JP6585060B2 - ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物を組み合わせてなる医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物を組み合わせてなる医薬組成物に関する。または、本発明は使用時にチアミン化合物と組み合わせて用いられる医薬組成物または医薬製品に関する。あるいは、本発明はピリドキサミン化合物の投与により生じるビタミンB1欠乏症の予防及び／又は治療方法に関する。

糖化最終産物（advanced glycation end products:以下「AGEs」ともいう）は、高血糖や酸化ストレス下において糖または脂質などから生じたカルボニル化合物とタンパク質のアミノ基とが非酵素学的に反応（メイラード反応）することによって体内で生成される物質である。AGEsは、多数の構造体から成るheterogeneousな集合体であり、当該集合体を構成する構造体の一つであるペントシジンは、1989年Sellらによりヒト脳硬膜コラーゲン中から単離された蛍光性物質である（非特許文献１）。

AGEsの蓄積を引き起こす誘因の１つとして、カルボニルストレスが挙げられる。カルボニルストレスは、生体内の反応性カルボニル化合物（reactive carbonyl compounds: RCOsともいう）によりタンパク質のカルボニル修飾が亢進している状態である。例えば、糖尿病では高血糖のため、糖由来のカルボニル化合物およびカルボニル修飾蛋白質（AGEs）の増加が認められる（非特許文献２、３）。腎不全ではカルボニル化合物の***低下と酸化ストレスの亢進により、また炎症性疾患では酸化ストレスの亢進によって、カルボニル化合物の産生が亢進し、カルボニル修飾蛋白質（AGEs）の増加が認められる（非特許文献３、４、５、６）。さらにカルボニル化合物を消去する酵素であるグリオキシラーゼの欠損が認められる患者でもAGEs値が上昇することが報告されている（特許文献１）。この他にも、粥状硬化症（非特許文献３）、糖尿病性網膜症、白内障や黄斑変性症等の加齢性疾患（非特許文献３）、アルコール依存症（非特許文献７）、自閉症（非特許文献８）、統合失調症（特許文献１）等の種々の病態で、組織や血中のAGEsが増加していることが判明している。

血中のAGEsは、これらの疾患で単に高値を示すというだけでなく、病態の発症、進行にも関与している。例えば、糖尿病性腎症、及び黄斑変性症等では、AGEsが細胞表面受容体であるRAGEを刺激することにより病態が発生、進行することが報告されている（非特許文献３）。

このことから、AGEsの蓄積を抑制するため、ピリドキサミン、及びエダラボン類縁体のようなカルボニルスカベンジャーを投与することにより、AGEsが関係する重篤な疾患（病態）の発症予防、進行予防、及び治療を行うことが試みられている（非特許文献３、特許文献１）。

特開２００９−０３９０８８号

Sell DR and Monnier VM, J Biol Chem, 1989, 264(36), p21597- p215602. 竹内正義, 北陸大学 紀要, 1994, 第28号, p33-p48. 永井竜児 他, Anti-Aging Medicine, 2010, 7(10), p112-p119. Nakayama K, et al, Am J Nephrol, 2008, 28(6), p871-p878. Ogawa S, et al, Hypertension, 2010, 56(3), p471-476. Sundl I, et al, Perit Dial Int, 2009, 29(1), p89-101. Kalousova M, et al, Alcohol Alcohol, 2004, 39(4), p316-320. Junaid MA, et al, Am J Med Genet A, 2004, 131(1), p11-17.

上述のように、AGEsの産生及び蓄積を抑制するために、カルボニルスカベンジャーを被験体、特にAGEsの増加又は蓄積が認められる患者に投与することが検討されている。

しかしながら、本発明者の研究により、ピリドキサミンを比較的大量に投与することにより、生体内のビタミンB1量が減少することが見いだされた。

ビタミンB1は、生体内では、80％以上が活性化型のチアミン二リン酸として存在する。チアミン二リン酸は、ピルビン酸デカルボキシラーゼの補酵素としてピルビン酸の脱炭酸反応に介在し、クエン酸回路の開始に必須であるアセチルCoAの産生を補助する。また、チアミン二リン酸は、α−ケト酸の酸化的脱炭酸反応を行うデヒドロゲナーゼやケト基の転移を行うトランスケトラーゼの補酵素としても作用し、α酸化を補助する。

このように、ビタミンB1は、生体内のエネルギー代謝に深く関わっていることから、それが欠乏すると、脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、コルサコフ症候群、食欲減退、及び／又は消化障害等の様々な症状（ビタミンB1欠乏症）が発生する。

本発明は、カルボニルスカベンジャー、特にピリドキサミン化合物を一定量以上投与した際に生じると考えられるビタミンB1欠乏症を予防、及び／又は治療することを課題とする。また、本発明は、カルボニルスカベンジャー、特にピリドキサミン化合物を一定量以上投与したときに生じ得るビタミンB1欠乏症を予防、及び／又は治療するための医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明は、AGEsが関係する疾患または症状を有する患者に対してピリドキサミン化合物を比較的大量に投与することにより、生体内のビタミンB1量が減少し、ビタミンB1欠乏症が発生すること、また当該ビタミンB1欠乏症は、ピリドキサミン化合物とチアミン化合物を組み合わせて投与することで予防することができ、また治療もできるという知見に基づいて完成したものである。

本発明は、下記の構成を有することを特徴とする。

（Ｉ）組み合わせ医薬組成物
（I-1）（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物と、
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物
とを組み合わせてなる医薬組成物であって、
上記（１）ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上であることを特徴とする医薬組成物。

（I-2）（１）ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量１００重量部に対する（２）チアミン化合物の１日当たりの投与量が１〜２０重量部であることを特徴とする、（I-1）記載の医薬組成物。

（I-3）糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患（アルツハイマー型痴呆症が含まれる。以下、同じ）、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患又は症状を有する被験体に投与されるものである、（I-1）又は（I-2）に記載する医薬組成物。

（I-4）脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有する被験体に投与されるものである、（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する医薬組成物。

（I-5）糖化最終産物関連疾患の治療、並びに
ビタミンＢ１欠乏症の予防及び／又は治療
のための医薬組成物である、（I-1）乃至（I-4）のいずれか一項に記載する医薬組成物。

（I-6）上記ビタミンＢ１欠乏症がピリドキサミン化合物の投与によって生じたものである、（I-5）に記載の医薬組成物。

（I-7）上記糖化最終産物関連疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である、（I-5）又は（I-6）に記載する医薬組成物。

（I-8）（１）ピリドキサミン化合物、及び（２）チアミン化合物が、それぞれ単体または薬学的に許容される担体または添加剤とともに、別個の製剤として包装されており、
被験体に対する、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与、及びチアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与が、異時、同時又は並行して行われるものである、（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載の医薬組成物。

（I-9）被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも先に行うか、または
被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも後に行う、（I-8）に記載する医薬組成物。

（I-10）ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤、及び／又は
チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤が、
経口投与、筋肉注射、皮下注射、及び血管内投与からなる群から選択されるいずれか一つの投与形態を有するものである、（I-1）乃至（I-9）のいずれかに記載の医薬組成物。

（I-11）（１）ピリドキサミン化合物及び（２）チアミン化合物を同一製剤中に含む配合剤である（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載の医薬組成物。

（I-12）配合剤が、経口投与、筋肉注射、皮下注射、及び血管内投与からなる群から選択されるいずれか一つの投与形態を有するものである（I-11）に記載の医薬組成物。

（I-13）ペントシジン、カルボキシメチルリジン、及び３−デオキシグルコソンから選択される少なくとも１つの化合物の血清又は血漿中の濃度が下記である被験体に投与されるものである、（I-1）乃至（I-12）のいずれかに記載する医薬組成物：
（a）ペントシジン：45 ng/ml以上
（b）カルボキシメチルリジン：6.5μg/ml以上
（c）３−デオキシグルコソン：20 ng/ml以上。

