JP6594295B2 - 抗菌カテーテル - Google Patents
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Description
本発明は、概ね、医療用デバイスおよび医薬の分野に関連する。より具体的には、改善された抗菌および物理特性を有する抗菌カテーテルに関する。
血管カテーテルは、広く利用されている重要な救命デバイスである。それらは、輸血、医薬の投与、栄養補給、試験のための血液のサンプル採取ならびに心臓圧および心拍出量のモニタリングを含む様々な臨床目的のために、血流への直接的、即時的なアクセスを提供する。これらの異なるニーズを満たすために、複数の管腔を有するカテーテルがしばしば使用される。
AまたはBのデュロメーターを有する脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーを含む医療用デバイスであって、該ポリウレタンにミノサイクリンおよびリファンピンが含浸されている、医療用デバイス。
[本発明1002]
脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、Aのデュロメーターを有する、本発明1001の医療用デバイス。
[本発明1003]
ポリウレタンにグアニジウム化合物がコーティングまたは含浸されている、本発明1001〜1002のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1004]
グアニジウム化合物がクロルヘキシジンである、本発明1003の医療用デバイス。
[本発明1005]
前記コーティングが色素をさらに含む、本発明1001〜1004のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1006]
色素がゲンジン(gendin)またはガージン(gardine)である、本発明1005の医療用デバイス。
[本発明1007]
前記ポリウレタンに、ゲンジン、ガージンまたはクロルヘキシジンがコーティングされている、本発明1001〜1003のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1008]
前記ポリウレタンに、ゲンジン、ガージンおよびクロルヘキシジンがコーティングされている、本発明1007の医療用デバイス。
[本発明1009]
グアニジウム化合物がクロルヘキシジンである、本発明1003の医療用デバイス。
[本発明1010]
前記ポリウレタンに含浸させた色素をさらに含む、本発明1001〜1004のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1011]
色素がゲンジンまたはガージンである、本発明1010の医療用デバイス。
[本発明1012]
前記ポリウレタンに、ゲンジン、ガージンまたはクロルヘキシジンが含浸されている、本発明1001〜1003のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1013]
前記ポリウレタンに、ゲンジン、ガージンおよびクロルヘキシジンが含浸されている、本発明1012の医療用デバイス。
[本発明1014]
前記コーティングが低級アルコールを含む、本発明1003の医療用デバイス。
[本発明1015]
前記ポリウレタンに脂肪酸が含浸またはコーティングされている、本発明1001〜1014のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1016]
脂肪酸が、カプリル酸(オクタン酸)、カプロン酸、ラウリン酸またはデカン酸である、本発明1015の医療用デバイス。
[本発明1017]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、式:[-O(CH 2 ) n ] m -OC(O)NH-(CH 2 ) x -NHC(O)-の反復単位を有し;式中、n=1〜4、x=1〜12、mは1〜100であり;該反復単位が1〜250回反復し、かつポリマーの末端が水素である、本発明1001〜1016のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1011]
m=1〜50である、本発明1017の医療用デバイス。
[本発明1018]
x=1〜10である、本発明1017の医療用デバイス。
[本発明1019]
前記ポリマーが、クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンを含むポリマーコーティングをさらに含む、本発明1017の医療用デバイス。
[本発明1020]
前記ポリマーコーティングが、ポリウレタン、シリコーン、ビニル、フルオロポリマー、オレフィンまたはそれらのポリマーブレンドもしくはコポリマーをさらに含む、本発明1019の医療用デバイス。
[本発明1021]
前記ポリマーコーティングがポリウレタンコーティングである、本発明1020の医療用デバイス。
[本発明1022]
前記ポリウレタンコーティングが脂肪族ポリエーテルポリウレタンである、本発明1021の医療用デバイス。
[本発明1023]
前記ポリウレタンコーティングがAもしくはDのデュロメーターを有するか、または該コーティングがAおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテルポリウレタンのブレンドを含む、本発明1021の医療用デバイス。
[本発明1024]
前記ポリウレタンコーティングが、AおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテルポリウレタンのブレンドを含む、本発明1019の医療用デバイス。
[本発明1025]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンが、医療用デバイス上のコーティング中に含まれる、本発明1001〜1024のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1026]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンが、医療用デバイス上のコーティング中に含まれない、本発明1001〜1024のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1027]
浸透剤またはアルカリ化剤を含まない、本発明1001〜1024のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1028]
カテーテル、気管内チューブ、腎瘻チューブ、胆管ステント、整形外科用デバイス、弁、人工弁、排液チューブ、排液管、シャント、ステープル、クリップ、メッシュ、フィルム、血液交換デバイス、ポート、心臓血管デバイス、除細動器、ペースメーカーリード、ワイヤコーティング、眼インプラント、聴覚インプラント、蝸牛インプラント、歯科インプラント、刺激装置、薬物送達デポー、フィルター、メンブレン、血管アクセスポート、ステント、エンベロープ、バッグ、スリーブ、静脈用またはその他のチューブ、バッグ、包帯、パッチ、ファイバー、ピン、人工血管、縫合糸、心臓血管用縫合糸または移植可能な人工装具である、本発明1001〜1027のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1029]
カテーテルである、本発明1028の医療用デバイス。
[本発明1030]
カテーテルが、血管カテーテル、尿路カテーテル、頭蓋内カテーテル、髄腔内カテーテル、腹膜カテーテル、中枢神経系カテーテル、心臓血管カテーテル、排液カテーテル、浸漬カテーテル、吸引カテーテル、くも膜下カテーテル、神経カテーテル、刺激用カテーテルまたは硬膜外カテーテルである、本発明1029の医療用デバイス。
[本発明1031]
カテーテルが血管カテーテルである、本発明1030の医療用デバイス。
[本発明1032]
