診断アルゴリズムに関して、下記参照)。
オステオポンチンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していないことが好ましい。好ましくは、参照レベルを上回る患者試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
sST2がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していないことが好ましい。好ましくは、参照レベルを上回る患者試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
GDF−15がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
尿素がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
尿酸がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
トランスフェリンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患にも罹患していることが好ましい。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
心トロポニン、特にトロポニンTがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、追加的に冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
SHBGがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
sFlt−1がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
プレアルブミンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
PlGFがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
IL−6がバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
フェリチンがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、好ましくは冠動脈疾患にも罹患している。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
hsCRPがバイオマーカーとして使用される場合、試験される患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、該患者は致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
a)GDF−15(増殖分化因子15)、尿素、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、尿酸、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択された少なくとも1種のバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも1種の結合物質、又は尿酸若しくは尿素の転換が可能である酵素若しくは化合物を含む、分析装置ユニットであって、心不全を有する患者の試料中のバイオマーカー(複数可)のレベル(複数可)を測定するために適合されている該ユニット;並びに
b)決定されたレベル(複数可)を、参照レベル(複数可)と比較し、これにより患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いか又はより低いかを確定するための分析装置ユニットであって、参照レベル(又は複数のレベル)を伴うデータベース及び比較を実行するためのコンピュータ−実行されるアルゴリズムを含む該ユニット:を備える装置が提供される。
a)GDF−15(増殖分化因子15)、尿素、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、尿酸、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択された少なくとも1種のバイオマーカーに特異的に結合する結合物質(又は複数の結合物質)、又はiii)尿酸若しくは尿素の転換が可能である酵素若しくは化合物を含む、分析装置ユニットであって、心不全を有する患者の試料中のバイオマーカー(複数可)のレベル(複数可)を測定するために適合されている該ユニット;並びに
b)決定されたレベル(複数可)を、参照レベル(複数可)と比較し、これにより致死及び/又は入院の患者リスクが予測される分析装置ユニットであって、参照レベル(又は複数のレベル)を伴うデータベース及び比較を実行するためのコンピュータ−実行されるアルゴリズムを含む該ユニット:を備える装置が提供される。
好ましい参照レベル及びアルゴリズムは、本明細書別所に明らかにされる。
更に、先に本明細書において示したように、患者は追加的に、冠動脈疾患に罹患しているか、又は冠動脈疾患に罹患していなくてよい。
好ましい参照レベルは、本明細書別所に明らかにされている。
バイオマーカーがオステオポンチンである場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していないことが好ましい。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがsST2である場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していないことが好ましい。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがGDF−15である場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーが尿素である場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーが尿酸である場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがトランスフェリンである場合、患者は、冠動脈疾患にも罹患していることが好ましい。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーが、心トロポニン、特にトロポニンTがである場合、患者は、追加的に冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、試験される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがSHBGである場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがsFlt−1である場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがプレアルブミンである場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがPlGFである場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、参照レベルを上回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、患者が致死及び/又は入院の上昇したリスクを有することを示している。同じく好ましくは、参照レベルを下回る患者由来の試料中の該バイオマーカーのレベルは、患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示している。