（I-14）全血中のビタミンＢ１の濃度が30 ng/ml以下である被験体に投与されるものである（I-1）乃至（I-13）のいずれかに記載する医薬組成物。

（I-15）糖化最終産物関連疾患の治療、並びにビタミンＢ１欠乏症の予防及び／又は治療のために用いられる下記（１）及び（２）の化合物：
（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物（但し、当該ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量はピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上である）、
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物。

（I-16）糖化最終産物関連疾患の治療、並びにビタミンＢ１欠乏症の予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するための、（I-1）乃至（I-14）のいずれかに記載する医薬組成物の使用。

（II）チアミン化合物と組み合わせて用いられる医薬製品
（II-1）（Ａ）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする、包装済み医薬組成物、及び
（Ｂ）上記医薬組成物を、チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物と組み合わせて、糖化最終産物関連疾患の治療のために使用することを記載した、添付文書、製品ラベル、指示書、及び説明書からなる群から選択される少なくとも１つを含む、医薬製品。

（II-2）上記（Ａ）包装済み医薬組成物が、ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上であり、（Ｂ）にその旨が記載されていることを特徴とする、（II-1）に記載する医薬製品。

（II-3）糖化最終産物関連疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である、（II-1）又は（II-2）に記載する医薬製品。

（II-4）脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有する被験体に投与されるものである、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する医薬製品。

（II-5）上記（Ａ）包装された医薬組成物が、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、及び３−デオキシグルコソンから選択される少なくとも１つの化合物の血清又は血漿中の濃度が下記である被験体に投与されるものである、（II-1）乃至（II-4）のいずれかに記載する医薬製品：
（a）ペントシジン：45 ng/ml以上
（b）カルボキシメチルリジン：6.5μg/ml以上
（c）３−デオキシグルコソン：20 ng/ml以上。

（II-6）全血中のビタミンＢ１の濃度が30 ng/ml以下である被験体に投与されるものである、（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する医薬製品。

（II-7）糖化最終産物関連疾患の治療薬である、（II-1）乃至（II-6）のいずれかに記載する医薬製品。

（III）チアミン化合物と組み合わせて用いられる医薬組成物
（III-1）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする、医薬組成物であって、
チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物と組み合わせて、
糖化最終産物関連疾患の治療のために、１日あたりピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上の投与量で用いられることを特徴とする、医薬組成物。

（III-2）糖化最終産物関連疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である、（III-1）に記載する医薬組成物。

（III-3）脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有する被験体に投与されるものである、（III-1）又は（III-2）に記載する医薬組成物。

（III-4）上記医薬組成物が、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、及び３−デオキシグルコソンから選択される少なくとも１つの化合物の血清又は血漿中の濃度が下記である被験体に投与されるものである、（III-1）乃至（III-3）のいずれかに記載する医薬組成物：
（a）ペントシジン：45 ng/ml以上
（b）カルボキシメチルリジン：6.5μg/ml以上
（c）３−デオキシグルコソン：20 ng/ml以上。

（III-5）全血中のビタミンB1の濃度が30 ng/ml以下である被験体に投与されるものである、（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する医薬組成物。

（III-6）糖化最終産物関連疾患の治療薬である、（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する医薬組成物。

（IV）糖化最終産物関連疾患の予防及び／又は治療方法
（IV-1）糖化最終産物関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、被験体に、
（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物、及び
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物を
同時または別々に投与する工程を有し、
ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して300mg以上であることを特徴とする、上記方法。

（IV-2）糖化最終産物関連疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患である（IV-1）に記載する方法。

（IV-3）上記被験体が脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有するものである、（IV-1）又は（IV-2）に記載する方法。

（IV-4）上記被験体が、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、及び３−デオキシグルコソンから選択される少なくとも１つの化合物の血清又は血漿中の濃度が下記である者である、（IV-1）乃至（IV-3）のいずれかに記載する方法：
（a）ペントシジン：45 ng/ml以上
（b）カルボキシメチルリジン：6.5μg/ml以上
（c）３−デオキシグルコソン：20 ng/ml以上。

（IV-5）上記被験体が全血中のビタミンＢ１の濃度が30 ng/ml以下であるものである、（IV-1）乃至（IV-4）のいずれかに記載する方法。

(V) ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンB1欠乏症の予防及び／又は治療方法
（V-1）ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンＢ１欠乏症の予防及び／又は治療方法であって、被験体に、
（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物、及び
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物を
同時または別々に投与する工程を有し、
上記被験体のピリドキサミン化合物の投与前の、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、及び３−デオキシグルコソンから選択される少なくとも１つの化合物の血清又は血漿中の濃度が下記である、上記方法
（a）ペントシジン：45 ng/ml以上
（b）カルボキシメチルリジン：6.5μg/ml以上
（c）３−デオキシグルコソン：20 ng/ml以上。

（V-2）ビタミンB1欠乏症がピリドキサミン化合物の投与によって生じるものである、（V-1）に記載する方法。

本発明によれば、ピリドキサミン化合物の一定量以上、具体的には300mg/day以上の投与によって生じ得るビタミンB1欠乏症を予防及び／又は治療することができる。特に、ピリドキサミン化合物の投与により、AGEsの産生及び蓄積を抑制し、当該AGEsの産生及び蓄積による症状及び病態を予防又は改善すると共に、当該ピリドキサミン化合物の上記量以上の投与によって生じ得る脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害等の様々な疾患若しくは症状の少なくとも一種を有するビタミンB1欠乏症を予防及び／又は治療することができる。

統合失調症患者に対するピリドキサミン化合物投与の効果を、血漿中ペントシジン濃度をモニタリングすることによって評価した結果を示す（参考実験例）。縦軸は、血漿中のペントシジン濃度（ng/ml）であり、横軸はピリドキサミン化合物の投与日数を示す。 統合失調症患者２名（ID:N0.3及び6）に対するピリドキサミン化合物（ピリドキサミン二塩酸塩：図中「PM」と表記）及びチアミン化合物（フルスルチアミン：図中「VB1」と表記）の投与プロトコール、並びにこれらの患者について経時的に測定した全血中ビタミンB1（VB1）量、血清中のピリドキサミン(PM)濃度、ピリドキサール（PL）濃度、及びピリドキシン（PN）濃度を示す。星印はウェルニッケ脳症が疑われた時点、黒丸はウェルニッケ脳症が消失した時点をそれぞれ示す。 腎機能低下者６名に対してピリドキサミン化合物（ピリドキサミン二塩酸塩）を投与した後の、ピリドキサミン（未変化体：□）、ピリドキサール（PL：△）、４−ピリドキシン酸（４−PA：◇）、及びピリドキシン（PN:◆）の血清濃度の変化を示す。横軸はピリドキサミン化合物投与後の時間(hr)である。 ピリドキサミン二塩酸塩（終濃度：5, 50, 500μg/mL）又はピリドキサール塩酸塩（終濃度：5, 50, 500μg/mL）をそれぞれ添加したヒト全血（試料）中のビタミンB1濃度の変化を示す。図４Ａは１時間インキュベーションした試料、Ｂは16時間インキュベーションした試料の測定結果を示す。図４Ａ及びＢの各上段は、全血中ビタミンB1濃度を示し、下段は、ヒト全血（インキュベーション前）中のビタミンB1濃度（BL：ベースライン）と、インキュベーション後のビタミンB1濃度との差を表したものである。

１．組み合わせ医薬組成物
本発明の医薬組成物は、（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物と、（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物とを組み合わせてなるものである。

本発明において「ピリドキサミン化合物」とは、ピリドキサミン（IUPAC名：4-(aminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol）、及び、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種をいう。これらは一種単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。

薬学的に許容される塩は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム（以上、アルカリ金属塩）、マグネシウム、カルシウム（以上、アルカリ土類金属塩）、及びアルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、及びオルニチン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウム等の無機塩であり、最も好ましくは、ピリドキサミン二塩酸塩である。

