JP6585175B2 - クローン病のバイオマーカーとしての宿主dna - Google Patents
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Description
第1の態様では、本発明は、クローン病(CD)を有するか又は有することが疑われる対象についての定量データを生成するための方法に関し、前記方法は、少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、定量データが、好ましくは参照値と比較した宿主DNAの相対的存在量を表す、工程を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が参照値よりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が参照値よりも高い場合、前記対象がクローン病を患っていると決定する工程
を含む。
a)前記対象から便サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が約1%の参照値よりも高いかを決定する工程
を含む。
a)ヒト患者から便サンプルを得る工程、
b)上で開示された任意の慣用手段によって、前記サンプル中のヒトDNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が約1%よりも高い場合、前記患者がクローン病を患っていると診断する工程
を含む。
別の態様では、本発明は、不安定状態のクローン病(CD)を有するか又は有することが疑われる対象についての定量データを生成するための方法に関し、前記方法は、少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程を含み、定量データは、好ましくは参照値と比較される宿主DNA相対的存在量を表す。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が、参照値よりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が、第1の参照値よりも低くかつ第2の参照値よりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が参照値よりも高い場合、前記対象が不安定状態のクローン病を有すると診断する工程
を含む。
a)前記対象から便サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が、約10%の参照値よりも高いかを決定する工程
を含む。
a)上述の方法のいずれかによって、前記患者の便サンプル中のヒトDNAの相対的存在量を測定する工程、
及び、
b)前記相対的存在量が10%よりも高い場合、前記患者が不安定なCDを患っていると決定する工程
を含む。
別の実施形態では、本発明の診断方法は、クローン病を患っている対象に処置を適応させるために使用可能である。
i)上述の方法に従って、不安定又は安定状態のクローン病(CD)を有するか又は有することが疑われる対象についての定量データを生成する工程、
及び
ii)適切な処置で前記対象を処置する工程であって、前記適切な処置が、古典的に開業医に属するものから選択される、工程
を含む方法に関する。
i)上述の方法に従って、不安定又は安定状態のクローン病を有するか又は有することが疑われる対象からの生物学的サンプルを分析する工程、
及び
ii)適切な処置で前記対象を処置する工程であって、前記適切な処置が、古典的に開業医に属するものから選択される、工程
を含む方法に関する。
i)上述の方法に従って、対象におけるCDの活動性を診断する工程、
及び
ii)適切な処置で前記対象を処置する工程であって、いったんCDの前記状態が診断されたら、前記適切な処置が古典的に開業医に属するものから選択される、工程
を含む。
i)処置の投与の前及び後に、上述の方法に従って、不安定状態のクローン病(CD)を有するか又は有することが疑われる対象についての定量データを生成する工程、
及び
ii)処置の投与前の状態が不安定であったが、処置の投与を行うと安定となる場合、前記対象において処置が効率的であると結論する工程
を含む。
i)処置の投与の前及び後に、上述の方法に従って、不安定状態のクローン病を有するか又は有することが疑われる対象からの生物学的サンプルを分析する工程、
及び
ii)処置の投与前の状態が不安定であったが、処置の投与を行うと安定となる場合、前記対象において処置が効率的であると結論する工程
を含む。
i)処置の投与の前及び後に、上述の方法に従って、CDの活動性を診断する工程、
及び
ii)処置の投与前の状態が不安定であったが、処置の投与を行うと安定となる場合、前記対象において処置が効率的であると結論する工程
を含む。
本発明者らは、更に、宿主DNA存在量の測定量を、CD及び/又はCDの状態(すなわち、活動性対静止状態)を診断するために一般に使用される別のバイオマーカーの測定量と関連付けることを提案する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは150μg/mLと比較される前記カルプロテクチンレベル又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも高いか、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mLよりも大きいか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも高い場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mLよりも大きい場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高い場合、前記対象がクローン病を患っていると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記サンプルにおけるカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは150μg/mLと比較される前記カルプロテクチンレベルを表すか又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも高いか、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mLよりも大きいか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも高い場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mLよりも大きい場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高い場合、前記対象がクローン病を患っていると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは第1の参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中の、カルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは第2の参照値と比較される前記カルプロテクチン遺伝子レベル又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)(本明細において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高いか、及びカルプロテクチン遺伝子レベルが第2の参照値よりも高いか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中の、カルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに
d)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高い場合、及び前記カルプロテクチンレベルが第2の参照値よりも高い場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高い場合、前記対象がクローン病を患っていると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは150μg/mL若しくは250μg/gと比較される前記カルプロテクチンレベル、又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きいか、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも大きいか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きい場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも大きい場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高い場合、前記対象が不安定状態のクロ―ン病を有すると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは150μg/mL若しくは250μg/gと比較される前記カルプロテクチンレベル又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きいか、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも大きいか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きい場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも大きい場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高い場合、前記対象が不安定状態のクローン病を有すると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは第1の参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中の、カルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは第2の参照値と比較される前記カルプロテクチン遺伝子レベル又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高いか、及びカルプロテクチン遺伝子レベルが第2の参照値よりも高いか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中の、カルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高い場合、及び前記カルプロテクチン遺伝子レベルが第2の参照値よりも高い場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも高い場合、前記対象が不安定状態のクローン病を患っていると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは150μg/mL若しくは250μg/gと比較される前記カルプロテクチンレベル、又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きいか、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも低いか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも低いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きい場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも低い場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも低い場合、前記対象が安定状態のクロ―ン病を有すると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;及び