バイオマーカーがIL−6である場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。しかし、患者はCADに罹患していることが、特に想定される。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがフェリチンである場合、患者は、好ましくは冠動脈疾患にも罹患している。好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
バイオマーカーがhsCRPである場合、患者は、冠動脈疾患に罹患していてもしなくてもよい。
患者が冠動脈疾患に罹患していない場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを上回るバイオマーカーのレベルを有する。
患者が冠動脈疾患に罹患している場合、以下を適用する:好ましくは、治療される患者は、このバイオマーカーの参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する。
以下に、本発明の好ましい実施態様を明らかにする。先に示した定義は、変更すべき所は変更して適用する。
(a)患者由来の試料中のGDF−15(増殖分化因子15)、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、尿素、尿酸、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択された少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを測定すること、並びに、
(b)少なくとも1種のマーカーのレベルを各参照レベルと比較することを含む、方法。
4. 患者がまた、冠動脈疾患を有さず、特にここでバイオマーカーが、オステオポンチン又はsST2である、実施態様1及び2の方法。
6. 患者が、試料を入手する前に、スタチンにより治療されている、実施態様1〜5のいずれか一つの方法。
7. 患者が、試料を入手する前に、スタチンにより治療されていない、実施態様1〜6のいずれか一つの方法。
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しており、
ii)少なくとも1種のバイオマーカーはSHBGであり、並びに
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しており、
iii)少なくとも1種のバイオマーカーはPlGFであり、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
iv)少なくとも1種のバイオマーカーはIL−6であり、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
v)少なくとも1種のバイオマーカーは尿素であり、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
vi)少なくとも1種のバイオマーカーはオステオポンチンであり、且つ患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
vii)少なくとも1種のバイオマーカーはsST2であり、且つ患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
viii)少なくとも1種のバイオマーカーは尿酸であり、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
ix)少なくとも1種のバイオマーカーはsFlt−1であり、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
x)少なくとも1種のバイオマーカーはトランスフェリンであり、且つ患者はまた冠動脈疾患にも罹患しており、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
xi)少なくとも1種のバイオマーカーはフェリチンであり、且つ患者はまた冠動脈疾患にも罹患しており、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、
xii)少なくとも1種のバイオマーカーは心トロポニンであり、並びに
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しており、並びに/又は
xiii)少なくとも1種のバイオマーカーはプレアルブミン及び/若しくはhsCRPであり、並びに
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘している:実施態様1〜7のいずれか一つの方法。
(a)該患者由来の試料中のGDF−15(増殖分化因子15)、尿素、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、尿酸、PLGF(胎盤増殖因子)、IL−6(インターロイキン−6)、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1(可溶性fms−様チロシンキナーゼ−1)、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2(可溶性ST2)、及びhsCRP(高感度C−反応性タンパク質)から選択された少なくとも1種のマーカーのレベルを測定すること、並びに、
(b)少なくとも1種のマーカーのレベルを各参照レベルと比較すること:を含む、方法。
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示し、
ii)少なくとも1種のバイオマーカーはSHBGであり、並びに
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
iii)少なくとも1種のバイオマーカーはPlGFであり、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
iv)少なくとも1種のバイオマーカーはIL−6であり、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
v)少なくとも1種のバイオマーカーは尿素であり、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
vi)少なくとも1種のバイオマーカーはオステオポンチンであり、且つ患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
vii)少なくとも1種のバイオマーカーはsST2であり、且つ患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
viii)少なくとも1種のバイオマーカーは尿酸であり、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
ix)少なくとも1種のバイオマーカーはsFlt−1であり、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
x)少なくとも1種のバイオマーカーはトランスフェリンであり、且つ患者はまた冠動脈疾患にも罹患しており、並びにここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
xi)少なくとも1種のバイオマーカーはフェリチンであり、且つ患者はまた冠動脈疾患にも罹患しており、並びにここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、
xii)少なくとも1種のバイオマーカーは心トロポニンであり、並びに
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しているか、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しており、並びに/又は
xiii)少なくとも1種のバイオマーカーはプレアルブミン及び/若しくはhsCRPであり、並びに
a)患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示しており、或いは
