JP6600319B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 Download PDF

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Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法に関する。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、ヌクレオソームのヒストンのアミノ末端の近くにクラスター化したリシン残基のε-アミノ末端からアセチル基を除去することを触媒する亜鉛含有酵素である。11種の公知の、金属依存性のヒトのヒストンデアセチラーゼがあり、それらの付帯的なドメインの構造に基づいて4つのクラスへグループ化されている。クラスIは、HDAC1、HDAC2、HDAC3及びHDAC8を含み、酵母菌RPD3と同族関係を有する。HDAC4、HDAC5、HDAC7及びHDAC9は、クラスIIaに属し、酵母菌HDAC1と同族関係を有する。HDAC6及びHDAC10は、2つの触媒部位を含有し、クラスIIbとして分類され、一方、HDAC11は、クラスI及びクラスII双方のデアセチラーゼによって共有されているその触媒中心に保存残基を有しており、時にはクラスIVに配置される。
特定のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、それらの組成物、及びそれらの使用の方法が本明細書で提供される。
式I
[式中、
R1は、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R9から選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R3及びR4は、水素、アルキル、ハロ、NHSO2R10、C(O)NR11R12、NR11R12、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素及び低級アルキルから独立に選択され、
R9は、水素及び低級アルキルから選択され、
R10は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアルキルから選択され、
R11及びR12は、水素、低級アルキル、アルコキシ、低級ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
また、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
また、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介された状態又は障害を、そのような治療が必要な対象において治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書では、以下の言葉、文及び記号は、一般に、そこでそれらが使用される文脈が別のことを示す程度までを除き、以下に述べる意味を有することが意図される。
2つの文字間又は2つの記号間のものではないダッシュ(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば-CONH2は、炭素原子を通じて結合される。
「任意選択の」又は「任意選択で」は、それに続いて記載される事象又は状況が起きても起きなくてもよいこと、並びに該記載が、事象又は状況が起きる例、及びそれが起きない例を含むことを意味する。例えば「任意選択で置換されているアルキル」は、以下で定義される「アルキル」及び「置換されているアルキル」の双方を包括する。当業者であれば、1つ以上の置換基を含有している任意の基に関して、そのような基が、立体として非実用的であり、合成が実行不可能であり、且つ/又は本質的に不安定である任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが理解されることになる。
「アルキル」は、例えば示されている炭素原子の数、通常1〜20個の炭素原子、例えば1〜8個の炭素原子、例えば1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を包括する。例えばC1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子からの、直鎖及び分枝鎖の双方のアルキルを包括する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。アルキレンは、アルキルの別のサブセットであり、アルキルと同じ残基を指すが2つの結合点を有する。アルキレン基は、通常2〜20個の炭素原子、例えば2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子を有することになる。例えば、C0アルキレンは、共有結合を示し、C1アルキレンは、メチレン基である。特定の数の炭素を有するアルキル残基が名付けられるとき、炭素のその数を有する全ての幾何異性体が包括されることが意図され、そのため、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを含み、「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含むことを意味する。
「シクロアルキル」は、例えば、示されている炭素原子の数、例えば3〜10、又は3〜8つ、又は3〜6つの環の炭素原子を有する、非芳香族の、完全に飽和した炭素環式の環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシル、並びに架橋された及びかごに入れられた環の基(例えばノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が挙げられる。加えて、多環式シクロアルキル基のうちの1つの環は、芳香族であってもよく、ただし多環式シクロアルキル基は非芳香族の炭素を介して親構造へ結合されている。例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(そこで該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基であり、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(そこで該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基と考えられていない。
「シクロアルキル」は、3〜10、又は3〜8つ、又は3〜6つの環の炭素原子、及び対応するシクロアルキルの2つの近接する炭素原子から水素の1分子を除去することによって誘導された少なくとも1つの二重結合を有する非芳香族環を示す。
「アルコキシ」は、例えば、酸素橋、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等を通じて結合された、示された炭素原子の数のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、通常、酸素橋を通じて結合された1〜6個の炭素原子を有することになる。
「アリール」は、例えば、示された数の炭素原子、例えば6〜12個、又は6〜10個の炭素原子を有する芳香族の炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。幾つかの例では、多環式アリール基の双方の環が、芳香族(例えばナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環へ縮合されている非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでもよく、ただし多環式アリール基は芳香族環中の原子を介して親構造へ結合されている。したがって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(そこで該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(そこで該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(そこで該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(そこで該部分は、非芳香族の窒素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。しかしながら、用語「アリール」は、結合点とは無関係に(例えばキノリン-5-イル及びキノリン-2-イルの双方がヘテロアリール基である)、本明細書で定義されているように、「ヘテロアリール」を包括しておらず又は重なっていない。一部の例では、アリールは、フェニル又はナフチルである。ある特定の例では、アリールは、フェニルである。
置換されたベンゼン誘導体から形成されて環原子にて遊離結合価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられている。その名称が「-イル」で終わる、遊離結合価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称へ「-イデン」を加えることによって名付けられ、例えば2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「ヘテロアリール」は、例えば、N、O及びSから選択されて残りの環の原子が炭素である1個以上のヘテロ原子(例えば1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構築された、示された数の原子(例えば5〜12員、又は5〜10員のヘテロアリール)を含有する芳香族環を示す。ヘテロアリール基は、近接するS及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2を超えない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1を超えない。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、結合価が許しているように、炭素又は窒素原子によって親構造へ結合されてもよい。例えば「ピリジル」は、2-ピリジル基、3-ピリジル基及び4-ピリジル基を含み、「ピロリル」は、1-ピロリル基、2-ピロリル基及び3-ピロリル基を含む。窒素がヘテロアリール環中に存在するとき、それは、近接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)において存在してもよい。加えて、硫黄がヘテロアリール環中に存在するとき、それは、近接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又は-SO2-)において存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。
一部の例では、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが挙げられる。
一部の例では、多環式ヘテロアリール基の双方の環は、芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
他の例では、多環式ヘテロアリール基としては、ヘテロアリール環へ縮合された非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)が挙げられてもよく、ただし多環式ヘテロアリール基は芳香族環中の原子を介して親構造へ結合している。例えば4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(そこで該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロアリール基と考えられ、一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(そこで該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロアリール基と考えられていない。
「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、N、O及びSから選択されて残りの環原子が炭素である1個以上のヘテロ原子(例えば1、2、3又は4個のヘテロ原子)で構築された、示されている数の原子(例えば3〜10員、又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する非芳香族の、完全に飽和した環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。
単環式のヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。
窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在するとき、それは、近接している原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)において存在してもよい。例としては、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが挙げられる。加えて、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在するとき、それは、近接している原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又は-SO2-)において存在してもよい。例としては、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが挙げられる。
加えて、多環式ヘテロシクロアルキル基の1つの環は、芳香族(アリール又はヘテロアリール)であってもよく、ただし多環式ヘテロシクロアルキル基は非芳香族の炭素又は窒素原子を介して親構造へ結合している。例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(そこで該部分は、非芳香族の窒素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(そこで該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と考えられていない。
「ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、N、O及びSから選択されて残りの環の原子が炭素である1個以上のヘテロ原子(例えば1、2、3又は4個のヘテロ原子)、及び対応するヘテロシクロアルキルの、近接している炭素原子、近接している窒素原子、又は近接している炭素及び窒素原子から水素の1分子を除去することによって誘導された少なくとも1つの二重結合で構築された、示されている原子の数(例えば3〜10員、又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環中に存在するとき、それは、近接している原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちN+-O-)において存在してもよい。加えて、硫黄がヘテロシクロアルケニル環中に存在するとき、それは、近接している原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ちS+-O-又は-SO2-)において存在してもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル(例えば2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)、及びジヒドロピリジン(例えば1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が挙げられる。加えて、多環式ヘテロシクロアルケニル基の1つの環は、芳香族(例えばアリール又はヘテロアリール)であってもよく、ただし多環式ヘテロシクロアルケニル基は非芳香族の炭素又は窒素原子を介して親構造へ結合している。例えば1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(そこで該部分は、非芳香族の窒素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と考えられ、一方、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(そこで該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と考えられていない。
用語「置換されている」は、本明細書では、指定された原子又は基の上の任意の1つ以上の水素が、示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味し、ただし指定された原子の正常な結合価は超えられない。置換基がオキソ(即ち=O)であるとき、そうであれば原子上の2つの水素が置き換えられる。置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物又は有用な合成中間体に帰結する場合にのみ許容されうる。安定な化合物又は安定な構造は、反応混合物からの単離及びそれに続く少なくとも実用的な有用性を有する作用剤としての製剤化を切り抜けるのに十分頑強である化合物を示唆することが意味される。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造に添って名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として列挙されるとき、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分中にあることが理解されよう。
用語「置換されている」アルキル(C1〜C4アルキルを限定なく含む)、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、明確に別段の定義がなされていない限り、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、そこで1個以上の(例えば5個までの、例えば3個までの)水素原子は、独立に、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(式中、グアニジン水素のうちの1つ以上は、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルのための置換基として)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Ra、
(式中、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成する)
で置き換えられ、
且つ
そこで各C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、独立に、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールのための置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から選択される1つ以上の、例えば1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択で置換される。
本明細書に記載の化合物としては、それらの光学異性体、ラセミ体、及びそれらの他の混合物を含むがこれらに限定されない。そのような状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、即ち光学的に活性な形態は、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化等の従来技術の方法によって、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーによって達成されうる。
単一の鏡像異性体の絶対配置が既知でない場合には、該配置は、E1(鏡像異性体1)及びE2(鏡像異性体2)並びにアステリスクで標識されたキラル中心として示される。例えばE1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド、及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミドは、それについてキラル中心での配置が絶対的に既知ではない単一の鏡像異性体である。
加えて、そのような化合物は、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ-及びE-形態(又はcis-及びtrans-形態)を含む。本明細書で記載されている化合物が種々の互変異性形態において存在する場合には、用語「化合物」は、化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図される。そのような化合物はまた、多形及び包接体を含む結晶形態も含む。同様に、用語「塩」は、化合物の全ての互変異性形態及び結晶形態を含むことが意図される。
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸を有する塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び類似の塩、並びに有機酸を有する塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及び酢酸塩等のアルカン酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは、0〜4である)、及び類似の塩が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来技術の方法に従って、好適な有機溶媒中に遊離塩基を溶解して該溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者であれば、非毒性の、薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用されてもよい種々の合成方法論を認めることになる。
本明細書では、用語「基」、「ラジカル」又は「断片」は、同義語であり、分子の、結合又は他の断片へ結合可能である、分子の官能基又は断片を示すことが意図される。
用語「活性剤」は、生物活性を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬上の有用性を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。例えば活性剤は、抗神経変性の治療剤であってもよい。
用語「治療有効量の」は、ヒト又は非ヒトの患者へ投与されるときに、徴候の寛解、疾患の進行の遅延、又は疾患の予防等の治療上の有益性を付与するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、HDAC活性の阻害に応答性がある疾病の徴候を減少させるのに十分な量であってもよい。
本明細書では、用語「ヒストンデアセチラーゼ」及び「HDAC」は、タンパク質(例えばヒストン又はチューブリン)のリシン残基のε-アミノ基からNε-アセチル基を除去する、酵素のファミリーのうちの任意の1種を指すことが意図される。文脈によって別段の指定がない限り、用語「ヒストン」は、任意の種からのH1、H2A、H2B、H3、H4及びH5を含む任意のヒストンタンパク質を指すことを意味する。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、ヒトのHDACであり、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9及びHDAC10を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、該少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼは、HDAC4、HDAC5、HDAC7及びHDAC9から選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、クラスIIaのHDACである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、HDAC4である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、HDAC5である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、原生動物の又は真菌の源から誘導される。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害薬」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用してその酵素活性を阻害することが可能である、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を意味することが意図される。
用語「HDACによって媒介される状態又は障害」又は「ヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害」は、本明細書では、そこでHDAC及び/又はHDACの作用が、例えばその状態の、始まり、進行、発現等にとって重要であるもしくは必要である状態又は障害、又はHDAC阻害薬(例えばトリコスタチンA)によって治療されることが知られている状態を指す。
用語「作用」は、細胞表現型又は細胞増殖における変化又は変化の不在を説明している。「作用」はまた、HDACの触媒活性における変化又は変化の不在を説明することもできる。「作用」はまた、HDACと天然の結合パートナーとの間の相互作用における変化又は変化の不在を説明することもできる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する」は、ヒストンデアセチラーゼの、例えばヒストン又はチューブリンであるがこれらに限定されないタンパク質からアセチル基を除去する能力を減少させることを意味することが意図される。ヒストンデアセチラーゼの活性を、阻害されていない酵素の活性の50%まで減少させる阻害薬の濃度が、IC50v値として決定される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性のそのような減少率は、少なくとも50%、例えば少なくとも約75%、例えば少なくとも90%である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも95%、例えば少なくとも99%が減少される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩のIC50v値は、100ナノモル未満である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩のIC50v値は、100ナノモル〜1マイクロモルである。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩のIC50v値は、1〜25マイクロモルである。
一部の実施形態では、そのような阻害は、特異的であり、即ち、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、ヒストンデアセチラーゼの、別の無関係な生物的効果をもたらすのに必要とされる阻害薬の濃度より低い濃度にて、タンパク質からアセチル基を除去する能力を減少させる。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性のために必要とされる阻害薬の濃度は、無関係な生物的効果をもたらすのに必要とされる濃度より、少なくとも2倍低く、例えば少なくとも5倍低く、例えば少なくとも10倍低く、例えば少なくとも20倍低い。
「治療」又は「治療する」は、患者における疾病状態の任意の治療を意味し、
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の対象である又は対象であることになる、動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法及び獣医学の適用の双方において有用でありうる。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。
式I
[式中、
R1は、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R9から選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R3及びR4は、水素、アルキル、ハロ、NHSO2R10、C(O)NR11R12、NR11R12、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素及び低級アルキルから独立に選択され、
R9は、水素及び低級アルキルから選択され、
R10は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R11及びR12は、水素、低級アルキル、アルコキシ、低級ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式II
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル及びピラジン-2-イルから選択され、それらのそれぞれは、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、5-フルオロピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル及び3-メチルピリジン-4-イルから選択される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択され、それらのそれぞれは、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、イソプロピルから選択される。
式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R4は、水素である。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式III
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、低級アルキル、低級ハロアルキル及びハロで任意選択で置換されているアラルキルから選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、メチル、2,2,2,-トリフルオロエチル及び4-フルオロベンジルから選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、2-フルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル及び3-メチルフェニルから選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルから選択され、それらのうちのそれぞれは、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、3-メチルピリジン-4-イル、3-クロロピリジン-2-イル及び3-フルオロピリジン-2-イルから選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R4は、水素、シクロプロピル及びハロで任意選択で置換されているフェニルから選択される。
式IIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R4は、水素である。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式IV
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式IVの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式IVの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R4は、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式V
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式Vの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、
水素、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているシクロアルキル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で、芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、
並びに
-NHS(O)2R10(式中、R10は、フェニルから選択される)
から選択される。
式Vの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、水素、シクロプロピル、フルオロ及びメチルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、ピリミジン-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-4-イル、メトキシで任意選択で置換されているピリジン-2-イル、トリフルオロメチルで芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、及び-NHS(O)2R10(式中、R10は、フェニルから選択される)から選択される。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式VI
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式VIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びヘテロアリールから選択される。
式VIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びピリジン-3-イルから選択される。
式VIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R4は、水素である。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式VII
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式VIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式VIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R4は、水素である。
一部の実施形態では、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式VIII
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
式VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
式VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R3は、フェニルである。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールから選択される。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R2は、ハロ及びアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R2は、フェニル及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R2は、3-フルオロ-2-メチルフェニルである。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、mは1であり、m'は1である。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、mは1であり、m'は2である。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、mは0であり、m'は2である。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、mは2であり、m'は2である。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R1は、-N(OH)C(O)R9である。一部の実施形態では、R9は、低級アルキルである。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、R1は、-
C(O)NH(OH)から選択される。
式I〜VIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素である。
また、
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-フェニル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボヒドロキサム酸;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボヒドロキサム酸;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
E2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
から選択される式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を得る方法は、当業者には明らかとなり、好適な手順は、例えば以下の実施例において、及び本明細書に引用されている参照文献において記載されている。
また、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼは、クラスIIaのHDACである。一部の実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼは、HDAC4、HDAC5、HDAC7及びHCAC9から選択される。一部の実施形態では、阻害は、細胞においてである。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも1種のクラスIIのヒストンデアセチラーゼを阻害するよう選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、HDAC4及び/又はHDAC5の選択的阻害薬である。
また、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、神経変性の病態を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された神経変性の病態を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法もまた提供される。
一部の実施形態では、神経変性の病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン細胞核内封入病(NIID)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ運動失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及びハンチントン病等のポリグルタミン病;脊髄小脳失調1(SCA1)、脊髄小脳失調7(SCA7)、発作、線条体黒質変性、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸、運動異常、家族性振戦、ジルドラトゥレット症候群、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺、ピック病、原発性側索硬化症、進行性神経性筋萎縮、脊髄筋萎縮症、肥大性間質性多発ニューロパチー、色素性網膜炎、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、ケネディ病、タンパク質凝集に関連した神経変性、マチャド・ジョセフ病、海綿状脳症、プリオンに関連した疾患、多発性硬化症(MS)、進行性核上性麻痺(スチール・リチャードソン・オルシェフスキ病)、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、小脳変性症、運動ニューロン疾患、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウォルファルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、シャルコー・マリー・ツース病、デジェリーヌ・ソッタ病、色素性網膜炎、レーバー病、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、並びに混合性結合組織病から選択される。