血管カテーテルが、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、静脈内カテーテルまたは動脈内カテーテルである、本発明1031の医療用デバイス。
[本発明1033]
前記ポリウレタンの表面が、低級アルキルアルコール溶媒中のゲンジン、ガージンまたはクロルヘキシジンでコーティングされている、本発明1001の医療用デバイス。
[本発明1034]
ミノサイクリンおよびリファンピンが、浸透剤またはアルカリ化剤を含まない溶液を用いてポリウレタン中に含浸されている、本発明1001の医療用デバイス。
[本発明1035]
浸透剤またはアルカリ化剤を含まない、本発明1001の医療用デバイス。
[本発明1036]
前記ポリウレタンが、追加の治療剤をさらに含む、本発明1001〜1035の医療用デバイス。
[本発明1037]
追加の治療剤が前記ポリウレタン中に含浸されている、本発明1036の医療用デバイス。
[本発明1038]
追加の治療剤が、前記ポリウレタンの表面上にコーティングされている、本発明1036の医療用デバイス。
[本発明1039]
治療剤が抗菌剤である、本発明1036の医療用デバイス。
[本発明1040]
抗菌剤が、クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンである、本発明1039の医療用デバイス。
[本発明1041]
追加の治療剤が、トロンビン阻害剤、血小板阻害剤、抗炎症剤、抗線維化剤または血管拡張剤である、本発明1036の医療用デバイス。
[本発明1042]
追加の治療剤が、アルガトロバン、ジピリダモール、ニトログリセリンまたはメルカプトエタンスルホネート(MeSNA)である、本発明1041の医療用デバイス。
[本発明1043]
追加の治療剤が、カルシウムチャネルブロッカーまたは抗不整脈薬である、本発明1036の医療用デバイス。
[本発明1044]
追加の治療剤が、ベラパミルまたはチオリダジンである、本発明1043の医療用デバイス。
[本発明1045]
医療用デバイスの少なくとも一部分にヒドロゲルポリエーテルウレタンがコーティングされている、本発明1001〜1044のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1046]
ヒドロゲルポリエーテルウレタンが、TECOPHILIC、TECOFLEXまたはポリウレタンコポリマーである、本発明1045の医療用デバイス。
[本発明1047]
ポリテトラフルオロエチレンを含む、本発明1001〜1046のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1048]
医療用デバイスの表面にキレーターがコーティングされているか、または該デバイスにキレーターが含浸されている、本発明1001〜1046のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1049]
キレーターがEDTAカルシウム二ナトリウムである、本発明1048の医療用デバイス。
[本発明1050]
EDTAカルシウム二ナトリウムが、コーティング溶液中に約0.01〜1.5% EDTAの量で含まれている、本発明1049の医療用デバイス。
[本発明1051]
カテーテルである、本発明1001〜1049のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1052]
カテーテルが、排液カテーテルまたは血管カテーテルである、本発明1051の医療用デバイス。
[本発明1053]
カテーテルにクロルヘキシジンが含浸またはコーティングされている、本発明1051の医療用デバイス。
[本発明1054]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、医療用デバイスの表面上にコーティングされている、本発明1001〜1053のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1055]
AまたはBのデュロメーターを有する脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーを含む医療用デバイスであって、該ポリウレタンにクロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンが含浸されている、医療用デバイス。
[本発明1056]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンに第2のポリマーがコーティングされている、本発明1055の医療用デバイス。
[本発明1057]
第2のポリマーがポリウレタンである、本発明1056の医療用デバイス。
[本発明1058]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンにクロルヘキシジンおよびガージンが含浸されている、本発明1055〜1057のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1059]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンにクロルヘキシジンおよびゲンジンが含浸されている、本発明1055〜1057のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1060]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンにクロルヘキシジン、ゲンジンおよびガージンが含浸されている、本発明1055〜1057のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1061]
第2のポリマーがミノサイクリンおよびリファンピンを含む、本発明1055〜1060のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1062]
前記ポリマーがポリウレタンである、本発明1061の医療用デバイス。
[本発明1063]
前記ポリウレタンが脂肪族ポリエーテルポリウレタンである、本発明1061の医療用デバイス。
[本発明1064]
第2のポリマーがAもしくはDのデュロメーターを有するか、またはコーティングがAおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテルポリウレタンのブレンドを含む、本発明1055〜1061のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1065]
前記ポリウレタンコーティングが、AおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテルポリウレタンのブレンドを含む、本発明1055の医療用デバイス。
[本発明1066]
カテーテルである、本発明1055の医療用デバイス。
[本発明1067]
医療用デバイスの少なくとも一部分にヒドロゲルポリエーテルウレタンがコーティングされている、本発明1055〜1060のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1068]
ヒドロゲルポリエーテルウレタンが、TECOPHILIC、TECOFLEXまたはポリウレタンコポリマーである、本発明1067の医療用デバイス。
[本発明1069]
医療用デバイスの表面にキレーターがコーティングまたは含浸されている、本発明1055〜1068のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1070]
キレーターがEDTAカルシウム二ナトリウムである、本発明1069の医療用デバイス。
[本発明1071]
カテーテルである、本発明1055〜1070のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1072]
カテーテルが、排液カテーテルまたは血管カテーテルである、本発明1071の医療用デバイス。
[本発明1073]
カテーテルにクロルヘキシジンが含浸またはコーティングされている、本発明1071の医療用デバイス。