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは150μg/mL若しくは250μg/gと比較される前記カルプロテクチンレベル又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きいか、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも低いか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも低いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中のカルプロテクチンレベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が参照値よりも大きい場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL若しくは250μg/gよりも低い場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも低い場合、前記対象が安定状態のクローン病を有すると診断する工程
を含む方法に関する。
a)少なくとも1つのアッセイを実行して、前記対象からの生物学的サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程であって、第1の定量データが、好ましくは第1の参照値と比較される宿主DNAの相対的存在量を表す、工程;並びに
b)少なくとも1つのアッセイを実行して、(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中の、カルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程であって、第2の定量データが、好ましくは第2の参照値及び/若しくは第3の参照値と比較される前記カルプロテクチンレベル又は好ましくは予め定められたスコアと比較される前記組み合わせた臨床スコアを表す、工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)(本明細書中で好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高いか、並びにカルプロテクチン遺伝子レベルが第2の参照値よりも低いか及び/若しくは第3の参照値よりも高いか又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも低いかを決定する工程
を含む。
a)前記対象から生物学的サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)(本明細書において好ましい)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中の、カルプロテクチン遺伝子レベル又は組み合わせた臨床スコアを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高い場合、並びに前記カルプロテクチンレベルが第2の参照値よりも低く及び/若しくは第3の参照値よりも高い場合又は前記組み合わせた臨床スコアが予め定められたスコアよりも低い場合、前記対象が安定状態のクローン病を患っていると診断する工程
を含む方法に関する。
上記の方法は、例えば、本発明の核酸断片を含むか又はそれから成る、予め包装されたキットを使用することによって実行されうる。
a)宿主DNAと特異的にハイブリダイズする、少なくとも1つの核酸断片;
及び
b)前記方法を実行するための指示
を含むか、又はそれらから成る。
a)プライマーセット(配列番号1、配列番号2)及び配列番号3の配列のプローブ;並びに/又はプライマーセット(配列番号4、配列番号5)及び配列番号6の配列のプローブ;並びに
b)前記の方法を実行するための指示
を含むか、又はそれらから成る。
c)カルプロテクチンタンパク質又は遺伝子レベルを特異的に決定することのできる、少なくとも1つの試薬
を更に含むことができる。
1.材料及び方法
1.1.コホート
1.1.1.CDコホート
すべての参加者は、その胃腸微生物叢ゲノムを調査するためにクローン病患者の多様な母集団から便サンプルを収集することを目的とする「CrohnOmeter 1」研究の一部であった。研究への組み入れ基準は、クローン病の臨床診断であり、参加者はインフォームドコンセントフォームにサインした。CrohnOmeter 1は、縦断研究であり、各参加者は8カ月間にわたって平均して8個の便サンプルを提供した。全部で99人の参加者が含まれ、便サンプルを提供した。99人の参加者のうち、68人の便サンプルをシーケンシングした。全部で438個のサンプルをシーケンシングした。
- (患者の便に含まれる)カルプロテクチンレベルを測定した(カルプロテクチンは、炎症を強調するタンパク質マーカーである)。
- 各患者のHarvey-Bradshaw指標(HBI)を記録する。HBIは、患者の一般健康状態を反映する複合型自己評価指標である。スコアは、一般的なウェルビーイングの評価、腹部痛の評価、1日あたりの液状便の回数、腹部腫瘤の存在及び合併症の存在に基づく。それは、クローン病患者の状態の評価のために広く行きわたっている。
個人の対照群を、健常人から集めた。主要除外基準は、処方薬の使用及び重要疾患歴であった。複数のサンプルを同じ個人から収集して、全部で137個のサンプルに至った。
より大規模な研究からの追加の2人のNASH患者をシーケンシングした。NASH2と呼ばれる、より大きなNASH研究の目的は、その胃腸微生物叢ゲノムを調査し、NASH及び単純な脂肪肝患者の間の相違を同定するために、NASH患者の多様な母集団から便サンプルを収集することであった。それら2人の患者から6個のサンプルが利用可能であった。このコホートは小さかったが、胃腸に局在しない炎症性疾患のための対照集団として選択した。
1.2.1.糞便のサンプリング
CDコホートからの対象に、彼らの家からの便サンプルを収集するために、DNA安定化剤及び書面による指示を含有する専用の収集キットを3週間毎に提供した。有効なDNA保存バッファー(典型的に、RNA later(登録商標))中に約1グラムのアリコートを2つ収集し次第、サンプルを含有するチューブを通常郵便によって研究室へ輸送した。1つのチューブを、便懸濁液のバックアップとして直接、-80℃で貯蔵した。第2のチューブを、DNA抽出のために使用し:高速遠心分離を使用して、便材料から3つのアリコートを調製した。次いで、これら3つのアリコートを、DNA抽出まで-80℃で貯蔵した。