一部の実施形態では、神経変性の病態は、眼の急性又は慢性変性疾患である。眼の急性又は慢性変性疾患としては、緑内障、乾性加齢性黄斑変性、色素性網膜炎及び他の病型の遺伝変性的網膜疾患、網膜剥離、黄斑パッカー、外網膜に影響を及ぼす虚血、糖尿病性網膜症及び網膜虚血に関連した細胞性損傷、レーザー療法に関連した損傷、眼血管新生疾患、糖尿病性網膜症、ルベオーシス虹彩炎、ブドウ膜炎、フックの異質染色質虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血、挫傷性眼性損傷、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症、角膜血管新生、網膜微小血管障害、並びに網膜浮腫が挙げられる。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、線維性疾患、例えば肝線維症、嚢胞性線維形成、肝硬変、及び線維性皮膚病、例えば過形成性瘢痕、ケロイド及びデュピュイトラン拘縮を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された線維疾患を治療する方法であって、対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、精神障害、例えばうつ病、双極性疾患及び認知症を含む。一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、うつ病を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介されたうつ病等の精神障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害及び双極性障害から選択される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、不安症を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された不安症を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、統合失調症を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された統合失調症を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、運動ニューロン疾患、筋萎縮症/筋肉消耗障害又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された運動ニューロン疾患、筋萎縮症/筋肉消耗障害又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、心血管の状態を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された心血管の状態を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、心血管の状態は、心筋症、心肥大、心筋虚血、心不全、心臓再狭窄及び動脈硬化から選択される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、がんを含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介されたがんを治療する方法であって、対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、膵がん、結腸直腸がん、肝細胞癌腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、前立腺のホルモン不応性がん、及び白血病、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、頭部及び頚部がん、腎臓がん、胃がん、脳がん、B細胞リンパ腫、末梢T細胞性リンパ腫、及び皮膚T細胞性リンパ腫から選択される。更なる一部の実施形態では、がんは、以下のがんのタイプから選択される。心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支癌腫(鱗状細胞、未分化の小細胞、未分化の大細胞、腺癌腫)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性腫瘍、中皮腫;胃腸の腺腫:食道(扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌腫、腺管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺がん、ウィルムの腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝がん、胆管癌腫、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、上衣腫、胚細胞腫{松果体腫}、多形性神経膠芽腫、乏突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌腫)、頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌腫[漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類の癌腫]、顆粒膜包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学的ながん:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;並びに副腎:神経芽細胞腫;並びにがんを治療するための腫瘍の照射の前に、その間に又は後に、本発明による化合物を投与することによる放射線療法への腫瘍の感作。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、免疫モジュレーションによって治療可能な状態又は障害を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された、免疫モジュレーションによって治療可能な状態又は障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、免疫モジュレーションによって治療可能な状態又は障害は、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸運動性障害、高血圧、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、脊椎関節症、炎症性大腸疾患、アルコール性肝炎、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、膜質糸球体症、椎間板由来の痛み、全身性エリテマトーデス、アレルギー性腸疾患、セリアック病、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、ブドウ膜炎、インティス及び結膜炎、虚血性腸疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、敗血症性関節炎、痛風、偽性痛風、若年性関節炎、スティル病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、筋痛、反応関節炎(ライター症候群)、ヘモクロマトーシス、ヴェゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱(FMF)、HBDS(グロブリン過剰血症D及び周期性熱症候群)、TRAPS(TNF-アルファ受容体に関連した周期熱症候群)、慢性閉塞性肺疾患、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、クリオピリンに伴う周期性症候群(CAPS)及び家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)から選択される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、アレルギー性疾患を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介されたアレルギー性疾患を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。アレルギー性疾患としては、呼吸アレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、遅延型過敏反応、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、多発筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン又はセファロスポリンへの)及び昆虫刺傷アレルギーが挙げられるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、感染症、例えば真菌感染症、細菌感染症、ウイルス感染症及び原虫感染症、例えば、マラリア、ジアルジア症、リーシュマニア症、シャーガス病、赤痢、トキソプラズマ症及びコクシジウム症を含む。一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、マラリアを含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された感染症、例えばマラリアを治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、自閉症又はレット症候群を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された自閉症又はレット症候群を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、血液障害、例えば地中海貧血症、貧血及び鎌状赤血球性貧血を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された血液障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、代謝疾患、例えば糖尿病前症又は糖尿病(I型もしくはII型)を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された代謝疾患、例えば糖尿病前症又は糖尿病(I型もしくはII型)を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、前駆細胞/幹細胞ベースの療法によっても治療されてよい障害を含み、例えば、糖尿病に関連した障害(臓器不全、硬変症及び肝炎);脳の前駆細胞の調節不全に伴う中枢神経系(CNS)障害(例えば心的外傷後ストレス障害(PTSD));腫瘍(例えば網膜芽細胞腫);乏突起膠細胞の前駆細胞に影響を及ぼす障害(例えば星状細胞腫及び上皮細胞腫瘍);多発性硬化症;白質ジストロフィー等の脱髄疾患;白質欠損を伴う神経障害;並びに運動失調等の小脳障害;並びに嗅覚の前駆体障害(例えば無嗅覚の状態)である。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、前駆細胞/幹細胞ベースの療法での治療の前、その間又は後のいずれかに投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、上皮細胞及び間葉系細胞の増殖に関連した障害(例えば腫瘍、傷の回復及び外科手術)を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された、上皮細胞及び間葉系細胞の増殖に関連した障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、骨の前駆体(例えば骨芽細胞及び破骨細胞)の増殖に関連した障害、毛髪及び上皮の前駆体に関連した障害(例えば脱毛、皮膚性腫瘍、皮膚再生、熱傷及び美容外科手術)に関連した障害、並びに閉経期の間の骨の減損に関連した障害を含み;したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された、骨の前駆体の増殖に関連した障害、毛髪及び上皮の前駆体に関連した障害、又は骨の減損に関連した障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、そのためにHDAC阻害後に血液細胞が他の治療に敏感になるウイルス性障害であり、これに続き、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、免疫障害であり、これは、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する際に、TNFα又は他の免疫モジュレーターで共治療されてもよい。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、移植片拒絶又は移植拒絶を含む。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された移植片拒絶又は移植拒絶に関連した障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
一部の実施形態では、HDACによって媒介される状態又は障害は、一酸化窒素(NO)の調節に関連した血圧障害を含む(例えば高血圧、***障害、喘息、及び緑内障である眼性障害)。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された、一酸化窒素(NO)の調節に関連した血圧障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、状態又は障害は、心臓肥大性障害である。したがって、そのような治療を必要とする対象において、HDACによって媒介された心臓肥大性障害を治療する方法であって、該対象へ、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法も提供される。
そこで本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、該対象へ付与される唯一の活性剤である治療方法であって、そこで本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、該対象へ、1種以上の追加の活性剤と併用で付与される治療方法もまた含む、方法も提供される。
一般に、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、類似の有用性に役立つ作用剤のための、許容される投与方法のうちの任意のものによって、治療有効量において投与されることになる。化合物、即ち有効成分の実際の量は、数多くの要因によることになり、例えば治療されることになる疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の有効性、投与の経路及び形態、及び当業者に周知の他の要因である。薬物は、少なくとも1日1回、例えば1日に1回又は2回、投与されうる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその塩は、医薬組成物として投与される。したがって、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルと共に、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
薬学的に許容されるビヒクルは、それらを、治療される動物への投与に好適なものとするために、純度が十分に高く、毒性が十分に低いものでなければならない。ビヒクルは、不活性とすることができ、又はそれは医薬上の有益性を有することができる。化合物又は薬学的に許容されるその塩と併せて利用されるビヒクルの量は、化合物又は薬学的に許容されるその塩の単位投与当たりの投与のための、材料の実用的な量を付与するのに十分である。
例示できる薬学的に許容されるその担体又は成分は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガント;モルト;ゼラチン;タルク;固体潤滑油、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;合成油;植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル及びトウモロコシ油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;リン酸バッファ溶液;乳化剤、例えばTWEENS;湿潤剤、例えば硫酸ラウリルナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤;安定剤;抗酸化剤;保存剤;ピロゲンを含まない水;等張性食塩水;並びにリン酸バッファ溶液である。
任意選択の活性剤が、医薬組成物中に含まれてもよく、これは、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の活性を実質的に妨げない。
有効な濃度の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、好適な、薬学的に許容されるビヒクルと混合される。そこで化合物又は薬学的に許容されるその塩が不十分な溶解性を呈する例では、化合物を溶解させる方法が使用されてもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の共溶媒を使用すること、TWEEN等の界面活性剤を使用すること、又は水性の重炭酸ナトリウム中での溶解を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の混合又は添加の際に、得られた混合物は、溶液、サスペンション、エマルション等であってもよい。得られた混合物の形態は、意図された投与方法、及び選択されたビヒクル中での化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶解性を含む幾つかの要因による。治療される疾病の徴候を寛解させるのに十分有効な濃度は、経験的に決定されてもよい。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内注射によって、吸入又は噴霧で、舌下で、経皮で、口腔投与を経て、直腸で、点眼溶液として、又は用量単位製剤における他の手段によって、投与されてもよい。
医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性のサスペンション、分散可能な粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセルもしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルのために製剤化されてもよい。経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための、当業者に公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、医薬として簡潔であり味のよい製品を提供するために、1種以上の作用剤、例えば甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤を含有してもよい。一部の実施形態では、経口の医薬組成物は、0.1〜99%の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。一部の実施形態では、経口の医薬組成物は、少なくとも5%(重量%)の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。一部の実施形態では、25〜50%の、又は5〜75%の、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
経口で投与される医薬組成物としてはまた、液体溶液、エマルション、サスペンション、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、シロップ等も挙げられる。そのような組成物の調製に好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。経口の医薬組成物は、保存剤、芳香剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、味覚マスキング剤及び着色剤を含有してもよい。
シロップ、エリキシル、エマルション及びサスペンションのための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化されてもよい。そのような医薬組成物はまた、緩和薬も含有してもよい。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、水性又は油性のサスペンション、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシル等の経口の液体製品中へ組み込まれうる。さらに、これらの少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物は、使用前に、水又は他の好適なビヒクルとの構成物のための乾燥製品として提示されうる。そのような液体製品は、従来技術の添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムのゲル及び水素化された食用の脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア)、非水性のビヒクルを含有することができ、これらは、食用油(例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)、並びに保存剤(例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸及びソルビン酸)である。
サスペンションのために、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、且つ典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性サスペンションは、活性材料を、水性サスペンションの製造に好適な賦形剤との添加混合物において含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に出現するホスファチド、例えばレシチンであってもよく、又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合製品、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合製品、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール、例えばポリエチレンソルビトール置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタン置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品であってもよい。水性サスペンションはまた、1種以上の保存剤、例えばエチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルも含有してもよい。
油性サスペンションは、有効成分を、植物油中で、例えばピーナツ油、オリーブオイル、ゴマ油又はココナツ油中で、又は流動パラフィン等の鉱油中で、懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性サスペンションは、増粘剤、例えばビーズワックス、硬パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。上に明らかにしたもの等の甘味剤、及び芳香剤が、味の良い経口製品を提供するために加えられてもよい。これらの医薬組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加えることによって保存されてもよい。
医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態にあってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブオイルもしくはピーナツ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。好適な懸濁剤は、天然に出現するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に出現するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合製品、例えばモノオレイン酸ソルビタンポリエチレンであってもよい。
水の添加による水性サスペンションの調製に好適な分散可能な粉末及び顆粒は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存剤との添加混合物において提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に既に挙げたものによって例証される。
錠剤は、不活性希釈剤として、従来技術の薬学的に許容されるアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース;結着剤、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカーメロース;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを、典型的に含む。滑剤、例えば二酸化ケイ素が、粉末混合物の流れ特性を改善させるために使用されうる。着色剤、例えばFD&C染料が、外見のために添加されうる。甘味剤及び芳香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及び果物の芳香が、咀嚼可能な錠剤のための有用なアジュバントでありうる。カプセル(時間放出性製剤及び徐放性製剤を含む)は、上で開示されている1種以上の固体希釈剤を典型的に含む。担体成分の選択は、味覚、コスト及び貯蔵安定性のような二次的な検討事項によることが多い。
そのような医薬組成物はまた、従来技術の方法によってコーティングされてもよく、典型的にはpH又は時間依存性コーティングで、例えば化合物又は薬学的に許容されるその塩が、所望の局所適用の近くで、又は所望の作用を延長するように様々な時間において、消化管で放出されるようにコーティングされてもよい。そのような剤形は、1種以上のフタル酸セルロース酢酸、フタル酸ポリビニル酢酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス及びシェラックを典型的に含むがこれらに限定されない。
経口使用のための医薬組成物はまた、硬ゼラチンカプセルとして提示されてもよく、そこで有効成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、又は軟ゼラチンカプセルとして提示されてもよく、そこで有効成分は、水、又は油の媒質、例えばピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブオイルと混合される。
医薬組成物は、無菌の、注射可能な、水性又は油性サスペンションの形態にあってもよい。このサスペンションは、上に挙げられた、これらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製品はまた、非毒性の、非経口的に許容されるビヒクル中の無菌の注射可能な溶液又はサスペンション、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用されてもよい、許容されるビヒクルの中では、水、リンガー溶液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、不揮発性油が、溶媒又は懸濁性媒質として従来技術で利用されている。この目的では、合成のモノ及びジグリセリドを含む、任意の非刺激性の不揮発性油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物の調製において有用でありうる。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、無菌の媒質中で非経口的に投与されてもよい。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内の注射又は注入技法が挙げられる。本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、使用されるビヒクル又は濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されうる又は溶解されうる、のいずれかである。有利には、局部麻酔薬、保存剤及び緩衝性作用剤等のアジュバントが、ビヒクル中に溶解されることができる。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物の総計の少なくとも90重量%を占める。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油から選択される。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形態でも投与されてよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることが可能であり、したがって、直腸中で溶融して薬物を放出するすることになる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、局部又は局所の投与のために、例えば皮膚、及び眼の中等の粘膜のための局所投与のために、ゲル、クリーム及びローション、並びに眼への投与用の形態で製剤化されてもよい。局所用の医薬組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、スキンパッチ等を含む任意の形態にあってもよい。
そのような溶液は、0.01%〜10%の等張液、pH5〜7で、適当な塩で製剤化されてもよい。本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、経皮パッチとして経皮投与のためにも製剤化されうる。
本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む局所用の医薬組成物は、当技術分野で周知の種々の担体材料、例えば水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びE油、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2プロピオン酸ミリスチル等と添加混合されうる。
局所用の担体中での使用に好適な他の材料としては、例えば軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が挙げられる。単独で、又は1種以上の材料との混合物として使用されうるこれらのタイプの材料のそれぞれの例は、以下の通りである。
代表的な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ-n-ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル及びミリスチン酸ミリスチル;噴霧剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素;溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン;湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル及びゼラチン;並びに粉末、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状の二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイトのクレイ、水和されたケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びモノステアリン酸エチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、リポソーム送達系の形態、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルにおいて局所的に投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成されうる。
化合物の全身送達を達成するのに有用な他の医薬組成物又は薬学的に許容されるその塩としては、舌下の、頬の及び鼻の剤形が挙げられる。そのような医薬組成物は、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール、並びに結着剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの1種以上を典型的に含む。上に開示された滑剤、潤滑油、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び芳香剤がまた、含まれてもよい。
吸入のため医薬組成物は、溶液、サスペンション又はエマルションの形態において典型的に提供されることができ、それは、乾燥粉末として又は従来技術の噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン)を使用するエアロゾルの形態において投与されうる。
医薬組成物はまた、賦活剤を、任意選択で含んでもよい。賦活剤は、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療効果を、異なる方法で促進するよう機能する、又はそれから独立している、広範な種類の分子から選択されうる。賦活剤の特定のクラスとしては、皮膚浸透促進剤及び吸収促進剤が挙げられる。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療効果を異なる方法で促進するよう機能することができる広範な種類の分子から選択されうる付加的な活性剤も含有してもよい。これらの任意選択の他の活性剤は、存在するとき、医薬組成物中に、0.01%〜15%の範囲のレベルで典型的に利用される。一部の実施形態では、組成物の0.1重量%〜10重量%を占める。他の実施形態では、組成物の0.5重量%〜5重量%を占める。
また包装された医薬組成物も提供される。そのような包装された組成物としては、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、及び対象(典型的にはヒトの患者)を治療するために該組成物を使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、指示書は、HDACによって媒介された状態又は障害に罹っている対象を治療するために、医薬組成物を使用するためのものである。包装された医薬組成物は、例えば患者又はヘルスケア提供者へ、又は包装された医薬組成物中の標識として、処方情報を提供することを含むことができる。処方情報は、例えば、医薬組成物に関係した、有効性、用量及び投与法、禁忌及び有害反応情報を含んでもよい。
前述の全てにおいて、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で、混合物として、又は他の活性剤との併用において投与されうる。
本明細書に記載の方法は、ハンチントン病を治療する方法を含み、これはハンチントン病に伴う記憶及び/又は認知の障害を治療することを含み、該方法は、対象へ、同時に又は連続的に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びにアミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、ケチアピン、クロザピン及びリスペリドンであるがこれらに限定されない、ハンチントン病の治療において使用される1種以上の付加的な作用剤を投与することを含む。同時投与を使用する方法では、該作用剤は、併用組成物中に存在することができ、又は別々に投与されることができる。結果として、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びにアミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、ケチアピン、クロザピン及びリスペリドンであるがこれらに限定されない、ハンチントン病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬作用剤を含む、医薬組成物も提供される。同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びにアミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、ケチアピン、クロザピン及びリスペリドンであるがこれらに限定されない、ハンチントン病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬作用剤を含む別の組成物を含む医薬組成物を含有する、包装された医薬組成物も提供される。
また、アルツハイマー病のための方法であって、これはアルツハイマー病に伴う記憶及び/又は認知の障害を治療することを含み、該方法は、対象へ、同時に又は連続的に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びにレミニル、コグネクス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールであるがこれらに限定されない、アルツハイマー病の治療において使用される1種以上の付加的な作用剤を投与することを含む、方法も提供される。同時投与を使用する方法では、該作用剤は、併用組成物中に存在することができ、又は別々に投与されることができる。また、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びにレミニル、コグネクス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールであるがこれらに限定されない、アルツハイマー病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬作用剤を含む医薬組成物も提供される。同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びにレミニル、コグネクス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールであるがこれらに限定されない、アルツハイマー病の治療において使用される1種以上の付加的な医薬作用剤を含む別の組成物を含む医薬組成物を含有する、包装された医薬組成物も提供される。
また、がんを治療する方法であって、対象へ、同時に又は連続的に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに以下の、抗腫瘍剤のカテゴリーであるがこれらに限定されない、がんの治療において使用される1種以上の付加的な作用剤を投与することを含む、方法も提供される:
(i)他の細胞周期阻害剤、本明細書で定義したものと同じ又は異なる機序によって作用するもの、例えばサイクリン依存キナーゼ(CDK)阻害薬、特定するとCDK2阻害薬
(ii)細胞***阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5.アルファ-ジヒドロレダクターゼの阻害薬(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬)、並びに成長因子機能の阻害薬(そのような成長因子には、例えば血管内皮増殖因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子が挙げられ、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬が挙げられる)
(iii)抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬及びそれらの併用薬、医学腫瘍学において使用されるもの、例えば代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートの様な葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン)、抗腫瘍抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン);プラチナ誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸***阻害薬(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテレのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカンのようなエピポドフィロトキシン)
(iv)抗血管新生剤、本明細書で前に記載したものとは異なる機序によって作用するもの(例えばTie-2のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリン.アルファ.v.ベータ.3機能の阻害薬、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、且つ血管ターゲッティング作用剤を含むもの、並びに
(v)分化剤(例えばレチノイン酸及びビタミンD)。
同時投与を使用する方法では、作用剤は、併用組成物中に存在することができ、又は別々に投与されることができる。また、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び本明細書に記載の1種以上の抗腫瘍剤を含む医薬組成物も提供される。同様に、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の1種以上の抗腫瘍剤を含む別の組成物を含有する、包装された医薬組成物も提供される。1種以上の付加的な医薬作用剤と併用して使用されるとき、本明細書に記載のものは、付加的な医薬作用剤を投与する前に、それと同時に、又はそれに続いて投与されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、外科手術又は放射線療法と併せて投与され、任意選択で、がんの治療において使用される1種以上の付加的な作用剤との併用で投与される。
本明細書に記載の化合物の用量は、他の検討事項の中で、治療されることになる特定の症候群、症状の重症度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、有効性、毒物学プロファイル、化合物の薬物動態学的プロファイル、及び任意の有害な副作用の存在を含む、多様な要因による。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、HDAC阻害薬に通例の投与レベル及び方法で典型的に投与される。例えば、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単回又は複数回の用量において、一般に0.001〜100mg/kg/日、例えば0.01〜100mg/kg/日、例えば0.1〜70mg/kg/日、例えば、0.5〜10mg/kg/日の用量レベルにある経口投与によって投与されうる。単位剤形は、一般に0.01〜1000mgの、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有することができ、例えば0.1〜50mgの、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有することができる。静脈内投与では、該化合物は、単回又は複数回の用量において、例えば、0.001〜50mg/kg/日、例えば0.001〜10mg/kg/日、例えば、0.01〜1mg/kg/日の用量レベルで投与されうる。単位剤形は、例えば0.1〜10mgの、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有することができる。
本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の標識された形態は、本明細書に記載されている、HDCAの活性をモジュレートする機能を有する化合物を同定する及び/又は得るための診断物として使用されうる。本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、さらに、バイオアッセイを検証し、最適化し、標準化するために使用されてもよい。
本明細書では、「標識される」は、化合物が直接的又は間接的のいずれかで検出可能なシグナル、例えばラジオアイソトープ、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子等の粒子、化学発光タグ又は特異的な結合分子等を付与する標識で標識化されることを意味する。特異的な結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシン等の対が挙げられる。特異的な結合メンバーでは、補完的なメンバーは、上で概説されているように、通常は、公知の手順に従って、検出を付与する分子で標識化されている。標識は、直接的又は間接的に、検出可能なシグナルを付与することができる。
本明細書に記載の方法の手順を実行するにあたり、当然ながら、特定のバッファ、媒質、試薬、細胞、培養条件等への言及が限定的であることを意図してはおらず、そこでその検討事項が提示されている特定の文脈において当業者が興味のあるもの又は価値のあるものと認識するであろう全ての関連した材料を含むと解釈されると理解されるものとする。例えば1種のバッファ系又は培地を別のものと置換してもなお同一ではないにしても類似の結果を達成することが可能であることが多い。当業者であれば、本明細書で開示されている方法及び手順を使用して、過度の実験なしに、当業者の目的に最適に役立つことになるような置き換えを行えるように、そのような系及び方法論の十分な知識を有することになる。
本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩、組成物及び方法を以下の非限定実施例によりさらに説明する。
本明細書で使用される場合、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は、その一般に認められている意味を有する。
略語
aq. 水溶液
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DDQ: 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DME:ジメトキシエタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
ES-:エレクトロスプレー陰イオン化
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h: 時間
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
i-hex: iso-ヘキサン
IPA: iso-プロピルアルコール
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
M: 質量
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
min: 分
MS: 質量スペクトル
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NMR: 核磁気共鳴
RT: 保持時間
r.t.: 室温
sat.: 飽和
SFC: 超臨界液体クロマトグラフィー
TBAF: テトラブチルアンモニウムフルオリド
tBu: tert-ブチル
TFA: トリフルオロ酢酸
TFFH: フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
THF: テトラヒドロフラン
化合物は、Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.9.0.0.182)ソフトウェアを用いて命名した。
空気又は湿気に不安定な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を用い窒素雰囲気下で行った。
分析条件
中間体1及び2:(1S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン及び(R)-メチル-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソシクロペンタンカルボキシレートの調製。
方法1
ステップ1:(S)-1,4-ジブロモブタン-2-オール
(S)-ブタン-1,2,4-トリオール(2g、18.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(9.9g、37.7mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、0℃でNBS(6.7g、37.7mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温に加温し、17時間撹拌した。反応混合物を水(2×100mL)及び飽和ブライン溶液(100mL)で洗浄し、有機物を相分離器に通した後、真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、素早く撹拌しながらEt2O(200mL)に加えた。得られた固体を真空濾過により除去した。濾過の間、濾液中に固体がさらに沈殿したので、このプロセスを数回繰り返して、残ったトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hex中5%EtOAcからi-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(1.5g、35%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 4.09-4.01 (1 H, m), 3.61-3.50 (3 H, m), 3.42 (1 H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 2.18 (1 H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 2.13-2.01 (2 H, m).