ピリドキサミン化合物は、下記に示すように、生体内に吸収されるとキナーゼの働きによりリン酸化され、ピリドキサミン５’−リン酸（PMP）となる。さらにPMPは、オキシダーゼの働きにより、ピリドキサール５’−リン酸（PLP）となる。このPLPがピリドキサミン化合物の生体内における活性化型である。さらに、PLPは、ホスファターゼの働きにより脱リン酸化されて、ピリドキサール（PL）となり、PLはさらにオキシダーゼの働きによって４−ピリドキシン酸（4−PA）に代謝される。

本発明において「チアミン化合物」とは、チアミン、その誘導体、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種をいう。従って、これらは一種単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。

チアミン誘導体としては、ジスルフィド型、アシル型、又はこれらの混合物であってもよい。チアミン誘導体の例としては、ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、シコチアミン、オクトチアミン、アリチアミン、プロスルチアミン、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド、ジセチアミン、ビスブチアミン、ビスイブチアミン、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、及びチアミンエチルジスルフィド等が挙げられる。チアミン誘導体として、好ましくはオクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、及びチアミンジスルフィドからなる群から選択される少なくとも一種であり、より好ましくは、オクトチアミン、プロスルチアミン、及びフルスルチアミンからなる群から選択される少なくとも一種であり、さらに好ましくは、フルスルチアミンである。

チアミン及びその誘導体の薬学的に許容される塩は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム（以上、アルカリ金属塩）、マグネシウム、カルシウム（以上、アルカリ土類金属塩）、アルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウム等の無機塩であり、最も好ましくは、塩酸塩、及び硝酸塩などの無機酸との酸付加塩である。

チアミン化合物として、好ましくはオクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、チアミンジスルフィド、及びこれらの塩；チアミン塩化物塩酸塩；チアミン硝酸塩；並びにジセチアミン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種であり、より好ましくは、オクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン及びこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種であり、さらに好ましくは、フルスルチアミン又はその塩（例えば、フルスルチアミン塩酸塩）である。

ここで「組み合わせてなる」とは、本発明が対象とする医薬組成物が、
（ｉ）ピリドキサミン化合物とチアミン化合物とが同一製剤中に混合された態様で含まれている状態（配合剤）である場合、
（ｉｉ）ピリドキサミン化合物単体若しくはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物単体若しくはチアミン化合物を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、両者が組み合わせ物（キット）として販売される場合、
（ｉｉｉ）ピリドキサミン化合物単体若しくはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物単体若しくはチアミン化合物を含有する製剤とがおのおの個別の製剤であり、これらが組み合わせて一つの包装物として販売される場合、または
（ｉｖ）ピリドキサミン化合物単体若しくはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物単体若しくはチアミン化合物を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、また両者は別個の流通経路で市場に存在し、使用時に組み合わせて使用される場合
を包含する意味で用いられる。

すなわち、本発明において「組み合わせてなる医薬組成物」とは、被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与が、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与と、異時、同時又は並行して行われる態様であればよく、販売を含む流通段階におけるピリドキサミン化合物及びチアミン化合物の形態を特に問うものではない。なお、上記態様には、被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも先に行う態様、並びに被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも後に行う態様が含まれる。

また、ここで「ピリドキサミン化合物を含有する製剤」とはピリドキサミン化合物に他の成分を組み合わせた製剤を意味し、また「チアミン化合物を含有する製剤」とはチアミン化合物に他の成分を組み合わせた製剤を意味し、それぞれピリドキサミン化合物単体からなる製剤、及びチアミン化合物単体からなる製剤と区別される。なお、他の成分としては、後述する製剤用の担体または添加剤が含まれる。

ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量は、ピリドキサミンに換算して、300 mg以上である。ピリドキサミン化合物の１日当たりの最少投与量は、300、400、500、600、700、又は800 mgであり、より好ましい最少投与量はこの中から適宜設定することができる。なお、当該１日当たりの最少投与量（mg/day）を体重（1 kg）当たりの量に換算すると、体重 を60 kgと仮定した場合に、5、6.7、8.3、10、又は13.3 mg/kgとなる。上記投与量の最多投与量は、2,000、3,000、4,000、5,000、又は10,000 mgであり、より好ましい最多投与量はこの中から適宜設定することができる。これを体重（1 kg）当たりの量に換算すると、体重 を60 kgと仮定した場合に、33.3、50.0、66.7、83.3、又は166.7 mg/kgとなる。

ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量を上記のように300 mg以上とすると、体内のビタミンB1濃度が低減し、ビタミンB1欠乏症といった副作用が生じやすくなる。これは、老人や小児など低体重者において特に顕著である。また低体重者でなくても、ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量が300 mg以上、400 mg以上、500 mg以上、600 mg以上、600 mg以上、700 mg以上、及び800 mg以上と多くなるにつれて上記副作用は生じやすくなる。

当該ピリドキサミン化合物の投与は、上記投与量で１日に１回行ってもよく、必要に応じて、上記投与量を１日に２、３、４、又は５回に分けて、好ましくは、２、又は３回に分けて投与してもよい。

ピリドキサミン化合物の投与期間は、疾患の予防又は治療に必要な期間投与することができる。投与期間は、例えば1、4、10、20、30、又は50週間以上であり、より好ましい投与期間をこの中から適宜設定することができる。投与は、毎日、１日おき、２日おきに行うことができるが、好ましくは毎日である。また、５〜７日に１日程度休薬してもよい。

チアミン化合物の１日当たりの投与量は、特に制限されないが、流通しているビタミン製剤に含まれるチアミン含有量を適用することができる。例えばチアミン化合物の１日当たりの最低投与量は、チアミンに換算して１日当たり1、2、5、又は10 mg以上であり、より好ましい最少投与量はこの中から適宜設定することができる。最多投与量は、50、100、300又は500mgであり、より好ましい最多投与量はこの中から適宜設定することができる。

また、ピリドキサミン化合物の投与量100重量部に対するチアミン化合物の投与量の割合は、１〜20重量部であり、当該割合の下限値として、好ましくは、1、1.5、又は3重量部である。当該割合の上限値として好ましくは、10、15、又は20重量部である。

当該チアミン化合物の投与は、上記投与量で１日に１回行ってもよく、必要に応じて、上記投与量を１日に２、３、４、又は５回に分けて、好ましくは、２、又は３回に分けて投与してもよい。

チアミン化合物の投与期間は、１０〜５０週間、より好ましくは２０〜３０週間であるが、チアミン化合物の投与は、上記ピリドキサミン化合物の投与終了と同時に終了してもよい。投与は、毎日、１日おき、２日おきに行うことができるが、好ましくは毎日である。また、５〜７日に１日程度休薬してもよい。チアミン化合物の投与は、ピリドキサミン化合物の投与と同様に行うこともできる。

ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物は、それぞれ単体で、又は他の成分を組み合わせた製剤（ピリドキサミン化合物を含有する製剤、チアミン化合物を含有する製剤）として、経口投与、筋肉注射、皮下注射、及び／又は血管内投与等により投与することができる。

ピリドキサミン化合物及び／又はチアミン化合物を含有する製剤は、ピリドキサミン化合物及び／又はチアミン化合物と適当な製剤用の担体または添加剤を組み合わせて調製することができる。当該製剤の調製に用いられる担体や添加剤としては、製剤の剤形に応じて通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。

上記製剤が経口投与されるものである場合の剤形は、特に制限されないが、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（硬質カプセル剤及び軟質カプセル剤を含む）、液剤、丸剤、懸濁剤、及び乳剤等を例示できる。また上記製剤が、非経口投与されるものである場合には、注射剤、点滴剤、坐剤、点鼻剤、及び経肺投与剤等を例示できる。

上記製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の経口用固形製剤である場合の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤；単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

上記製剤が、丸剤の経口用固形製剤である場合の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

上記製剤が、カプセル剤の経口用固形製剤である場合の調製に際しては、カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質カプセル、または軟質カプセル等に充填して調製される。

上記製剤が液剤の場合には、水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。

上記製剤が注射剤の場合の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤；リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤；凍結乾燥した際の成形剤として例えばマンニトール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラクトース等の糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量のブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。

