JP6574444B2 - 炭素環式スルホンＲＯＲγ調節因子 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互関係)
本出願は、2014年1月6日に提出された米国仮出願番号第61/923,911号の優先権の利益を主張するものであり、出典明示によりその全てを本明細書に組み込む。
（発明の分野）
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を診断、予防または治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（発明の背景）
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。
RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。
炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。
制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体、IL-17またはIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害によって、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。
マウスにおいてRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患（例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患）の動物モデルにおける疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。
従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが本明細書に組み込まれる。
様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供することが理解される。
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（発明の概要）
一態様において、本発明は、式(I)：
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、細胞内のRORγ作用に拮抗するための方法を含む。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。
別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。
(発明の詳細な説明)
一態様において、本発明は、式(I)：
[式中、
Aは、3-、4-または5員シクロアルキルまたはシクロアルケニル環であり；
Bは、-(CH2)r-3〜14員炭素環または-(CH2)r-5〜12員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1およびR1'は、各々独立して、水素、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rOR1b、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、各々独立して、水素、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、=CR2aR2a、0〜3つのR2aで置換されたC2-6アルケニル、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc、-(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11、0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-3〜10員炭素環または0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、1つのR2は、隣接する炭素上のR2と一緒に組み合わせて、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環、または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールあるいは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキルまたは0〜2つのRaで置換された(CH2)r-フェニル、0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3は、水素、ハロ、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルおよび0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され；0〜3つのRaで置換された4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択されるか、あるいは1つのR3は、隣接する原子上に位置する第2のR3と共に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、各々所望により0〜3つのR3aで置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された(CH)r-フェニルあるいは0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、1つのR11は、第2のR11と共に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜12員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10個の原子の炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか；あるいは、
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルおよびO(C1-6アルキル)から選択される1〜3つの基で置換されていてもよい；
qとnは、独立して、0、1、2および3から選択され；
pは、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
別の態様において、Bがフェニル環である、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
R1'が、ハロ、CF3またはC1-6アルキルであり；
R1が、水素、NH2、CF3、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rOR1bまたは0〜3つのR1aで置換された(CH2)r-フェニルである、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
R3が、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、0〜3つのRaで置換された-NRbS(O)pRcC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5-7員ヘテロアリール(炭素原子と、N、SまたはOから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；そして
R3bが、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換されたフェニルである、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、以下の式：
[式中、
Aは、3-、4-または5員シクロアルキルまたはシクロアルケニル環であり；
R1'は、ハロ、CF3またはC1-6アルキルであり；
R1は、水素、NH2、CF3、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rOR1b、または0〜3つのR1aで置換された(CH2)r-フェニルであり；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、各々独立して、水素、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、=CR2aR2a、0〜3つのR2aで置換されたC2-6アルケニル、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、1つのR2は、隣接する炭素上のR2と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環から選択されるか、または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2aは、水素、NR11R11、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルあるいは0〜3つのRaで置換された3〜10員炭素環であり、
R2bは、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRaで置換された(CH2)r-フェニルであり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜2つのRaで置換された(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3'およびR3''は、独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3bは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換されたフェニルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された(CH)r-フェニルまたは0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、1つのR11は、第2のR11と共に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルあるいは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか；あるいは
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)から選択される1〜3つの基で所望により置換されていてもよい；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
R1'が、F、CF3、CH3およびCH2CH3であり；
R1が、OH、OMe、F、Cl、NH2、CH3、Ph、Bz、(CH2)2Ph、
である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
が、
であり；
R2'およびR2''が、各々独立して、水素、=CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、R2'およびR2''は、それらに結合している原子と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環から選択されるか、または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
が、
であり；
R2'およびR2''が、各々独立して、水素、=CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、R2'およびR2''は、それらに結合している原子と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環から選択されるか、または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、
は、
であり；そして、