ステップ2:(S)-1,4-ジブロモブタン-2-イル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート
(S)-1,4-ジブロモブタン-2-オール(1.43g、6.16mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸(941mg、5.60mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.27g、6.16mmol)及びDMAP(20mg、触媒)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。反応物を濾過し、白色固体を濾別し、DCM(3×25mL)で洗浄した。濾液を集め、1M HCl(水溶液)(30mL)、飽和ブライン溶液(30mL)で洗浄し、有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(2.06g、96%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.15-7.07 (1 H, m), 7.02-6.93 (2 H, m), 5.20-5.12 (1 H, m), 3.70 (2 H, s), 3.58 (1 H, dd, J = 11.1, 4.7 Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 11.1, 4.3 Hz), 3.34 (1 H, ddd, J = 10.3, 6.6, 5.5 Hz), 3.25 (1 H, ddd, J = 10.3, 8.4, 6.1 Hz), 2.35-2.26 (1 H, m), 2.24 (3 H, d, J = 2.7 Hz), 2.26-2.12 (1 H, m).
ステップ3:(1S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(中間体1)
(S)-1,4-ジブロモブタン-2-イル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(2.05g、5.37mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、室温でLiHMDS(11.8mL、11.8mmol、THF中1M)を1mL/分の速度で加えた。添加完了後、混合物を1時間撹拌し、1M HCl水溶液(20mL)でクエンチし、次いでEtOAc(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機物を水(50mL)及び飽和ブライン溶液(50mL)で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(890mg、75%)。MS (ES+) 221 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.17-7.08 (1 H, m), 7.07-6.97 (2 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 2.10 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 2.40-2.18 (2 H, m), 2.30 (3 H, d, J= 2.3 Hz), 2.13-2.07 (2 H, m), 1.93 (1 H, d, J = 10.3 Hz).
ステップ4:(1R,3S)-メチル-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
(1R,4S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(890mg、4.05mmol)のMeOH(30mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。混合物を60℃に17時間加熱し、次いで濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中30%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(766mg、75%[回収された出発物を基にして95%])。1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d): 7.18-7.06 (2 H, m), 6.98-6.89 (1 H, m), 4.42-4.37 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 2.74-2.69 (1 H, m), 2.66-2.58 (1 H, m), 2.55 (1 H, d, J = 7.85 Hz), 2.29-2.13 (3 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.7 Hz), 1.83-1.72 (1 H, m).
ステップ5:(R)-メチル-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソシクロペンタンカルボキシレート(中間体2)
(1S,3R)-メチル-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(766mg、3.04mmol)の無水DCM(20mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(1.55g、3.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3及び飽和NaHCO3溶液の混合物(1:1、50mL)でクエンチし、次いで30分間素早く撹拌した。有機層をさらにDCM(2×50mL)で抽出し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色固体として得た(656mg、86%)。MS (ES+) 251 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.28-7.19 (1 H, m), 7.17-7.02 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.23 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 2.88-2.79 (1 H, m), 2.69-2.33 (4 H, m), 2.19 (3 H, d, J = 2.7 Hz). SFC (分析値) (Chiralpak IA 5/95 IPA / CO2, 5.0 mL/分, 120 bar, 40℃) RT 2.4分; キラルHPLC(Chiralpak IC 10/90 IPA/MeOH (50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン, 1.0 mL/分) RT 10.35分 (95.7% ee).熱ヘプタンから2回再結晶して、エナンチオ富化生成物を得た(1.5g、>99.5%ee)。
中間体3:(S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソシクロペンタン-カルボキシレートの調製
(S)-ブタン-1,2,4-トリオールを出発物として方法1に従った。
方法2
ステップ1:(S)-2-ヒドロキシブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート
(S)-ブタン-1,2,4-トリオール(20.0g、0.19mol)を無水ピリジン(85mL)に溶解した。反応混合物を-10℃(NaCl/氷浴)に冷却しながら素早く撹拌した。次いでメタンスルホニルクロリド(44.3g、30mL、0.40mol)を、フラスコ内部温度を4℃未満に(約3時間)維持しながら滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。この後、反応物を4℃に冷却し、2M HCl水溶液(200mL)を20分かけて加えた。得られた溶液をEtOAc(300mL)で分配し、さらに2M HCl水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して黄色油状物を得、これは静置すると部分的に固化した。残留物を最少量の加熱EtOAcに溶解し、−20℃で16時間静置した。沈澱した固体を濾過し、冷Et2O/i-hex(1:9、50mL)で洗浄して、標題化合物を無色結晶として得た(26.8g、55%)。[精製はフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(Et2OからEtOAc)により行うこともできる-これによりほぼ同時に溶離する不純物を含むが、これは次のステップで容易に分離できる。]Rf= 0.2 (66% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 263 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm): (DMSO-d6): 5.33 (1 H, s), 4.35-4.23 (2 H, m), 4.19-3.99 (2 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.19 (3 H, s), 3.18 (3 H, s), 1.94-1.84 (1 H, m), 1.77-1.66 (1 H, m).
ステップ2:(S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート
(S)-2-ヒドロキシブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート(23.2g、0.09mol)の無水DMF(75mL)中4℃溶液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(36.5g、34.5mL、0.11mol)を、続いてイミダゾール(10.0g、0.15mol)を加えた。反応混合物を4℃で1時間、次いで室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を30分間素早く撹拌しながら氷水(200mL)を用いてクエンチした。対応する溶液をEtOAc(300mL)で分配し、水(2×200mL)、次いで飽和NaCl溶液(250mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中50%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た(42.0g、93%)。Rf = 0.55 (66% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 501 (M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 7.67-7.63 (4 H, m), 7.52-7.41 (6 H, m), 4.31-4.16 (2 H, m), 4.13-4.01 (3 H, m), 3.08 (3 H, s), 3.02 (3 H, s), 1.92 (2 H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 1.02 (9 H, s).
ステップ3:(S)-tert-ブチル((1,4-ジブロモブタン-2-イル)オキシ)ジフェニルシラン
(S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート(42.0g、0.08mol)の無水DMF(320mL)中溶液に、臭化リチウム(22.0g、0.25mol)を加えた。反応混合物を105℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(500mL)と水(300mL)との間で分配した。有機層をさらに水(2×300mL)及び飽和NaCl溶液(400mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得、これは静置すると暗色になった(30.0g、80%)。Rf= 0.80 (60% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 471 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 7.69-7.63 (4 H, m), 7.52-7.41 (6 H, m), 4.07-3.99 (1 H, m), 3.53-3.40 (4 H, m), 2.10 (2 H, dd, J = 13.0, 6.5 Hz), 1.04 (9 H,s).
ステップ4:(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
(S)-tert-ブチル((1,4-ジブロモブタン-2-イル)オキシ)ジフェニルシラン(6.43g、0.014mol)及びメチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(2.0g、0.011mol)の無水DMF(80mL)中溶液に、18-クラウン-6(0.2g、触媒)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液1.05g、0.03mol)を1.5時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を4℃に冷却し、5%NaH2PO4溶液(15mL)を滴下添加することによりクエンチした。次いで溶液をEtOAc(250mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層をさらに水(2×150mL)、飽和NaCl溶液(200mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。得られた油状物を無水THF(80mL)に溶解し、TBAF(THF中1M、0.03mol、30mL)を加えた。次いで反応混合物を室温で3時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中33%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(2.10g、78%、異性体の5:1混合物)。Rf =0.1 (20% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 253 (M+H)+.
ステップ5:(1S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン
(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(5:1(1S,3S):(1R:3S)異性体の混合物、2.10g、0.0086mol)の無水アセトニトリル(100mL)中溶液に、DBU(1.44g、1.42mL、0.0095mol)を加えた。反応混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(125mL)と1M HCl(100mL)との間で分配した。有機層を抽出し、水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中40%EtOAc)により精製して、標題化合物(1S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンを無色油状物として得(256mg);Rf = 0.3 (33% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 221 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.18-7.10 (1 H, m), 7.09-6.98 (2 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 2.39-2.32 (1 H, m), 2.32 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.30-2.21 (1 H, m), 2.15-2.07 (2 H, m), 1.93 (1 H, d, J = 10.3 Hz); 19F NMR: -114.43;及び未反応の出発物(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートを無色油状物として得た(1.63g);Rf= 0.15 (33% EtOAc/i-hex); MS (ES+)は目標物質の(M+H)+と一致; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.24 (1 H, d, J = 8.03 Hz), 7.19-7.11 (1 H, m), 6.97-6.90 (1 H, m), 4.56-4.49 (1 H, m), 3.62 (3 H, s), 3.07 (1 H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 2.47-2.42 (2 H, m), 2.11 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.10-2.01 (1 H, m), 1.92 (1 H, ddd, J = 13.9, 4.5, 1.1 Hz), 1.79-1.70 (1 H, m), 1.38 (1 H, d, J = 4.2 Hz); 19F NMR: -114.83.
ステップ6:(S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソシクロペンタンカルボキシレート(中間体3)
(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(1.60g、6.5mmol)の無水DCM(100mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(3.32g、7.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3及び飽和NaHCO3溶液の混合物(1:1、100mL)でクエンチし、次いで30分間素早く撹拌した。有機層をさらにDCM(2×50mL)で抽出し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色固体として得た(1.42g、84%)。Rf = 0.25 (33% EtOAc/i-hex); 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.28-7.19 (1 H, m), 7.17-7.02 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.28 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 2.88-2.79 (1 H, m), 2.69-2.33 (4 H, m), 2.19 (3 H, d, J = 2.7 Hz); SFC (分析値) (Chiralpak IA 5/95 IPA / CO2, 5.0mL/分, 120bar, 40℃) RT 2.1分 (>99.5% ee); キラルHPLC(Chiralpak IC 10/90 IPA/MeOH (50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン, 1.0 mL/分) RT 9.48分.
中間体4-8:3-tert-ブチル1-メチル3'-フルオロ-4-ヒドロキシ-2'-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-1,3-ジカルボキシレート、メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート、メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ホルミル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート、メチル2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート及びメチル2-ブロモ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートの調製。
ステップ1:3-tert-ブチル1-メチル3'-フルオロ-4-ヒドロキシ-2'-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-1,3-ジカルボキシレート(中間体4)
メチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(3.13g、17.2mmol)、DMF(30mL)及びアクリル酸t-ブチル(5.22mL、36.12mmol)を、窒素雰囲気下室温で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、NaH(油中60%)(3.44g、86mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで氷浴で冷却しながら飽和NH4Cl水溶液で注意深くクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いでこれを水、ブラインで洗浄し、シリカ上に蒸発乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-tert-ブチル1-メチル3'-フルオロ-4-ヒドロキシ-2'-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-1,3-ジカルボキシレートを白色固体として得た(2.14g、34%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.20-7.05 (1 H, m), 7.00-6.85 (2 H, m), 3.70 (3 H, s), 2.75 (2 H, m), 2.4-2.15 (3 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 1.85-1.70 (1 H, m), 1.55 (9 H, s). OH共鳴は認められず.
ステップ2:メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(中間体5)
中間体4(2.14g、5.88mmol)及びTFA(10mL)を合わせ、室温で20時間撹拌した。次いでTFAを真空で蒸発することにより除去し、残留物をトルエンで共沸した。トルエン(100mL)、MeOH(10mL)及びNaHCO3(200mg)を加え、混合物を105℃に20時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(799mg、52%)。LCMS (ES+) 265 (M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d): 7.22-7.15 (2 H, m), 7.05-6.95 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 2.77-2.64 (4 H, m), 2.46-2.41 (2 H, m), 2.27-2.20 (2 H, m), 2.21 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
ステップ3:メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ホルミル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(中間体6)
tBuOK(233mg、2.08mmol)及びTHFを窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル(0.61mL、7.56mmol)を滴下添加した-注意:泡立ち。20分後、中間体5(500mg、1.89mmol)をギ酸エチル(2.5mL)中溶液として滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(516mg、94%)。LCMS(ES-)291(M-H)-。
ステップ4:メチル2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(中間体7)
中間体5(550mg、2.08mmol)、チオ尿素(228mg、3mmol)及びAcOH(10mL)を密封管中で合わせた。臭素(0.107mL、2.08mmol)を加え、混合物を65℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を2N NaOH溶液とEtOAcとの間で分配した。EtOAc(2回)で抽出し、次いで有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体として得た(641mg、96%)。LCMS(ES+) 321 (M+H)+。
ステップ5:メチル2-ブロモ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(中間体8)
中間体7(1.94g、6.06mmol)、CuBr2(1.49g、6.67mmol)及びMeCN(100mL)を合わせた。亜硝酸t-ブチル(0.94mL、7.88mmol)を滴下添加した-注意:発熱。2時間撹拌した後、反応混合物を1N HClでクエンチし、EtOAc(2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を茶褐色固体として得た(2.08g、89%)。LCMS(ES+) 384/386 (M+H)+。
ステップ6:4-エチル1-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソシクロヘプタン-1,4-ジカルボキシレート(中間体9)
中間体5(1.0g、3.79mmol)を乾燥DCM(11mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(4.6mL、4.55mmol、DCM中1.0M)を一度に加えた。内温を0℃で維持しながら、ジアゾ酢酸エチル(0.48mL、4.55mmol)を10分かけて滴下添加した。反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(1.47g、>100%)。NMRはエノール及びケトン型の混合物を示した。さらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体10:(S)-メチル2-ブロモ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレートの調製
ステップ1:(S)-メチル2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
中間体3(0.75g、3.0mmol)、チオ尿素(0.25g、3.3mmol)及び臭素(0.52g、3.3mmol)を酢酸(10mL)に加え、100℃に16.5時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、NaOH(2N、2×50mL)、水次いでブラインで洗浄し、続いて真空下で濃縮して標題化合物(0.66g)を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+) 307 (M+H)+。
ステップ2:(S)-メチル2-ブロモ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
(S)-メチル2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(0.54g、1.79mmol)及び臭化銅(II)(0.44g、1.96mmol)のMeCN(10mL)中溶液に、亜硝酸tert-ブチルを滴下添加し、反応混合物を20℃で0.6時間撹拌した。反応物をHCl(1N、50mL)上でクエンチし、DCM(75mL)中に抽出し、水性後処理に供した。有機物を分離し、真空下に濃縮して、粗製の標題化合物(0.63g)を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+) 370/372 (M+H)+。
中間体11及び12:メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及びメチル2-ブロモ-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレートの調製
ステップ1:メチル2-アリル-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタ-4-エノエート
メチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(1.95g、10.7mmol)及びアリルブロミド(0.96mL、10.7mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液を、N2下室温にてNaH(油中60重量%、448mg、10.7mmol)で処理し、2時間撹拌した。この後、さらに当量のアリルブロミド及びNaHを加え、続いて最後に0.5当量のアリルブロミド及びNaHを1時間後に加えた。最終添加1時間後、反応物をH2O(1mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(4×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色液体2.96gを得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ2:メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンタ-3-エンカルボキシレート
メチル2-アリル-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタ-4-エノエート(前記ステップから2.96g、約10.7mmol)及びGrubbs第2世代触媒(210mg、0.25mmol)のDCM(300mL)中溶液を、N2下室温で24時間撹拌した。混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.85g)を約純度80%の淡茶褐色液体として得た。
ステップ3:メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンタ-3-エンカルボキシレート(1.66g、7.09mmol)、NBS(1.39g、7.81mmol)及び酢酸アンモニウム(80.3mg、1.04mmol)のアセトン(25mL)及び水(6mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、混合物を水(20mL)とDCM(40mL)との間で分配し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を無色液体として(1.74g、5.25mmol、74%)立体異性体の混合物として得た。
ステップ4:メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(中間体11)
メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(1.74g、5.25mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(2.44g、5.75mmol)のDCM(50mL)中懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を無色液体として(1.58g、4.80mmol、91%)立体異性体の混合物として得た。
ステップ5:メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-4-チオシアナトシクロペンタンカルボキシレート
中間体11(800mg、2.43mmol)及びチオシアン酸カリウム(500mg、5.15mmol)の乾燥アセトニトリル(8mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の2種の同一反応と合わせ、水(20mL)とDCM(60mL)との間で分配し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-100%EtOAc)により精製して、標題化合物(2.07g、6.74mmol、93%)を白色プリズムとして2:1ジアステレオマー混合物で得た。
ステップ6:メチル2-ブロモ-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(中間体12)
メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-4-チオシアナトシクロペンタンカルボキシレート(338mg、1.10mmol)のHBr(AcOH中33重量%、1mL)及びAcOH(3mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の3種の同一反応と合わせ、水(30mL)中に注ぎ入れた。DCM(50mL)を加え、混合物を室温で5分間激しく撹拌した。DCM層を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(620mg、1.67mmol、51%)を無色液体として得た。
中間体13-16:(1R)-メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレートの調製
ステップ1:(1R)-メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(中間体13)
中間体2(4.5g、18mmol)のDCM(100mL)中冷却溶液に、-78℃でジオキサン中4M HCl(0.45mL)を加えた。これを5分間撹拌した後、臭素(2.88g、18mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで氷-浴から除去した。室温でさらに1時間後、反応物を水(100mL)で希釈し、有機物を集めた。水溶液部分をDCM(100mL)で再度抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した(2.37g、40%)。LCMS(ES+) 329/331 (M+H)+。
ステップ2:(S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-4-チオシアナトシクロペンタンカルボキシレート
中間体13(800mg、2.43mmol)及びチオシアン酸カリウム(500mg、5.15mmol)の乾燥アセトニトリル(8mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の2種の同一反応と合わせ、水(20mL)とDCM(60mL)との間で分配し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-100%EtOAc)により精製して、標題化合物(2.07g、6.74mmol、93%)を白色プリズムとして2:1ジアステレオマー混合物で得た。LCMS(ES+) 308 (M+H)+。
ステップ3:(S)-メチル2-ブロモ-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(中間体14)
(S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-4-チオシアナトシクロペンタンカルボキシレート(338mg、1.10mmol)のHBr(AcOH中33重量%、1mL)及びAcOH(3mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の3種の同一反応と合わせ、水(30mL)中に注ぎ入れた。DCM(50mL)を加え、混合物を室温で5分間激しく撹拌した。DCM層を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(620mg、1.67mmol、51%)を無色液体として得た。
中間体3を出発物としてステップ1-3を行うと、中間体15及び中間体16を得ることが出来る。
実施例の調製
[実施例1]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:(1S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ホルミル-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート
tBuOK(247mg、2.2mmol)及びTHF(15mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル(0.64mL、8mmol)を滴下添加した-泡立ちに注意。15分後、中間体3(500mg、2mmol)をギ酸エチル(2.5mL)中溶液として滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色油状物として得た(569mg、100%)。LCMS(ES+) 279 (M+H)+。
ステップ2:(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート
(1S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ホルミル-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(569mg、2mmol)、酢酸(10mL)及びフェニルヒドラジン(0.2mL、2mmol)を密封管中で合わせ、70℃に1時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(451mg、64%)。LCMS(ES+) 351 (M+H)+。
ステップ3:(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボン酸
(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(451mg、1.29mmol)、MeOH(15mL)及び15%NaOH水溶液(4mL)を密封管中で合わせ、70℃に1日間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、もう一度蒸発乾固して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(315mg、73%)。LCMS(ES+) 337 (M+H)+。
ステップ4:(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボン酸(315mg、0.94mmol)、TFFH(264mg、1mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を合わせ、室温で1.5時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(234mg、2mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(256mg)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 3.52分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (2 H, m), 7.55-7.45 (3 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 4.12 (1 H, d), 3.40 (1 H, d), 3.25 (1 H, d), 3.20 (1 H, d), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例2]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(64mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 9.93分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.79 (1 H, br s), 7.45-7.00 (8 H, m), 3.76 (1 H, d, 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 15 Hz), 2.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 2.01 (3 H, s).