上記製剤が点滴剤の場合には、投与化合物を生理食塩水、リンゲル液等を基本とした等張電解質輸液製剤に溶解して調製することができる。

ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、使用時に組み合わせて用いられる場合には（前述する「組み合わせてなる」（ｉｉ）及び（ｉｖ）の態様）、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与に先立って、又は並行して投与することができる。また別の態様として、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤を、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与に先立って、又は並行して投与することができる。また勿論、両者を同時に投与することもできる。

チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与に先立って、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤を投与する場合には、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与開始の直前〜３日前にピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を開始することができる。好ましくは、直前〜２日前、より好ましくは直前〜２４時間前、さらに好ましくは直前〜１２時間前、最も好ましくは直前〜３時間前に開始することができる。

ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与開始に先立って、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤を投与する場合には、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与開始の直前〜３日前、好ましくは直前〜２日前、より好ましくは直前〜２４時間前、さらに好ましくは直前〜１２時間前、最も好ましくは直前〜３時間前に開始することができる。

ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与期間、並びにチアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与期間は、上述の通りである。

また、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与と並行して投与する場合には、上述のように、（a）ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与と、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与を同時に開始する態様、（b）ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与に先だって開始する態様、（c）チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与を、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与に先だって開始する態様が含まれる。好ましくは、（a）ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与を同時に開始することが好ましい。なお「並行投与」とは、投与時が同時か否かにかかわらず、異なる製剤に由来する２以上の有効成分が生体内で共存する状態を形成することを意味する。例えば、Ａ製剤投与後にＢ製剤を投与する場合、Ｂ製剤の投与によって、その有効成分が先に生体内に存在しているＡ製剤の有効成分と共存状態を形成する場合には、Ａ製剤とＢ製剤とが並行して投与されるということができる。

ピリドキサミン化合物とチアミン化合物の両方を同一製剤中に含有した配合剤は、ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物の両方を含有していればよく、さらには上述の製剤用担体または添加剤と組み合わせて調製することができる。

ピリドキサミン化合物とチアミン化合物の配合割合は、特に限定されないが、チアミン化合物：ピリドキサミン化合物の重量比で１：１〜１：500を挙げることができる。好ましくは、１：５〜１：60であり、より好ましくは１：10〜１：50である。

調製された配合剤は、その剤形に合わせて、上記ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物の１日当たりの投与量の範囲となるように１日に１回投与してもよく、必要に応じて、上記投与量の範囲となるように１日に２、３、４、又は５回に分けて、好ましくは、２、又は３回に分けて投与してもよい。

配合剤は、経口投与、または非経口投与（筋肉注射、皮下注射、血管内投与、直腸投与、経鼻投与、経肺投与等）により投与することができ、各剤形の調製方法は、上述の製剤の調製方法に準じて行うことができる。

本発明の医薬組成物は、ビタミンB１欠乏症を予防及び／又は治療するために投与することができる。ビタミンB1欠乏症として好ましくは、ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンB1欠乏症を挙げることができる。ビタミンB1欠乏症の診断は、血球も含めた血液（全血ともいう）中のビタミンB1の濃度を公知の方法により測定することにより診断することができる。例えば株式会社エスアールエルのLC/MS/MSを用いた測定によれば、血液中（全血中）のビタミンB1濃度の基準値は、24〜66 ng/mLである。このことから被験体の血液中のビタミンB1濃度がこの基準値の下方域に近づくほど、被験体はビタミンB1欠乏症の傾向を示すようになる。かかる被験体の血液中のビタミンB1濃度として30 ng/mL以下、好ましくは25 ng/mL以下、より好ましくは24ng/mL未満を挙げることができる。なお、ここでいうビタミンB1の濃度とは、チアミン、並びにチアミンの体内代謝物であるリン酸エステル(チアミン二リン酸)を含む総ビタミンB1濃度を意味する。

また、例えば被験体の血液中のビタミンB1の濃度が基準値範囲内、特に30 ng/mLを超える場合であったり、若しくは被験体のビタミンB1濃度が未知であったとしても、脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、または消化障害等のいずれか一つ以上の症状の発症から、被験体をビタミンB1欠乏症であると診断することもできる。

別の態様として、本発明の医薬組成物は、ピリドキサミン化合物又はピリドキサミン化合物を含む製剤を、１日あたり300mg以上の投与量で投与した際に生じ得る脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、または消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状（ビタミンB1欠乏症）、好ましくは軸性視神経炎、多発性神経炎、及びウェルニッケ脳症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状（ビタミンB1欠乏症）、さらに好ましくはウェルニッケ脳症の予防及び／又は治療するために使用することができる。なお、ウェルニッケ脳症を予防及び／又は治療することにより、ウェルニッケ脳症の後遺症であるコルサコフ症候群の発症を予防することもできる。

本発明の医薬組成物は、好適にはAGEs関連疾患の患者に投与することができる。ここで、AGEs関連疾患とは、AGEsの蓄積によって発症した疾患であるか、疾患が原因でAGEsが高値を示すかの別を問わず、血清又は血漿中のAGEsの値が当該AGEsの標準的な測定法による基準値の上限値付近か、または上限値を超えている状態をいう。

AGEsとしては、ペントシジン、クロスリン、イミダゾロン、カルボキシメチルリジン（CML）、カルボキシメチルアルギニン（CMA）、ピラリン等が挙げられる。

これらのうち、ペントシジン及びカルボキシメチルリジンの血清又は血漿中の基準値としては下記を挙げることができる。

［ペントシジン］
FSKペントシジン（伏見製薬株式会社）を使用してELISA法により血漿中のペントシジン濃度を測定した場合の基準値は、9.15〜43.1 ng/mLである。また後述する参考実験例の２−２の項にしたがって、血漿を酸で処理した後、LC/MS/MSで測定した場合の血漿中ペントシジン濃度の基準値も、上記ELISA法による測定の基準値と同様である。このことから、血漿中のペントシジン濃度が45 ng/mLを超える場合、好ましくは50 ng/mLを超える場合、より好ましくは55 ng/mLを超える場合は、AGEs関連疾患であると定義することができる。

［カルボキシメチルリジン（CML）］
ELISA法によって血漿中のCML濃度を測定した場合の基準値は2.65〜6.23μg/mLである。このことから、血漿中CML濃度が6.5μg/mLを超える場合、好ましくは7.0μg/mLを超える場合、より好ましくは7.5μg/mLを超える場合を、AGEs関連疾患であると定義することができる。

また、AGEsそのものではないが、AGEsの前駆体である３−デオキシグルコソン（3−DG）、グリオキサール（GO）、メチルグリオキサール（MGO）等の血清及び／又は血漿中濃度で高値を示す状態も、AGEs関連疾患に含めることができる。

加えて、本発明の医薬組成物を被験体に適用する場合において、予防的に及び／又はより早期に治療を開始する目的から、血漿中ペントシジン濃度が30 ng/mLを越える被験体、好ましくは35 ng/mLを越える被験体；血漿中CML濃度が4.5μg/mLを越える被験体、好ましくは5.5μg/mLを越える被験体；血漿中3−DG濃度が12.00 ng/mLを越える被験体、好ましくは16.00 ng/mLを越える被験体に対して、本発明の医薬組成物を投与することもできる。さらに、メチルグリオキサール（MGO）の血漿濃度は健常者が123.0 ± 37.0 nmol/L 、２型糖尿病患者は189.3 ± 38.7 nmol/Lであることから、血漿中MGO濃度が160 nmol/Lを越える被験体、好ましくは180 nmol/Lを越える被験体に対して、本発明の医薬組成物を投与することもできる。