各糞便サンプルの凍結したアリコートを、250μLのグアニジンチオシアネート0.1Mトリス(pH7.5)及び40μLの10% N-ラウロイルサルコシン中に懸濁した。次いで、懸濁液を強力なビーズ破砕に供して、微生物細胞からDNAを放出させ、標準的なプロトコル(Godonら、1997年)を使用してDNA抽出を行った。DNAの完全性及び濃度を、Nanodrop及びAgilentにより、並びにアガロースゲル電気泳動で評価した。
ISO17025の正式認可を受けた研究室において、HiSeq 2500 Illuminaシーケンサーでシーケンシングを実行した。ISO17025の正式認可を受けた方法HSHOv4 PE100を使用した。DNAライブラリーの調製は、製造業者の指示(Illumina社)に従った。シーケンシング装置供給者により示されたワークフローを使用して、様々な工程:クラスター生成、テンプレートハイブリダイゼーション、等温増幅、直線化、ブロッキング及び変性及びシーケンシングプライマーのハイブリダイゼーションを実行した。供給者のパイプラインを使用してベースコールを実行した。各サンプルについて、4000万の最小のペアエンドリードの標的を生成した。シーケンシングリード長は、100bpであった。
Enterome社の社内パイプラインを使用して、生リードを処理した。手短に言えば、パイプラインは、MOCAT(Kultimaら、2012年)及びインターナルスクリプトの編集に基づく。それは、Illuminaアダプターのリスト及びヒトゲノム(hg19)を含むMOCAT v1.3を使用するクオリティコントロール、マッピング及び遺伝子存在量の計算から成る。ヒトゲノムにマッピングするリード数は、長さの90%における95%の同一性に基づき、低クオリティスコアの塩基をトリミングすることを含む、クオリティコントロール工程後に回復する。サンプル中のヒトのリードのパーセントを、1-hg19にマッピングするリード数/トリミング後のリード数を使用して計算する。
2.1.対照対クローン病患者(CD)の比較
本発明者らは、ウィルコクソンの順位和検定を使用して、健常対照からの137個のサンプル、NASH患者からの6個のサンプルを、CD患者からの438個のサンプルと比較した。p値は、CD対健常対照においてはきわめて有意であった(p値=1.667e-12)、図1。2つのコホートについての要約統計量をTable 1(表1)に提供する。
便サンプル中のヒトDNAのパーセントに関して、クローン病患者と健常対照の間にはきわめて有意な相違があるため、宿主DNAの相対的存在量の測定量が疾患活動性のバイオマーカーとして使用しうるか否かを評価するために、疾患重症度への関連を研究した。
1)彼らが、150を超えるカルプロテクチンレベルを有したか否か、
2)彼らが、4を超えるHBIスコアを有したか否か、
3)彼らが、4を超えるHBIスコアを有したか又は彼らのカルプロテクチンレベルが150を超えたか否か(組み合わせスコア)
に従って、疾患活動性群に分類した。
1.材料及び方法
1.1.コホート
参加者は、上記の「CrohnOmeter 1」研究の一部であった。全部で11個の便サンプルをシーケンシングした。コホートは、実施例1のものと同じ基準を満たした。
1.2.1.糞便のサンプリング及びDNA抽出
実施例1において上で詳述したものと同様の手順に従って、糞便のサンプリング及びDNA抽出を実行した。
ValidPrime(登録商標)アッセイ(TATAA Biosciences社)で11個のサンプルを分析し、3回繰り返して行った。ValidPrimeは、高度に最適化され、ハプロイドノーマルゲノムあたり、厳密に1つのコピーが存在するゲノムDNAの非転写遺伝子座に特異的である。
推定したヒトDNAのパーセンテージを、ヒトゲノムにマッピングしたリード数をサンプル中の総リード数で割ったものに基づいて計算した。ValidPrimeアッセイを使用して、このパーセンテージをヒトDNAの定量に相関させた。
2.1.qPCR特異的プライマーによる宿主DNA存在量の定量
図5は、VP5及びVP9プライマーとプローブを使用して実行したqPCRアッセイ間で生成した定量データにおける統計学的に有意な相関を実証する(相関=0.964)。
1.材料及び方法
1.1.コホート
参加者は、上記の「CrohnOmeter 1」研究の一部であった。全部で15個の便サンプルをシーケンシングした。コホートは、実施例1のものと同じ基準を満たした。
1.2.1.糞便のサンプリング及びRNA抽出
実施例1において上で詳述した手順に従って、糞便のサンプリングを実行した。
15個の抽出したRNA/DNAサンプルの吸光度及び純度を、分光光度計(DropSense96、Trinean nv社)において分析した。RNAの質を、ゲル電気泳動(BioAnalyze、Agilent Technologies社)において、RIN値で測定した。吸光度測定に基づいて、約66.67ng/μlにサンプルを正規化した。
TATAA GrandScript cDNA Synthesis kit #A103(TATAA Biocenter AB社)を使用して、すべてのサンプルをcDNAに逆転写した。cDNA合成の前に、製造業者の指示に従ってHeat&Run gDNA removal Kit(カタログ番号80200-50、ArticZymes社)を使用してDNase処理を実行した。できるだけ高いCq値を回収可能とするために、RNAの最大負荷を反応に添加した。試薬を混合した。T100(Bio-Rad Laboratories社)において20μlの反応体積で逆転写を実行した。table 3(表3)中の温度プログラムを、cDNA合成に適用した。
逆転写後に15個のサンプルを9倍希釈した。TATAA Probe(登録商標) GrandMaster Mix #TA02(TATAA Biocenter AB社)でqPCRを実行し、試薬を混合した。ゲノムDNAを含むすべてのサンプル及び陰性対照を、10μlの反応中、3回繰り返してCFX384プラットフォーム(Bio-Rad社)においてランした。着目の2つの遺伝子(Table 3(表3)を参照されたい)、(ゲノムDNAバックグラウンド補正のための)ValidPrime及びB2Mメディウム及び(物理的破砕を制御するための)ショートアッセイを使用してサンプルをランし、これらの2つのアッセイ間の大きなデルタCqは、分解を示す。Bjoerkmanら(2016)を参照されたい。ピペッティングロボット(EpMotion 5070、Eppendorf社、Germany)によってピペッティングを実行した。2工程の温度プログラムを適用し、FAMチャンネルで検出を実行した。