[実施例3]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(115mg)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3.43分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 7.70-7.30 (5 H, m), 7.25-6.95 (3 H, m), 3.83 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例4]
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(85mg)。LCMS (ES+) 386/388 (M+H)+, RT 3.78分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 7.75-7.45 (5 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 4.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.33 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例5]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(41mg)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3.65分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 810 (1 H, s), 7.78-7.74 (2 H, m), 7.35-7.25 (2 H, m) 7.25-7.00 (3 H, m), 3.65 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例6]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(129mg)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3.67分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.83 (1 H, br s), 7.60-7.45 (4 H, m), 7.25-7.00 (4 H, m), 4.13 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例7]
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(108mg)。LCMS (ES+) 386/388 (M+H)+, RT 3.37分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.75-7.45 (5 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.7 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.5 (1 H, d, J = 15 Hz), 2.89 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例8]
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(15mg)。LCMS (ES+) 386/388 (M+H)+, RT 3.52分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 7.80-7.70 (2 H, m), 7.60-7.50 (2 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.65 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.1 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例9]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を茶褐色固体として得た(60mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 9.08分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.52 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.28 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.20 (3 H, m), 4.10 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.22 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例10]
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(124mg)。LCMS (ES+) 404/406 (M+H)+, RT 9.05分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (2 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.40-7.30 (1 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.84 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.00 (1 H, d, J = 15 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例11]
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物をベージュ色固体として得た(131mg)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 8.52分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.81 (1 H, br s), 7.65-7.50 (2 H, m), 7.45-7.30 (2 H, m), 7.25-6.95 (3 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.90 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.10 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例12]
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰色固体として得た(108mg)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 9.03分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.39 (1 H, s), 7.30-7.00 (6 H, m), 3.76 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.44 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.79 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.10 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.00 (3 H, s).
[実施例13]
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(80mg)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.50分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.43 (1 H, s), 7.30-7.00 (5 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.27 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.54 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.08 (3 H, d, J = 32.4 Hz), 2.01 (3 H, s), 1.63 (1 H, s).
[実施例14]
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(146mg)。LCMS (ES+) 404/406 (M+H)+, RT 9.86分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.65-7.40 (4 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.80 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.09 (3 H, d, J = 3.6 Hz).
[実施例15]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(157mg)。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 10.13分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.81 (1 H, br s), 7.50-7.00 (7 H, m), 3.81 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.46 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.32 (3 H, d, J = 2 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例16]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(126mg)。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.55分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.46 (1 H, s), 8.00-7.85 (2 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.20-7.00 (3 H, m), 4.03 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例17]
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(118mg)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 9.99分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (1 H, m), 7.60-7.50 (2 H, m), 7.30-7.00 (4 H, m), 3.82 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例18]
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(41mg)。LCMS (ES+) 344 (M+H)+, RT 3.31分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.18 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.20-7.00 (4 H, m), 4.60-4.50 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.10-1.90 (2 H, m), 1.90-1.65 (4 H, m), 1.65-1.52 (2 H, m).
[実施例19]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を茶褐色固体として得た(43mg)。LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.56 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.52 (1 H, m), 7.64 (1 H, s), 7.20-7.00 (3 H, m), 4.06 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.46 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例20及び21]
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種の位置異性体が観測された。分取HPLCにより、(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として(21mg)、LCMS (ES+) 418 (M+H)+, RT 3.7分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1 H, t, J = 74 Hz), 7.20-7.05 (2 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz)及び(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドも灰白色固体として(38mg)、LCMS (ES+) 418 (M+H)+, RT 10.55分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 7.69 (2 H, d, J = 10 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.29 (2 H, d, J = 10 Hz), 7.26 (1 H, t, J = 74 Hz), 7.20-7.00 (2 H, m), 4.12 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.38 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.23 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.19 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz)得た。
[実施例22及び23]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種の位置異性体が観測された。分取HPLCにより、(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として(4mg)、LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 10.09分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.62 (1 H, s), 7.40-7.00 (6 H, m), 3.64 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (6 H, s)及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドも灰白色固体として(44mg)、LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.62分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 7.42 (1 H, s), 7.38-7.00 (6 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.19 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.79 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.04 (3 H, s)得た。
[実施例24及び25]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種の位置異性体が観測された。分取HPLCにより、(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として(47mg)、LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.62分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.50-7.30 (4 H, m), 7.25-7.00 (4 H, m), 4.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.16 (3 H, d, J = 2.8 Hz)及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドも灰白色固体として(39mg)、LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 10.59分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.55-7.50 (1 H, m), 7.35-7.25 (1 H, m), 7.20-7.00 (5 H, m), 3.64 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz)得た。
[実施例26及び27]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種のピラゾール位置異性体をカルボン酸ステージにて分取HPLCにより分離し、両方の異性体を最終ステップに使用した。分取HPLCにより、(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として得(27mg)、LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 2.32分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.58 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.94 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.14 (3 H, d, J = 2.8 Hz). (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体(29mg)として得た。LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 2.46分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.55 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.68 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.42 (3 H, s), 2.18 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
[実施例28]
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種のピラゾール位置異性体をカルボン酸ステージにて分取HPLCにより分離し、1方の異性体のみを使用した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(13mg)。LCMS (ES+) 387/389 (M+H)+, RT 3.25分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.46 (1 H, dd, J = 4.4及び1.6 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 8及び1.6 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J = 8及び4.4 Hz), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例29]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。カルボン酸ステージにて及びヒドロキサム酸ステージにて分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(45mg)。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.12分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.32-8.28 (1 H, m), 8.10 (1 H, s), 7.98-7.90 (1 H, m), 7.45-7.40 (1 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例30]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
中間体2を出発物とし実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 3.53分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (2 H, m), 7.55-7.45 (3 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 4.12 (1 H, d), 3.40 (1 H, d), 3.25 (1 h, d), 3.20 (1 H, d), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例31及び32]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート
中間体6(515mg、1.76mmol)、AcOH(10mL)及びフェニルヒドラジン(0.174mL、1.76mmol)を密封管中で合わせ、70℃に1時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(288mg、45%)。LCMS (ES+) 365 (M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d) 7.58 (1 H, s), 7.45-7.35 (4 H, m), 7.35-7.25 (1 H, m), 7.10-6.85 (3 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.31 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 16.4 Hz),2.75-2.65 (1 H, m), 2.55-2.30 (2 H, m), 2.25-2.10 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
ステップ2:5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボン酸
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(280mg)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に5日間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色ゴム状物として得た(225mg、84%)。LCMS(ES+) 351 (M+H)+。
ステップ3:E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボン酸(225mg、0.64mmol)、TFFH(185mg、0.7mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.28mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製した。キラル分取HPLCにより、E1及びE2エナンチオマー(Chiralpak IA、方法50/50THF(0.1%ギ酸)/ヘプタン5.0mL/分、RT5.4(E1-(abs))及び10.1分(E2-(abs)))を得た。E1-エナンチオマーを白色固体(22mg)として得た。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.45分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.50 -7.40 (4 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.15-6.95 (3 H, m), 3.15-2.98 (2 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.45-2.10 (3 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).E2-エナンチオマーを白色固体(23mg)として得た。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.39分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.50 -7.40 (4 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.15-6.95 (3 H, m), 3.15-2.98 (2 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.45-2.10 (3 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例33及び34]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。観察された2種のピラゾール位置異性体を、カルボン酸エステルステージにてフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、1方の位置異性体のみを使用した。分取HPLCにより、続いてキラル分取HPLCにより精製して、E1及びE2エナンチオマーを得た。(Chiralpak IC 、方法10/90EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン5.0mL/分、RT21.0(E1-(abs))及び15.6分(E2-(abs)))。E1-エナンチオマーを灰白色固体(8mg)として得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.57 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, br s), 8.73 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.79-7.75 (1 H, m), 7.50-7.40 (1 H, m), 7.40-7.25 (2 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.10 (2 H, s), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.45-2.30 (2 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.15-2.05 (1 H, m).E2-エナンチオマーを灰白色固体(7mg)として得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.55 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, br s), 8.73 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.79-7.75 (1 H, m), 7.50-7.40 (1 H, m), 7.40-7.25 (2 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.10 (2 H, s), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.45-2.30 (2 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.15-2.05 (1 H, m).
[実施例35]
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。観察された2種のピラゾール位置異性体を分離出来ない混合物として得た。分取HPLCにより、標題化合物の位置異性体のラセミ体混合物を灰白色固体として得た(105mg)。LCMS (ES+) 372 (M+H)+, RT 9.33 (分析方法2).1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.18 (0.5 H, s), 10.16 (0.5 H, s), 8.73 (1 H, br s),7.59 (0.5 H, s), 7.42 (0.5 H, s), 7.15-6.80 (3 H, m), 5.04-4.86 (2 H, m), 3.15-2.85 (2 H, m), 2.70-2.50 (1 H, m), 2.40-2.15 (2 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.00-1.75 (1H, m).
[実施例36]
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。観察された2種のピラゾール位置異性体を分離出来ない混合物として得た。分取HPLCにより精製して、標題化合物の位置異性体のラセミ体混合物を白色固体として得た(29mg)。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.36 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.17 (0.5 H, s), 10.14 (0.5 H, s), 8.70 (1 H, br s), 7.57 (0.5 H, s), 7.36 (0.5 H, s), 7.30-6.80 (6 H, m), 5.19 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 3.20-2.80 (2 H, m), 2.65-2.40 (1 H, m), 2.40-2.15 (2 H, m), 2.16 (1.5 H, d, J = 2.8 Hz), 2.14 (1.5 H, d, J = 2.8 Hz), 1.90-1.80 (1 H, m), 1.65-1.50 (1 H, m).
[実施例37及び38]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、続いてキラル分取HPLCにより精製して、E1及びE2エナンチオマーを得た。(Chiralpak IA、方法20/80EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン5.0mL/分、RT9.4(E1-(abs))及び17.0分(E2-(abs)))。E1-エナンチオマーを灰白色固体(43mg)として得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.49 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.35-7.20 (3 H, m), 7.15-7.00 (3 H, m), 7.00-6.90 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.96 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.40-2.20 (3 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.79 (3 H, s), 1.65-1.50 (1 H, m). E2-エナンチオマーを灰白色固体(43mg)として得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.49 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.35-7.20 (3 H, m), 7.15-7.00 (3 H, m), 7.00-6.90 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.96 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.40-2.20 (3 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.79 (3 H, s), 1.65-1.50 (1 H, m).
[実施例39]
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート及びメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート
中間体4(1.12g、3.07mmol)、酢酸(10mL)及び2、2、2-トリフルオロエチルヒドラジン(水中70%)(0.5mL、3.1mmol)を合わせ、65℃に19時間加熱した。反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の混合物を透明ゴム状物として得た(1.04g、88%)。LCMS(ES+) 387 (M+H)+。
ステップ2:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート及びメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート
上記反応からのメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート及びメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの粗製混合物(0.925mg、2.39mmol)を、窒素下DCM(80mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)と合わせた。反応混合物を氷浴冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.4mL、2.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌を続け、次いでシリカ上に真空で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレートを透明油状物として得た(48mg)。LCMS(ES+) 519 (M+H)+及びメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレートを透明油状物として得た(639mg)。LCMS(ES+) 519 (M+H)+。
ステップ3:3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(205mg、0.397mmol)、THF(10mL)、シクロプロピル亜鉛ブロミド(THF中0.5N)(4mL、2mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(10mg)を窒素雰囲気下で合わせ、70℃に3日間加熱した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、真空で蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(17.9mg)。LCMS(ES+) 411 (M+H)+。
ステップ4:3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボン酸
メチル3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(17.9mg)、MeOH(7mL)及び15%NaOH溶液(0.5mmol)を合わせ、70℃に15日間加熱した。次いで反応混合物を真空で蒸発乾固し、次いでEtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発乾固して、標題化合物(16mg)を透明ガラス状物として得た。LCMS(ES+) 397 (M+H)+。
ステップ5:3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボン酸(16mg)、TFFH(100mg)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を合わせ、室温で1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(60mg、0.5mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(4mg)。LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 9.89 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.15 (1 H, s), 8.75 (1 H, br s), 7.15-6.95 (2 H, m), 6.85-6.80 (1 H, m), 5.05-4.85 (2 H, m), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.86 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.50-2.40 (1 H, m), 2.35-2.25 (1 H, m), 2.25-2.15 (1 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.85-1.70 (2 H, m), 1.05-0.90 (2 H, m), 0.85-0.65 (2 H, m).
[実施例40]
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート
中間体4(1g、2.74mmol)、シクロプロピルカルバミジン.HCl(361mg、3mmol)、MeOH(20mL)及びDIPEA(1mL)を密封管中で合わせ、65℃に14日間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に真空で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ガラス状物として得た(99mg)。LCMS(ES+) 357 (M+H)+。
ステップ2:2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート(99mg)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、65℃に19日間加熱した。次いで反応混合物を真空で蒸発乾固し、次いでEtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発乾固して、標題化合物を透明ガラス状物として得た(25mg)。LCMS(ES+) 343 (M+H)+。
ステップ3:2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(25mg)、TFFH(25mg)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(0.1mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(30mg、0.25mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(4mg)。LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.65 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 12.44 (1 H, s), 10.17 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 7.20-6.95 (2 H, m), 6.90-6.80 (1 H, m), 3.55-3.40 (1 H, m), 2.70-2.60 (1 H, m0, 2.40-2.30 (1 H, m), 2.30-2.15 (2 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.95-1.75 (2 H, m), 1.00-0.85 (4 H, m).
[実施例41]
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
中間体7(200mg、0.625mmol)、ピリジン(5mL)及びフェニルスルホニルクロリド(0.091mL、0.65mmol)を合わせ、4日間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(2回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体として得た(234mg、81%)。LCMS(ES+) 461 (M+H)+。
ステップ2:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(230mg、0.5mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に5日間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(181mg、81%)。LCMS(ES+) 447 (M+H)+。
ステップ3:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(181mg、0.4mmol)、TFFH(127mg、0.48mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を合わせ、16時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(26mg)。LCMS (ES+) 462 (M+H)+, RT 9.49 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 12.45 (1 H, br s), 10.22 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 7.82 (2 H, m), 7.65-7.50 (3 H, m), 7.25-7.10 (1 H, m), 7.10-7.00 (1 H, m), 6.95-6.85 (1 H, m), 3.10-2.95 (1 H, m), 2.85-2.75 (1 H, m), 2.45-2.25 (3 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 1.95-1.75 (1 H, m).
[実施例42]
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
中間体8(300mg、0.78mmol)、THF(10mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)及びシクロプロピル亜鉛ブロミド(THF中0.5N)(3mL、1.5mmol)を窒素雰囲気下で合わせ、60℃に16時間加熱した。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)及びシクロプロピル亜鉛ブロミド(THF中0.5N)(3mL、1.5mmol)を加え、23時間加熱を続けた。反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(177mg、66%)。LCMS(ES+) 346 (M+H)+。
ステップ2:2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(170mg、0.49mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(1mL)を密封管中で合わせ、65℃に5日間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を灰色固体として得た(136mg、84%)。LCMS(ES+) 332 (M+H)+。
ステップ3:2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(136mg、0.41mmol)、TFFH(132mg、0.5mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(2mL)を合わせ、1.5時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た(54mg)。LCMS (ES+) 347 (M+H)+, RT 3.2 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.15-7.05 (2 H, m), 6.90 (1 H, m), 3.30-3.05 (2 H, m), 2.65-2.50 (1 H, m), 2.40-2.25 (3 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 2.10-2.00 (1 H, m), 1.10-1.00 (2 H, m), 1.90-1.80 (2 H, m).