さらに、本発明の医薬組成物の投与対象疾患であるAGEs関連疾患に含まれる別の態様として、糖尿病、糖尿病合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症）、慢性腎不全、慢性腎不全合併症（例えば、血管障害、骨障害）、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患（例えば、白内障、瞼裂斑、sheroid degeneration、黄斑変性症）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー型痴呆症）、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎等を例示することができる。投与対象疾患として、より好ましくは、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、慢性腎不全、粥状硬化症、白内障、黄斑変性症、アルコール依存症、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化及び統合失調症からなる群から選択される少なくとも一種の疾患であり、さらに好ましくは、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、慢性腎不全、腹膜透析における腹膜劣化及び統合失調症からなる群から選択される少なくとも一種の疾患であり、最も好ましくは統合失調症である。

また、本発明の医薬組成物は、加齢に伴って発症及び／又は進行する疾患に対して適用することもできる。当該疾患には、血管系疾患（例えば、粥状硬化症、中膜硬化症、細動脈硬化症）、筋骨格系疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、後縦靭帯骨化症）、神経系疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー型痴呆症）、眼科系疾患（白内障、瞼裂斑、sheroid degeneration、黄斑変性症）、皮膚疾患（悪性腫瘍、老人性乾皮症、老人性色素斑）等が含まれる。

２．チアミン化合物と組み合わせて用いられる医薬製品または医薬組成物
本発明は、一態様としてチアミン化合物と組み合わせて用いられることを特徴とする、ピリドキサミン化合物を含有する医薬製品又は医薬組成物を含む。当該医薬製品又は医薬組成物は、AGEs関連疾患を予防及び／又は治療するために使用される。つまり、当該医薬製品又は医薬組成物は、AGEs関連疾患の予防及び／又は治療薬として用いることができる。

（１）チアミン化合物と組み合わせて用いられる医薬製品
本発明の医薬製品は、下記の（Ａ）及び（Ｂ）を含むことを特徴とする：
（Ａ）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする、包装済み医薬組成物。
（Ｂ）上記医薬組成物を、チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物と組み合わせて、AGEs関連疾患の治療のために使用することを記載した、添付文書、指示書、説明書、及び製品ラベルからなる群から選択される少なくとも１つ。

ここで（Ａ）に記載する「ピリドキサミン」、「その薬学的に許容される塩」、及び「医薬組成物」は、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載はこの項においても同様に援用することができる。またピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）も、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載もこの項においても同様に援用することができる。

また（Ｂ）に記載する「チアミン」、「その誘導体」、「それらの薬学的に許容される塩」、「AGEs関連疾患」は、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載はこの項においても同様に援用することができる。またピリドキサミン化合物と組み合わせるチアミン化合物の投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）も、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載もこの項においても同様に援用することができる。

（Ｂ）に記載する「添付文書」とは、日本においては薬事法でいう「添付文書」（能書と呼ばれることもある）、欧州連合（ＥＵ）においては指令でいう「製品情報概要（Summary of Product Characteristics : SPC or SmPC）」、米国においては連邦規則でいう「米国添付文書（US Package Insert : USPI）」、あるいはその他の国においてはこれらの文書に相当する、医薬品の適正使用に必要な事項を記載して医薬品に添付する公的文書のことを意味する。

これらの文書の記載事項については、例えば、日本の添付文書であれば、薬事法第５２条、第５４条、及び第６８条の４等（必要に応じて、平成９年４月２５日付薬発第６０６号、６０７号、及び／又は関連する通知等を参照のこと）に、欧州連合の製品情報概要であればDirective 2001/83/EC Article 11等（必要に応じて、A guideline on SmPC、及び／又は関連するガイドライン等を参照のこと）に、米国の米国添付文書であれば21 CFR 201.100等（必要に応じて、21 CFR 201.57、及び／又は関連する連邦規則等を参照のこと）に詳しく規定されているが、通常、適応症、用法、用量、投与方法、警告、及び／又は禁忌等についての情報が含まれる。

なお、米国においては、上記米国添付文書の他に、ラベル（Label）若しくはラベリング（Labeling or Labelling）として、米国添付文書に記載された内容の一部若しくは全部を記載することが21 CFR 201 Subpart Bに定められている。ここで、ラベルとは、容器に直接表示されているものを意味し、ラベリングとは、ラベルに加えて包装上の印刷や製品に付随する印刷物等をも包含する概念を意味する。

添付文書や製品ラベルに限らず、(Ａ)の医薬組成物をチアミン化合物と組み合わせてAGEs関連疾患の治療のために使用することを記載した書面であれば、その形式や名称を問わず、指示書または説明書などの書面も上記（Ｂ）に含まれる。

また（Ａ）において「包装済み」でいう「包装」とは、ピリドキサミン化合物を含有する医薬組成物を収容する収容具であり、これには容器（container）、被包（wrapper）、及び袋（inner seals）等が含まれる。これらの収容具には、制限されないものの、例えば、缶、びん、箱、アンプル、バイアル、チューブ、ユニットドース容器、紙、布、ビニール、ポリ袋、ＳＰシート、ＰＴＰシート、プラスチックコンテナ等が含まれる。（Ａ）に記載する包装済み収納医薬組成物は、少なくともピリドキサミン化合物を含有する医薬組成物がこれらの収容具の中に収容されていることを意味する。当該包装済み医薬組成物は、上記する添付文書、製品ラベル（米国におけるラベル又はラベリングに相当するものも含む）、指示書、または説明書等の少なくともひとつを組み合わせた状態で、通常、外部の容器（outer container）又は外部の被包（outer wrapper）により包装され、市場に流通される。

（２）チアミン化合物と組み合わせて用いられる医薬組成物
本発明の医薬組成物は、ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする、医薬組成物であって、
チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物と組み合わせて、
AEGs関連疾患の治療のために、１日あたりピリドキサミンの量に換算して300mg以上の投与量で用いられることを特徴とする。

ここで「ピリドキサミン」、「その薬学的に許容される塩」、「医薬組成物」、「チアミン」、「その誘導体」、「それらの薬学的に許容される塩」、及び「AGEs関連疾患」は、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載はこの項において同様に援用することができる。またピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）、並びにまたピリドキサミン化合物と組み合わせるチアミン化合物の投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）も、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載もこの項において同様に援用することができる。

３．AGEs関連疾患の予防及び／又は治療方法
本発明のAGEs関連疾患の予防及び／又は治療方法は、下記の投与工程を有し、ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して300mg以上であることを特徴とする：
被験体に、（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物、及び
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物を同時または別々に投与する工程。

ここで「ピリドキサミン」、「その薬学的に許容される塩」、「チアミン」、「その誘導体」、「それらの薬学的に許容される塩」、及び「AGEs関連疾患」は、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載はこの項において同様に援用することができる。またピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）、並びにまたピリドキサミン化合物と組み合わせるチアミン化合物の投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）も、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載もこの項において同様に援用することができる。

４．ピリドキサミン化合物投与によって生じるビタミンB1欠乏症の予防及び／又は治療方法
本発明のビタミンB1欠乏症の予防及び／又は治療方法は、ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンB1欠乏症の予防及び／又は治療方法であって、
被験体に、（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物、及び
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物を、同時または別々に投与する工程を有し、
上記被験体のピリドキサミン化合物の投与前の、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、及び３−デオキシグルコソンから選択される少なくとも１つの化合物の血清又は血漿中の濃度が下記であることを特徴とする方法である：
（a）ペントシジン：45 ng/ml以上
（b）カルボキシメチルリジン：6.5μg/ml以上
（c）３−デオキシグルコソン：20 ng/ml以上。

ここで「ビタミンB1欠乏症」、「ピリドキサミン」、「その薬学的に許容される塩」、「チアミン」、「その誘導体」、及び「それらの薬学的に許容される塩」は、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載はこの項において同様に援用することができる。またピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）、並びにまたピリドキサミン化合物と組み合わせるチアミン化合物の投与量、投与方法、及び投与対象（被験体）も、上記「１．医薬組成物」の項で説明した通りであり、その記載もこの項において同様に援用することができる。

具体的には、下記の通りである。

当該予防及び／又は治療方法は、上記「１．医薬組成物」に記載されているように、ピリドキサミンに換算して、ピリドキサミン化合物を１日当たり例えば300mg以上投与される被験体に対して適用される。最少投与量、最多投与量は、上記「１．医薬組成物」に準ずる。