b)患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の低下したリスクを有することを示し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が致死及び/又は入院の増加したリスクを有することを示している:実施態様9の方法。
12. 患者がヒトである、実施態様1〜11のいずれか一つの方法。
b)決定されたレベル(複数可)を参照レベル(複数可)と比較し、これにより患者が、スタチン含有療法に応答する可能性がより高い又はより低いとして確定される、分析装置ユニットであって、参照レベル(又は複数のレベル)を伴うデータベース、並びに比較を実行するためのコンピュータ−実装された診断アルゴリズムを含み、ここで特に診断アルゴリズムが、クレーム8に示されたアルゴリズムである、該ユニット:を備える、実施態様1〜8のいずれか一つの方法を実行するための装置。
i)少なくとも1種のバイオマーカーがGDF−15であり、並びに
a)患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、又は
b)患者は冠動脈疾患に罹患しており、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、
ii)少なくとも1種のバイオマーカーがSHBGであり、並びに
a)患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、又は
b)患者は冠動脈疾患に罹患しており、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、
iii)少なくとも1種のバイオマーカーがPlGFであり、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、
iv)少なくとも1種のバイオマーカーはIL−6であり、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、
v)少なくとも1種のバイオマーカーは尿素であり、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、
vi)少なくとも1種のバイオマーカーはオステオポンチンであり、患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、
vii)少なくとも1種のバイオマーカーはsST2であり、患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、
viii)少なくとも1種のバイオマーカーは尿酸であり、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、
ix)少なくとも1種のバイオマーカーはsFlt−1であり、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、
x)少なくとも1種のバイオマーカーはトランスフェリンであり、患者はまた冠動脈疾患にも罹患しており、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、
xi)少なくとも1種のバイオマーカーはフェリチンであり、患者はまた冠動脈疾患にも罹患しており、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、
xii)少なくとも1種のバイオマーカーは心トロポニンであり、
a)患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回るか、又は
b)患者は冠動脈疾患に罹患しており、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回り、並びに/或いは、
xiii)少なくとも1種のバイオマーカーはプレアルブミン及び/若しくはhsCRPであり、
a)患者は冠動脈疾患に罹患しておらず、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回るか、又は
b)患者は冠動脈疾患に罹患しており、且つバイオマーカーのレベルは、参照レベルを下回る:場合に、治療に使用するスタチン。
スタチン療法階層化のための可能性のあるバイオマーカー候補を、HFに罹患している患者(NYHAクラスII−IV HF (LVEF≦45%))499名から得た血漿試料において測定した(Pfisterer M.ら、JAMA. 2009; 301:383-92)。これらのバイオマーカーは、ベースライン時に測定し、中央値を下回る及び上回るサブグループを、18ヶ月間の療法後の転帰に関連付けた。加えて患者を、スタチン療法及びCADの存在について階層化した(図面参照)。211名の患者は、スタチン療法を受けず、288名の患者はスタチン療法を受けた。更に、212名の患者は、冠動脈疾患(CAD)を有さず、287名はCADを有した。
トロポニンTは、Roche電気化学発光ELISAサンドイッチ試験Elecsys トロポニンT hs(高感度)STAT(Short Turn Around Time)アッセイを用いて決定した。この試験は、ヒト心トロポニンTに対し特異的に指向される2種のモノクローナル抗体を利用する。これらの抗体は、288個のアミノ酸からなる、心トロポニンTタンパク質の中心部分に位置する2種のエピトープ(アミノ酸位置125−131及び136−147)を認識する。hs−TnTアッセイは、3〜10000pg/mLの範囲のトロポニンTレベルの測定を可能にする。
先に説明された分析は、下記のスタチン療法応答予測につながる。
・中央値を下回る(しかし上回らない)オステオポンチン(OPN)レベルは、CADを伴わないHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する傾向がある(しかしCADを伴う患者では予測しない)。
・中央値を下回るsST2レベルは、CADを伴わない患者におけるHF患者でのスタチンに対する療法応答を予測する(p=0.04)。
・中央値を上回るGDF−15レベルは、CADを伴わないHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し;反対に、中央値を下回るGDF−15レベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する(両方共p=0.04)。
・中央値を上回る(しかし下回らない)尿素レベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.02)、且つCADを伴わない患者においてもその傾向がある(p=0.10)。
・中央値を下回る(しかし上回らない)尿酸レベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する(p=0.03)が、CADを伴わない患者においてはそれは低い(p=0.09)。
・中央値を上回る(しかし下回らない)トランスフェリンレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する傾向がある(p=0.06)。
・中央値を上回るcTnTレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.03);反対に、中央値を下回るcTnTレベルは、CADを伴わないHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する傾向がある(p=0.07)。
・中央値を下回るSHBGレベルは、CADを伴わないHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.04);反対に、中央値を上回るSHBGレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する(p=0.002)。
・中央値を下回る(しかし上回らない)sFLt−1レベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.03)、且つCADを伴わない患者においてはそれは低い(p=0.10)。