[本発明1074]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、医療用デバイスの表面上にコーティングされている、本発明1055〜1073のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1075]
ミノサイクリンおよびリファンピンが含浸されたポリマーを含む医療用デバイスであって、該ポリマーの表面に脂肪酸またはグアニジウム化合物を含むポリマーコーティングがコーティングされている、医療用デバイス。
[本発明1076]
前記ポリマーコーティングが、ポリウレタン、シリコーン、ビニル、フルオロポリマー、オレフィンまたはそれらのポリマーブレンドもしくはコポリマーを含む、本発明1075の医療用デバイス。
[本発明1077]
前記ポリマーがポリテトラフルオロエチレンである、本発明1075の医療用デバイス。
[本発明1078]
前記ポリマーコーティングがポリウレタンコーティングである、本発明1075の医療用デバイス。
[本発明1079]
前記ポリウレタンコーティングがAもしくはDのデュロメーターを有するか、または該コーティングがAおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテルポリウレタンのブレンドを含む、本発明1078の医療用デバイス。
[本発明1080]
前記ポリウレタンがクロルヘキシジンを含む、本発明1078の医療用デバイス。
[本発明1081]
脂肪酸が、カプリル酸(オクタン酸)、カプロン酸、ラウリン酸またはデカン酸である、本発明1078の医療用デバイス。
[本発明1082]
脂肪酸がカプリル酸である、本発明1081の医療用デバイス。
[本発明1083]
前記ポリマーコーティングがメルカプトエタンスルホネート(MeSNA)をさらに含む、本発明1075〜1082のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1084]
トロンビン阻害剤、血小板阻害剤、抗炎症剤、抗線維化剤または血管拡張剤をさらに含む、本発明1083の医療用デバイス。
[本発明1085]
トロンビン阻害剤、血小板阻害剤、抗炎症剤、抗線維化剤または血管拡張剤をさらに含む、本発明1075の医療用デバイス。
[本発明1086]
前記ポリマーが、ポリウレタン、シリコーン、ポリ塩化ビニル(PVC)、フルオロポリマーもしくはポリエステルまたはそれらのコポリマーもしくはブレンドである、本発明1075の医療用デバイス。
[本発明1087]
医療用デバイスの少なくとも一部分にヒドロゲルポリエーテルウレタンがコーティングされている、本発明1075〜1086のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1088]
ヒドロゲルポリエーテルウレタンが、TECOPHILIC、TECOFLEXまたはポリウレタンコポリマーである、本発明1087の医療用デバイス。
[本発明1089]
ポリテトラフルオロエチレンを含む、本発明1001〜1088のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1090]
ポリテトラフルオロエチレンがTEFLON(登録商標)である、本発明1040〜1050.3の医療用デバイス。
[本発明1091]
医療用デバイスの表面にキレーターがコーティングまたは含浸されている、本発明1001〜1090のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1092]
キレーターがEDTAカルシウム二ナトリウムである、本発明1091の医療用デバイス。
[本発明1093]
カテーテルである、本発明1001〜1092のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1094]
カテーテルが、排液カテーテルまたは血管カテーテルである、本発明1093の医療用デバイス。
[本発明1095]
カテーテルにクロルヘキシジンが含浸またはコーティングされている、本発明1093の医療用デバイス。
[本発明1096]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、医療用デバイスの表面上にコーティングされている、本発明1001〜1096のいずれかの医療用デバイス。
[本発明1097]
カテーテルの本体部分がAデュロメーターの脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーを含み、該ポリウレタンに
(i)ミノサイクリンおよびリファンピン;または
(ii)クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージン
のいずれかが含浸されている、抗菌カテーテル。
[本発明1098]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、式:[-O(CH 2 ) n ] m -OC(O)NH-(CH 2 ) x -NHC(O)-の反復単位を有し;式中、n=1〜4、x=1〜10、mは100未満であり、mはxより大きく、該反復単位が1〜250回反復し、かつポリマーの末端が水素である、本発明1097のカテーテル。
[本発明1099]
前記反復単位が1〜100回反復する、本発明1098のカテーテル。
[本発明1100]
医療用デバイスの少なくとも一部分にヒドロゲルポリエーテルウレタンがコーティングされている、本発明1097〜1099のいずれかのカテーテル。
[本発明1101]
ヒドロゲルポリエーテルウレタンが、TECOPHILICまたはポリウレタンコポリマーである、本発明1099のカテーテル。
[本発明1102]
医療用デバイスの表面にキレーターがコーティングまたは含浸されている、本発明1097〜1101のいずれかのカテーテル。
[本発明1103]
キレーターがEDTAカルシウム二ナトリウムまたはクエン酸塩である、本発明1102のカテーテル。
[本発明1104]
クロルヘキシジンが含浸またはコーティングされている、本発明1097〜1103のカテーテル。
[本発明1105]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、医療用デバイスの表面上にコーティングされている、本発明1097〜1104のいずれかのカテーテル。
[本発明1106]
前記ポリウレタンが、追加の治療剤を含むポリウレタンコーティングをさらに含む、本発明1097〜1098のいずれかのカテーテル。
[本発明1107]
追加の治療剤が抗菌剤である、本発明1106のカテーテル。
[本発明1108]
抗菌剤が、クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンである、本発明1107のカテーテル。
[本発明1109]
前記コーティングがクロルヘキシジンおよびゲンジンを含む、本発明1107のカテーテル。
[本発明1110]
前記コーティングがクロルヘキシジンおよびガージンを含む、本発明1107のカテーテル。
[本発明1111]
抗菌剤がミノサイクリンまたはリファンピンである、本発明1107のカテーテル。
[本発明1112]
前記コーティングがミノサイクリンおよびリファンピンを含む、本発明1107のカテーテル。
[本発明1113]
追加の治療剤が、トロンビン阻害剤、血小板阻害剤または血管拡張剤である、本発明1106のカテーテル。
[本発明1114]
追加の治療剤が、アルガトロバン、ジピリダモール、ニトログリセリンまたはトロンビン阻害剤である、本発明1113のカテーテル。
[本発明1115]
血管カテーテル、尿路カテーテル、頭蓋内カテーテル、髄腔内カテーテルまたは硬膜外カテーテルである、本発明1097〜1114のいずれかのカテーテル。
[本発明1116]
血管カテーテルである、本発明1115のカテーテル。
[本発明1117]
血管カテーテルが、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、静脈内カテーテルまたは動脈内カテーテルである、本発明1116のカテーテル。