さらに当該予防及び／又は治療方法が適用される被験体としては、血清及び／又は血漿中のペントシジン、クロスリン、イミダゾロン、カルボキシメチルリジン（CML）、カルボキシメチルアルギニン（CMA）、ピラリン、３−デオキシグルコソン（3−DG）、グリオキサール（GO）、メチルグリオキサール（MGO）等が上述したように当該化合物の標準的な測定法による基準値の上限値付近か上限値を超えているAGEs関連疾患の被験体が挙げられる。好ましくはペントシジン、カルボキシメチルリジン、３−デオキシグルコソンの少なくとも一種以上の化合物の血清中又は血漿中の濃度が当該化合物の標準的な測定法による基準値の上限値付近か上限値を超えている被験体である。

例として、ペントシジンを指標とする場合には、例えばELISA法を利用したFSKペントシジン（伏見製薬株式会社）を使用して血漿中のペントシジン濃度を測定した場合の基準値は、9.15〜43.1 ng/mLであることから、血漿中ペントシジン濃度が45 ng/mL、より好ましくは50 ng/mL、さらに好ましくは55 ng/mLを超える被験体を、当該予防及び／又は治療方法を適用すべき被験体と決定することができる。

また、カルボキシメチルリジン（CML）を指標とする場合には、例えば、ELISA法によって血漿中のCMLを測定した場合の基準値は2.65〜6.23μg/mLであることから、血漿中CML濃度が6.5μg/mL、より好ましくは7.0μg/mL、さらに好ましくは7.5μg/mLを超える被験体を、当該予防及び／又は治療方法を適用すべき被験体と決定することができる。

さらに、血漿中の3−DGを指標とする場合には、例えばHPLC法によって血漿中の3−DGを測定した場合の基準値は3.76〜18.14 ng/mLであることから、血漿中3−DG濃度が、20.00 ng/mL、より好ましくは22.00 ng/mL、さらに好ましくは、25.00 ng/mLを超える被験体を、当該予防及び／又は治療方法を適用すべき被験体と決定することができる。

また、当該予防及び／又は治療方法が適用される被験体として、糖尿病、糖尿病合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症）、慢性腎不全、慢性腎不全合併症（例えば、血管障害、骨障害）、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患（例えば、白内障、瞼裂斑、sheroid degeneration、黄斑変性症）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー型痴呆症）、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、またはアトピー性皮膚炎等を患う被験体を例示することができる。被験体として、より好ましくは、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、慢性腎不全、粥状硬化症、白内障、黄斑変性症、アルコール依存症、腹膜透析における腹膜劣化、及び統合失調症からなる群から選択される少なくとも一種の疾患を患う被験体であり、さらに好ましくは、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、慢性腎不全、腹膜透析における腹膜劣化、及び統合失調症からなる群から選択される少なくとも一種の疾患を患う被験体であり、最も好ましくは統合失調症を患う被験体である。

また、本発明の医薬組成物は、加齢に伴って発症及び／又は進行する疾患に対して適用することもできる。当該疾患には、血管系疾患（例えば、粥状硬化症、中膜硬化症、細動脈硬化症）、筋骨格系疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、後縦靭帯骨化症）、神経系疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー型痴呆症）、眼科系疾患（白内障、瞼裂斑、sheroid degeneration、黄斑変性症）、皮膚疾患（悪性腫瘍、老人性乾皮症、老人性色素斑）等が含まれる。

ビタミンB１欠乏症の定義は、上記「１．医薬組成物」に記載した通りである。

ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンB1欠乏症の予防及び／又は治療は、上記「１．医薬組成物」を投与して行うことができる。製剤の調製方法、投与方法は、上記「１．医薬組成物」の項に準じて行うことができる。

以下、本発明を参考実験例及び実験例などを用いて具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。

参考実験例 統合失調症患者におけるピリドキサミン化合物投与の効果
１．被験者及び投薬
統合失調症と診断された患者であって、以下の条件(1)〜(3)を全て満たす患者を本試験（ピリドキサミン化合物投与。以下、これを「投薬」とも称する。）の対象（被験者）とした。
(1) 次のいずれにも該当する統合失調症患者：
(a) 投薬同意取得時1 年以上前からSM-IV-TR の診断基準を満たしている患者
(b) 血中ペントシジン濃度が55.2 ng/mL 以上の患者(c) 観察期及びベースライン時のPANSS 総スコアが60 以上の患者
(2) 患者本人又は代諾者に対して十分なインフォームドコンセントを行った上で、投薬について文書による同意を得られた統合失調症患者
(3) 投薬同意取得時の年齢が20 歳以上、65 歳未満の統合失調症の入院患者。

同意を得られた被験者９名に対して、同意が得られた日（Day −14）から２週間（Day 0）を観察期間とし、投薬開始日をDay 1とし、投薬を開始した。Day 1のデータはピリドキサミン化合物の投薬開始直前のデータである。投薬を開始してから24週間（Day 1〜Day 169）を投薬期間とした。

投薬は、ピリドキサミン化合物としてピリドキサミン二塩酸塩を用い、１日あたり1200mg、1800mg、または2400mg経口投与した（１回あたり400mg、600mgまたは800mgを、朝、昼及び就寝前の1日３回服用）。なお、投薬期間中、患者の様子をみながら、上記投与量の範囲で増量または減量した。

２．ピリドキサミン化合物投与効果の評価
ピリドキサミン化合物投与（投薬）の効果を、統合失調症患者の陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale：PANSSスコア）及び血中ペントシジン濃度によって評価した。

２−１．PANSSスコア
PANSSスコアは、「陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）マニュアル」（翻訳：山田寛、増井寛治、菊本弘次、星和書店、1991、東京）にしたがって、構造化面接を用いたSCI-PANSSにて行った。30項の評価項目について評価面接を行い、各項目を１〜７までの７段階でスコアリングし、その合計を求め、Day 1と各検査日のPANSSスコアの差を求めた。数値が‘負’であれば症状が改善していることを示す。PANSS評価前４時間以内の睡眠薬及び抗不安薬の服薬は禁止した。

その結果、表１に示すように、投薬開始から15日目（Day 15）でPANSSスコアは平均3.7ポイント低下した。また投薬開始から113日目（Day 113）では、PANSSスコアは平均12.2ポイント低下し、ピリドキサミン化合物の投与によって統合失調症の症状に大きな改善が認められた。

上記の結果から、ピリドキサミン化合物投与が統合失調症の症状の改善に有効であることがわかる。

２−２．血中ペントシジン濃度
（１）方法
（１−１）試薬の調製
・12N 塩酸：原液（アミノ酸自動分析用；和光純薬）
・6N 塩酸 (用時調製)：ミリQ水に同量の12N 塩酸を加えて混和して調製した。
・ペントシジン標準品：合成ペントシジン（14.3 pmol/ml、−30℃保存）。
・HPLC用 移動相A液（0.1% TFA / 蒸留水）：3 Lの蒸留水（高速液体クロマトグラフ用；和光純薬）に、1.95 mlのトリフルオロ酢酸（TFA；和光純薬）を添加混合し、20分間脱気して調製した。
・HPLC用 移動相B液（0.08 % TFA / 80％ アセトニトリル）：500 mlの蒸留水（上記と同じ）、2 Lのアセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用；和光純薬）、及び1.3 mlのTFAを混合し、20分間脱気して調製した。

（１−２）測定サンプルの調製
上記９名の被験者から、投薬開始の20日前（Day -20）、投薬開始日（Day 1）、並びに投薬開始から15日目（Day 15）、29日目（Day 29）、85日目（Day 85）及び169日目（Day 169）の朝、投薬前に採血を行った。血漿は測定時まで、凍結保存した。血漿中のペントシジン濃度は、以下に示す方法に従って測定した。

