JP6623400B2 - 染色体異数性を測定するためのキット、装置及び方法 - Google Patents
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Description
第二カバレッジ計算機器は、各染色体の補正後カバレッジを用いて各染色体のZaneu値を計算するものであり、
Zaneu値判定機器は、Zaneu値の絶対値が3と等しくもしくはそれより大きいか否かを判定するものであり、
染色体異数性認定機器は、Zaneu値の絶対値が3と等しくもしくはそれより大きい場合、染色体が異数性を有すると認定するものである。
各ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジに対して標準化処理を行い、各ウインドウの固有の配列の数量のZcnv値を得る固有の配列Zcnv値計算部材を含む。さらに、第二カバレッジ計算機器において、Zaneuは
本出願の前記検出方法によりサンプルEK01875及びBD01462の21号染色
体上に存在する妊婦コピー数異常染色体フラグメントを発見し、さらにこの二つのサンプ
ルを以前の陽性の結果から陰性の結果に補正し、具体的な結果は図4を参照すること。
図4における右図は本出願の検出方法によって検出することで得られる21号染色体のZ値統計図であり、この場合のサンプルEK01875はZaneu=2.36で、サンプルBD01462はZaneu=1.83である。
シークエンスデータ検出モジュール:検出対象妊婦由来の末梢血遊離DNAに対してハイスループットシークエンシングを行い、これによりすべての染色体のシークエンスデータを得る;第一カバレッジ計算モジュール:シークエンスデータ中のすべての染色体のウインドウに分割する形でカバレッジを計算することで、各染色体の補正前カバレッジを得る;Zcnv値計算モジュール:検出対象妊婦の各ウインドウ中の固有の配列の数量のZcnv値に対して計算を行う;コピー数異常染色体フラグメント検索モジュール:シークエンスデータ中において300Kb以上のフラグメントを検索し、且つ300Kb以上のフラグメントにおいて、すべてのウインドウのうち80%以上のウインドウ中の染色体フラグメントが、Zcnvが4と等しいかそれより大きく、または−4と等しいかそれより小さいフラグメントである。
α第一計算モジュール:胎児が母体のコピー数異常染色体フラグメントを遺伝している場合、式(1)に示す計算式でパラメータαを計算する;
α第二計算モジュール:胎児が母体のコピー数異常の染色体を遺伝していない場合、式(2)に示す計算式でパラメータαを計算する;
補正モジュール:
第二カバレッジ計算モジュール:各染色体の補正後カバレッジで各染色体のZaneu値を計算する;
Zaneu値判定モジュール:Zaneu値の絶対値が3と等しいかそれより大きいかの判定に用いる;
染色体異数性認定モジュール:Zaneu値の絶対値が3と等しいかそれより大きい場合、染色体が異数性を有すると認定する。
シークエンスデータ検出試薬及び機器:検出対象妊婦由来の末梢血遊離DNAに対してハイスループットシークエンシングを行い、これによりすべての染色体を含むシークエンスデータを得る;
第一カバレッジ計算機器:シークエンスデータ中のすべての染色体をウインドウに分割する形でカバレッジを計算し、これにより各染色体の補正前カバレッジを得る;
固有の配列計算機器:検出対象妊婦の各ウインドウにおける固有の配列の数量のZcnvについて計算を行う;
コピー数異常染色体フラグメント検索機器:シークエンスデータ中で300Kb以上のフラグメントを検索し、且つ300Kb以上のフラグメントにおいて、すべてのウインドウのうち80%以上のウインドウ中の染色体フラグメントのZcnv値が4と等しいかそれより大きく、または−4と等しいかそれより小さいフラグメントである。
α第二計算機器:胎児が母体のコピー数異常染色体フラグメントの染色体を遺伝していない場合、式(2)に示す計算式に従ってパラメータαを計算する。
第二カバレッジ計算機器:各染色体の補正後カバレッジを用いて各染色体のZaneu値を計算する;
Zaneu値判定機器:Zaneu値の絶対値が3と等しいかそれより大きいかを判定する;
染色体異数性認定機器:Zaneu値の絶対値が3と等しいかそれより大きい場合、染色体が異数性を有すると判定する。
Claims (15)
- 胎児の染色体異数性を検出する方法であって、
検出対象妊婦由来の末梢血遊離DNAに対してハイスループットシーケンシングを行うことで、すべての染色体を含むシークエンスデータを得ること;
前記シークエンスデータ中のすべての染色体をウインドウに分割することにより、該染色体のカバレッジを計算し、前記染色体の各々の補正前カバレッジを得ること;
前記検出対象妊婦の各ウインドウ中に含まれる固有の配列の数量に対してZ検定を行ってZcnv値を得、さらに得られたZcnv値の大きさに基づいて前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントを得ること、