[本発明1118]
本発明1097〜1117のいずれかのカテーテルを対象に挿入する工程を含む、カテーテル法。
[本発明1119]
対象が哺乳動物である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
対象がヒトである、本発明1119の方法。
[本発明1121]
(a)脂肪族ポリエーテルポリウレタンと、第1の低級アルコールおよび少なくとも1種類の抗菌剤を含む溶液とを、該脂肪族ポリエーテルポリウレタンに該少なくとも1種類の抗菌剤を含浸させるのに十分な時間接触させる工程であって、該溶液が浸透剤またはアルカリ化剤を含まない、工程;ならびに
(b)該脂肪族ポリエーテルポリウレタンを実質的に乾燥させる工程
を含む、抗菌ポリマーの製造方法。
[本発明1122]
前記少なくとも1種類の抗菌剤がミノサイクリンおよびリファンピンである、本発明1121の方法。
[本発明1123]
前記少なくとも1種類の抗菌剤がクロルヘキシジンである、本発明1121の方法。
[本発明1124]
前記少なくとも1種類の抗菌剤がゲンジンまたはガージンをさらに含む、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前記低級アルコールがC 1〜6 アルコールである、本発明1121の方法。
[本発明1126]
C 1〜6 アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはイソプロパノールである、本発明1125の方法。
[本発明1127]
前記低級アルコールがメタノールである、本発明1126の方法。
[本発明1128]
前記溶液が低級アルコールからなる、本発明1121の方法。
[本発明1129]
(c)工程(a)の後に、第2の低級アルコール、第2の有機溶媒および追加の治療化合物を含む第2の溶液で前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンの表面の少なくとも一部分をコーティングする工程
をさらに含む、本発明1121の方法。
[本発明1130]
前記コーティングが、前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンの外表面の実質的にすべてに適用される、本発明1129の方法。
[本発明1131]
第2の有機溶媒が、脂肪族エーテル溶媒または塩素化溶媒である、本発明1129の方法。
[本発明1132]
塩素化溶媒が、塩化メチレンまたはクロロホルムである、本発明1131の方法。
[本発明1133]
脂肪族エーテル溶媒が、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである、本発明1131の方法。
[本発明1134]
第2の低級アルコールが第1の低級アルコールと同じアルコールである、本発明1129の方法。
[本発明1135]
第2の低級アルコールがC 1〜6 アルコールである、本発明1134の方法。
[本発明1136]
第2の低級アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはイソプロパノールである、本発明1135の方法。
[本発明1137]
前記低級アルコールがメタノールである、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、第2の低級アルコールがメタノールである、本発明1129の方法。
[本発明1139]
追加の治療化合物が第2の抗菌剤である、本発明1129の方法。
[本発明1140]
第2の抗菌剤が、クロルヘキシジン、ゲンジンン、ガージン、ミノサイクリンまたはリファンピンである、本発明1139の方法。
[本発明1141]
追加の治療剤が、トロンビン阻害剤、血小板阻害剤、抗炎症剤、抗線維化剤または血管拡張剤である、本発明1129の方法。
[本発明1142]
追加の治療剤が、アルガトロバンまたはジピリダモールである、本発明1141の方法。
[本発明1143]
追加の治療剤が、カルシウムチャネルブロッカーまたは抗不整脈薬である、本発明1129の方法。
[本発明1144]
追加の治療剤が、ベラパミルまたはチオリダジンである、本発明1143の方法。
[本発明1145]
前記コーティングがAもしくはDのデュロメーターを有するか、または該コーティングがAおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテル-ウレタンのブレンドを含む、本発明1129の方法。
[本発明1146]
前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンが、式:[-O(CH 2 ) n ] m -OC(O)NH-(CH 2 ) x -NHC(O)-の反復単位を有し;式中、n=1〜4、x=1〜10、mは500未満であり、mはxより大きく、該反復単位が1〜250回反復し、かつポリマーの末端が水素である、本発明1121の方法。
[本発明1147]
mが1〜250である、本発明1146の方法。
[本発明1148]
前記反復単位が1〜100回反復する、本発明1146の方法。
[本発明1149]
得られるポリエーテルポリウレタンが、AまたはBのデュロメーターを有する、本発明1146の方法。
[本発明1150]
前記脂肪族ポリエーテルウレタンポリマーが、医療用デバイスまたはカテーテルに含まれる、本発明1121の方法。
[本発明1151]
前記脂肪族ポリエーテルウレタンポリマーが、気管内チューブ、血管カテーテル、尿路カテーテル、腎瘻チューブ、胆管ステント、腹膜カテーテル、硬膜外カテーテル、中枢神経系カテーテル、頭蓋内カテーテル、髄腔内カテーテル、硬膜外カテーテル、整形外科用デバイス、人工弁または医療用インプラントに含まれる、本発明1150の方法。
[本発明1152]
カテーテルが血管カテーテルである、本発明1151の方法。
[本発明1153]
血管カテーテルが、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、および末梢静脈カテーテル、動脈内カテーテルまたは静脈内(i.v.)チューブである、本発明1152の方法。
[本発明1154]
(a)ポリマーと、低級アルコール、ミノサイクリン、リファンピンおよびアルカリ化剤を含む溶液とを、脂肪族ポリエーテルポリウレタンにミノサイクリンおよびリファンピンを含浸させるのに十分な時間接触させる工程;
(b)アルカリ化剤を実質的に中和させるのに十分な時間、アルカン酸を含む中和溶液にポリマーを曝露する工程;ならびに
(c)ポリマーを実質的に乾燥させる工程
を含む、抗菌ポリマーの製造方法。
[本発明1155]
アルカリ化剤が水酸化ナトリウムである、本発明1154の方法。
[本発明1156]
前記溶液が浸透剤をさらに含む、本発明1154の方法。
[本発明1157]
浸透剤が酢酸エチルまたは酢酸ブチルである、本発明1156の方法。
[本発明1158]
前記ポリマーがポリウレタンである、本発明1154の方法。
[本発明1159]
前記ポリウレタンが脂肪族ポリエーテルポリウレタンである、本発明1158の方法。
[本発明1160]
工程(b)がアルキル化剤の大部分または実質的にすべてを中和することを含む、本発明1154の方法。
[本発明1161]
低級アルコールがメタノールである、本発明1154の方法。
[本発明1162]
アルカン酸がC 1〜6 アルカン酸である、本発明1154の方法。
[本発明1163]
C 1〜6 アルカン酸が、酢酸、ギ酸、プロピオン酸または酪酸である、本発明1162の方法。
[本発明1164]
C 1〜6 アルカン酸が酢酸である、本発明1163の方法。
[本発明1165]
(d)工程(a)の後に、第2の低級アルコール、第2の有機溶媒および追加の治療化合物を含む第2の溶液で前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンの表面の少なくとも一部分をコーティングする工程
をさらに含む、本発明1154の方法。
[本発明1166]