R2'およびR2''が、各々独立して、水素、=CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、R2'およびR2''は、それらに結合している原子と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、R1が
である、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、R2''が水素である、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、R1'がCF3であり；かつR1が、OR1bまたはハロである、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。好ましくは、OR1bが
またはOHであり；かつ、ハロがFである。
別の態様において、R2''が水素であり、かつR2'がCO2R2b、C(O)NR11R11、-NR11R11、-NR2bC(O)R2c、-NR2bC(O)OR2cまたは-NR2bC(O)NR11R11である、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、R2'が、水素、OH、NH2、=CH2、CO2H、-C(O)OMe、-NHSO2Me、
であるか；あるいは、
R2'は、R2''と共に、それらが結合している原子と一緒になって、
から選択される縮合環を形成している、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
別の態様において、R3''およびR3'は、独立して、水素、ハロ、N3、CN、-O(フェニル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。好ましくは、R3は、F、H、OMe、NH2、N3、CN、OPh、シクロプロピルまたはCH3であり、R3'は水素である。より好ましくは、R3はFであり、かつR3'が水素である。
別の態様において、第一態様の範囲内において実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、任意の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療の際に同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物および別の治療薬(複数可)の組合せ製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、疾患の治療に使用するための本発明の化合物(または疾患を治療するための方法)を提供するものであり、ここで炎症とは、限定しないが、疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症に関わる構成要素である。
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは別々の異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびにすべての構造の幾何異性体の形態が含まれる。
任意の可変基(例えば、R3)が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、その他の出現毎におけるその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が0〜2つのR3で置換されることを示すならば、その時に前記基は、所望により2つまでのR3基で置換されていてもよく、そして各R3は、R3の定義から独立して選択される。また、あらゆる置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素）の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、全ての示される窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この示された窒素原子およびそのN-オキシド（N→O）誘導体の両方を包含すると見做される。
当該分野にて使用される慣習によれば、
は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、ある置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合する。
式I((例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)の化合物の特定部分に関連して、用語「所望により置換された」は、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に規定したとおり「アルキル」および「置換されたアルキル」の双方を包含する。それは、当業者には理解されるが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実現困難であり、非実用的であり、合成的に実行不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換タイプを導入することは意図されない。
本明細書に使用されるとおり、用語「少なくとも1つの化学成分」は、用語「化合物」と互換性がある。
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置ならびに1以上の炭素-炭素の二重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが包含されるが、これに限定されるものではない。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置ならびに1以上の炭素-炭素の三重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(または、アルキニレン)は、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することが意図される。
当業者は、記号表示「CO2」が本明細書で使用される場合、これは、基
を指すと意図されることは理解されよう。
用語「アルキル」は、別の基と共に使用される場合、例えば「アリールアルキル」、この連語は、置換されたアルキルが含有している少なくとも１つの置換基の高い特性を規定している。例えば、「アリールアルキル」は、上記に定義された置換されたアルキル基を指し、この場合、少なくとも1つの置換基がアリール、例えばベンジルである。このように、用語アリール(C0-4)アルキルは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを包含し、また別の基、即ちアリール(C0)アルキルと直接結合されたアリールを包含する。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである場合、上記に定義された置換されたアルキル基を指す。
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基として参照が為される場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記規定されたような1〜3つの置換基で置換される。
用語「アルコキシ」は、本明細書に規定されたとおりの、アルキルまたは置換アルキルにより、置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
任意の基(例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル)についての選択は、安定な化合物を提供するために当業者により為し得ることは理解されよう。
本明細書において言及されるように、「置換された」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の水素原子が置き換えられることを意味するが、但し提示された原子の正常な価数を超えることはない。置換基がオキソまたはケト(即ち、=O)である場合、前記原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基上には存在しない。特段の記載が無ければ、置換基は、コア構造のなかで名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル基部分の内にあると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、その後有効な治療薬へと製剤するために耐えるのに十分に頑強である化合物を指すことを意味する。ここで引用される化合物は、N-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を有することが好ましい。
用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、例えば、単環、二環または多環式環系を指す。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環基」は、任意の安定な3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7-、8-、9-、10-、11-、12-または13員の二環式または三環式の環を意味し、これらのあらゆる環は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよいことが意図される。かかる炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アンスラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、別段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用される場合、「アリール」を包含することが意図される。架橋環は、1以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。それは、架橋により、単環式環が二環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋である場合、環に引用される置換基は、架橋上にも存在し得る。
用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を言い、その環部分に、例えばフェニルおよびナフチル基に6〜12個の炭素原子を有し、これら各々の基は置換されていてもよい。
従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：
などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
である。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」はOCF3を包含する。
従って、アリール基の例示には、
(フルオレニル)などが含まれ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換され得る。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」または「ヘテロサイクリル」は、互換的に使用され得て、かつ置換および非置換3〜7員単環式基、7〜11員二環式基および10〜15員三環式基を指し、この少なくとも1つの環は、少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、O、SおよびNから選択される1、2または3つのヘテロ原子を有しているのが好ましい。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2つの酸素または硫黄原子、および／または1〜4個の窒素原子を含有し得るが、但し、各環内のヘテロ原子の全数は、4またはそれ以下であって、さらに該環が少なくとも1つの炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有し、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合され得る。本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」および「ヘテロサイクリル」は、下記に定義されるような「ヘテロアリール」基を包含する。