・中央値を上回るプレアルブミンレベルは、CADを伴わないHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.04)、中央値を下回るプレアルブミンレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する傾向がある(p=0.06)。
・中央値を上回るPLGFレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.004)、CADを伴わない患者においてはそれは低い(p=0.08)。
・中央値を上回るIL−6レベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する傾向があり(p=0.06)、CADを伴わない患者においてはそれは低い(p=0.15)。
・中央値を下回るフェリチンレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測するが(p=0.02)、CADを伴わない患者においては予測しない(p=0.21)。
・中央値を下回るhsCRPレベルは、CADを伴うHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測し(p=0.03);反対に、中央値を上回るhsCRPレベルは、CADを伴わないHF患者におけるスタチンに対する療法応答を予測する傾向がある(p=0.12)。
シスタチンC、S100、P1NP、及びテストステロンは、スタチン療法決定に適していない。
加えて、スタチンクラスの具体的薬物、すなわちアトルバスタチン及びプラバスタチンについて、生存解析を行った(各々、n=84及び91、図1参照)。冠動脈疾患を伴う患者における全般的生存解析は、これら2種のスタチンの治療効果には、差がないことを指摘した(p=0.74)。従って、このデータは、全てのスタチンについて観察された効果はまた、患者コホートが、使用されたスタチンの種類に従い分割される場合にも、観察され得ることを示す。
90歳の男性のクラスC心不全の患者は、低投与量のエナラプリル(5mg/日)及びメトプロロール(25mg/日)を受け取っている。この患者は、上昇したNT−proBNPレベル(1235pg/mL)を伴う、心不全の徴候を示している。この患者は、高血圧(降圧療法下で血圧130/85mmHg)であり、且つ末梢動脈閉塞疾患を有したが、冠動脈疾患は有さなかった。主治医は、スタチンを追加すべきであるかどうか迷っている。この患者から得た血漿試料中のGDF−15を決定した。GDF−15値は、3800pg/mLを上回っている。スタチン療法を開始した(アトルバスタチン10mg/日)。患者は、その後の16ヶ月間、良好な転帰で安定状態が続いた(死亡も入院もなし)。
慢性心不全(CHF)におけるスタチン療法の使用は、主要なガイドラインにより支持されていない。しかし、本発明の状況において、心不全に罹患している患者の一部のサブグループは、スタチン含有療法から恩恵を受け得るのに対し、一部のサブグループは、該療法から恩恵を受けないことが示された。これらのサブグループは、患者由来の試料中のGDF−15、尿素、SHBG、尿酸、PLGF、IL−6、トランスフェリン、心トロポニン、sFlt−1、プレアルブミン、フェリチン、オステオポンチン、sST2及びhsCRPから選択された少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを測定することにより、確定することができる。特に、血液中のバイオマーカーレベルは、心不全患者は、スタチン療法から恩恵を誘導するか、又は障害を誘導するかどうかを予測することができる。本発明の方法は、スタチンにより治療されるべきそれらの患者、及びスタチンにより治療されてはならないそれらの患者を確定することが可能であるので、これは利点である。これにより、有害な副作用に加え、不必要なヘルスケアコストを避けることができる。
Claims (13)
- 心不全を有する患者がスタチン含有療法に応答する可能性があるか否かを確定することを補助する方法であって:
(a)患者由来の試料中のバイオマーカーPLGF(胎盤増殖因子)のレベルを測定すること、及び、
(b)PLGFのレベルを参照レベルと比較すること
を含む、方法。 - i)心不全を有する患者は、冠動脈疾患に罹患しておらず、且つここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘しているか、或いは
ii)心不全を有する患者は、冠動脈疾患に罹患しており、且つここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘している、請求項1記載の方法。 - 患者が、ACC/AHA分類に従い病期B、C又はDとして分類された心不全を有し、並びに/又は患者が、NYHA分類に従い、NYHAクラスII、III又はIVとして分類された心不全を有する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記患者がまた、冠動脈疾患を有する、請求項3記載の方法。
- 前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシムバスタチンからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、試料を入手する前に、スタチンにより治療されている、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、試料を入手する前に、スタチンにより治療されていない、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 参照レベルを上回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いことを指摘し、及び/又はここで参照レベルを下回る患者由来の試料中のバイオマーカーのレベルは、該患者が、スタチン含有療法に応答する可能性がより低いことを指摘している、請求項3〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記試料が、血液、血清又は血漿試料である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 患者がスタチン含有療法に対し応答する可能性があるか否かを確定することを補助するための、心不全を有する患者の試料中の、i)PLGF(胎盤増殖因子)のバイオマーカー、並びに/又はii)PLGF(胎盤増殖因子)のバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも1種の結合物質の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の方法を実行するための装置であって:
a)PLGF(胎盤増殖因子)のバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも1種の結合物質を含む、分析装置ユニットであって、心不全を有する患者の試料中のバイオマーカーのレベルを測定するために適合されている該ユニット;並びに
b)決定されたレベルを、参照レベルと比較し、これにより患者は、スタチン含有療法に応答する可能性がより高いか又はより低いかを確定するための分析装置ユニットであって、参照レベルを伴うデータベース及び比較を実行するためのコンピュータ−実装される診断アルゴリズムを含む該ユニットであり、ここで診断アルゴリズムは、請求項2又は8記載のアルゴリズムである該ユニット、を備える装置。 - PLGF(胎盤増殖因子)のバイオマーカーのレベルを有する患者における心不全治療のためのスタチンを含む医薬組成物であって、該バイオマーカーのレベルは、参照レベルを上回っている場合にスタチンが使用される、医薬組成物。
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