ここで、前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントは、前記シークエンスデータ中の300Kb以上の長さを有するフラグメントであって、当該フラグメントに含まれるすべてのウインドウのうち80%以上のウインドウのZcnv値が4以上であるか、または−4以下であるフラグメントであり;
前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントによる前記染色体の補正前カバレッジに対する影響を利用することにより、各染色体の補正前カバレッジに対して補正を行い、これにより各染色体の補正後カバレッジを得ること;及び
各染色体の補正後カバレッジを用いて各染色体のZ検定を行うことによりZaneu値を得、さらにZaneu値の絶対値が3以上であるか否かによって前記染色体が異数性を有するか否かを判定することを含むことを特徴とし、
ここで、前記Zaneu値の絶対値が3以上である場合、前記染色体は異数性を有すると判定され、
ここで、前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントによる前記染色体の補正前カバレッジに対する影響は以下のパラメータαによって示され、
前記式(2)において、fは前記検出対象妊婦由来の末梢血遊離DNAに含まれる胎児遊離DNAの濃度であり、且つ前記胎児遊離DNAの濃度fは50%未満であり、
ここで、前記染色体の補正前カバレッジに対する補正は、
式中、
- 前記シークエンスデータ中のすべての染色体を同じサイズのウインドウに分割する形でカバレッジを計算することで、前記染色体の補正前カバレッジを得ることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- それぞれの前記ウインドウのサイズは100Kbであり、且つ隣り合う二つの前記ウインドウ間の重複度は50%であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記検出対象妊婦の各ウインドウに含まれる固有の配列の数量に対してZ検定を行ってZcnv値を得、さらに得られたZcnv値の大きさに基づいて前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントを得るステップにおいて、
各前記染色体のGC含有量とマッピング率に基づいて前記ウインドウの前記固有の配列の数量について計算を行い、各前記ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジを得ること、及び
前記ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジに対して標準化処理を行い、前記ウインドウの前記固有の配列の数量のZcnv値を得て、さらに前記Zcnv値の大小により前記検出対象妊婦が前記コピー数異常染色体フラグメントを有するか否かを判定すること、
前記シークエンスデータ中に300Kb以上のフラグメントが存在し、且つ前記300Kb以上のフラグメント中のすべてのウインドウのうち80%以上のウインドウにおける前記固有の配列の数量のZcnv値が4と等しいかそれより大きく、または−4と等しいかそれより小さい場合、300Kb以上のフラグメントが前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントであると判定することを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記染色体の補正後カバレッジを用いて各前記染色体に対してZ検定を行い、Zaneu値を得るステップにおいて、前記Zaneu値は
- 胎児の染色体異数性を検出する装置であって、シークエンスデータ取得モジュール、第一カバレッジ計算モジュール、Zcnv値計算モジュール、コピー数異常染色体フラグメント検索モジュール、コピー数異常染色体フラグメント認定モジュール、α計算モジュール、補正モジュール、第二カバレッジ計算モジュール、Zaneu値判定モジュール、染色体異数性認定モジュールを備え、前記シークエンスデータ取得モジュールは、妊婦由来の末梢血遊離DNAに対してハイスループットシーケンシングを行うことで、すべての染色体を含むシークエンスデータを得るためのものであり、前記第一カバレッジ計算モジュールは、前記シークエンスデータ中のすべての染色体をウインドウに分割する形でカバレッジを計算し、各前記染色体の補正前カバレッジを得るためのものであり、
前記Zcnv値計算モジュールは、前記検出対象妊婦の前記ウインドウに含まれる固有の配列の数量のZcnv値を計算するためのものであり、
前記コピー数異常染色体フラグメント検索モジュールは、前記シークエンスデータ中において300Kb以上のフラグメントであって、且つすべてのウインドウのうち80%以上のウインドウの染色体フラグメントのZcnv値は4以上であるか、または−4以下であるフラグメントを検索するものであり、