ヘテロアリール基に加えて、以下に記載されるとおり、単環式ヘテロ環基の例示は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例示には、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロサイクリル基には、
が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、置換および非置換芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指し、これは、少なくとも1つの環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、O、SまたはNより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有し得て、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、または芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子にて結合されていてもよい。原子価が許されるならば、前記別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは、所望により更に=O(オキソ)で置換されていてもよい。
単環式のヘテロアリール基の例としては、ピロリル, ピラゾリル, ピラゾリニル, イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
式Iの化合物において、好ましいヘテロアリール基には、
などが挙げられ、これは所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてもよい。
別段の記載が無ければ、具体的な名前としてアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)が言及される場合、この言及は、0〜3つ、好ましくは0〜2つの置換基を有する環を包含することが意図され、この置換基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基として上記に引用されたものから選択され得る。
用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環の」とは、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指し、この全ての環の全ての原子は炭素である。従って、この用語は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を有しており、また更に典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるか、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置された9または10個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は、置換されていてもよく、この場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基として上記に引用されたものから選択される。
「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
本明細書に使用される用語「不飽和」は、環または基を言い、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
明細書を通して、その基および置換基は、安定な成分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間化合物を提供するように当業者により選択され得る。
式Iの化合物は、遊離形態において存在し得るか(イオン化がない)、または本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、遊離形態およびその塩に関する参照を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒体中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、次いで凍結乾燥させることによって、形成されうる。
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応が無いか、または他の問題や合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩;などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの;ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離の酸もしくは塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態にあるいずれかに含まれる。立体異性体は、1以上のキラル原子を保有することによる光学アイソマーである化合物、ならびに1以上の結合について制限された回転(アトロプ異性体)を理由とする光学アイソマーである化合物を包含し得る。本発明の化合物の定義には、全ての起こり得る立体異性体およびその混合物が包含される。それは特に、特定された活性を有する、ラセミ形態および単離された光学アイソマーが包含される。このラセミ形態は、物理的方法(例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など)により分割される。個々の光学アイソマーは、従来方法（例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化など）によるラセミ化合物から得られ得る。
本発明の化合物とは、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与により、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を提供する化合物を表す。インビボで変換されて、生物学的に活性な剤(即ち、式Iの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルおよびその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
式Iの化合物およびその塩は、その互変異性型にて存在してもよく、ここで水素原子は、分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合が結果として再編される。それは、全ての互変異性型は、それらが存在する限り、発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。更に、本発明の化合物は、トランスおよびシスアイソマーを有し得る。
式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内にあるということは更に理解されるであろう。溶媒和方法は、一般的に当分野において知られている。
本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。
また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体培地として)、軟膏剤（例えば、10重量%まで活性化合物を含有する）、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。
製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。
適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。
活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。
例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤）へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。
錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。
経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油）で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。
対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。
化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を予防、診断および治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol Metab., preprint available online July 11, 2012 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926; M.S. Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18;および A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。
ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。
別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri,“Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., (2012年2月24日の時点でhttp://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID：22362575)にて別刷りがオンラインで入手できる)を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med., 2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される前記障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、前記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。
ある実施態様において、治療上有効な量とは、1)疾患の予防;例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。
本明細書において用いられる、用語「治療」または「治療する」は、(i)上記疾患状態を緩和すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬物応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学における当業者にとって利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは、下記に記述される。これらのスキームは、例示的であって、当業者に利用可能な技術を制限することを意味するものではなく、本明細書に開示された化合物を製造するために使用され得る。本発明の化合物を製造するための種々の方法は、当業者には明らかである。更に、合成中の種々の工程を、別の順序で行い、目的の化合物または化合物を得ることもできる。一般的スキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例は、製造および後記に記載された実施例のセクションに示される。ホモキラルな実施例化合物の製造は、当業者には既知の技術により実施され得る。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取HPLCによるラセミ生成物の分離により製造され得る。あるいは、例示化合物は、所定のエナンチオマーを多く含む生成物を得るために知られる方法により製造され得る。