前記コーティングが、前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンの外表面の実質的にすべてに適用される、本発明1165の方法。
[本発明1167]
第2の有機溶媒が、脂肪族エーテル溶媒または塩素化溶媒である、本発明1165の方法。
[本発明1168]
塩素化溶媒が、塩化メチレンまたはクロロホルムである、本発明1167の方法。
[本発明1169]
脂肪族エーテル溶媒が、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである、本発明1167の方法。
[本発明1170]
第2の低級アルコールが第1の低級アルコールと同じアルコールである、本発明1165の方法。
[本発明1171]
第2の低級アルコールがメタノールである、本発明1165の方法。
[本発明1172]
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、第2の低級アルコールがメタノールである、本発明1165の方法。
[本発明1173]
追加の治療化合物が抗菌剤である、本発明1165の方法。
[本発明1174]
抗菌剤が、クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンである、本発明1173の方法。
[本発明1175]
追加の治療剤が、トロンビン阻害剤、血小板阻害剤、抗炎症剤、抗線維化剤または血管拡張剤である、本発明1165の方法。
[本発明1176]
追加の治療剤が、アルガトロバンまたはジピリダモールである、本発明1165の方法。
[本発明1177]
追加の治療剤が、カルシウムチャネルブロッカーまたは抗不整脈薬である、本発明1165の方法。
[本発明1178]
追加の治療剤が、ベラパミルまたはチオリダジンである、本発明1177の医療用デバイス。
[本発明1179]
前記コーティングがAもしくはDのデュロメーターを有するか、または該コーティングがAおよびDデュロメーターの脂肪族ポリエーテル-ウレタンのブレンドを含む、本発明1165の方法。
[本発明1180]
前記脂肪族ポリエーテルウレタンポリマーが、医療用デバイスまたはカテーテルに含まれる、本発明1154の方法。
[本発明1181]
前記ポリマーが、気管内チューブ、血管カテーテル、尿路カテーテル、腎瘻チューブ、胆管ステント、腹膜カテーテル、硬膜外カテーテル、中枢神経系カテーテル、頭蓋内カテーテル、髄腔内カテーテル、硬膜外カテーテル、整形外科用デバイス、人工弁または医療用インプラントに含まれる、本発明1154の方法。
[本発明1182]
カテーテルが血管カテーテルである、本発明1181の方法。
[本発明1183]
血管カテーテルが、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、および末梢静脈カテーテル、動脈内カテーテルまたは静脈内(i.v.)チューブである、本発明1182の方法。
[本発明1184]
ポリマーチューブを含むカテーテルであって、該ポリマーチューブが脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマー、脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーでコーティングされたポリウレタンポリマー、または脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーでコーティングされたポリテトラフルオロエチレンポリマーであり、該ポリマーにクロルヘキシジン、ゲンジン、ガージン、ミノサイクリンおよび/またはリファンピンがコーティングまたは含浸されている、前記カテーテル。
[本発明1185]
ポリマーチューブ上に第2のポリマーコーティングをさらに含む、本発明1184のカテーテル。
[本発明1186]
第2のポリマーコーティングが脂肪族ポリエーテルポリウレタンを含む、本発明1185のカテーテル。
[本発明1187]
前記コーティングがクロルヘキシジン、ゲンジン、ガージン、ミノサイクリンおよび/またはリファンピンを含む、本発明1186のカテーテル。
[本発明1188]
デバイスが追加の治療剤をさらに含む、本発明1184〜1187のいずれかのカテーテル。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の精神および範囲内での様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかであることから、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい態様を示すものであるが、例示目的で提供されるにすぎないことを理解されるべきである。
デュロメーターAまたはBの抗菌性脂肪族ポリエーテルポリウレタンを含む医療用デバイスおよびカテーテルが本明細書に提供される。脂肪族ポリエーテルウレタンポリマーは、式:[-O(CH2)n]m-OC(O)NH-(CH2)x-NHC(O)-の反復単位を有し得;式中、n=1〜4、x=1〜12およびmは1〜100である。いくつかの態様において、このポリウレタンに、得られるポリマーの柔軟性に悪影響を及ぼすことなく、抗菌剤が含浸および/またはコーティングされ得ることが分かった。これらの抗菌ポリマーは特にカテーテルにおいて有用であり得、その際に柔軟性およびよじれまたは破損に対する耐性が臨床利用に有益である。
いくつかの局面において、脂肪族ポリエーテルポリウレタン(本明細書で「脂肪族ポリエーテルウレタンポリマー」とも称される)は、医療用デバイス、例えばカテーテル中に含まれ得る。異なるポリウレタンのタイプのサンプル化学構造を、以下に示す。
脂肪族ポリウレタンにおける場合と異なり、硬質セグメントが芳香族基を含んでいる。上記のサンプル構造の軟質および硬質セグメントの正確な化学構造の修飾が可能である。所定のポリウレタンのデュロメーターは、軟質および剛性セグメントの相対比によって支配される。
異なるモノマー化学に起因する異なるポリウレタンの堅さを反映する1つの特性は、デュロメーターである。デュロメーターの測定は、ASTM-D2240で定義されており、これは、特定の先端形状を用いて所定の付与された力によって生成されたくぼみの深さを通じた物質の硬さの尺度である。デュロメーターシステムでは、異なる特性を有する異なる物質に対して使用される多くの異なる等級がある。(より軟質のプラスチックのための)A等級で測定されるデュロメーターは、截頭円錐形の先端を利用し、D等級で測定されるデュロメーターは、とがった円錐形の先端を使用する。デュロメーターA〜D型は、プラスチックの硬さを示すために伝統的に使用されており、A型およびD型が最も一般的に使用される。A型は、容易に変形し得る軟質ゴムおよびプラスチックを表し、D型は、例えばボーリング用ボールおよび安全ヘルメットを製造するために使用される、より硬質のプラスチックを表すために使用される。各型において、物質に1〜100のサブスコア値が付与され、100がその型の中で最も硬質の物質であり1が最も軟質である。このシステムはその規格によって境界が定まる多くの異なる等級を有するが、これらの等級はA型スコア100の物質がD型スコア58に相関するよう重複している。本発明のいくつかの態様において、医療用デバイスを構築するために使用される物質の硬さは、30〜100の間のA型スコアを有するA〜D型デュロメーターである。いくつかの態様において、物質は、A型93を記録する硬さを有する。いくつかの態様において、本明細書に記載されるポリエーテルポリウレタンは、AまたはBのデュロメーターを有する。いくつかの態様において、ポリウレタンは、低デュロメーターまたはAデュロメーターのポリウレタンである。このデュロメーターのポリウレタンは、30A〜80Dであり得る。いくつかの好ましい態様において、ポリウレタンのデュロメーターは、80A〜95Aである。