[実施例43]
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
中間体8(275mg、0.716mmol)、ピリミジン-5-ボロン酸(99mg、0.8mmol)、CsF(150mg)、DME(15mL)、MeOH(2mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)を密封管中で合わせ、120℃に2時間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄褐色ガラス状物として得た(217mg、79%)。LCMS(ES+) 384 (M+H)+。
ステップ2:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(200mg、0.52mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(1mL)を密封管中で合わせ、65℃に2日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物をAcOH/H2OとEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得(151mg)、これを次のステップに粗製物のまま使用した。
ステップ3:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(151mg、0.4mmol)、TFFH(132mg、0.5mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(2mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(11mg)。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 9.03 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 9.25 (1 H, s), 9.24 (2 H, s), 8.80 (1 H, s), 7.20-6.95 (3 H, m), 3.55-3.45 (1 H, m), 3.30-3.15 (1 H, m), 2.80-2.70 (1 H, m),2.60-2.40 (2 H, m), 2.40-2.30 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例44]
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
中間体8(300mg、0.78mmol)、AcOH(10mL)及びZn粉末(300mg)を合わせ、65℃に1時間加熱した。Zn残留物をセライトプラグに通して濾別し、EtOAcで洗浄した。次いで有機物を蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体として得、これを次のステップに粗製物のまま使用した。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
ステップ2:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(0.78mmol)、MeOH(15mL)及び15%NaOH水溶液(3mL)を密封管中で合わせ、65℃に19時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色ガラス状物として得た(191mg、2ステップで84%)。LCMS(ES+) 292 (M+H)+。
ステップ3:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(196mg、0.67mmol)、TFFH(264mg、1mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.3mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を5時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(43mg)。LCMS (ES+) 307 (M+H)+, RT 2.87 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 7.15-7.00 (2 H, m), 6.90 (1 H, m), 3.40-3.30 (1 H, m), 3.25-3.15 (1 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.60-2.50 (1 H, m), 2.45-2.35 (1 H, m), 2.25-2.10 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例45]
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート
中間体6(516mg、1.77mmol)、ホルムアミジン.AcOH(198mg、1.9mmol)、MeOH(10mL)及びDIPEA(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に2.5時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ゴム状物として得た(264mg、50%)。LCMS(ES+) 301 (M+H)+。
ステップ2:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート(264mg、0.88mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に4日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(194mg、77%)。LCMS(ES+) 287 (M+H)+。
ステップ3:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(194mg、0.68mmol)、TFFH(211mg、0.8mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.28mL)を合わせ、4時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、16時間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2.5時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(17mg)。LCMS (ES+) 302 (M+H)+, RT 2.59 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.28 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.50-3.35 (1 H, m), 3.00-2.90 (1 H, m), 2.80-2.70 (1 H, m), 2.65-2.55 (1 H, m), 2.50-2.40 (2 H, m), 2.21 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例46]
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
実施例45にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(90mg)。LCMS (ES+) 342 (M+H)+, RT 2.96 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.28 (1 H, s), 8.75 (1 H, br s), 8.39 (1 H, s), 7.20-6.95 (3 H, m), 3.40-3.30 (2 H, m), 2.9 (1 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.50-2.35 (2 H, m), 2.21 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 2.10 (1 H, m), 1.00-0.85 (4 H, m).
[実施例47]
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
実施例45にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(53mg)。LCMS (ES+) 378 (M+H)+, RT 3.66 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.31 (1 H, s), 8.78 (1 H, br s), 8.68 (1 H, s), 8.35 (2 H, m), 7.55-7.45 (3 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.50-3.40 (2 H, m), 3.05-2.95 (1 H, m), 2.90-2.80 (1 H, m), 2.70-2.55 (2 H, m), 2.24 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例48及び49]
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド及び(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:(S)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(R)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート
中間体3(2.5g、1.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.0mL)に溶解し、80℃に16時間加熱した。冷却した混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.8g、58%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
ステップ2:メチル(6S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレート及びメチル(5R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(R)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート(0.305g、1mmol)及び2-クロロベンズアミジン塩酸塩(0.28g、1.5mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、130℃に30分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM(15mL)と水(15mL)との間で分配した。DCMを分離(相分離器)し、減圧下に蒸発させて、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレートを無色油状物として得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.68 (1 H, s), 7.74-7.68 (1 H, m), 7.53-7.47 (1 H, m), 7.40-7.33 (2 H, m), 7.19-7.06 (1 H, m), 7.07-6.94 (2 H, m), 4.07-3.94 (2 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.63 (1 H, s), 3.59-3.48 (1 H, m), 2.23 (3 H, s). (R)-メチル2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレートを無色油状物として得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.83 (1 H, s), 7.81-7.75 (1 H, m), 7.55-7.48 (1 H, m), 7.48-7.26 (2 H, m), 7.16-7.04 (1 H, m), 7.01 (1 H, m), 6.56 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.51 (1 H, m), 3.30 (1 H, m), 3.12 (1 H, m), 2.27-2.18 (4 H, m).
ステップ3:(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(1.56mL、トルエン中2M、3.12mmol)を、窒素下ヒドロキシルアミン塩酸塩(240mg、10.1mmol)の乾燥DCM(5mL)中撹拌溶液に加え、得られた溶液を窒素下室温で30分間撹拌した。(6S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.234g、0.59mmol)のDCM(8mL)中溶液を加え、1時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を、続いて水(2.5mL)を加え、得られた混合物を蒸発乾固し、残留物をメタノール(25mL)と共に10分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、残留物をEtOAc(30mL)と共に撹拌し、濾過した。EtOAcを蒸発させ、得られた油状物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(78mg、33%)を無色固体として得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.44 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1H, br), 8.86 (1H, br), 8.81-8.69 (1 H, m), 7.73-7.65 (1 H, m), 7.59-7.53 (1 H, m), 7.51-7.42 (2 H, m), 7.24-7.05 (3 H, m), 3.98-3.93 (1 H, m), 3.84-3.78(1 H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 3.43-3.23 (1 H, m), 2.27-2.19 (3 H, m).
ステップ4:(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
(R)-メチル2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレートからステップ3においてと同様の方法。分取HPLCにより、標題化合物(14mg)を無色固体として得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 8.91 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.95 (1 H, s), 7.79-7.75 (1 H, m), 7.63-7.58 (1 H, m), 7.55-7.46 (2 H, m), 7.21-7.11 (2 H, m), 6.63 (1 H, s), 3.5-3.30 (1 H, m), 3.20-3.05 (1 H, m), 3.05-2.96 (1 H, m), 2.19 (3 H, d, J = 2 Hz), 2.07-1.98 (1 H, m), 2つの交換可能なプロトンは見えない.
[実施例50及び51]
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド及び(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:(R)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(S)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート
中間体2(2.5g、1.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.0mL)に溶解し、80℃に16時間加熱した。シリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.8g、58.8%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
ステップ2:(R)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレート及び(S)-メチル2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレート
(R)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(S)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート(0.23g、0.75mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、シクロプロパンカルボキシミドアミド(91mg、0.755mmol)及びNaOMe(41mg、0.755mmol)を加え、反応混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中70%EtOAc)により精製して、(R)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレートを黄色油状物として得た(0.12g、50%)。LCMS(ES+) 327 (M+H)+。(S)-メチル2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレートを黄色油状物として得た(68mg、28%)。LCMS(ES+) 327 (M+H)+。
ステップ3:(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボン酸
(R)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレート(68mg、0.19mmol)、MeOH(3mL)及び15%NaOH水溶液(0.5mL)を密封管中で合わせ、70℃に4日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た。LCMS(ES+) 313 (M+H)+。
ステップ4:(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボン酸
ステップ3と同様の方法に従った。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た。LCMS(ES+) 313 (M+H)+。
ステップ5:(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボン酸(51mg、0.19mmol)、TFFH(58mg、0.22mmol)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(1mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(51mg、0.28mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(1mL)及びEt2O中2N HCl(1mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(29mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 2.90 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.39 (1 H, s), 7.19-7.10 (1 H, m), 7.09-6.97 (2 H, m), 3.90 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.80 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.44 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.26 (3 H, s), 2.22-2.13 (1 H, m), 1.12-1.04 (4 H, m) 2つの交換可能なプロトンは見えない.
ステップ6:(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ5と同様の方法に従った。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(28mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 9.15 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.59 (1 H, s), 7.16-7.08 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 7.78 Hz), 3.50 (1 H, ddd, J = 13.20, 9.30, 7.12 Hz), 3.16-3.05 (1 H, m), 2.92 (1 H, ddd, J = 17.9, 9.2, 7.2 Hz), 2.32-2.23 (4 H, m), 2.11 (1 H, ddd, J = 13.1, 9.2, 4.9 Hz), 1.22-1.10 (4 H, m) 2つの交換可能なプロトンは見えない.
[実施例52]
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3から実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 8.81 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.19-7.12 (1 H, m), 7.09-7.03 (2 H, m), 3.81 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 3.65 (1 H, d, J = 16.3 Hz), 3.38 (1 H, 水により不明瞭), 3.17 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.16-2.11 (1 H, m), 1.00-0.92 (4 H, m).
[実施例53]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(5mg)。LCMS (ES+) 318 (M+H)+, RT 8.89 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.18 (1 H, s), 8.77 (1 H, br s), 7.20-6.90 (4 H, m), 4.40-4.30 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.30 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.35 (6 H, d, J = 6.8 Hz).
[実施例54]
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例48及び49にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(11mg)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 9.08 (分析方法3). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.78 (1 H, s), 7.76-7.66 (3 H, m), 7.55-7.47 (2 H, m), 7.35-7.30 (1 H, m), 7.22-7.14 (1 H, m), 7.13-7.04 (2 H, m), 3.95-3.80 (1 H, m), 3.22-3.12 (1 H, m), 3.11-3.02 (1 H, m), 2.42-2.33 (1 H, m), 2.15 (3 H, s).
[実施例55]
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(23mg)。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 10.55 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.72 (1 H, s), 8.44-8.37 (2 H, m), 7.38-7.28 (2 H, m), 7.21-7.04 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.76 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.47 (1 H, d, 16.8 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.26-2.20 (3 H, s).
[実施例56]
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を無色固体として得た(35mg)。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 3.40 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.87 (2 H, s), 7.23-7.14 (1 H, m), 7.14-7.05 (2 H, m), 4.02-3.97 (1 H, m), 3.85-3.80 (1 H, m), 3.60-3.56 (1 H, m), 3.46-3.42 (1 H, m), 2.20 (3 H, s).
[実施例57]
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を無色固体として得た(21mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 3.17 (分析方法1), 1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.59 (1 H, s), 7.16-7.00(2 H, m), 6.54 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 3.56-3.44 (1 H, m), 3.18-3.06 (1 H, m), 2.98-2.85 (1 H, m), 2.32-2.23 (4 H, m), 2.11-2.05 (1 H, m), 1.22-1.09 (4 H, m) 2つの交換可能なプロトンは見えない.
[実施例58及び59]
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを白色固体(10mg)として得た。LCMS (ES+) 316 (M+H)+, RT 7.86 (分析方法3). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 7.20-7.01 (4 H, m), 3.76 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.53-3.45 (1 H, m), 3.26 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.95 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 2.18-2.11 (3 H, m), 0.97-0.87 (4 H, m). (R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミドを白色固体(8mg)として得た。LCMS (ES+) 316 (M+H)+, RT 8.22 (分析方法3). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.07 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.18-7.09 (1 H, m), 7.09-7.02 (2 H, m), 3.80 (1 H, ddd, J = 13.1, 8.7, 3.9 Hz), 3.56-3.48 (1 H, m), 2.91-2.81 (1 H, m), 2.77-2.67 (1 H, m), 2.31-2.21 (1 H, m), 2.10 (3 H, d, = 16 Hz), 1.04-0.90 (4 H, m).
[実施例60]
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(9mg)。LCMS (ES+) 365 (M+H)+, RT 2.50 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.32 (1 H, s), 9.5 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 8.8 (1 H, s), 8.72-8.64 (2 H, m), 8.64 (1 H, s), 7.60-7.53 (1 H, m), 7.21-7.06 (2 H, m), 4.03-3.97 (1 H, m), 3.84-3.76 (1 H, m), 3.57-3.41 (2 H, m), 2.24-2.19 (3 H, s).
[実施例61及び62]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド。
ステップ1:(±)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート
中間体11(500mg、1.52mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、2-フルオロベンゾチオアミド(283mg、1.82mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下110℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、黄色ゴム状物を得た。粗製の反応物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、iso-ヘキサン中0-40%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(190mg、0.49mmol、32%)。LCMS (ES+) 386 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, CDCl3): 8.20 (1 H, dt, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.24-7.10 (5 H, m), 7.00-6.96 (1 H, m), 4.01 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.49 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 2.20 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
ステップ2:(±)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸
(±)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(180mg、0.46mmol)、メタノール(5mL)及びNaOH(水中3.75M、1.25mL、4.69mmol)を密封管中で合わせ、65℃に18時間加熱した。黄色反応混合物を真空で濃縮した。残留物をH2O(20mL)に溶解し、溶液を1M HClでpH7に調節した。水性混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、iso-ヘキサン中0-100%EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色ゴム状物として得(180mg、0.49mmol、98%)、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ3:E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(180mg、0.485mmol)、TFFH(148mg、0.56mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(2mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(130mg、0.71mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(Chiralpak IA、方法50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT5.55分(提案された(E2-(abs))エナンチオマー)及び20.58分(提案された(E1-(abs)-エナンチオマー))。(E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(27mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.82分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.13 (1 H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.51-7.44 (1 H, m), 7.41-7.28 (2 H, m), 7.19-7.02 (3 H, m), 3.77 (2 H, dd, J = 16.0, 11.9 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).及び(E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(32mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.82分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.13 (1 H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.51-7.44 (1 H, m), 7.41-7.28 (2 H, m), 7.19-7.02 (3 H, m), 3.77 (2 H, dd, J = 16.0, 11.9 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例63]
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
実施例61及び62においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 451 (M+H)+, RT 11.05分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.67-7.61 (2 H, m), 7.61-7.54 (1 H, m), 7.19-7.11 (1 H, m), 7.11-7.01 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 3.65 (2 H, d, J = 15.6 Hz), 3.26 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.13 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例64及び65]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
実施例61及び62においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(30mg及び24mg、各々)。(Chiralpak IA、方法50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT6.73分(提案されたE2-(abs)エナンチオマー)及び17.40分(提案されたE1-(abs)エナンチオマー));E2-(abs)-エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.90分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.71-7.61 (2 H, m), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.28 (1 H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.18-7.02 (3 H, m), 3.75 (2 H, dd, J = 21.0, 16.4 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).E1-(abs)-エナンチオマー:LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.90分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.71-7.61 (2 H, m), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.28 (1 H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.18-7.02 (3 H, m), 3.75 (2 H, dd, J = 21.0, 16.4 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例66]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体15を出発物とし実施例61及び62においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(54mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.85分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.95-7.89 (2 H, m), 7.32 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.21-7.05 (3 H, m), 3.76 (2 H, t, J = 17.7 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例66及び67]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート
中間体12(50mg、0.14mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(20.6mg、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.6mg、0.02mmol)及びCs2CO3(278mg、0.85mmol)のジオキサン(0.6mL)及び水(0.1mL)中懸濁液をN2でパージし、100℃で17時間撹拌した。混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た(15mg、39μmol、29%)。
ステップ2:5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(50mg、0.13mmol)及びKOH(111mg、1.98mmol)のMeOH(1mL)中懸濁液を、65℃で16時間撹拌した。反応物を1M HClを用いてpH1に酸性化し、次いでDCM(20mL)で抽出した。有機層を相分離器に通すことにより乾燥し、濃縮して黄色液体40mgを得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ3:(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(前記ステップからの混合物約40mg)のDCM(1mL)中撹拌溶液を、室温で塩化オキサリル(10μL、0.12mmol)及びDMF(10μL)にて処理し、泡立ちが止むまで30分間撹拌した。MeCN(1mL)及びヒドロキシルアミン水溶液(50重量%ヒドロキシルアミン、20μL、0.33mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下100℃に10分間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより及びキラル分取HPLCにより精製して、標題化合物(15mg及び19mg、各々)を得た。(Chiralpak IA、方法50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT6.1分((R)エナンチオマー)及び18.0分((S)エナンチオマー)。(R)-エナンチオマー LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.85分(分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.95-7.89 (2 H, m), 7.32 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.21-7.05 (3 H, m), 3.76 (2 H, t, J = 17.7 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.7 Hz). (S)-エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.85分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.96-7.90 (2 H, m), 7.32 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.20-7.05 (3 H, m), 3.76 (2 H, t, J = 17.7 Hz), 3.37 (2 H, d, J = 16.5 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例68]
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート
1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(529mg、2.54mmol)、中間体14(620mg、1.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、80μmol)及びCsF(398mg、2.62mmol)のDME(11mL)及びMeOH(2.7mL)中懸濁液をN2でパージし、マイクロ波反応器中120℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を不純物を含む茶褐色油状物として得(548mg)、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ2:(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸
(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(前記ステップから548mg)及びKOH(876mg、15.6mmol)のMeOH(6mL)中溶液を、密封管中70℃で17時間撹拌した。混合物を10%HClを用いてpH0に調節し、DCM(2×20mL)で抽出し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。標題化合物を不純物を含む茶褐色油状物(451mg)として得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ3:(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(前記ステップから451mg)及びトリエチルアミン(0.53mL、3.80mmol)の乾燥DMF(12mL)中撹拌溶液を、N2下0℃でTFFH(451mg、1.71mmol)にて処理した。室温で40分撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(240mg、2.05mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、MeOH(15mL)で希釈し、HCl(ジオキサン中4M、6mL)で処理した。室温で1.5時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(2×20mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(20mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。LCMS分析は、標的物が水性洗液中に残っていることを示し、それゆえこれをブライン(30mL)で処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。水性層のLCMS分析は、もはや標的物が残っていないことを示した。有機抽出物を乾燥(相分離器)し、濃縮し、始めの有機残留物と合わせた。この混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(140mg)を白色固体として得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 9.75分 (分析方法3);1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.23-7.12 (2 H, m), 7.10-7.05 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.12 (3 H, s), 3.79 (2 H, d, J = 16.0 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例69]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体16を出発物とし実施例68においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(133mg)。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 9.55分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.23-7.12 (2 H, m), 7.10-7.05 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.12 (3 H, s), 3.79 (2 H, d, J = 16.0 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例70]
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体16を出発物とし実施例68にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物(54mg)を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 9.35分 (分析方法2);1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.22-7.04 (3 H, m), 6.48-6.44 (1 H, m), 3.83-3.61 (5 H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2Hz), 3.18 (1 H, dd, J = 13.5, 11.0 Hz), 2.49-2.14 (3 H, m), 2.18-2.14 (3 H, m).
[実施例71]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-((メチルペルオキシ)メチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール
中間体15(500mg、1.52mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、5-フルオロピリジン-2-カルボチオアミド(356mg、2.28mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下110℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、暗赤色ゴム状物を得た。粗製の反応物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中40%EtOAc)により精製して、標題化合物を鮮オレンジ色ゴム状物として得た(200mg、34%)。さらには精製せずに使用した。
ステップ2:(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-((メチルペルオキシ)メチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール(160mg、0.41mmol)、メタノール(5mL)及び15%NaOH水溶液(1.10mL、4.1mmol)を密封管中で合わせ、65℃に18時間加熱した。オレンジ色反応混合物を真空で蒸発させ、次いでEtOAc及びH2Oで希釈した。水層を1M HClでpH7に調節し、層を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物をオレンジ色固体として得た(85mg、53%)。1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.26 (1 H, dd, J = 20.1, 2.9 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 20.1, 8.8 Hz), 7.46 (1 H, dt, J =8.8, 3.0 Hz), 7.18-7.13 (2 H, m), 7.01-6.94 (1 H, m), 3.95-3.82 (5 H, m), 3.53-3.42 (1 H, m), 3.35 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 2.27 (3 H, d, J = 2.7 Hz).酸のOHは見られなかった。さらには精製せずに粗製物を使用した。
ステップ3:(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(82mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.096mL、0.68mmol)の乾燥DMF(2mL)中撹拌溶液を、N2下0℃でTFFH(81mg、0.31mmol)にて処理した。室温で40分間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(43mg、0.37mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、MeOH(2mL)で希釈し、HCl(ジオキサン中4M、1mL)で処理した。室温で1.5時間後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(2×10mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(20mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(36mg)。LCMS (ES+) 400 (M+H)+, RT 3.51分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.30 (1 H, dd, J = 2.9, 0.6 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8.8, 0.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.21-7.03 (3 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.73 (2 H, t, J = 15.6 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 3.18 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.18-2.14 (3 H, m).