スキーム1は、中間体4および7の一般的合成を図示する。適切に官能基化されたベンジルハライド1は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノールまたはN,N-ジメチルホルムアミド中で、塩基(例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム)を用いて、官能化されたチオフェノール2と反応されて、スルフィド中間体3を提供することができる。3のスルホン4への酸化は、mCPBAまたは他の酸化剤、例えばオキソンおよびタングステンナトリウムを用いて達成され得る。スルホン4は、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)中で、1をベンゼンスルフィン酸ナトリウム5で処理することにより、1ステップで合成され得る。n-ブチルリチウムで処理することにより、4の得られるアニオン誘導体は、エッシェンモーザー塩(ジメチルメチリデンアンモニウムヨウ化物)と反応されて、アミン誘導体6を得て、これを無水酢酸およびトルエン中で加熱した後に、ビニルスルホン7に変換できる。ビニルスルホン7は、N,N-ジメチルホルムアミド中でN,N,N',N'-テトラメチルメチレンジアミンおよび無水酢酸と加熱することにより、4から直接合成され得る。中間体4および7は、スキーム3〜5について以下に記載した条件を用いて、さらなる官能化のために有用な中間体であり得る。
スキーム2は、化合物13および14ならびに中間体15の一連の合成を図示するものであり、スキーム中、R1は1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル基である。購入可能な1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(p-トリル)プロパン-2-オール(8)は、ラジカル開始剤としてAIBNを用いる四塩化炭素の還流の際に、N-ブロモスクシンイミドを用いて選択的に臭素化され、ブロミド9を提供することができる。溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)中における9とベンゼンスルフィン酸ナトリウム5との反応により、スルホン生成物10となる。10中のヒドロキシル基を、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中での臭化ベンジルおよび炭酸カリウムの条件を用いて、ベンジルエーテルとして保護して、11を得ることができる。11を、適切に官能化されたジハライド12(例えば、1,2-ジ-ハロ-エタン、1,3-ジ-ハロ-プロパンおよび1,4-ジ-ハロ-ブタン)と、塩基(例えば、水素化ナトリウム)と処理することにより、一連の3〜5員シクロアルカン生成物13へと至り得る。水酸化パラジウム(II)により触媒される加水分解条件を用いる13の脱ベンジル化により、アルコール14を提供することができる。中間体11を使用して、N,N-ジメチルホルムアミド中でN,N,N',N'-テトラメチルメチレンジアミンおよび無水酢酸と加熱することにより、ビニルスルホン中間体15も合成できる。
スキーム3は、一連のシクロブタン化合物の合成を図示する。N,N-ジメチルホルムアミド中で、スルホン11を、塩基(例えば、水素化ナトリウム)と共に3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンで処理することにより、シクロブタンアナログ16を得ることができる。試薬、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体を用いるヒドロホウ素化後に、得られるアルコール17は、ジョーンズ酸化(クロミウム三オキシド/硫酸混合物)を用いて、カルボン酸18に酸化され得る。酸18のクルチウス転位は、高温で、ジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンを用いて達成され、イソシアネート中間体を2-(トリメチルシリル)エタノールを用いてクエンチした後に、カルバメート19を得ることができる。最終的に、Teoc保護基を、トリフルオロ酢酸を用いて除去して、アミン20を得ることができる。
スキーム4は、数通りのシクロペンタン化合物の一般合成を図示する。スルホン11と(Z)-1,4-ジクロロ-2-ブテンおよび塩基、例えば水素化ナトリウム/N,N-ジメチルホルムアミドとの処理により、シクロペンテン21を得ることができる。4-メチルモルホリン-N-オキシドを共酸化剤として用いる四酸化オスミウムが触媒するジヒドロキシ化により、ジオール22を得て、これを順に、試薬(例えば、トリホスゲン)を用いて環状カーボネート23に変換できる。シクロペンテン21を、試薬、例えば3-クロロ過安息香酸を用いて、エポキシド24にも変換できる。24のエポキシド環は、銅ブロミド-ジメチルスルフィド錯体の存在下で、グリニャール試薬と反応させて、アルコール25を提供できる。25のエーテル26への変換は、ハライドR2b-X(X=Cl、Br、またはI)および塩基(例えば、水素化ナトリウム/N,N-ジメチルホルムアミド)を用いて実施され得る。別法として、シクロペンテン21は、試薬、例えばボラン-ジメチルスルフィド錯体を用いるヒドロホウ素化を受けて、過酸化水素および水酸化ナトリウムと共に酸化的後処理の後に、アルコール27を得ることができる。アルコール27を、26の合成に類似した条件を用いて、28に変換するできる。
スキーム5は、ビニルスルホン中間体15を用いる、シクロプロパンアナログ30およびシクロペンタンアナログ34および36の一般的合成を図示する。15のシクロプロパン化は、(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ジメチルスルホニウムブロミドおよびDBUを用いて達成され、エステル29を得ることができる。トリフルオロ酢酸を用いる、29中のtert-ブチルエステルの加水分解により、生成物30を提供できる。シクロペンタン中間体32を、2-((トリメチルシリル)メチル)アリルアセテート(31)を用いて、パラジウムにより触媒される反応を介して、ビニルスルホン15から合成できる。スキーム3について記述された条件に従って、32中のオレフィン基を、ヒドロホウ素化およびジョーンズ酸化によりカルボン酸34に変換し、次にクルチウス転位およびTeoc基の脱保護によりアミン36へと変換できる。
スキーム3〜5中の大部分の化合物は、水酸化パラジウムに触媒される加水分解によるベンジルエーテル基の解裂により、対応する1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルアナログに変換され得る。更に、スキーム3〜5に記述されたこの合成を使用して、11および15各々の代わりに、中間体4および7を用いて、アナログを製造できる（ここでR1は、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル基以外である)。
カルボン酸37(例えば、18、30および34、同様に中間体4および7から製造される対応するアナログ)を、周知のアミドカプリング試薬、例えばHOBt/EDCまたはBOPを用いて、アミンR2aR2bNHと共にカップリングされ、アミドアナログ38(スキーム6)を得ることができる。さらに、アミン39(例えば、中間体4および7から製造された20、36および対応するアミン)を、様々な既知の変換方法を用いて官能化して、40を得ることができる。これらの変換の例には、アルキルハライドおよび塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)とのアルキル化反応、アルデヒド/ケトンおよび還元試薬(例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム)との還元的アルキル化、活性化剤(例えば、BOPまたはHOBt/EDC)を用いるカルボン酸とのカップリング反応、ならびに酸塩化物、無水物、クロロホルムメート、イソシアネートおよび塩化スルホニルを用いるその他のアシル化反応が含まれるが、これに限定するものではない。
スキーム1〜6についての合成記述に従って製造された化合物41もまた、更なる誘導体化(スキーム7)のための有用な中間体である。例えば、それを、塩基性条件下(例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム)にて、R1a-ハライド(塩化物、フッ化物またはヨウ化物)でアルキル化して、42を得ることができる。別法として、化合物42を、ミツノブ条件(例えば、アゾジカルボキシレート(例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD))ならびにホスフィンリガンド(例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン)を含む)を用いて、41およびアルコールR1a-OHから合成できる。41中のヒドロキシル基も、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて、フルオロ基で置き換えられ、パーフルオロイソプロピルアナログ43を得ることができる。さらに、41中のOH基は、塩基、例えばカリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムを用いて、ジフェニルヨードニウムヨウ化物44でアリール化され、フェニルエーテル45が提供され得る。
スキーム1〜6に概説された手順から製造されるヨウ化物46は、48、50および51(スキーム8)を製造するための更なる誘導体化のための有用な中間体でもある。それを、触媒(例えば、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)またはPd(dppf)Cl2)を用いる、周知の鈴木カップリング条件下にて、アリール/ヘテロアリールボロン酸(またはエステル)47と反応して、化合物48を得ることができる。化合物48はまた、スティルカップリング条件下において、ボロン酸47の代わりにアリール/ヘテロアリールスズを用いて得ることもできる。ヨウ化物46はまた、tert-ブチルリチウムまたは臭化エチルマグネシウムで処理されて、対応するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム種を得ることができ、これは、ケトン49と反応させて、アルコール50を得ることができる。化合物50は、順に、前記条件を用いて、エーテル51へと変換され得る。
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様および好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は上記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、逐次同定され(例えば、中間体1、中間体2など）、Int.1、Int.2などとして略される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例および工程により規定されるか(例えば、「1-A」は、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例により規定される(例えば、「1」は、実施例1の表題化合物を表す)。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換（例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換）により置き換えられてもよい。
HPLC条件
条件A：
カラム：YMC Combiscreen ODS-A 4.6 x 50 mm(4 min.)；4分かけて0〜100%溶媒Bの直線グラジエント(100%Bで1分保持する)；220 nmでUV可視化；溶媒A = 10%MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4；流速：4 mL/min.