医療用デバイス、例えばカテーテルには、1つまたは複数の治療剤が含浸またはコーティングされ得る。例えば、医療用デバイスまたはカテーテルは、感染率および副作用を減少させるのを助けるために、1つまたは複数の抗菌剤、例えばリファンピンおよびミノサイクリンを含み得る。いくつかの態様において、抗菌剤は、ポリエーテルポリウレタンの含浸を通じて、医療用デバイスまたはカテーテルの表面に組み込まれる。治療剤は、コーティング中に存在し得またはポリマー表面上にコーティングされ得る。
A. アルカリ化剤および浸透剤
いくつかの局面において、医療用デバイスに存在するポリマーに、アルカリ化剤または浸透剤を使用せずに、1つまたは複数の治療剤が含浸され得る。いくつかの態様において、ポリマーは、医療用デバイス、例えばカテーテル中に存在する低デュロメーターのポリエーテルポリウレタンである。以下の実施例でさらに詳細に記載されるように、本発明者らは、浸透剤またはアルカリ化剤の使用がカテーテルの柔軟性、強度および/またはよじれに対する感受性に悪影響を及ぼし得ることを発見した。柔軟性の低下したカテーテルは、高いよじれの可能性を有し得、臨床利用に対する適性が低くなり得る。以下に記載されるように、低級アルコール(例えば、メタノール)ならびに1つまたは複数の抗菌剤(例えば、ミノサイクリンおよびリファンピン)を含む溶液へのポリウレタン、例えばポリエーテルポリウレタンの曝露は、アルカリ化剤または浸透剤を使用しないポリウレタンへの抗菌剤の含浸を実現し得る。
いくつかの局面において、ポリマーへの抗菌剤の含浸を促進するためにアルカリ化剤を使用することが望ましい場合、この方法はさらに、ポリマー中に含浸した状態で残存し得るアルカリ化剤の大部分または実質的にすべてを実質的に中和する中和工程を含み得る。いくつかの態様において、中和抗体の添加は、改善された強度、柔軟性および/または耐よじれ性を有するカテーテルを製造するために使用され得る。
以下の実施例に示されるように、カテーテル中に含浸されたミノサイクリン、リファンピンおよびクロルヘキシジンの組み合わせ(M/R/CH)は、長期間の保管の間、低下した安定性を示すことが本発明者らによって観察された。いかなる学説による拘束も望まないが、これらの結果は、この特定の化合物の組み合わせが、カテーテルまたはポリマー中に同時に含浸された場合に、ポリマーと相互作用し、そのポリマーの物理的特徴に悪影響を及ぼすという考え方を支持している。本発明者らは、これらの3つの化合物が(例えば、US20120064372に記載されるような、カテーテルをクロルヘキシジン(CH)で事前飽和させ、その後にミノサイクリン(M)およびリファンピン(R)を含浸させる方法を用いて)カテーテル中に同時に含浸された場合に、25℃での数ヶ月間の保管の間に光沢のない粉末状の物質が表面に沿って形成し得ることを観察した。この形成は、典型的には、カテーテルの挿入を妨害し、血栓形成の原因として作用し得るため、望ましくない。
堅いポリウレタンにM/Rおよび任意でCHを含浸させるには、現在のところ、溶媒、浸透剤および好ましくはアルカリ化剤を使用する必要がある。このプロセスは、完了までに1時間以上を要し得る。特定の柔らかいポリウレタンを用いることで、本発明は、様々な局面において、浸透剤およびアルカリ化剤を使用せずにカテーテルを製造する方法を提供する。いくつかの態様において、溶媒、例えば低級アルコールのみを用いて、Aデュロメーターの脂肪族ポリエーテル-ウレタンに、抗菌剤(例えば、M/R/CH、ゲンジン/ガージン、CHまたはM/R)が含浸され得る。さらに、これらのポリマーの含浸は、約5分未満で達成され得る。いくつかの態様において、含浸は、1、2、3、4もしくは5分またはその中で派生する任意の範囲で達成され得る。いくつかの態様において、含浸は、室温で行われ得る。いくつかの態様において、含浸は、25〜30℃の間であり得る温度で行われる。いくつかの態様において、含浸は、25、26、27、28、29もしくは30℃またはその中で派生する任意の温度で行われる。これらの方法は製造時間を短縮し得るので、カテーテル製造の費用対効果も改善され得る。含浸温度を上げれば、含浸に必要とされる時間がさらに短縮され得る。浸透剤およびアルカリ化剤を排除する能力は、サプライチェーンの複雑さ、材料および廃棄物の費用および処理費用を減少させ得る。
カテーテルの血栓形成は、長期的移植で問題となり得る。フィブリンの重合を減少または防止するために、トロンビン活性化の阻害が使用され得る。静脈内ポリマーデバイス上でのトロンビンの活性化を減少または防止するために、ポリマー表面へのヘパリン付加が使用され得る。ヘパリンは非水性流体への曝露によって不溶性となるかまたは不活性化されるので、これを達成するためのプロセスは複数工程であり、複雑である。ヘパリン付加は、典型的に、最初に表面への結合分子またはポリマーの付加、その後にその活性化およびヘパリン水溶液への曝露を要する。ヘパリンと抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、ゲンチアナ・バイオレット、ブリリアント・グリーン、ミノサイクリンおよびリファンピンとの組み合わせは、カップリング化学が概ねこれらの薬剤に不適合であるため、問題となり得る。驚くべきことに、本発明者らは、M/R/CH/ゲンジン/ガージンと適合する一般的な有機溶媒、例えばメタノール、酢酸ブチル、THFおよびハロゲン化有機物を用いるポリマーコーティングにおいて、異なる低分子トロンビン阻害剤であるアルガトロバンをこれらの抗菌剤と組み合わせることができることを見出した。低級アルコール、例えばメタノールが、ポリマーまたはカテーテル表面にアルガトロバンをコーティングするために使用され得る。いくつかの態様において、アルガトロバン溶液組成物は、約0.1〜10%、0.1〜5%もしくは0.1〜2%またはその中で派生する任意の範囲のアルガトロバンを含む。加えて、さらなる抗血栓性防御が、血小板活性化阻害剤の添加によって達成され得る。本発明者らは、ジピリダモールが、M/R/CH/ゲンジン/ガージンのコーティングおよび含浸システムにおいて使用される溶媒と適合し得、かつアルガトロバンおよび/または他の抗菌剤とも、追加のプロセス複雑性を導入せず複雑さをさらに減少させる単一工程のコーティングで容易に組み合わされ得ることを観察した。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を実証するために含まれている。以下の実施例に開示される技術は本発明の実施において十分に機能することが本発明者らによって発見された技術であり、したがってその実施の好ましい様式を構成するものとみなされ得ることが当業者に理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される個々の態様において多くの変更がなされ得ることならびにそれでもなお本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果が得られることが理解されるべきである。
M/R含浸ポリウレタンカテーテルセグメントの調製
1セットのポリウレタンカテーテルセグメント(4 cm)を、3%リファンピン、1.5%ミノサイクリンおよび1%水酸化ナトリウムを含む15%メタノール/85%酢酸ブチル溶液中45℃での処理によってミノサイクリン(M)およびリファンピン(R)で処理した。1時間の処理後、カテーテルセグメントに風通しし、次いで60℃で一晩乾燥させた。乾燥させたカテーテルを脱イオン水で3回洗浄し、次いで再度、60℃で4時間乾燥させた。
含浸ポリウレタンカテーテルセグメントのポリウレタンコーティング
第4のセットのカテーテルは、実施例1の第3のセットと同じ様式で調製した。加えて、このカテーテルセグメントセットについては、その表面を、テトラヒドロフラン(THF)中6%の脂肪族ポリエーテル-ウレタン溶液(Tecoflex(登録商標)93A、Lubrizol Corp)に軽く浸漬させることによってポリウレタンでコーティングした。コーティングされたカテーテルセグメントを、化学ドラフト中に一晩吊るすことによって、室温で乾燥させた。
よじれが発生する曲げ角の測定
4cm長のセグメントを、一端を固定し他端をゆっくりと曲げる/回転させることによって、よじれの発生について試験した。よじれの発生を、曲げ点が曲がり始める角度として記録した。この角度は、分度器で測定した。この分析の結果が以下の表1に示されている。