[実施例72]
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
ステップ1:(S)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
中間体10(0.114g、0.31mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.029g、0.34mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.015g)及び炭酸セシウム(0.5g、1.54mmol)の脱気したジオキサン/水の混合物(9:1、10mL)中懸濁液を、110℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水性後処理に供した。有機層を真空下に濃縮して、標題化合物を不純物を含む黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+) 332 (M+H)+。
ステップ2:(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボン酸
(S)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(26mg、0.07mmol)、MeOH(2mL)及び15%NaOH水溶液(0.5mL)を密封管中で合わせ、70℃に4日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た。LCMS(ES+) 318 (M+H)+。
ステップ3:(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボン酸(53mg、0.16mmol)、TFFH(49mg、0.18mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.12mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(22mg、0.184mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(1mL)及びEt2O中2N HCl(1mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド(1mg)を得た。LCMS (ES+) 333 (M+H)+, 331 (M-H)-,RT 9.68分 (分析方法2); 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) 8.19 (1H, s) 7.03-6.86 (3H, m), 3.85-3.70 (1H, m) 3.05-2.95 (1H, m) 2.92-2.75 (1H, m) 2.50-2.38 (1H, m), 2.41-2.17 (4H, m) 1.20-0.90 (4H, m). OH共鳴は認められず.
[実施例73]
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
実施例72にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(4mg)。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 11.0分. (分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.55 (1H, s), 8.92 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.40 - 7.34 (3H, m), 7.21 - 7.09 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 3.77 - 3.60 (1H, m), 3.06 - 2.83 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.43 - 2.31 (1H, m), 2.17 (3H, d, J=2.4 Hz).
[実施例74及び75]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート
4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(105mg、0.68mmol)、中間体12(188mg、0.51mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、80μmol)及びCsF(100mg、0.66mmol)のDME(3mL)及びMeOH(0.75mL)中懸濁液を、N2でパージし、マイクロ波反応器中120℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物(79mg)を純度75%で無色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ2:5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(前記ステップからの混合物79mg)のメタノール(2mL)中溶液に、KOH(122mg)を加えた。反応混合物を密栓し、70℃で20時間加熱した。この後、内容物を室温に冷却し、10%HClでpH0に酸性化した。混合物をDCM(2×20mL)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、濃縮して、標題化合物(58mg)を純度85%で茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ3:E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(58mg、前ステップからの混合物)のDCM(1mL)中撹拌溶液を、20℃で塩化オキサリル(14μL)及びDMF(10μL)にて順次処理した。ガス発生が止むまで、混合物を25分間撹拌した。MeCN(1mL)及びヒドロキシルアミン(28μL)を加え、混合物をマイクロ波反応器中100℃に10分間加熱した。分取HPLC及びキラル分取HPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々1mg及び2mg)を得た。(Chiralpak IA 50/50 EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、室温、RT11.3分(E2-(abs))及び6.1分(E1-(abs))。E2-(abs): LCMS (ES+) 401 (M+H)+, RT 4.06分 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.31 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.76 - 7.71 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 7.20 - 7.05 (4 H, m), 3.90 - 3.76 (2 H, m), 3.40 - 3.31 (1 H, m), 3.26 - 3.17 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.21 - 2.18 (3 H, m). E1-(abs): LCMS (ES+) 401 (M+H)+, RT 4.06分 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.31 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.76 - 7.71 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 7.20 - 7.05 (4 H, m), 3.90 - 3.76 (2 H, m), 3.40 - 3.31 (1 H, m), 3.26 - 3.17 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.21 - 2.18 (3 H, m).
[実施例76及び77]
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
実施例74及び75においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々3mg及び5mg)を得た。(Chiralpak IC 50/50EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT6.1分(E1-(abs))及び11.6分(E2-(abs))。E1-(abs)エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.15分(分析方法1); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.19 - 7.05 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.77 - 3.67 (2H, m), 3.14 (1H, d, J=15.8 Hz), 2.53 (3H, s), 2.21 - 2.16 (3H, m), 1H 水により不明瞭. E2-(abs)エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.16分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.19 - 7.05 (3 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.77 - 3.67 (2 H, m), 3.14 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.21 - 2.16 (3 H, m), 1Hは水の共鳴で不明確.
[実施例78]
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
実施例72においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(8mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.8分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.57 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.93 - 8.91 (1 H, m), 8.02 - 7.97 (2 H, m), 7.38 - 7.33 (2 H, m), 7.21 - 7.09 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 3.73 - 3.65 (1 H, m), 3.02 - 2.94 (1 H, m), 2.91 - 2.82 (1 H, m), 2.40 - 2.32 (1 H, m), 2.16 (3 H, d, J = 2.4 Hz) (主回転異性体について報告されたデータ).
[実施例79]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:(R)-メチル3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート
tBuOK(124mg、1.1mmol)及びTHF(6mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル(0.24mL、4mmol)を滴下添加した。15分後、中間体2(250mg、1mmol)をギ酸エチル(2mL)中溶液として滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HCl、次いでブラインで洗浄し、乾燥(相分離器)し、蒸発乾固して、粗製のアルデヒドを淡茶褐色油状物として得た。粗製の残留物を無水THF(6mL)に溶解し、ジメチルアミン(2mL、4mmol、THF中2M)を加えた。次いで反応混合物をさらに36時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中66%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.25g、2ステップで83%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
ステップ2:(R)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロベンジリデン)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート
(R)-メチル3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(250mg、0.8mmol)及びTHF(5mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(2mL、2mmol、THF中1M)を滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液(2mL)でクエンチした。次いで溶液をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥(相分離器)し、蒸発乾固し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色固体として得た(0.28g、95%)。LCMS(ES+) 357 (M+H)+。
ステップ3:(5R)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート
(R)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロベンジリデン)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(130mg、0.4mmol)、塩化インジウム(20mg、0.15mmol)、メチルヒドラジン(25μL、0.44mmol)及びエタノール(6mL)を窒素雰囲気下で合わせた。次いで反応混合物を2時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、i-hex中50%EtOAcで溶出するシリカゲルのパッドに通して、粗製のヒドラジドをsyn/anti異性体の3:1混合物として得た。LCMS(ES+) 385 (M+H)+。
ステップ4:(R)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート
(5R)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(80mg、0.2mmol)、DDQ(52mg、0.23mmol)及び無水ジオキサン(3mL)を窒素雰囲気下で合わせた。次いで反応混合物を2時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中60%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(53mg、66%)。LCMS(ES+) 383 (M+H)+。
ステップ5:(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボン酸
(R)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(52mg、0.14mmol)のTHF/メタノール/水(1:1:0.5、2.5mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(0.03g、0.70mmol)を加えた。反応混合物を密栓し、65℃で18時間加熱した。この後、内容物を室温に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。水性残留物をEtOAc(15mL)と1M HCl水溶液(15mL)との間で分配した。有機層を抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得、これを直接使用した(42mg、84%)。
ステップ6:(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボン酸(0.40g、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.33g、468μL、3.3mmol)の無水DMF(10mL)中溶液に、0℃でTFFH(0.36g、1.42mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.2g、1.67mmol)を一度に加えた。次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を1M HCl溶液(5mL)を加えることによりクエンチした。反応物をEtOAc(30mL)と1M HCl(15mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、粗製のTHP保護化ヒドロキサム酸を淡黄色油状物として得た。この油状物に無水メタノール(3mL)及びジオキサン中4M HCl(2mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のヒドロキサム酸を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(20mg)。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.43分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 7.58-7.53 (2 H, m), 7.38-7.32 (2 H, m), 7.14 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.64-3.53 (2 H, m), 3.02 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 2.16 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
[実施例80及び81]
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:5-フェニル-1,3,4-オキサチアゾール-2-オン
アミド(24.8mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、クロロカルボニルスルフェニルクロリド(29.8mmol)を加えた。溶液を室温で17時間撹拌し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.9g、88%)。LCMS(ES+) 180 (M+H)+
ステップ2:ジメチル3-フェニルイソチアゾール-4,5-ジカルボキシレート
5-フェニル-1,3,4-オキサチアゾール-2-オン(12.7mmol)及びジメチルアセチレンジカルボキシレート(38.1mmol)のCHCl3(10mL)中溶液を、マイクロ波中160℃で1時間、又はガスの発生が止むまで加熱した。次いで混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(3.09g、88%)。LCMS(ES+) 278 (M+H)+
ステップ3:(3-フェニルイソチアゾール-4,5-ジイル)ジメタノール
ジメチル3-フェニルイソチアゾール-4,5-ジカルボキシレート(10.7mmol)のTHF(180mL)中冷却溶液に、Super-Hydride(53.3mmol)を10分間かけて加え、次いで反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を1M HCl(70mL)でクエンチし、容量を半量に減らし、EtOAc中に抽出した。溶液をさらにEtOAcで再度抽出し、有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%から15%MeOH濃度勾配)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(2.36g、>99%)。LCMS(ES+) 222 (M+H)+
ステップ4:4,5-ビス(ブロモメチル)-3-フェニルイソチアゾール
(3-フェニルイソチアゾール-4,5-ジイル)ジメタノール(13.6mmol)のDCM/Et2O(1:1、100mL)中撹拌溶液に、三臭化リン(phosphorous tribromide)(27.2mmol)を滴下添加した。混合物を30℃に3時間加熱した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、揮発物を濃縮した後、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(3.02g、64%)。LCMS(ES+) 348 (M+H)+
ステップ5:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキシレート
メチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(5.4mmol)のDMF(200mL)中撹拌溶液にNaH(5.4mmol)を加えた。H2ガス発生がもはや観察されなくなるまで、たびたび加熱しながらこれを1時間撹拌した。次いでこの溶液を、0℃で4,5-ビス(ブロモメチル)-3-フェニルイソチアゾール(4.9mmol)のDMF(200mL)中撹拌溶液にゆっくり滴下添加した。さらにNaH(5.4mmol)を加え、反応混合物を60℃に1時間加熱した。さらにNaH(5.4mmol)を加え、1時間撹拌を続けた。反応物をH2O(氷-浴中)でクエンチし、揮発物を減圧下に除去した。残った残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機物を集め、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中3%から5%EtOAc)により精製して、標題化合物(125mg、7%)を得た。LCMS(ES+) 367 (M+H)+
ステップ6:5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボン酸
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキシレート(97mg、0.26mmol)のTHF/メタノール(1:1、2mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(2.0mL、2M水溶液)を加えた。反応混合物を密栓し、70℃で18時間加熱した。この後、内容物を室温に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。水性残留物をEtOAc(15mL)と1M HCl水溶液(15mL)との間で分配した。有機層を抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得、これを次のステップに直接使用した(60mg、65%)。
ステップ7:E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボン酸(前記ステップから60mg)、トリエチルアミン(92μl、0.65mmol)の無水DMF(1mL)中溶液に、0℃でTFFH(49mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(39mg、0.34mmol)を一度に加えた。次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を1M HCl溶液(2mL)を加えることによりクエンチした。反応物をEtOAc(5mL)と1M HCl(5mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、粗製のTHP保護化ヒドロキサム酸を淡黄色油状物として得た。この油状物に無水メタノール(2mL)及びジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のヒドロキサム酸を得、これを分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々2mg及び3mg)を得た。(Chiralpak IC 40/60 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT13.2分(E1-(abs))及び4.9分(E2-(abs))。E1-(abs) LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.77分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.3 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.90-7.85 (2 H, m), 7.55-7.40 (3 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.92 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz). E2-(abs) LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.77分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.3 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.90-7.85 (2 H, m), 7.55-7.40 (3 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.92 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例82]
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド
ステップ1:2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトニトリル(0.298g、2.0mmol)のDMF(30mL)中溶液にNaH(0.176g、4.4mmol)を加え、N2下室温で30分間撹拌し、α,α'-ジブロモ-o-キシレン(0.58g、2.2mmol)を加え、反応混合物をN2下室温で92時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(30mL)を加え、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で抽出した。次いでEtOAc層を乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、シリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(0.098g、19%)。LCMS(ES+) 252 (M+H)+
ステップ2:2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル(98mg、0.39mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。混合物を120℃で96時間撹拌して、標題化合物を白色固体として得(63mg、97%)、次のステップに粗製物のまま使用した。LCMS(ES+) 271 (M+H)+。
ステップ3:2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(前記ステップから63mg)及びトリエチルアミン(92μl、0.65mmol)の無水DMF(1mL)中溶液に、0℃でTFFH(49mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(39mg、0.34mmol)を一度に加えた。次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を1M HCl溶液(2mL)を加えることによりクエンチした。反応物をEtOAc(5mL)と1M HCl(5mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、粗製のTHP保護化ヒドロキサム酸を淡黄色油状物として得た。この油状物に無水メタノール(2mL)及びジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のヒドロキサム酸を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(20mg)。LCMS (ES+) 285 (M+H)+, RT 3.58分 (分析方法1).1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.30-7.15 (2 H, m), 7.15-6.95 (5 H, m), 3.71 (2 H, d, J = 16.8 Hz), 3.20 (2 H, d, J = 16.8 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例83]
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート
シクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(0.27g、2.2mmol)を、中間体9(0.77g、2.2mmol)の乾燥メタノール(15mL)中溶液に加えた。ナトリウムメトキシド(0.24g、4.44mmol)を加え、反応混合物を3.25時間加熱還流した。さらにシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(0.10g、0.83mmol)、ナトリウムメトキシド(0.10g、1.85mmol)及びメタノール(3mL)を加え、反応物を3時間加熱還流した。さらにシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(0.05g、0.41mmol)、ナトリウムメトキシド(0.06g、1.11mmol)及びメタノール(10mL)を加え、反応物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物を1/4容量に濃縮し、DCM及び水で希釈し、分液漏斗に移した。混合物をDCM(3回)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固した。粗製の混合物をi-hex中0-70%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAPカラム25g)により精製して、標題化合物を固体として得た(0.44g、54%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 12.32 (1 H, br. s), 7.23-7.14 (2 H, m), 7.04-6.95 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 3.02 (1 H, dd, J = 17.2, 10.3 Hz), 2.88-2.67 (3 H, m), 2.64-2.53 (2 H, m), 2.33-2.21 (2 H, m), 2.16 (3 H, d, J = 3.1 Hz), 1.87-1.79 (1 H, m), 1.20-1.14 (2 H, m), 1.08-1.01 (2 H, m).
ステップ2:メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルフィニル)オキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート
メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート(0.44g、1.19mmol)をDCM(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(0.15mL、1.79mmol)を加え、続いてトリフル酸無水物(0.24mL、1.42mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMと共に分離漏斗に移し、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離カートリッジ)し、減圧下に濃縮した。i-hex中0-100%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(153mg、26%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.23-7.12 (2 H, m), 7.05-6.97 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.33 (1 H, dd, J = 16.6, 10.8 Hz), 3.09-2.97 (2 H, m), 2.92-2.83 (1 H, m), 2.71-2.62 (2 H, m), 2.29-2.10 (5 H, m), 1.17-1.06 (4 H, m).
ステップ3:メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート
炭素担持パラジウム(100mg)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)及び3Åモレキュラーシーブスを、室温でEtOAc(10mL)中のメチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルフィニル)オキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート(153mg、0.30mmol)に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で21時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAc及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物を水とDCMとの間で分配した。混合物をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(120mg、>100%)。さらには精製せずに次のステップに使用した。
ステップ4:2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボン酸
メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート(0.30mmol)、水酸化リチウム(100mg)、THF(2mL)、MeOH(2mL)及び水(1mL)を、密封管中65℃で15時間合わせた。さらにLiOH(50mg)を加え、さらに21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に部分的に濃縮した。水を加え、水性混合物を1N塩酸で酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、乾燥した。これは濾液中に標的化合物が存在する証拠になった。これを濃縮し、DCM(3回)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固した。これを濾過した固体と合わせ、さらには精製せずに次のステップに使用した(58mg、57%)。
ステップ5:2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボン酸(58mg、0.17mmol)、TFFH(68mg、0.26mmol)、DMF(1.5ml)及びトリエチルアミン(47μl)を合わせ、0℃で0.5時間撹拌した。トリエチルアミン(59μl、0.43mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(24mg、0.34mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水(2-3滴)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(5mg)。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 3.04分 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.27 (1 H, s), 7.20-7.18 (1 H, m), 7.17-7.07 (1 H, m), 6.96-6.87 (1 H, m), 3.40-3.31 (1 H, m), 3.12-2.99 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd, J = 16.7, 8.7 Hz), 2.79-2.66 (1 H, m), 2.60-2.47 (2 H, m), 2.22-2.01 (6 H, m), 1.08-1.00 (4 H, m).
[実施例84及び85]
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド及びE2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド
ステップ1:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート
2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(0.32mL、70%水溶液)を、密封管中中間体9(0.64g、1.8mmol)の乾燥エタノール(7mL)中溶液に加え、95℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られたゴム状物を室温で静置した。2週間かけて部分的に結晶化が起こった。固体をEtOAcで次いでiso-ヘキサン中20%EtOAcで順次摩砕した。得られた固体を濾取し、i-ヘキサン中20%EtOAcで洗浄し、真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(360mg、50%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.55 (0.67 H, s), 10.39 (0.33 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.08 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 14.82, 7.41 Hz), 7.13-7.04 (1 H, m), 4.62 (1.33 H, dd, J = 18.38, 9.19 Hz), 4.40 (0.67 H, d, J = 10.33 Hz), 3.64 (3 H, s), 2.72-2.58 (2 H, m), 2.50-2.32 (4 H, m), 2.25-2.12 (2 H, m), 2.06 (3 H, s).NMRスペクトルは、互変異性体の混合物と一致した。
ステップ2:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート(0.36g、0.90mmol)をDCM(10mL)に溶解した。ピリジン(0.11mL、1.35mmol)を室温で加え、続いてDCM(1mL)中のトリフル酸無水物(0.06mL、0.36mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、DCM(3mL)中のトリフル酸無水物(0.12mL、0.72mmol)を滴下添加した。1.5時間後、反応混合物をDCMと共に分液漏斗に移し、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固した。粗製物をi-hex中0-70%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色ゴム状物として得た(380mg、80%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.21-7.15 (2 H, m), 7.03-6.95 (1 H, m), 4.57 (2 H, dd, J = 16.20, 8.10 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.01-2.92 (1 H, m), 2.84-2.72 (2 H, m), 2.66-2.49 (3 H, m), 2.31-2.18 (2 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 3.13 Hz).
ステップ3:メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート
炭素担持パラジウム(300mg)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)及び3Åモレキュラーシーブスを、室温でEtOAc(20mL)中のメチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート(0.38g、0.70mmol)に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で20時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物を水とDCMとの間で分配した。混合物をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(相分離カートリッジ)し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(331mg、>100%)。さらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.22-7.14 (3 H, m), 7.02-6.95 (1 H, m), 4.58 (2 H, dd, J = 16.98, 8.49 Hz), 3.72 (3 H, s), 2.94-2.91 (1 H, m), 2.86-2.73 (2 H, m), 2.67-2.56 (3 H, m), 2.34-2.19 (2 H, m), 2.18 (3 H, d, J = 3.13 Hz).