条件B：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100%Bにて0.75分保持；流速：1.11 mL/min.
条件C：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100%Bにて0.75分保持；流速：1.11 mL/min.
条件D：
カラム：XBridge Phenyl, 4.6 x 150 mm, 3.5 micron；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；グラジエント：25分かけて10〜100%B、次いで100%Bにて5分保持；流速：1 mL/min.
条件E：
カラム：ZORBAX CN, 4.6 x 150 mm, 5 micron；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて10〜100%B、次いで100%Bにて5分保持；流速：1 mL/min.
条件F：
カラム：SUNFIRE C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 micron；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；グラジエント：25分かけて10〜100%B、次いで100%Bにて5分保持；流速：1 mL/min.
条件G：
カラム：Ascentis Express C18(4.6X50)mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：45℃；グラジエント：4分かけて0〜100%B；流速：4.00 mL/min.
条件H：
カラム：Ascentis Express C18(2.1X50)mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：3.4分かけて0〜100%B；流速：1.11 mL/min.
条件I：
Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50)mm, 1.7 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05% TFAを含む)；温度：50℃；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで0.5分98% Bで保持；流速：0.80 mL/min.
中間体1および2
2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールおよび2-(4-((1r,3r)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール
工程A：2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)カルバメート
丸底フラスコ(100 ml)において、3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸(3.6 g, 6.10 mmol, 実施例44の工程Cから)を、トルエン(75 mL)に溶解して、不活性雰囲気下にて0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.55 mL, 18.28 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(5.04 g, 18.28 mmol)を、次いで連続的に加えて、室温で30分間攪拌した。反応を、TLCによりモニターした。SMが消費されたことが判ると直ぐに、水(75 mL)でクエンチした。水層を、EtOAc(3 x 75 ml)で抽出して、無色硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色液体を得た。このように得た物質を、次いで2-(トリメチルシリル)エタノール(17.54 mL, 122.0 mmol)に溶解して、80℃で1時間攪拌した。反応物質をそのまま濃縮して、粗製油状物を得て、これを水(75 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)、飽和塩水溶液(50 mL)で洗い、無色硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)カルバメート(4.4 g)を褐色ガム状液体として得た。
工程B：3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンアミン
粗製 2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)カルバメートを、DCM(50 mL)に溶解して、窒素雰囲気下にて、0℃に冷却した。TFA(4.80 mL, 62.4 mmol)を、反応物質に加えて、室温で2時間攪拌した。次いで、反応物質を、そのまま濃縮して、粗生成物(3.6 g)を褐色油状物として得た。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)-スルホニル)シクロブタンアミン(2.4 g, 4.26 mmol, 68.8%収率)を2つのジアステレオマーの混合物として得た。LC/MS(M+1)：562.2.
工程C：2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールおよび2-(4-((1r,3r)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール
丸底フラスコ(250 ml)において、3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)-スルホニル)シクロブタンアミン(1.2 g, 2.13 mmol)を、メタノール(80 mL)に溶解して、これに10% Pd/C(100 mg, 0.940 mmol)を加えて、反応混合物を、水素雰囲気下(バルーンを通して)に、室温で3時間攪拌した。反応物質を、1インチのセライトベッドを通して濾過して、ベッドをメタノール(3 x 50 ml)で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、粗生成物(1.0 g, 2つのジアステレオマーの混合物として)をオフホワイトの固体として得た。粗製物質を、分取HPLCにより精製して、2-(4-(3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールを、ジアステレオマーの混合物(680 mg, 67%収率)として得た。2つのジアステレオマーを、分取HPLCによりさらに分離して、2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(ピーク1, 140 mg, 0.297 mmol, 14%収率)および2-(4-((1r,3r)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(ピーク2, 70 mg, 0.148 mmol, 7%収率)を得た。
2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールの分析データ：LC/MS(M+1)：472.2；LC保持時間：8.05分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.78(br-s, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.21(m, 6H), 3.23 - 3.04(m, 1H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.77-2.70(m, 2H).
2-(4-((1r,3r)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールの分析データ：LC/MS(M+1)：472.0；LC保持時間：8.17分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.82(br-s, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.23(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.4 HZ, 2H), 3.58(m, 1H), 3.33 - 3.24(m, 2H), 2.41-2.33(m, 2H).
中間体3
(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
工程A：tert-ブチル((1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
BOC2O(0.056 mL, 0.243 mmol)およびTEA(0.053 mL, 0.382 mmol)を、2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(90 mg, 0.191 mmol)/CH2Cl2(2 mL)およびTHF(1 mL)の混合物に加えた。1時間室温で攪拌した後に、LCMS分析により、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して、ISCO(12 g シリカゲル-Cartridge, 0〜50%EtOAc/hex)により精製して、目的とする生成物(90.5 mg, 83%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M-56+1)：516.1；LC保持時間：4.286分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400MHz-CDCl3-CD3OD)δ ppm 7.60(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 7.04 - 6.95(m, 2H), 4.05 - 3.94(m, 1H), 3.14 - 3.03(m, 2H), 3.02 - 2.92(m, 2H), 1.41(s, 9H).