クロルヘキシジン-ミノサイクリン-リファンピン(CH-M-R)処理カテーテルの安定性
4cm長のカテーテルセグメントを、最初に20%THF/80%メタノール中、1時間、二酢酸クロルヘキシジン(4%)で予備飽和させ、その後に15%メタノール/85%酢酸ブチル溶液中、45℃で2時間、3% R、1.5% Mおよび0.33%水酸化ナトリウムにより処理することによってCH-M-Rを含浸させた。乾燥後、このセグメントを1%酢酸溶液中で3回洗浄し、再度乾燥させた。1つのサンプルセットはさらに、70% THF/30%メタノール中に3%クロルヘキシジンを含む7% Tecoflex(登録商標)93Aの溶液に浸漬し、次いで数秒以内に引っ張りだし風乾させることによってさらにコーティングした。
浸透剤またはアルカリ化剤を用いない低デュロメーター脂肪族ポリウレタンの抗菌含浸処理
Tecoflex(登録商標)93Aポリウレタンを、Lubrizol Corpから入手した。それを円筒状のセグメントに成型した。円筒状セグメントを、室温で2、5、10および15分間、メタノール中15%ミノサイクリンおよび30%リファンピンの溶液に曝露することによって含浸させた。このセグメントを乾燥させ、次いで含浸度を決定するために輪切りした。また、円筒状セグメントに、室温でメタノール中0.1%ゲンチアナ・バイオレットおよび4%二酢酸クロルヘキシジンの溶液を曝露することによってゲンジンを含浸させた。含浸は、2、5、10および15分間行った。このセグメントを乾燥させ、次いで含浸度を決定するために輪切りした。また、円筒状セグメントに、室温でメタノール中0.3%ゲンチアナ・バイオレットおよび4%二酢酸クロルヘキシジンの溶液を曝露することによってゲンジンを含浸させた。このセグメントを乾燥させ、次いで含浸度を決定するために輪切りした。25℃でメタノールを用い抗菌剤を含めずに処理したセグメントは、わずかな放射状の膨張を示し(約10〜20%)、乾燥させることでそれらの元の直径に復帰した。
浸透剤およびアルカリ化剤を使用せずに(溶媒のみを用いて)ミノサイクリン/リファンピン(M/R)を含浸させた異なるポリウレタンの抗菌能
3つの異なるタイプのポリウレタンの含浸を、20℃で30分間、メタノール中15mg/mLミノサイクリンおよび30mg/mlリファンピンの溶液に、押し出し成形されたセグメントを浸漬することによって試みた。含浸後、セグメントを水中で洗浄し、次いで乾燥させた。含浸させたポリウレタンのタイプは、低デュロメーターの脂肪族ポリエーテルウレタン(Tecoflex(登録商標)93A)、高デュロメーターの脂肪族ポリエーテルウレタン(Tecoflex(登録商標)55D)および低デュロメーターの芳香族ポリエーテルウレタン(Tecothane(登録商標)95A)であった。対照は、含浸させなかった各タイプのポリマーの未処理セグメントとした。
溶媒のみを用い浸透剤またはアルカリ化剤を用いずにM/Rを含浸させた異なるポリウレタン基材に対する接着性アシネトバクター・バウマニの減少(cfu/mL)
低デュロメーターの脂肪族ポリエテールウレタンのみが、M/R処理において浸透剤またはアルカリ化剤を用いなかった場合に、微生物接着の4-logの減少を示した。高デュロメーターの脂肪族ポリエテールウレタンおよび低デュロメーターの芳香族ポリエテールウレタンは、接着生物の2 logの減少またはそれ未満を示した。このことは、すべてのポリウレタンが、溶媒(メタノール)のみを用いた場合に同様の性能を発揮する訳ではないこと;したがって先行技術の浸透剤(酢酸ブチル)およびアルカリ化剤(水酸化ナトリウム)を含めることが必要であること、を実証している。我々は、驚くべきことに、溶媒のみを用い処理中に浸透および/またはアルカリ化剤を使用しない処理で、特定のサブクラスのポリウレタン(低デュロメーターの脂肪族ポリエーテルウレタン)において、持続的なM/R抗菌保護(接着生物の4-logの減少)を得ることができることを見出した。
浸透剤またはアルカリ化剤を用いないM/Rおよびゲンジンの低デュロメーター脂肪族ポリウレタンサンプルへの含浸度
実施例4の乾燥、含浸させたポリウレタン円筒体を、手術用メスを用いて輪切りにした。すべてのM/Rサンプルで、断面全体が赤みがかっていた。2分ゲンジン曝露サンプルは、断面全体が明るい紫色となり、5分間またはそれより長く浸漬したサンプルは濃い紫色となった。
ゲンジン含浸脂肪族ポリエーテルウレタンセグメントのポリウレタンコーティング
5分0.3%ゲンジン含浸セグメントにさらに6% Tecoflex(登録商標)93Aおよび3% 60Dの混合物をコーティングした。コーティング溶液はさらに、60% THF/40%メタノール中に4%二酢酸クロルヘキシジンおよび0.1%ゲンチアナ・バイオレットを含んでいた。コーティングは、円筒体をコーティング溶液に浸漬し、その後数秒以内に引き上げることによって行った。コーティングおよび含浸されたセグメントを、化学ドラフト中、周囲温度で一晩乾燥させた。
ゲンジン脂肪族ポリエーテルウレタンセグメントの引っ張り伸び
93A-60Dブレンドは、93Aのみコーティング溶液よりも粘着性の低い表面を有していた(より硬かった)。1.25kgのおもりを93A-60Dコーティングセグメントの端からぶら下げたときの伸長をさらに測定した。その結果が以下の表2に示されている。
アルガトロバンを含むコーティング溶液の調製
実施例9に記載されたコーティング溶液にさらに1%濃度で溶解させたアルガトロバン一水和物を加えた。浸漬、引き上げおよび乾燥の後に非粘着性で滑らかなコーティングがカテーテル表面に形成された。
溶媒、浸透剤およびアルカリ化剤を用いて調製されたM/R高デュロメーター脂肪族ポリウレタンカテーテルと溶媒のみを用いて調製されたM/R低デュロメーター脂肪族ポリウレタンカテーテルの比較
カテーテルセグメントを、含浸が60分間であることを除いて、実施例6のメタノール浸漬方法によって低デュロメーターポリエーテルウレタンから調製した。M/R高デュロメーターポリウレタンカテーテルセグメントもまた、浸透剤(酢酸ブチル)、溶媒(メタノール)およびアルカリ化剤を用いてUS 5,624,704およびUS 5,902,283の方法によって調製した。対照は、M/R処理した両タイプのポリウレタンのセグメントとした。
溶媒(メタノール)のみ含浸M/Rカテーテルに対するサンドイッチCHコーティング
実施例12のようにメタノール溶液(15 mg/mlミノサイクリン、30 mg/mlリファンピン)への浸漬によって、低デュロメーター脂肪族ポリウレタンカテーテルセグメントにM/Rを含浸させ、洗浄し、そして乾燥させた。M/Rセグメントの一部にはさらに、以下のようにして二酢酸クロルヘキシジン(CH)を連続的にコーティングした。
ゲンジンサンドイッチコーティング
ゲンジン低デュロメーター脂肪族ポリウレタンカテーテルセグメントを実施例5に記載されるようにして調製した。内腔面および外面のサンドイッチゲンジンコーティングは、内腔コーティング溶液がCHに加えて0.02%ゲンチアナ・バイオレットも含んでいたことを除いて実施例13に記載されているようにして調製した。外面コーティング溶液は、CHに加えて0.1%ゲンチアナ・バイオレットも含んでいた。対照は、未処理カテーテルセグメントおよび(実施例13のようにして)CHのみでサンドイッチコーティングされたセグメントとした。抗菌耐久性は、実施例13のようにして試験した。MRSA負荷の結果が図4に示されている。カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・グラバラタ(Candida glabarata)に対する結果が図5に示されている。これらの結果は、サンドイッチコーティングによって調製されたゲンジンカテーテルが、各負荷生物に対して、各時点で非常に効果的でありCHのみより優れた性能を発揮することを示している。
ゲンジンサンドイッチコーティングTeflon(登録商標)カテーテル