ステップ4:6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート(0.33g、0.86mmol)、水酸化リチウム(180mg)、THF(2mL)、MeOH(2mL)及び水(1mL)を、密封管中65℃で18.5時間合わせた。さらにLiOH(135mg)を加え、さらに54時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。混合物を水とDCMとの間で分配し、2N塩酸を用いてpH1に調節した。混合物をDCM(3回)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固して、標題化合物を白色固体として得た(250mg、79%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 12.72 (1 H, s), 7.50-7.46 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.17 (1 H, m), 7.11-7.04 (1 H, m), 4.94 (2 H, dd, J = 18.4, 9.2 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 16.2, 10.5 Hz), 2.71-2.58 (3 H, m), 2.56-2.47 (2 H, m), 2.48-2.37 (2 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 3.1 Hz).
ステップ5:E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド及びE2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸(210mg、0.57mmol)を乾燥DCM(4mL)に懸濁した。塩化オキサリル(53μL、0.62mmol)及びDMF(1滴)を室温で撹拌しながら加えた。2時間後、MeCN(4mL)を加え、反応物を20mLのマイクロ波管に移した。ヒドロキシルアミン(200μL、50%水溶液)を加え、反応物をマイクロ波中100℃で10分間加熱した。反応物を蒸発乾固し、メタノールに懸濁する。スラリー液を水で摩砕して白色粉体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出DCM中0-5%MeOH)により精製した。キラル分取HPLCにより、恣意的に割り当てられたE1-(abs)-及びE2-(abs)-エナンチオマーを得た。(Chiralpak IA、方法40/60EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT6.3(E1-(abs))及び17.3分(E2-(abs))。E1-(abs)-エナンチオマーをクリーム色固体(34mg)として得た。LCMS (ES+) 386 (M+H)+, RT 9.85 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.36-7.30 (1 H, m), 7.20 (1 H, q, J = 7.40 Hz), 7.10-7.03 (1 H, m), 4.92 (2 H, q, J = 9.18 Hz), 2.82 (1 H, dd, J = 15.69, 10.24 Hz), 2.70-2.39 (7 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.8 Hz).E2-(abs)-エナンチオマーを白色固体(31mg)として得た。LCMS (ES+) 386 (M+H)+, RT 3.36分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 14.8, 7.4 Hz), 7.10-7.03 (1 H, m), 4.92 (2 H, dd, J = 18.4, 9.2 Hz), 2.82 (1 H, dd, J = 15.7, 10.2 Hz), 2.70-2.41 (7 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 3.2 Hz).
[実施例86]
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド
実施例82のステップ5においてと同様にヒドロキサム酸生成のTFFH方法を用いて、実施例83及び84に従って標題化合物を調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(38mg)。LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 9.44分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.46 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.39-7.28 (4 H, m), 7.25-7.18 (1 H, m), 4.92 (2 H, dd, J = 18.4, 9.2 Hz), 2.78 (1 H, dd, J = 15.8, 10.8 Hz), 2.72-2.55 (3 H, m), 2.48-2.39 (2 H, m), 2.02-1.87 (2 H, m).
[実施例87及び88]
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド及びE2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド
メチル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(545mg、3.10mmol)のトルエン(3.8mL)中溶液に、ジシクロヘキシルアミン(632μL、3.17mmol)を、続いてBuLi(2mL、3.2mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。分離フラスコ中、Pd(OAc)2(8mg、0.037mmol)、P(tBu)3.HBF4(24mg、0.084mmol)、ブロモベンゼン(163μL、1.55mmol)及びトルエン(2mL)を順次合わせ、100℃に1分間加熱した。次いでエノレート溶液を注射器により反応混合物に加えた。合わせた混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水(8mL)及びDCM(20mL)を加え、2相混合物を相分離器に通した。有機物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(i-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(277mg、77%)。LCMS(ES+) 253 (M+H)+。
ステップ2:1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
tBuOK(813mg、7.25mmol)の乾燥エーテル(14mL)中撹拌懸濁液に、0℃でH2O(33.5μL、1.86mmol)を加えた。これにメチル1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(211mg、0.84mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、96時間撹拌した。混合物を冷却(氷-浴)し、2M HCl(4mL)で酸性化し、H2O(15mL)で希釈した。次いで反応混合物をEtOAc(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(213mg、80%)。
ステップ3:E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド及びE2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド
1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸(210mg、0.88mmol)のDCM(7mL)中溶液に、塩化オキサリル(149μL、1.76mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCM(8mL)に再度溶解した。これにヒドロキシルアミン水溶液(1.5mL、50%溶液)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を冷却(氷-浴)し、2M HCl(4mL)で酸性化し、H2O(15mL)で希釈した。次いで反応混合物をEtOAc(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々2mg及び3mg)を得た。(Chiralpak IA 20/80 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT7.8分(E1-(abs))及び10.9分(E2-(abs))。E1-(abs) LCMS (ES+) 254 (M+H)+, RT 3.40分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.36 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 7.55-7.51 (1 H, m), 7.32-7.20 (6 H, m), 7.11 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 3.00-2.86 (2 H, m), 2.80 - 2.67 (1 H, m), 2.20-2.11 (1 H, m). E2-(abs) LCMS (ES+) 254 (M+H)+, RT 3.40分(分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.38 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.54-7.51 (1 H, m), 7.32-7.20 (6 H, m), 7.11 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 2.99-2.86 (2 H, m), 2.80-2.67 (1 H, m), 2.20-2.11 (1 H, m).
[実施例89]
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド
ステップ1:2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル
シアン化ベンジル(117mg、1.00mmol)、α,α'-ジブロモ-o-キシレン(396mg、1.50mmol)、NaOH(2mL、2M水溶液、4.00mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド(408mg、1.50mmol)及びトルエン(10mL)を合わせ、室温で8日間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、有機物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中33%EtOAc)により精製して、標題化合物を透明油状物として得た(110mg、50%)。LCMS(ES+) 220 (M+H)+。
ステップ2:2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル(110mg、0.5mmol)のEtOH/H2O(5mL、3:2)中撹拌溶液に、NaOH(100mg、2.5mmol)を加え、混合物を還流状態で2日間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、DCMで洗浄した。水溶液部分を集め、2M HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(97mg、82mmol)。LCMS(ES+) 239 (M+H)+。
ステップ3:エチル2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート
2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(97mg、0.4mmol)及び濃H2SO4(1滴)のEtOH(20mL)中溶液を、還流温度で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2M K2CO3水溶液で希釈し、DCM中に抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(95mg、88%)。LCMS(ES+) 267 (M+H)+。
ステップ4:N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド
MeOH(20mL)中のエチル2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(96mg、0.37mmol)、ヒドロキシルアミン水溶液(2mL、50%溶液)及び水酸化ナトリウム(1mL、15%溶液)を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、相分離器に通し、濃縮して白色固体を得、次いでこれを石油エーテル60-80/Et2O(1:1)で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS (ES+) 254 (M+H)+. 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.67 (1 H, s), 8.69 (1 H, s), 7.40 (2 H, d, J = 7.4 Hz), 7.36-7.29 (2 H, m), 7.26-7.21 (3 H, m), 7.14-7.10 (2 H, m), 3.84 (2 H, d, J = 15.7 Hz), 3.18 (2 H, d, J = 15.7 Hz).
[実施例90]
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(23mg)。LCMS (ES+) 404 (M+H)+, RT 3.48分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25-10.18 (1H, br s), 8.83-8.77 (1 H, br s), 7.68 (1 H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 5.6, 8.9 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.41 - 7.34 (1 H, m), 7.20 - 7.13 (1 H, m), 7.11 - 7.04 (2 H, m), 3.77 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.19 - 3.13 (1 H, m), 2.88 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.6 Hz).
[実施例91]
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(6mg)。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.16分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 7.14 - 7.03 (4 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 3.49 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 3.08 (2 H, dd, J = 6.4, 16.1 Hz), 2.44 (6 H, s), 2.17 (3 H, d, J = 2.6 Hz).
[実施例92、93及び94]
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド、(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド及び(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
ステップ1:(S)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(R)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート
中間体3(2.5g、1.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.0mL)に溶解し、80℃に16時間加熱した。冷却した混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.8g、58%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
ステップ2:(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート及び(R)-メチル4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート
(S)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(R)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート(2.75g、9.02mmol)の酢酸(9mL)中溶液に、ヒドラジン(9mL、9.00mmol、THF中1M)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した後、55℃に3時間加熱した。溶媒を真空で除去し、水を加え、次いでDCMで抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(Et2Oで溶出)により精製して、標題化合物(1.7g、68%)を得た。
ステップ3:(S)-メチル1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート、(R)-メチル1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート及び(R)-メチル2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート
(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート及び(R)-メチル4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(0.77g、2.8mmol)のDMF(5mL)中撹拌懸濁液に、塩化ベンジル(0.38g、3.0mmol)及び炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、Et2O中に抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(Et2Oで溶出)及び分取HPLCにより精製して、(S)-メチル1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(143mg、14%)及び(R)-メチル1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(142mg、14%)及び(R)-メチル2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(156mg、15%)を分離可能な異性体の混合物として得た。LCMS(ES+) 365 (M+H)+。
ステップ4:(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩(180mg、2.61mmol)のDCM(6mL)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下トリメチルアルミニウム(1.2mL、2.4mmol、2M THF溶液)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した後、(S)-メチル1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(143mg、0.4mmol)のDCM(4mL)中溶液を加え、混合物をさらに1.5時間撹拌した。さらにヒドロキシルアミン塩酸塩(180mg、2.61mmol)及びトリメチルアルミニウム(1.2mL、2.4mmol、2M THF溶液)を加え、2時間撹拌を続けた。反応混合物を2M HCl(3mL)でクエンチし、次いで混合物を濃縮乾固し、水とEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(67mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.29分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.14 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 7.33-7.28 (3 H, m), 7.15 - 7.11 (3 H, m), 7.08-7.02 (2 H, m), 6.87 (1 H, dd, J = 2.1, 6.7 Hz), 5.27 - 5.20 (2 H, m), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.83 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.08 (3 H, d, J = 2.5 Hz).
ステップ5:(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
(R)-メチル1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(142mg、0.39mmol)を出発物としてステップ4と同様の方法に従った。分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(99mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 10.11分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.09 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.46-7.45 (1 H, m), 7.39-7.34 (2 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.26-7.22 (2 H, m), 7.17-7.10 (1 H, m), 7.09-7.02 (2 H, m), 5.23 (2 H, s), 3.84-3.75 (1 H, m), 2.78-2.68 (1 H, m), 2.61-2.52 (1 H, m), 2.30-2.20 (1 H, m), 2.11 (3 H, s).
ステップ6:(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
(R)-メチル2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(156mg、0.43mmol)を出発物としてステップ4と同様の方法に従った。分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(104mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 9.94分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.40-7.36 (2 H, m), 7.33-7.28 (3 H, m), 7.16-7.03 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.33 (2 H, s), 3.67-3.58 (1 H, m), 2.79-2.70 (1 H, m), 2.60-2.56 (1 H, m), 2.21-2.15 (1 H, m), 2.14 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例95]
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
2-フルオロベンジルクロリド(432mg、3.0mmol)を用い実施例91にて記載した方法に従って調製して、標題化合物を無色固体(89mg)として得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 10.01分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.43-7.36 (1 H, m), 7.32-7.27 (1 H, m), 7.25-7.20 (2 H, m), 7.16-7.04 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.39 (2 H, s), 3.67-3.58 (1 H, m), 2.77-2.69 (1 H, m), 2.59-2.53 (1 H, m), 2.20-2.15 (1 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.5 Hz).
[実施例96]
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート
メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(500mg、1.52mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、5-フルオロピリジン-2-カルボチオアミド(356mg、2.28mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下110℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、暗赤色ゴム状物を得た。粗製の反応物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中40%EtOAc)により精製して、標題化合物を鮮オレンジ色固体として得た(226mg、34%)。さらには精製せずに粗製物(純度45%)を使用した。
ステップ2:5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.25g、3.68mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ヘプタン中トリメチルアルミニウム(1.6mL、3.3mmol)を加えた。次いでメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(226mg、0.58mmol)のDCM(7mL)中溶液を滴下添加し、1時間撹拌した。反応物を冷却しながら2N HCl(6mL)で処理し、次いでMeOH(25mL)を加え、2N HClでpHを1に調節した。溶媒を蒸発させて水溶液を残し、これにNaHCO3を加えてpH5にするとアルミニウムが沈澱し、これをセライトに通して濾別し、酢酸エチルで良く洗浄した。相を分離し、有機物を蒸発させて黄色固体を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(39mg)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 3.57分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 4.5, 8.9 Hz), 7.90 - 7.85 (1 H, m), 7.19 - 7.06 (3 H, m), 3.77 (2 H, dd, J = 15.6, 15.6 Hz), 3.42 - 3.36 (1 H, m), 3.22 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.6 Hz).
生物学的な実施例
[実施例A]
化合物でのHDAC4の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)触媒ドメイン酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC4によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの放出をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物を段階的に希釈する。試験されることになる化合物、及び対照の参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-yl)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈剤を、最初に凍結乾燥した化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中、最終濃度10mMへ再懸濁させることによって、作製する。DMSO中10mMの化合物の60μLアリコットのストックを調製し、-20℃にて貯蔵する。試験されることになる各化合物、及び参照化合物の1ストックアリコットから、16ポイントの段階希釈剤を、表1に従って、125μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pippete(Matrix Technologies Ltd.)を使用して調製する。
希釈した各溶液及び各対照(完全活性:100%DMSO単独又は完全な阻害1mM)のうちの2μL(200×)を、V型底のポリプロピレン384ウェルの化合物プレート中へ、Bravo(Agilent製の384ウェルのヘッド)又は12.5μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipette(Matrix Technologies Ltd.)のいずれかを使用してスタンプする。200×の化合物溶液を有する各ウェルを、38μLのアッセイバッファ+DMSO(pH8.0にあり且つ室温へ平衡化した、10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2)を加えることによって、1:20へ希釈する。
HDAC4触媒ドメイン酵素(0.2μg/mL)を調製する。HDAC4触媒ドメイン酵素は、BioFocusが製造する、C末端の6×ヒスチジンタグを有するヒト触媒ドメインHDAC4タンパク質(アミノ酸648-1032)である。酵素の希釈標準溶液を、酵素をアッセイへ加える直前に、アッセイバッファ(pH8にあり且つ室温へ平衡化した、50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2)で0.2μg/mLへ希釈した、HDAC4触媒ドメインの500μg/mLのストックアリコット(氷上で解凍した)から調製する。
5×の(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質を調製する。5×の(50μM)基質を、アッセイへ加える直前に調製する。1mMの基質ストックを、100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMCのDMSO中溶液をそれを滴下でアッセイバッファ(室温へ平衡化した)へ加えてその間沈殿を阻止するために緩速でボルテックスして1:100へ希釈することによって、作製する。5×の基質を、1mMの基質溶液をそれを滴下でアッセイバッファ(室温へ平衡化した)へ加えてその間沈殿を阻止するために緩速でボルテックスして1:20へ希釈することによって、調製する。
3×の(30μM)展開剤/停止溶液を調製する。3×の(30μM)展開剤/停止溶液を、プレートへ加える直前に、室温へ平衡化した10mMの参照化合物の25mg/mLのトリプシン中溶液(PAA Laboratories Ltd.)のストックを1:333へ希釈することによって、調製する。
アッセイ。上記からの、1:20へ希釈した化合物の各溶液の5μLを、底が透明で、黒色の、384ウェルのアッセイプレートへ、Bravo又はJanus(Perkin Elmer製の384ウェルのMDTヘッド)を使用して移す。16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して、HDAC4触媒ドメイン酵素(アッセイバッファ中0.2μg/mL)の希釈標準溶液のうちの35μLを、アッセイプレートへ移す。次いで、アッセイを、5×の(50μM)基質のうちの10μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、開始する。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpm(1分当たりの回転数)にて2分間振とうする。次にプレートを、37℃にて15分間インキュベートする。3×の(30μM)展開剤/停止溶液のうちの25μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、反応を止める。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上1200rpmにて5分間振とうする。次に、アッセイプレートを、組織培養インキュベータ中、37℃にて1時間インキュベートする。最後に、蛍光を、PerkinElmer EnVisionを使用してトップ読取りモード(励起:355nm、発光:460nm)において測定する。
[実施例B]
化合物でのHDAC5の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ5(HDAC5)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC5によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物を段階的に希釈する。化合物及び対照の参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈剤を、最初に、凍結乾燥した化合物を100%のDMSO中、最終濃度10mMへ再懸濁させることによって、作製する。DMSO中10mMの化合物のうちの60μLアリコットのストックを調製し、-20℃にて貯蔵する。試験されることになる各化合物、及び参照化合物の1ストックアリコットから、16ポイントの段階希釈剤を、表1に従って、125μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して調製する。
希釈した各溶液及び各対照(完全活性:100%DMSO単独又は完全な阻害1mM)のうちの2μL(200×)を、V型底のポリプロピレン384ウェルの化合物プレート中へ、Bravo、Janus又は12.5μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用してスタンプする。200×の、スタンプした化合物溶液のうちの2μLを有する各ウェルを、38μLのアッセイバッファ+DMSO(pH8.0にあり且つ37℃へ平衡化した、10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2l)を加えることによって、1:20へ希釈する。
HDAC5触媒ドメイン酵素(0.57μg/mL)を調製する。HDAC5触媒ドメイン酵素は、C末端Hisタグを有するヒトHDAC5触媒ドメイン(GenBank受託番号NM_001015053)アミノ酸657-1123であり、BPS BioScienceから得ることができる。タンパク質は、51kDaであり、バキュロウイルス発現系において発現する。酵素の希釈標準溶液を、アッセイバッファ(pH8にあり且つ37℃へ平衡化した、50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2)で0.57μg/mLへ希釈した、HDAC5触媒ドメインの1.65mg/mLのストックアリコット(氷上で解凍した)から、酵素をアッセイへ加える直前に調製する。
5×の(40μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質を調製する。5×の(40μM)基質を、アッセイへ加える直前に調製する。5×の基質を、100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMCのDMSO中溶液をそれを滴下でアッセイバッファ(37℃へ平衡化した)へ加えてその間沈殿を阻止するために緩速でボルテックスして1:2500へ希釈することによって、調製する。
3×の(30μM)展開剤/停止溶液を調製する。3×の(30μM)展開剤/停止溶液を、プレートへ加える直前に、37℃へ平衡化した10mMの参照化合物の25mg/mLのトリプシン中溶液のストックを1:333へ希釈することによって、調製する。
アッセイ。上記からの、1:20へ希釈した化合物及び対照の各溶液の5μLを、底が透明で、黒色の、384ウェルのアッセイプレートへ、Bravo又はJanusを使用して移す。16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して、HDAC5触媒ドメイン酵素(アッセイバッファ中0.57μg/mL)の希釈標準溶液のうちの35μLを、アッセイプレートへ移す。次いで、アッセイを、5×の(40μM)基質のうちの10μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、開始する。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpmにて1分間振とうする。次にプレートを、37℃にて15分間インキュベートする。3×の(30μM)展開剤/停止溶液のうちの25μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、反応を止める。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpmにて2分間振とうする。次に、アッセイプレートを、組織培養インキュベータ中、37℃にて1時間インキュベートし、続いて軌道振とう機上、最大rpmで1分間振とうし、その後、EnVision上で読取りを行う。最後に、蛍光を、PerkinElmer EnVisionを使用してトップ読取りモード(励起:355nm、発光:460nm)において測定する。
[実施例C]
化合物でのHDAC7の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ7(HDAC7)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC7によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
HDAC阻害化合物を段階的に希釈する。試験されることになる化合物、及び対照の参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈剤を、最初に、凍結乾燥した化合物を100%のDMSO中、最終濃度10mMへ再懸濁させることによって、作製する。DMSO中10mMの化合物のうちの60μLアリコットのストックを調製し、-20℃にて貯蔵する。試験されることになる各化合物、及び参照化合物の1ストックアリコットから、16ポイントの段階希釈剤を、表1に従って、125μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して調製する。
希釈した各溶液及び各対照(完全活性:100%DMSO単独又は完全な阻害1mM)のうちの2μL(200×)を、V型底のポリプロピレン384ウェルの化合物プレート中へ、Bravo、Janus又は12.5μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetterのいずれかを使用してスタンプする。200×の化合物溶液を有する各ウェルを、38μLのアッセイバッファ+DMSO(pH8.0にあり且つ37℃へ平衡化した、10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2)を加えることによって、1:20へ希釈する。
HDAC7酵素(71ng/mL)を調製する。HDAC7酵素は、N-末端グルタチオンS-トランスファーゼ(GST)タグを有するヒトHDAC7(GenBank受託番号AY302468)アミノ酸518末端であり、BPS BioScienceから得ることができる。タンパク質は、78kDaであり、バキュロウイルス発現系中で発現する。酵素の希釈標準溶液を、アッセイバッファ(pH8にあり且つ37℃へ平衡化した、50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2)で71ng/mLへ希釈した、HDAC7の0.5mg/mlのストックアリコット(氷上で解凍した)から、酵素をアッセイへ加える直前に調製する。
5×の(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質を調製する。5×の(50μM)基質を、アッセイへ加える直前に調製する。5×の基質を、100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMCのDMSO中溶液をそれを滴下でアッセイバッファ(37℃へ平衡化した)へ加えてその間沈殿を阻止するために緩速でボルテックスして1:2000へ希釈することによって、調製する。
3×の(30μM)展開剤/停止溶液を調製する。3×の(30μM)展開剤/停止溶液を、プレートへ加える直前に、37℃へ平衡化した10mMの参照化合物の25mg/mLのトリプシン中溶液のストックを1:333へ希釈することによって、調製する。