工程B：tert-ブチル((1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
1,2-ジクロロエタン(0.5 mL)中のtert-ブチル((1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(90.5 mg, 0.158 mmol)およびDAST(0.126 mL, 0.950 mmol)の混合物を、密封バイアル内において60℃で16時間攪拌した。混合物を、室温に冷却して、ISCO(12 g シリカゲル-Cartridge、0〜50% EtOAc/Hex)により精製して、目的とする生成物(43.6 mg, 47%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ ppm 7.50(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.22(m, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 5.46 - 5.31(m, 1H), 4.24(d, J=6.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.01(m, 4H), 1.46(s, 9H).
工程C：(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル((1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(64.7 mg)、HCl(3 mL)およびCH2Cl2(3 mL)の4N ジオキサン溶液の混合物を、17時間室温で攪拌して、濃縮して、真空下で乾燥させて、目的とする(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン・HCl(57.5 mg)を塩黄色固体として得た。LC/MS(M+1)：474.1；LC保持時間：3.713分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400MHz-CDCl3-CD3OD)δ ppm 7.53(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.25(m, 2H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.01(m, 2H), 3.71(t, J=7.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.33(m, 2H), 3.16 - 3.07(m, 2H).
実施例1
1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン
工程A：2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール
N-ブロモスクシンイミド(13.79 g, 77 mmol)および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.025 g, 0.155 mmol)を、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(p-トリル)プロパン-2-オール(20.00 g, 77 mmol)/四塩化炭素(80 mL)の溶液に加えた。得られる懸濁液を、窒素下にて、4時間還流加熱して、室温に冷却して、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキを、エーテルで濯ぎ、濾液を減圧濃縮した。残留物を、エーテル(100 mL)およびヘキサン(50 mL)で処理して、15分間撹拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、真空下で乾燥させて、粗生成物(27.07 g)を黄褐色液体として得た。1H NMR分析により、69：15：16のモル比の目的とする2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール、未反応1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(p-トリル)プロパン-2-オールおよび2-(4-(ジブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールが示された。混合物を、さらなる精製をせずに使用した、目的とする2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールが〜70%純度と推定された。
工程B：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-((フェニルスルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(3.36 g, 20.47 mmol)を、30分かけて、純粋でない2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(5.00 g, 〜70%純粋)/N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の攪拌した溶液に少量ずつ加えた。混合物は、添加中にわずかに昇温した。周囲温度で24時間攪拌した後に、混合物を、酢酸エチル(150 mL)で希釈して、水(2x100 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。5〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-((フェニルスルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(3.929 g, 96%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：421.1；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.67 - 7.56(m, 5H), 7.48 - 7.39(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 4.34(s, 2H), 3.60(s, 1H).
工程C：1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)ベンゼン
臭化ベンジル(0.588 mL, 4.95 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-((フェニルスルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(1.516 g, 3.81 mmol)および炭酸カリウム(2.104 g, 15.22 mmol)の混合物に滴加した。15時間室温で攪拌した後に、混合物を、酢酸エチル(180 mL)で希釈して、水 (3x50 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。10〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)ベンゼン(1.602 g, 83%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：506.3；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.67 - 7.57(m, 3H), 7.53(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.31(m, 7H), 7.22(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 4.34(s, 2H).
工程D：1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン
水素化ナトリウム(65.5 mg, 1.638 mmol,鉱油中60%)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中で1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-((フェニルスルホニル)メチル)ベンゼン(100 mg, 0.205 mmol)および(Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(77 mg, 0.614 mmol)の溶液に加えた。得られる混合物を、窒素下にて、週末かけて攪拌して、水(3 mL)でクエンチして、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、水(2x10 mL)、塩水(10 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。5〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例1(84 mg, 75%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：558.3；LC保持時間：4.690分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.58 - 7.47(m, 3H), 7.45 - 7.27(m, 11H), 5.69(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.69(d, J=16.1 Hz, 2H), 3.10(d, J=16.3 Hz, 2H).
実施例2
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-(フェニルスルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール
メタノール(10 mL)中の1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(82 mg, 0.152 mmol,実施例1から)および20% 水酸化パラジウム/炭素(42.6 mg, 0.061 mmol)の混合物を、水素バルーン圧下において4時間攪拌した。追加の20% 水酸化パラジウム/炭素(42.6 mg, 0.061 mmol)を加えた。混合物を、パールシェーカーを用いて40 psi 水素で3時間水素化した。LCMS分析により、オレフィンは減少したが、ベンジルエーテルはそのまま残っていたことが示された。混合物を濾過して、触媒を除去する。濾液を濃縮して、5〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)シクロペンチル)ベンゼンを得た。1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)シクロペンチル)ベンゼン、20% 水酸化パラジウム/炭素(150 mg)、メタノール(10 mL)および酢酸エチル(5 mL)の混合物を、パールシェーカーを用いて、40psi水素で、3時間水素化した。LCMS分析により、脱ベンジル化が完了したことが示された。濾液を濃縮した。10〜30% 酢酸エチル/ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋でない生成物を得た。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSによりさらに精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて25〜65% B、次いで65% Bで10分保持；流速：20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例2(17.7 mg)を得た。LC/MS(M+1)：470.1；LC保持時間：1.732分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.58 - 7.47(m, 3H), 7.45 - 7.27(m, 11H), 5.69(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.69(d, J=16.1 Hz, 2H), 3.10(d, J=16.3 Hz, 2H).