Teflonカテーテルをメタノールで十分洗浄し、乾燥させた。カテーテルを40〜50℃に温めた。次いでカテーテルを、温かい(50〜60℃)Fluoroetch溶液中に2〜3分間浸漬させた。カテーテルをすぐにメタノール中で15秒間、次いで熱い(70℃)脱イオン水中で30秒間洗浄し、その後に熱い(70℃)脱イオン水-酢酸(2〜5%)溶液(pH4)中で1分間洗浄した。カテーテルを完全に乾燥させた。カテーテルを、0.04%(400 ug/ml)〜0.01%(100 ug/ml)の範囲の低ゲンチアナ・バイオレット濃度を使用する改変を行って実施例9のようにしてゲンジンポリウレタン溶液でコーティングした。ゲンジンコーティングTEFLONカテーテルの抗菌能が、以下の図6に示されている。
ヒドロゲルコーティングカテーテル
実施例13および14に記載されるヒドロゲルコーティングカテーテルをさらに、以下の改変を加えて以下のように試験した。
実施例14のカテーテルに、THF溶媒中のヒドロゲルポリエーテルウレタン(Tecophilic(登録商標)ポリウレタン、Lubrizol Corp.)および水・メタノール中のポリビニルピロリドンの追加の表面層をスプレーコーティングした。乾燥後、湿らせたラテックス製手袋をはめた指先をカテーテル表面に沿って滑らせることによって、サンプルを摩擦抵抗について手作業で試験した。ヒドロゲルコーティングカテーテルは、それがないものよりも顕著に滑らかであった。
実施例13の外面コーティングを、脂肪族ポリウレタンおよびヒドロゲルポリエーテルウレタン(Tecophilic(登録商標)ポリウレタン、Lubrizol Corp)のブレンドを用いて調製した。コーティングは、0:100、1:99、10:90、25:75、50:50、75:25、90:10および100:0のブレンド比ならびに5〜11%の範囲の総ポリウレタン濃度を用いて調製した。乾燥後、ラテックス製手袋をはめた指先を湿らせ、表面上を滑らせることによって、コーティングを摩擦抵抗について手作業で試験した。10%またはそれ以上のヒドロゲルポリエーテルウレタンを含むブレンドコーティングは、他よりも顕著に滑らかであった。
ミノサイクリン-リファンピンおよびキレーターの含浸
カテーテルを実施例12のように含浸させた。いくつかのカテーテルについて、含浸溶液は、メタノール中に1.5%の濃度で共溶解させたキレーターであるエチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム(CaEDTA)も含んでいた(M/R+CaEDTA)。実施例12に記載される方法を用いて、カテーテルを、MRSAに対する1週間抗菌耐久性について試験した。対照は、実施例12のようにして調製したカテーテルとした。結果が以下の図8に示されている。M/R+CaEDTAカテーテルは、M/Rカテーテルを上回る改善された抗菌耐久性を示した。
サンドイッチコーティングされたミノサイクリン-リファンピンおよびキレーターカテーテル
ミノサイクリン-リファンピン(M/R)+キレーター(エチレンジアミン四酢酸カルシウム、「CaEDTA」)を含浸させたカテーテルを、実施例17に記載されるようにして調製し、そしてこれらのカテーテルをさらに実施例13(M/R+CaEDTA/CHサンドイッチ)および実施例16(M/R+CaEDTA/式IおよびM/R+CaEDTA/式2;単一コーティング工程の組み込みを使用する)に記載されるようにしてコーティングした。抗菌耐久性を、実施例16(単一コーティング工程の組み込み)に記載される試験を用いて試験した。結果が以下の図9に示されている。M/R+CaEDTAカテーテルにおいて、低いクロルヘキシジン(CH)およびポリマー濃度を有するTecophilic(登録商標)含有コーティングは、実施例13のCHサンドイッチコーティングと比較して抗菌能の低下を示さなかった。
排液カテーテル
外科用排液カテーテルを、Tecoflex(登録商標)93Aを用いて作製した。その後、一部を、実施例12に記載されるようにしてM/Rで処理した。いくつかのカテーテルはさらに、実施例13に記載されるようにしてクロルヘキシジン(CH)でサンドイッチコーティングした。ベースライン微生物学的試験を、実施例12のようにして、MRSA、PSおよびCaに対して行った。結果が以下の図10に示されている。排液カテーテルは、血管カテーテルに対するM/RおよびM/R+CHサンドイッチ処理と同様の抗菌能を示した。
Claims (11)
- (A)ミノサイクリンおよびリファンピンが含浸されているが、クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンが含浸されていない、AまたはBのデュロメーターを有する脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーを含む第1の抗菌ポリマー層;および
(B)クロルヘキシジン、ゲンジンまたはガージンを含むポリマーコーティング溶液から形成される第2の抗菌ポリマー層であって、該ポリマーコーティング溶液がミノサイクリンまたはリファンピンを含まない、第2の抗菌ポリマー層;
を含む医療用デバイスであって、
該医療用デバイスがカテーテルである、医療用デバイス。 - 前記コーティング溶液が低級アルコールを含む、請求項1記載の医療用デバイス。
- 前記ポリウレタンに脂肪酸が含浸またはコーティングされている、請求項1〜2のいずれか一項記載の医療用デバイス。
- 前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンポリマーが、式:[−O(CH2)n]m−OC(O)NH−(CH2)x−NHC(O)−の反復単位を有し;式中、n=1〜4、x=1〜12、mは1〜100であり;該反復単位が1〜250回反復し、かつポリマーの末端が水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の医療用デバイス。
- 前記ポリマーコーティングがポリウレタンコーティングである、請求項1〜4のいずれか一項記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが、浸透剤またはアルカリ化剤を含まない、
請求項1〜5のいずれか一項記載の医療用デバイス。 - 血管カテーテル、尿路カテーテル、頭蓋内カテーテル、髄腔内カテーテル、腹膜カテーテル、中枢神経系カテーテル、心臓血管カテーテル、排液カテーテル、浸漬カテーテル、吸引カテーテル、くも膜下カテーテル、神経カテーテル、刺激用カテーテル、硬膜外カテーテル、中心静脈カテーテル、動脈ライン、肺動脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、静脈内カテーテル、または動脈内カテーテルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の医療用デバイス。
- ミノサイクリンおよびリファンピンが、浸透剤またはアルカリ化剤を含まない溶液を用いてポリウレタン中に含浸されている、請求項1記載の医療用デバイス。
- (a)脂肪族ポリエーテルポリウレタンと、メタノールおよび少なくとも1種類の抗菌剤を含む溶液とを、該脂肪族ポリエーテルポリウレタンに該少なくとも1種類の抗菌剤を含浸させるのに十分な時間接触させる工程であって、該溶液が浸透剤またはアルカリ化剤を含まない、工程;ならびに
(b)該脂肪族ポリエーテルポリウレタンを実質的に乾燥させる工程
を含む、抗菌ポリマーの製造方法であって、
前記少なくとも1種類の抗菌剤がミノサイクリンおよびリファンピンである、製造方法。 - 前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンが、式:[−O(CH2)n]m−OC(O)NH−(CH2)x−NHC(O)−の反復単位を有し;式中、n=1〜4、x=1〜10、mは500未満であり、mはxより大きく、該反復単位が1〜250回反復し、かつポリマーの末端が水素である、請求項9記載の方法。
- mが1〜250であるか、前記反復単位が1〜100回反復するか、または得られるポリエーテルポリウレタンが、AまたはBのデュロメーターを有する、請求項10記載の方法。
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