凍結保存していた血漿を自然溶解し、転倒混和後、遠心（3,000 rpm、10 min、4℃）し、不溶物を除去した。ガラス製サンプルチューブ（Part No. WAT007571；Waters）に、上記調製の血漿と12N 塩酸をそれぞれ50μlずつ入れ、混合した。別途用意したキャップ付反応バイヤル（Part No. JLC 007363；Waters）の底に100μl の6N 塩酸を添加し、ガラス製サンプルチューブを静かに入れ、キャップ付反応バイヤルのキャップをきつく閉め、スピンダウン（1,000 rpm、3 min）した。キャップ付反応バイヤル内を５回窒素置換し、加水分解用オーブンにて、110℃で16時間処理して、血漿成分を加水分解した。加水分解反応終了後、キャップ付反応バイヤルからガラス製サンプルチューブを取り出し、当該サンプルチューブ内に80μlの5N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、血漿を中和した。次いで、中和液を遠心濃縮機にて乾固した後、乾固物を200μlのミリQ水にて溶解し、ウルトラフリー（登録商標）−MC遠心式フィルターユニット（CAT No. UFC30HV0；孔径0.45 μm；メルクミリポア社）を用いて、8,000 rpmで３分間遠心濾過した。得られた濾液（以下、サンプルという）は、ペントシジン測定まで4℃で遮光保存した。

（１−３）サンプルのHPLC分析
上記で調製したサンプルはミリQ水で10倍に希釈した（希釈サンプル）。ペントシジン標準品として14.3 pmol/mlの合成ペントシジン溶液を調製しておき、分析時にミリQ水で２倍に希釈した（希釈ペントシジン標準品）。希釈サンプル及び希釈ペントシジン標準品を、下記条件のHPLC（HPLC装置：島津サイエンス製）に供し、蛍光測定器（SLC-10Avp；UV及び蛍光検出器付）でペントシジンを分析した。希釈サンプル及び希釈ペントシジン標準品中のペントシジン濃度は、下記式に準じて、希釈サンプルのエリア（面積）と希釈ペントシジン標準品のエリア（面積）を比例計算し、希釈倍数を乗じて求めた。

＜HPLC分析条件＞
カラム ：puresil 5μ C18 120Å 4.6×250 mm (Waters)
移動相 A ：0.1 v/v % TFA / 蒸留水
移動相 B ：0.08 v/v % TFA / 80 v/v % アセトニトリル
グラジエント：2.0 v/v %〜8.0 v/v % (移動相B) / 25 分 （HPLC により調整する）
流速 ：0.800 ml / 分
カラム温度 ：30℃
検出 ：蛍光 Ex 335 nm , Em 385 nm
注入量 ：20 μl

＜計算式＞
ペントシジン量（nmol / ml）＝
｛（希釈サンプルエリア面積×7.15）／（希釈ペントシジン標準品エリア面積×２）｝／1000

（２）結果
結果を図１に示す。図１に示すように、少なくとも被験者７名に関して、ピリドキサミン化合物投与終了時（Day 169）において、Day 1と比較して血中ペントシジン濃度の低下が認められた。統計解析では、ピリドキサミン化合物の投与により血漿中のペントシジン濃度は低下する結果となった。

このことから、ピリドキサミン投与は、生体内のペントシジン量、つまり“Advanced Glycation End Products”（AGEs：糖化最終産物）の量を減少させる効果があることが示された。

実験例１ ピリドキサミン化合物投与中に生じるビタミンB1欠乏症に対する処置
図２に、ピリドキサミン化合物投与（以下、単に「投薬」と称する）中にビタミンB1欠乏症を発症した統合失調症患者２名（ID：No. 3（年齢61歳、体重43kg）及びNo. 6（年齢62歳、体重44kg））について、投薬プロトコール、全血中ビタミンB1（VB1）量、血清中ピリドキサミン（PM）濃度、血清中ピリドキサール（PL）濃度、血清中ピリドキシン（PN）濃度を示す。

全血中（ヘパリン採血）のビタミンB1量の測定は、株式会社エスアールエルに依頼し、LC/MS/MSで測定した。

血清中のピリドキサミン濃度、ピリドキサール濃度、及びピリドキシン濃度の測定は、株式会社エスアールエル又は三菱化学メディエンス株式会社（現在の株式会社LSIメディエンス）に依頼した。

ピリドキサミン化合物として、ピリドキサミン二塩酸塩を、図２のプロトコールにしたがって（図２中「PM投与量（mg/1回）」として記載）、統合失調症患者に１回当たり400 mg又は600 mgの投与量で１日３回（朝、昼及び就寝前）、毎日経口的に服用してもらった（１日当たりのピリドキサミンの投与量：約830 mg又は1250mg）。

ID No. 3の患者は、投薬を開始してから、６週間目でてんかん様症状が出現したため脳のMRI検査を行ったところ、ウェルニッケ脳症を疑う所見が得られた。その際の患者の全血中のビタミンB1量は、28 ng/mLであり、基準値（24-66 ng/mL）の下限値付近の値を示した。このことから、投薬中にビタミンB1の欠乏症を来した可能性が疑われた。投薬開始から４週間目の当該患者の血清中ピリドキサミン濃度は1543 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約7700倍の濃度に上昇していた。また、血清中ピリドキサール濃度は2357 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約380倍の濃度に上昇していた。ウェルニッケ脳症が疑われてから、直ちにチアミン化合物（フルスルチアミン（武田薬品））の経口投与を75 mg/dayで開始し（1日１回投与）、毎日継続した。その結果、投薬開始から12週目（チアミン化合物の投与開始から６週目）で、全血中ビタミンB1量は、135 ng/mLまで増加していた。また、ピリドキサミン化合物を毎日継続して投与しているにもかかわらず、この時の血清中ピリドキサミン濃度は23.2 ng/mL、血清中ピリドキサール濃度は1179 ng/mLであり、いずれも投薬開始４週目よりも、血清中濃度が低下していた。そして、投薬開始から14週目（チアミン化合物の投与開始から８週目）に、ウェルニッケ脳症の症状は消失した。

ID No. 6の患者は、投薬を開始してから９週間目で脳のMRI検査を行ったところ、ウェルニッケ脳症を疑う所見が得られた。その際の患者の全血中のビタミンB1量は、25 ng/mLであった。投薬開始から８週間目の当該患者の血清中ピリドキサミン濃度は421 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約2100倍の濃度に上昇していた。また、血清中ピリドキサール濃度は2968 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約850倍の濃度に上昇していた。ウェルニッケ脳症が疑われてから、直ちにチアミン化合物（フルスルチアミン（武田薬品））の静脈投与（300 mg/day）を行い、その後（投薬開始から10週間目）からは100〜50 mg/dayの割合でチアミン化合物の経口投与を継続した。その結果、投薬開始から11週目（チアミン化合物の投与開始から３週目）で、全血中ビタミンB1量は、150 ng/mLまで増加し、ウェルニッケ脳症の症状も消失した。この時の血清中ピリドキサミン濃度は、140 ng/mL、血清中ピリドキサール濃度は、3941 ng/mLであった。

これらの症例から、統合失調症治療におけるピリドキサミン化合物の投与が、ビタミンB1欠乏症を惹起している可能性が示唆された。

実験例２ ピリドキサミン化合物の血中動態
上記実験例１で述べたように、ピリドキサミン化合物を投与すると、血中ピリドキサミン濃度だけでなく、血中ピリドキサール濃度も上昇する。むしろ血中では、ピリドキサミン濃度よりもピリドキサール濃度が優位となった。そこで、ピリドキサミン化合物投与後のピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキシン、及び４−ピリドキシン酸の血清中の濃度変化を経時的に観察した。

具体的には、腎機能低下者（被験者）6名（平均年齢56歳、平均体重67kg）を対象として、ピリドキサミン二塩酸塩150mgを経口投与した。投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12時間目に採血をして血清を採取した。血清中のピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキシン、及び４−ピリドキシン酸濃度は、株式会社新日本科学に外注して測定した。