各遺伝子について、3つ組の値を平均した。Cq値を、ハウスキーピング遺伝子によって正規化した値(デルタCq値)とともに、カルプロテクチンタンパク質レベルを測定するために得たログ10変換したELISA値と比較した(実施例1、150μg/mLの値を参照されたい)。スピアマン相関をコンピュータで計算した。更に、250μg/gのカットオフを使用して、患者を炎症性又は非炎症性に分類し(Dhaliwalら、2015年)、2つの群を比較するために各遺伝子についてのCq値に対してウィルコクソン順位検定を実行した。統計解析をRにおいて実行した。
2.1.qPCR特異的プライマーによるカルプロテクチン遺伝子レベルの定量
S100A8及びS100A9遺伝子は、被験サンプルの12個(S100A9)から15個(S100A8)すべてについてCq値を有した。
Claims (19)
- クローン病(CD)の活動性を、それを患っている対象において決定するためのインビトロの方法であって、
a)前記対象から便サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が、参照値よりも高い場合、前記対象が不安定状態のクローン病を有すると決定する工程
を含む方法。 - 前記参照値が、10%の値である、請求項1に記載の方法。
- d)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベルを決定する工程、
並びに、
e)前記カルプロテクチンレベルが150μg/mL又は250μg/gよりも大きい場合、前記対象が不安定状態のクロ―ン病を有すると決定する工程
をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法。 - a)前記対象から便サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
c)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチン遺伝子レベルを決定する工程、
並びに、
d)前記相対的存在量が、第1の参照値よりも大きい場合、及び前記カルプロテクチン遺伝子レベルが第2の参照値よりも大きい場合、前記対象が不安定状態のクローン病を有すると決定する工程
を含む、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記第1の参照値が、10%の値である、請求項4に記載の方法。
- CDを患っている対象において処置の効率を試験するため、又は処置に対する患者の応答を評価するためのインビトロの方法であって、以下の工程:
1)請求項1から5のいずれか一項に記載の方法に従って、処置の投与前及び後にCDの活動性を決定する工程、
並びに
ii)処置の投与前の状態が不安定であったが、処置の投与を行うと安定となる場合、前記対象において処置が効率的であると結論する工程
を含む方法。 - 前記工程1)が、請求項1に記載の方法に従うものである、請求項6に記載の方法。
- 対象においてクローン病(CD)を検出するためのインビトロの方法であって、
a)前記対象から便サンプルを得る工程、
b)前記サンプル中の宿主DNAの相対的存在量を決定する工程、
及び、
c)前記相対的存在量が参照値よりも高い場合、前記対象がクローン病を患っていると決定する工程
を含む方法。 - 前記参照値が、1%の値である、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が、クローン病を患っていることが疑われる、請求項8又は9に記載の方法。
- d)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチンレベルを決定する工程、
並びに、
e)前記相対的存在量が参照値よりも高い場合、及び前記カルプロテクチンレベルが150μg/mLよりも大きい場合、前記対象がクローン病を患っていると決定する工程
をさらに含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記参照値が、1%の値である、請求項11に記載の方法。
- d)前記サンプル中又は前記対象からの別の生物学的サンプル中のカルプロテクチン遺伝子レベルを決定する工程、
並びに、
e)前記相対的存在量が第1の参照値よりも高い場合、及び前記カルプロテクチン遺伝子レベルが第2の参照値よりも高い場合、前記対象がクローン病を患っていると決定する工程
をさらに含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記相対的存在量の参照値が、1%の値である、請求項13に記載の方法。
- 前記相対的存在量が、前記サンプル中に存在するDNAの総量に対する宿主DNAの相対量である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒト患者である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記存在量が、定量的PCRによって測定される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記存在量が、配列番号1〜配列番号6の配列、それらの変異体及びそれらの相補的配列からなる核酸断片の群から選択される少なくとも1つの核酸断片を使用することによって測定され、前記変異体が前記核酸断片に対して少なくとも99%同一である、請求項17に記載の方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の任意の方法における使用のためのキットであって、
a)宿主DNAと特異的にハイブリダイズする、少なくとも1つの核酸断片であって、配列番号1、配列番号3、配列番号4及び配列番号5の配列、それらの変異体及びそれらの相補的配列からなる核酸断片の群から選択され、前記変異体が前記核酸断片と少なくとも99%同一である核酸断片;並びに
b)前記方法を実行するための指示書
を含むキット。
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