実施例3
1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン
工程A：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-((フェニルスルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール
ナトリウム 4-フルオロベンゼンスルフィネート(12.62 g, 69.3 mmol)を、少量ずつ、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(20.00 g, 実施例1の工程Aから、〜70%純粋)/N,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)の攪拌した溶液に加えた。混合物は、添加中にわずかに昇温した。周囲温度で6時間の後に、混合物を、酢酸エチル(1 L)で希釈して、水(3x200 mL)、塩水(100 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(40 mL)に溶解して、ヘキサン(400 mL)を用いて磨砕して、30分間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、ヘキサン(100 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-((フェニルスルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(14.84 g, 82%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：439.2；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.64(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.54(m, 2H), 7.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.06(m, 2H), 4.34(s, 2H), 3.59(s, 1H).
工程B：1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ベンゼン
N,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(14.84 g, 35.6 mmol)、臭化ベンジル(6.71 g, 39.2 mmol)および炭酸カリウム(14.78 g, 107 mmol)の混合物を、窒素下にて、室温で16時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(100 mL)でクエンチして、酢酸エチル(800 mL)で希釈して、水(2x200 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、トルエン(40 mL) に溶解して、ヘキサン(500 mL)を用いて磨砕して、30分間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、ヘキサン(100 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、第1バッチの1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ベンゼン(14.239 g)を黄色固体として得た。濾液を濃縮した。5〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、第2バッチの目的とする生成物(1.480 g)を白色固体として得た。生成物の合算収率は87%であった。LC/MS(M+18)：524.3；LC保持時間：4.486分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.67 - 7.60(m, 2H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.31(m, 5H), 7.23(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11(t, J=8.6 Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 4.34(s, 2H).
工程C：1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン
水素化ナトリウム(0.395 g, 9.87 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)中の1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ベンゼン(1.000 g, 1.975 mmol)および(Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(0.444 g, 3.55 mmol)の溶液に0℃で加えた。得られる混合物を、0℃で、窒素下において、1.5時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム(50 mL)でクエンチして、酢酸エチル(150 mL)で希釈して、水(2x50 mL)、塩水(25 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。5〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例3(770.7 mg, 70%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS(M+18)：576.3；LC保持時間：4.715分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.30(m, 9H), 7.06 - 6.93(m, 2H), 5.70(s, 2H), 4.65(s, 2H), 3.65(d, J=16.3 Hz, 2H), 3.11(d, J=16.3 Hz, 2H).
実施例4
1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン
メタノール(8 mL)および酢酸エチル(4 mL)中の1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(20 mg, 0.036 mmol, 実施例3から)および20% 水酸化パラジウム/炭素(40.2 mg, 0.057 mmol)の混合物を、水素バルーン圧下にて、15時間攪拌した。混合物を濾過して、触媒を除去して、濾液を濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm、5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて45〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例4(9.9 mg, 47%収率)を得た。LC/MS(M+18)：578.1；LC保持時間：3.313分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.40(m, 2H), 7.39 - 7.32(m, 5H), 7.30 - 7.22(m, 2H), 7.05 - 6.96(m, 2H), 4.63(s, 2H), 2.91 - 2.79(m, 2H), 2.45 - 2.33(m, 2H), 2.13 - 2.02(m, 2H), 1.83 - 1.70(m, 2H).
実施例5
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール
メタノール(10 mL)および酢酸エチル(5 mL)中の1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(403 mg, 0.722 mmol, 実施例3から)および20% 水酸化パラジウム/炭素(1.267 g, 1.804 mmol)の混合物を、パールシェーカーを用いて、40 psi 水素で18時間水素化した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。5〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋でない目的とする生成物を得た。この物質を、ジクロロメタン(2 mL)に溶出して、ヘキサン(14 mL)で磨砕して、30分間攪拌した。懸濁液を、濾取して、実施例5(132.2 mg, 39%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：493.3；LC保持時間：4.208分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.57(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.26(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.85(m, 2H), 3.43(s, 1H), 2.92 - 2.77(m, 2H), 2.39 - 2.25(m, 2H), 2.16 - 1.98(m, 2H), 1.80 - 1.64(m, 2H).
実施例6
1-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)シクロペンチル]-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メトキシプロパン-2-イル)ベンゼン
N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール(20 mg, 0.043 mmol, 実施例5から)、ヨードメタン(18.1 mg, 0.128 mmol)および炭酸カリウム(29.4 mg, 0.213 mmol)の混合物を、室温で15時間攪拌した。混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm、5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて35〜100%B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例6(16.2 mg, 78%収率)を得た。LC/MS(M+18)：502.2；LC保持時間：2.437分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.32(m, 2H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 7.05 - 6.97(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.91 - 2.79(m, 2H), 2.44 - 2.33(m, 2H), 2.15 - 2.03(m, 2H), 1.83 - 1.70(m, 2H).
実施例7
1-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)シクロペンチル]-4-(ヘプタフルオロプロパン-2-イル)ベンゼン
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.025 mL, 0.191 mmol)を、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール(30 mg, 0.064 mmol, 実施例5から)/ジクロロメタン(1 mL)の溶液に、室温で加えた。反応バイアルを、密封して、室温で15時間、85℃で15時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)でクエンチして、ジクロロメタン(60 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例7(18.0 mg, 54%収率)を得た。LC/MS(M+18)：490.0；HPLC RT= 4.58分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.09(m, 2H), 6.98 - 6.84(m, 2H), 3.01 - 2.75(m, 2H), 2.46 - 2.22(m, 2H), 2.18 - 1.96(m, 2H), 1.82 - 1.61(m, 2H).