その結果を図３に示す。図３に示すように、ピリドキサミン（未変化体：□）の血清中濃度は、ピリドキサミン服用後２時間でピークに達し、その後減少した。ピリドキサミン投与後４〜６時間では、ピリドキサミンのピークと入れ替わるように、ピリドキサール（PL：△）と４−ピリドキシン酸（４−PA：◇）の濃度がピークに達した。ピリドキシン（PN:◆）に大きな変化は認められなかった。

このことから、体内に吸収されたピリドキサミン化合物のほとんどがピリドキサール、及び４−ピリドキシン酸に変換されていることが明らかとなった。

実験例３ ピリドキサミン、ピリドキサールが全血中ビタミンB1濃度に及ぼす影響
上記実験例１において、ピリドキサミン化合物投与がビタミンB1の欠乏症を惹起する可能性が示唆されたため、ピリドキサミン化合物が全血中ビタミンB1濃度を減少させるかどうかを、in vitro試験にて検討した。また、上記実験例１及び実験例２で述べたように、ピリドキサミン化合物を投与すると血清中のピリドキサミンだけでなく、血清中のピリドキサール濃度も上昇するため、ピリドキサミン及びピリドキサールの両方を被験物質として検討した。

１．方法
抗凝固剤としてEDTA・2Kを用いて、ヒトから採血した。また、ピリドキサミンとしてピリドキサミン二塩酸塩（シグマアルドレッチジャパン）、ピリドキサールとしてピリドキサール塩酸塩（ナカライテスク株式会社）を用い、それぞれ0.5、5、50 mg/mLになるように生理食塩水に溶解して、これを被験溶液とした。上記で採血した全血1 mLに対して、被験溶液を各10μLずつ添加した（被験試料）。被験試料中の各被験物質の終濃度はそれぞれ5、50、500μg/mLとなる。また、vehicleとして、全血1 mlに生理食塩水を10μl添加したものを調製した。vehicle、及び被験試料を37℃で１時間、又は16時間インキュベーションし、その後直ちに凍結した。生理食塩水及び被験溶液のいずれも未添加のインキュベーション開始前の全血（ベースライン：図４中、‘BL’で表す。）、並びにインキュベーション後のvehicle、及び被験試料中のビタミンB1濃度の測定は、株式会社エスアールエルに依頼し、LC/MS/MSにて測定した。

２．結果
測定結果を、図４に示す。図４Ａ及びＢはそれぞれインキュベーション１時間後及び16時間後の結果を示す。また図４Ａ及びＢの上段は全血中ビタミンB1濃度であり、下段は、ベースラインの全血のビタミンB1濃度と、インキュベーション後のビタミンB1濃度との差を表したものである。

インキュベーション１時間後では、ピリドキサミン二塩酸塩を添加した全血において、ビタミンB1濃度に変化は認められなかった。一方、ピリドキサール塩酸塩を添加した全血では、ピリドキサール塩酸塩の濃度依存的に、ビタミンB1濃度の減少が認められた（図４Ａ）。

インキュベーション16時間後では、ピリドキサミン二塩酸塩を添加した全血でベースラインと比較してビタミンB1濃度の低下は認められたものの、この減少量はvehicleと同程度であり、ピリドキサミン添加に依存するものではないと考えられた。一方、一方ピリドキサール塩酸塩を添加した全血では、ピリドキサール塩酸塩の濃度依存的に、ビタミンB1濃度の減少が認められた（図４Ｂ）。

これらの結果から、ピリドキサミンには、直接全血中のビタミンB1量を低下させる作用はないが、ピリドキサールには、全血中のビタミンB1量を低下させる作用があることが明らかとなった。

また、上記実験例１及び２で示したように、ピリドキサミンは生体内に吸収されると速やかにピリドキサールに代謝されることから、ピリドキサミン化合物投与により増加した代謝産物のピリドキサールが、生体内のビタミンB1濃度を低下させ、結果的にビタミンB1欠乏症の症状が生じることが予測された。

実験例４ ピリドキサミン化合物とチアミン化合物の併用投与によるビタミンB1欠乏症の予防
上記実験例の結果から、統合失調症等のAGEs関連疾患において、ピリドキサミン等のカルボニルストレス除去剤を投与する場合、ビタミンB1欠乏症を予防する必要があると考えられた。

ピリドキサミン化合物とチアミン化合物の併用投与の効果を確認するため、ピリドキサミン化合物投与を行う統合失調症患者７名（平均年齢44.3歳、平均体重55.4kg）に対して、チアミン化合物投与を並行して行った。具体的には、ピリドキサミン化合物としてピリドキサミン二塩酸塩を用い、これを統合失調症患者７名に、１日あたり1200〜1800mgの量を（400〜600 mgを1日３回投与）、24週間継続して毎日経口投与した。なお、ピリドキサミン二塩酸塩の投与量400〜600 mg/dayを、ピリドキサミンの投与量に換算すると、277〜415 mg/dayとなる。チアミン化合物投与は、チアミン化合物としてフルスルチアミンを用いて75 mg/dayの割合でピリドキサミン化合物投与開始から2〜21週目から開始し、その後ピリドキサミン化合物の投与終了まで毎日継続して経口投与した。

その結果、統合失調症患者７名とも、ピリドキサミン化合物投与終了時までビタミンB1欠乏症を疑う所見は認められなかった。

このことから、ピリドキサミン化合物を比較的大量に投与する際には、チアミン化合物の投与を併用することが好ましいと考えられた。

Claims (16)

1. （１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物と、
   （２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物
   とを組み合わせてなる医薬組成物であって、
   上記（１）ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上または５ｍｇ／ｋｇ体重以上であることを特徴とする医薬組成物。
2. （１）ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量１００重量部に対する（２）チアミン化合物の１日当たりの投与量が１〜２０重量部であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
3. 糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患又は症状を有する被験体に投与されるものである、請求項１または２に記載する医薬組成物。
4. ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンＢ１欠乏症を予防するための医薬組成物である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載する医薬組成物。
5. ビタミンＢ１欠乏症が、脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有するものである、請求項４に記載する医薬組成物。
6. （１）ピリドキサミン化合物、及び（２）チアミン化合物が、それぞれ単体または薬学的に許容される担体または添加剤とともに、別個の製剤として包装されており、
   被験体に対する、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与、及びチアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与が、異時、同時又は並行して行われるものである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも先に行うか、または
   被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも後に行う
   請求項６に記載する医薬組成物。
8. （１）ピリドキサミン化合物、及び（２）チアミン化合物を同一製剤中に含む配合剤である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物と組み合わせて、１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上または５ｍｇ／ｋｇ体重以上で用いられることを特徴とする医薬製品を製造するための、
   ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする医薬組成物の使用。
10. 前記医薬製品が、ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンＢ１欠乏症を予防するために用いられるものである、請求項９に記載する使用。
11. 前記医薬製品が、糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用されるものである、請求項９または１０に記載する使用。
12. ビタミンＢ１欠乏症が、脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有するものである、請求項１０または１１に記載する使用。
13. ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする医薬組成物であって、
    チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物と組み合わせて、
    １日当たりピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上または５ｍｇ／ｋｇ体重以上の投与量で用いられることを特徴とする、医薬組成物。
14. 前記医薬組成物が、ピリドキサミン化合物の投与によって生じるビタミンＢ１欠乏症を予防するために用いられるものである、請求項１３に記載する医薬組成物。
15. 糖尿病、糖尿病合併症、慢性腎不全、慢性腎不全合併症、腎症、腎炎、炎症性疾患、粥状硬化症、加齢性眼疾患、神経変性疾患、アルコール依存症、自閉症、統合失調症、悪性黒色腫、骨粗鬆症、腹膜透析における腹膜劣化、慢性リウマチ、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも一種の疾患の治療に使用されるものである、請求項１３または１４に記載する医薬組成物。
16. 前記ビタミンＢ１欠乏症が、脚気、軸性視神経炎、多発性神経炎、ウェルニッケ脳症、食欲減退、及び消化障害からなる群から選択される少なくとも一つの疾患又は症状を有するものである、請求項１４または１５に記載する医薬組成物。

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