前記コピー数異常染色体フラグメント認定モジュールは、前記シークエンスデータにおける検索により得られる、前記300Kb以上のフラグメントで且つすべてのウインドウのうち80%以上のウインドウの染色体フラグメントのZcnv値が4以上であるか、または−4以下であるフラグメントを検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントとして認定するものであり、
α計算モジュールは、式(2)に示される計算式に従ってパラメータαを計算するものであり、前記パラメータαは妊婦のコピー数異常染色体フラグメントの各前記染色体の補正前カバレッジに対する影響であり、
- 前記第一カバレッジ計算モジュールは、前記シークエンスデータ中のすべての染色体を同じサイズのウインドウに分割する染色体ウインドウ分割サブモジュール、
前記同じサイズのウインドウの形でカバレッジを計算することで、各前記染色体の補正前カバレッジを得る第一カバレッジ計算サブモジュールを含むことを特徴とする、請求項6に記載の装置。 - 前記染色体ウインドウ分割サブモジュールにおいて、それぞれの前記ウインドウのサイズは100Kbであり、且つ隣り合う二つの前記ウインドウの間の重複度は50%である、請求項7に記載の装置。
- Zcnv値計算モジュールは、固有の配列カバレッジ計算ユニット、固有の配列Zcnv値計算ユニットを備え、前記固有の配列カバレッジ計算ユニットは、前記各染色体のGC含有量及びマッピング率に基づいて各前記ウインドウの前記固有の配列の数量について計算を行い、前記ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジを得るためのものであり、前記固有の配列Zcnv値計算ユニットは、各前記ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジに対して標準化処理を行い、各前記ウインドウの前記固有の配列の数量のZcnv値を得るためのものであることを特徴とする、請求項6に記載の装置。
- 前記第二カバレッジ計算モジュールにおいて、
前記Zaneuは
- 胎児の染色体異数性を検出するためのキットであり、検出試薬及び検出機器、第一カバレッジ計算機器、Zcnv値計算機器、コピー数異常染色体フラグメント検索機器、コピー数異常染色体フラグメント認定機器、α計算機器、補正機器、第二カバレッジ計算機器、Zaneu値判定機器、染色体異数性認定機器を備え、前記検出試薬及び検出機器は、検出対象妊婦由来の末梢血遊離DNAに対してハイスループットシーケンシングを行うことで、すべての染色体を含むシークエンスデータを得るためのものであり、前記第一カバレッジ計算機器は、前記シークエンスデータ中のすべての染色体をウインドウに分割する形でカバレッジを計算し、各前記染色体の補正前カバレッジを得るためのものであり、
前記Zcnv値計算機器は、前記検出対象妊婦の前記ウインドウに含まれる固有の配列の数量を用いてZ検定を行い、Zcnv値を得るためのものであり、
前記コピー数異常染色体フラグメント検索機器は、前記シークエンスデータ中において300Kb以上のフラグメントであって、且つすべてのウインドウのうち80%以上のウインドウ中の染色体フラグメントのZcnv値は4以上であるか、または−4以下であるフラグメントを検索するものであり、
前記コピー数異常染色体フラグメント認定機器は、前記Zcnv値の大小により前記検出対象妊婦のコピー数異常染色体フラグメントを得るためのものであり、
前記α計算機器は、式(2)に示される計算式に従ってパラメータαを計算するものであり、そのうち、前記パラメータαは妊婦のコピー数異常染色体フラグメントの各前記染色体の補正前カバレッジに対する影響である、
- 前記第一カバレッジ計算機器は、前記シークエンスデータ中のすべての染色体を同じサイズのウインドウに分割するための染色体ウインドウ分割部材、前記同じサイズのウインドウの形でカバレッジを計算し、各前記染色体の補正前カバレッジを得る第一カバレッジ計算部材を含むことを特徴とする、請求項11に記載のキット。
- 前記染色体ウインドウ分割部材において、前記ウインドウのサイズは100Kbであり、且つ隣り合う二つの前記ウインドウの間の重複度は50%であることを特徴とする、請求項12に記載のキット。
- 前記固有の配列Zcnv値計算機器は、前記染色体のGC含有量とマッピング率を用いて各前記固有の配列の数量について計算を行い、各前記ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジを得る固有の配列カバレッジ計算部材、及び、各前記ウインドウの前記固有の配列の数量の補正前カバレッジに対して標準化処理を行い、各ウインドウの前記固有の配列の数量のZcnv値を得る固有の配列Zcnv値計算部材を含むことを特徴とする、請求項11に記載のキット。
- 前記第二カバレッジ計算機器において、Zaneuは
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