アッセイ。上記からの、1:20へ希釈した化合物の各溶液の5μLを、底が透明で、黒色の、384ウェルのアッセイプレートへ、Bravo又はJanusを使用して移す。16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して、HDAC7酵素(アッセイバッファ中71ng/mL)の希釈標準溶液のうちの35μLを、アッセイプレートへ移す。次いで、アッセイを、5×の(50μM)基質のうちの10μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、開始する。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpmにて1分間振とうする。次に、プレートを、37℃にて15分間インキュベートする。3×の(30μM)展開剤/停止溶液のうちの25μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、反応を止める。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpmにて2分間振とうする。次に、アッセイプレートを、組織培養インキュベータ中、37℃にて1時間インキュベートし、続いて軌道振とう機上、最大rpmで1分間振とうする。最後に、蛍光を、PerkinElmer EnVisionを使用してトップ読取りモード(励起:355nm、発光:460nm)において測定する。
[実施例D]
化合物でのHDAC9の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC9によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物を段階的に希釈する。化合物及び対照の参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈剤を、最初に、凍結乾燥した化合物を100%のDMSO中、最終濃度10mMへ再懸濁させることによって、作製する。DMSO中10mMの化合物のうちの60μLアリコットのストックを調製し、-20℃にて貯蔵する。試験されることになる各化合物、及び参照化合物の1ストックアリコットから、16ポイントの段階希釈剤を、表1に従って、125μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して調製する。
希釈した各溶液及び各対照(完全活性:100%DMSO単独又は完全な阻害1mM)のうちの2μL(200×)を、V型底のポリプロピレン384ウェルの化合物プレート中へ、Bravo、Janus又は12.5μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用してスタンプする。スタンプした200×の化合物溶液を有する各ウェルを、38μLのアッセイバッファ+DMSO(pH8.0にあり且つ37℃へ平衡化した、10.5%のDMSO、45mMのトリス-HCl、123mMのNaCl、2.4mMのKCl及び0.9mMのMgCl2)を加えることによって、1:20へ希釈する。
HDAC9酵素(0.57μg/mL)を調製する。HDAC9酵素は、C末端Hisタグを有するヒトHDAC9(GenBank受託番号NM_178423)アミノ酸604-1066であり、BPS BioScienceから得ることができる。タンパク質は、50.7kDaであり、バキュロウイルス発現系において発現する。酵素の希釈標準溶液を、アッセイバッファ(pH8にあり且つ37℃へ平衡化した、50mMのトリス-HCl、137mMのNaCl、2.7mMのKCl及び1mMのMgCl2)で0.57μg/mLへ希釈した、HDAC9の0.5mg/mLのストックアリコット(氷上で解凍した)から、酵素をアッセイへ加える直前に調製する。
5×の(125μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質を調製する。5×の(125μM)基質を、アッセイへ加える直前に調製する。5×の基質を、100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMCのDMSO中溶液をそれを滴下でアッセイバッファ(37℃へ平衡化した)へ加えてその間沈殿を阻止するために緩速でボルテックスして1:800へ希釈することによって、調製する。
3×の(30μM)展開剤/停止溶液を調製する。3×の(30μM)展開剤/停止溶液を、プレートへ加える直前に、37℃へ平衡化した10mMの参照化合物の25mg/mLのトリプシン中溶液のストックを1:333へ希釈することによって、調製する。
アッセイ。上記からの、1:20へ希釈した化合物の各溶液の5μLを、底が透明で、黒色の、384ウェルのアッセイプレートへ、Bravo又はJanusを使用して移す。16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して、HDAC9酵素(アッセイバッファ中0.57μg/mL)の希釈標準溶液のうちの35μLを、アッセイプレートへ移す。次いで、アッセイを、5×の(125μM)基質のうちの10μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、開始する。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpmにて1分間振とうする。次に、プレートを、37℃にて15分間インキュベートする。3×の(30μM)展開剤/停止溶液のうちの25μLをアッセイプレートへBravo、Janus又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、反応を止める。次いでアッセイプレートを、軌道振とう機上900rpmにて2分間振とうする。次に、アッセイプレートを、組織培養インキュベータ中、37℃にて1時間インキュベートし、続いて軌道振とう機上、最大rpmで1分間振とうし、その後、EnVision上で読取りを行う。最後に、蛍光を、PerkinElmer EnVisionを使用してトップ読取りモード(励起:355nm、発光:460nm)において測定する。
[実施例E]
化合物での細胞のHDAC活性の阻害の分析
化合物の有効性を、細胞のヒストンデアセチラーゼ酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。Jurkat E6-1細胞中への浸透後、基質を、Boc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。細胞溶解及びトリプシンによる開裂の後、フルオロフォアAMCは、脱アセチル化した基質からのみ遊離する。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
Jurkat E6.1細胞の培養及びプレーティング。Jurkat E6.1細胞を、Jurkat E6.1増殖媒質(フェノールレッドなしのRPMI、10%のFBS、10mMのHEPES及び1mMのピルビン酸ナトリウム)における標準の細胞培養プロトコールに従って培養する。Jurkat E6.1細胞を、Coulter Counterを使用して数え、Jurkat E6.1増殖媒質中、35μL当たり細胞75,000個の濃度にて再懸濁させる。35μL又は75,000個の細胞を、Greinerマイクロタイターのアッセイプレート中に播く。次いでプレートを、他のアッセイ成分を調製している間に、37℃及び5%のCO2にてインキュベートする。
化合物を段階的に希釈する。試験されることになる化合物、及び対照の参照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)の段階希釈剤を、最初に、凍結乾燥した化合物を100%のDMSO中、最終濃度10mMへ再懸濁させることによって、作製する。DMSO中10mMの化合物のうちの70μLアリコットのストックを調製し、-20℃にて貯蔵する。試験されることになる各化合物、及び参照化合物の1ストックアリコットから、16ポイントの段階希釈剤を、表1に従って、125μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteを使用して調製する。
希釈した各溶液及び各対照(完全活性:100%DMSO単独又は完全な阻害1mM)のうちの2μL(200×)を、V型底のポリプロピレン384ウェルの化合物プレート中へ、Bravo、Janus又は12.5μLの16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用してスタンプする。200×の化合物溶液を有する各ウェルを、38μLのJurkatアッセイバッファ+DMSO(室温へ平衡化した、9.5%のDMSO、フェノールレッドなしのRPMI、0.09%のFBS、9mMのHEPES及び0.9mMのピルビン酸ナトリウム)を加えることによって、1:20へ希釈する。
5×の(500μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質を調製する。5×の(500μM)基質を、アッセイへ加える直前に調製する。5×の基質を、100mMのBoc-Lys(Tfa)-AMCのDMSO中溶液をそれを滴下でJurkatアッセイ媒質(37℃へ平衡化した、フェノールレッドなしのRPMI、0.1%のFBS、10mMのHEPES及び1mMのピルビン酸ナトリウム)へ加えてその間沈殿を阻止するために緩速でボルテックスして1:200へ希釈することによって、調製する。
3×の溶解バッファを調製する。3×の溶解バッファ10mLを、3×のストック溶解バッファ(室温へ平衡化した、50mMのTris-HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2、1%のNonidet P40 Substitute)のうちの8.8ml、及び室温へ平衡化した3mg/mLのトリプシンのうちの1.2mLで調製する。
アッセイ。上記からの1:20へ希釈した各溶液のうちの5μLを、1ウェル当たり細胞75,000個を有するGreinerマイクロタイターのアッセイプレートへ、Bravoを使用して移す。次いで細胞を、37℃及び5%のCO2にて2時間インキュベートする。次いでアッセイを、5×の(500μM)基質のうちの10μLをアッセイプレートへBravo又は16チャネルのMatrix Multichannel Pipetteのいずれかを使用して加えることによって、開始する。次いで細胞を、37℃及び5%のCO2にて3時間インキュベートする。次に、3×の溶解バッファのうちの25μLを、各ウェルへ、125μLの16チャネルピペット又はBravoのいずれかを使用して加える。次いでアッセイプレートを、37℃及び5%のCO2にて一晩(15〜16時間)インキュベートする。翌日、プレートを、軌道振とう機上900rpmで1分間振とうする。最後に、トップ読取り蛍光(励起:355nm、発光:460nm)を、PerkinElmer EnVisionを使用して測定する。
[実施例F]
上に記載したアッセイプロトコールを使用して、上記の合成方法により合成した以下の化合物を試験した。
一部の実施形態が示されて記載されてはいるが、種々の修正及び置き換えが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、そこへなされてもよい。例えば、請求項の範囲を構成する目的では、これ以降明らかにされる請求項の範囲は、それらの文字通りの言語よりも狭い任意の方法において解釈され、そのため、本明細書からの例示的な実施形態が請求項の範囲へと読み込まれることは意図されていない。したがって、本発明は、例証を介して記載されているのであって請求項の範囲については範囲の制限がないことが、理解されるべきである。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
式I
[式中、
R 1 は、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R 9 から選択され、
R 2 は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R 3 及びR 4 は、水素、アルキル、ハロ、NHSO 2 R 10 、C(O)NR 11 R 12 、NR 11 R 12 、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は水素及び低級アルキルから独立に選択され、
R 9 は、水素及び低級アルキルから選択され、
R 10 は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R 11 及びR 12 は、水素、低級アルキル、アルコキシ、低級ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２
式Iの化合物が、式II
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３
R 3 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４
R 3 が、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項５
R 3 が、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル及びピラジン-2-イルから選択され、それらのそれぞれが、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項６
R 3 が、5-フルオロピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル及び3-メチルピリジン-4-イルから選択される、項５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項７
R 3 が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択され、それらのそれぞれが、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項８
R 3 が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される、項７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項９
R 3 が、イソプロピルから選択される、項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１０
R 4 が、水素である、項２〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１１
式Iの化合物が、式III
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１２
R 3 が、低級アルキル、低級ハロアルキル及びハロで任意選択で置換されているアラルキルから選択される、項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１３
R 3 が、メチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び4-フルオロベンジルから選択される、項１２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１４
R 3 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１５
R 3 が、2-フルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル及び3-メチルフェニルから選択される、項１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１６
R 3 が、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルから選択され、それらのそれぞれが、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１７
R 3 が、3-メチルピリジン-4-イル、3-クロロピリジン-2-イル及び3-フルオロピリジン-2-イルから選択される、項１５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１８
R 4 が、水素、シクロプロピル、及びハロで任意選択で置換されているフェニルから選択される、項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項１９
R 4 が、水素である、項１８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２０
式Iの化合物が、式IV
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２１
R 3 が、水素である、項２０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２２
R 4 が、シクロプロピルである、項２０又は２１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２３
式Iの化合物が、式V
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２４
R 3 が、
水素、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているシクロアルキル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で、芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、
並びに
-NHS(O) 2 R 10 (式中、R 10 は、フェニルから選択される)
から選択される、項２３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２５
R 3 が、水素、シクロプロピル、フルオロ及びメチルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、ピリミジン-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-4-イル、メトキシで任意選択で置換されているピリジン-2-イル、トリフルオロメチルで芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、及び-NHS(O) 2 R 10 (式中、R 10 は、フェニルから選択される)から選択される、項２４の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２６
式Iの化合物が、式VI
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２７
R 3 が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びヘテロアリールから選択される、項２６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２８
R 3 が、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びピリジン-3-イルから選択される、項２７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項２９
R 4 が、水素である、項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３０
式Iの化合物が、式VII
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３１
R 3 が、水素である、項３０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３２
R 4 が、水素である、項３０又は３１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３３
式Iの化合物が、式VIII
の化合物から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３４
R 3 が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである、項３３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３５
R 3 が、フェニルである、項３４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３６
R 2 が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールから選択される、項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３７
R 2 が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、項３６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３８
R 2 が、ハロ及びアルキルから選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから独立に選択される、項３７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項３９
R 2 が、フェニル及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、項３８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４０
R 2 が、3-フルオロ-2-メチルフェニルである、項３９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４１
mが1であり、m'が1である、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４２
mが1であり、m'が2である、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４３
mが0であり、m'が2である、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４４
mが2であり、m'が2である、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４５
R 1 が、-N(OH)C(O)R 9 である、項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４６
R 9 が、低級アルキルである、項４５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４７
R 1 が、-C(O)NH(OH)から選択される、項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４８
それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 が水素である、項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項４９
式Iの化合物が
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(4R)-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-フェニル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボヒドロキサム酸;
(6S)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボヒドロキサム酸;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;及び
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
E2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
から選択される、項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項５０
項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
項５１
医薬組成物を調製する方法であって、項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を添加混合することを含む、前記方法。
項５２
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、項１〜４９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
項５３
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、項１〜４９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
項５４
前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC4である、項５２又は５３に記載の方法。
項５５
前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、項５２又は５３に記載の方法。
項５６
前記状態又は障害が、ハンチントン病である、項５２又は５３に記載の方法。

Claims (52)

  1. 式I
    [式中、
    R1は、-C(O)NH(OH)であり、
    R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
    Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    R3及びR4は、水素、アルキル、ハロ、NHSO2R10、C(O)NR11R12、NR11R12、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
    それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素及びアルキルから独立に選択され、
    R 10は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    R11及びR12は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
    m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  2. 式Iの化合物が、式II
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. R3が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  4. R3が、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  5. R3が、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル及びピラジン-2-イルから選択され、それらのそれぞれが、アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  6. R3が、5-フルオロピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル及び3-メチルピリジン-4-イルから選択される、請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  7. R3が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択され、それらのそれぞれが、アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  8. R3が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される、請求項７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  9. R3が、イソプロピルから選択される、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  10. R4が、水素である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 式Iの化合物が、式III
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  12. R3が、アルキル、ハロアルキル、及びハロで任意選択で置換されているアラルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  13. R3が、メチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び4-フルオロベンジルから選択される、請求項１２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  14. R3が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  15. R3が、2-フルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル及び3-メチルフェニルから選択される、請求項１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  16. R3が、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルから選択され、それらのそれぞれが、アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項１１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  17. R3が、3-メチルピリジン-4-イル、3-クロロピリジン-2-イル及び3-フルオロピリジン-2-イルから選択される、請求項１６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  18. R4が、水素、シクロプロピル、及びハロで任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  19. R4が、水素である、請求項１８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  20. 式Iの化合物が、式IV
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  21. R3が、水素である、請求項２０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  22. R4が、シクロプロピルである、請求項２０又は２１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  23. 式V
    [式中、
    R 1 は、-C(O)NH(OH)であり、
    R 2 は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
    R 3 は、水素、アルキル、ハロ、NHSO 2 R 10 、C(O)NR 11 R 12 、NR 11 R 12 、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
    それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は水素及びアルキルから独立に選択され、
    R 10 は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    R 11 及びR 12 は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
    m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  24. R3が、
    水素、
    ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているシクロアルキル、
    ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
    ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、
    ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で、芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、
    並びに
    -NHSO 2 R10(式中、R10は、フェニルから選択される)
    から選択される、請求項２３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  25. R3が、水素、シクロプロピル、フルオロ及びメチルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、ピリミジン-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-4-イル、メトキシで任意選択で置換されているピリジン-2-イル、トリフルオロメチルで芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、及び-NHSO 2 R10(式中、R10は、フェニルから選択される)から選択される、請求項２４の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  26. 式Iの化合物が、式VI
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  27. R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びヘテロアリールから選択される、請求項２６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  28. R3が、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びピリジン-3-イルから選択される、請求項２７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  29. R4が、水素である、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  30. 式Iの化合物が、式VII
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  31. R3が、水素である、請求項３０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  32. R4が、水素である、請求項３０又は３１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  33. 式VIII
    [式中、
    R 1 は、-C(O)NH(OH)であり、
    R 2 は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
    R 3 は、水素、アルキル、ハロ、NHSO 2 R 10 、C(O)NR 11 R 12 、NR 11 R 12 、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
    それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は水素及びアルキルから独立に選択され、
    R 10 は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    R 11 及びR 12 は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
    m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  34. R3が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項３３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  35. R3が、フェニルである、請求項３４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  36. R2が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項３３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  37. R2が、ハロ及びアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項３６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  38. R2が、フェニル及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、請求項３７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  39. R2が、3-フルオロ-2-メチルフェニルである、請求項３８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  40. mが1であり、m'が1である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  41. mが1であり、m'が2である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  42. mが0であり、m'が2である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  43. mが2であり、m'が2である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  44. それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8が水素である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  45. (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
    2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
    (S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
    (R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
    (S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
    (S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
    (R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
    (S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
    E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
    2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
    E2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;及び
    N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
    E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
    E2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
    (R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
    から選択される、化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  46. 請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  47. 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を添加混合することを含む、前記方法。
  48. 少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害の治療をそれを必要とする患者において実施するための医薬組成物であって、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  49. 少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害の治療をそれを必要とする患者において実施するための医薬組成物であって、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  50. 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC4である、請求項４８又は４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、請求項４８又は４９に記載の医薬組成物。
  52. 前記状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項４８又は４９に記載の医薬組成物。
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