実施例8
1-(2-クロロ-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.051 ml, 0.699 mmol)を、ピリジン(0.2 mL, 2.473 mmol)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール(47 mg, 0.100 mmol, 実施例5から)の溶液に、室温で加えた。15時間還流の後に、混合物を、室温に冷却して、1N 塩酸(5 mL)で処理した。10分間攪拌した後に、混合物を、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出して、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。0〜20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(25.0 mg, 46%収率)を得た。LC/MS(M+18)：505.9；HPLC RT=4.63分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.67(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.10(m, 4H), 7.02 - 6.80(m, 2H), 3.01 - 2.62(m, 2H), 2.49 - 2.18(m, 2H), 2.20 - 1.96(m, 2H), 1.83 - 1.49(m, 2H).
実施例9
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン
工程A：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート
カリウムメトキシド(19.68 mg, 0.281 mmol)を、室温で、トルエン(1 mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール(120 mg, 0.255 mmol, 実施例5から)の溶液に加えた。得られる混合物を、室温で1時間攪拌して、濃縮した。残留物を、トルエン(1 mL)に溶解して、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン無水物(0.332 mL, 0.332 mmol)の1.0M ジクロロメタン溶液を加えた。得られる混合物を、室温に昇温させて、5時間攪拌した。酢酸エチル(60 ml)の添加後に、混合物を、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(65 mg, 42%収率)を得た。LC/MS(M+18)：619.9；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.58(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.29(m, 2H), 7.26 - 7.04(m, 2H), 7.04 - 6.81(m, 2H), 2.99 - 2.76(m, 2H), 2.34 - 2.24(m, 2H), 2.16 - 1.97(m, 2H), 1.80 - 1.60(m, 2H).
工程B：1-(2-アジド-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン
トリフルオロ酢酸(0.5 mL, 6.49 mmol)を、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(60 mg, 0.100 mmol)およびアジ化ナトリウム(19.42 mg, 0.299 mmol)の混合物に、室温で加えた。室温で4時間攪拌した後に、追加のアジ化ナトリウム(19.42 mg, 0.299 mmol)を加えた。45℃で2時間後に、別のアジ化ナトリウム(19.42 mg, 0.299 mmol)を加えて、混合物を、45℃で更に2時間攪拌した。混合物を、水酸化アンモニウム(0.5 mL)でクエンチして、ジクロロメタン(60 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下に濃縮した。0〜20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-(2-アジド-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン(30 mg, 61%収率)を得た。1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.65 - 7.45(m, 2H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 7.27 - 7.10(m, 2H), 7.03 - 6.80(m, 2H), 3.00 - 2.62(m, 2H), 2.35 - 2.21(m, 2H), 2.11 - 1.96(m, 2H), 1.82 - 1.58(m, 2H).
工程C：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン
ジクロロメタン(4 mL)およびメタノール(4 mL)中の1-(2-アジド-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン(30 mg, 0.061 mmol)および5% パラジウム炭素(12.89 mg, 0.012 mmol)の混合物を、水素(30 psi)下にて3時間攪拌した。得られる混合物を濾過して、触媒を除去する。濾液を濃縮して、実施例9(27 mg, 89%収率)を得た。LC/MS(M+23)：492.1；HPLC RT=4.25分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz-CD3OD)δ ppm 7.79 - 7.48(m, 2H), 7.48 - 7.07(m, 4H), 7.18 - 6.83(m, 2H), 3.03 - 2.57(m, 2H), 2.51 - 2.20(m, 2H), 2.05 - 1.94(m, 2H), 1.84 - 1.51(m, 2H).
実施例10
1,1,1-トリフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール
工程A：1-フルオロ-4-((4-ヨードベンジル)スルホニル)ベンゼン
ナトリウム 4-フルオロベンゼンスルフィネート(3.52 g, 19.33 mmol)を、数回に分けて、1-(ブロモメチル)-4-ヨードベンゼン(4.10 g, 13.81 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の攪拌溶液に加えた。この反応は、わずかに発熱した。得られる懸濁液を、15時間窒素下に攪拌して、水(120 mL)で希釈して、15分攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、水(3x30 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、1-フルオロ-4-((4-ヨードベンジル)スルホニル)ベンゼン(5.130 g, 99%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：399.1；HPLC RT=3.773分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.69 - 7.58(m, 4H), 7.15(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.79(m, 2H), 4.23(s, 2H).
工程B：1-フルオロ-4-((1-(4-ヨードフェニル)シクロペンチル)スルホニル)ベンゼン
N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の1-フルオロ-4-((4-ヨードベンジル)スルホニル)ベンゼン(2.190 g, 5.82 mmol)の溶液を、0℃で5分間かけて、N,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)中の水素化ナトリウム(1.164 g, 29.1 mmol,鉱油中で60%の懸濁液)および1,4-ジブロモブタン(2.51 g, 11.64 mmol)の懸濁液に加えた。0℃で2時間後に、混合物を、飽和塩化アンモニウム(20 mL)でクエンチして、水(150 mL)で希釈して、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、水(30 mL)、塩水(30 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。2〜20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-フルオロ-4-((1-(4-ヨードフェニル)シクロペンチル)スルホニル)ベンゼン(1.853 g, 70%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：453.0；HPLC RT=4.371分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.62 - 7.52(m, 2H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 7.07 - 6.98(m, 2H), 6.96 - 6.88(m, 2H), 2.83 - 2.69(m, 2H), 2.30 - 2.18(m, 2H), 2.09 - 1.96(m, 2H), 1.73 - 1.59(m, 2H).
工程C：1,1,1-トリフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール
tert-ブチルリチウム(0.342 mL, 0.581 mmol)の1.7M ペンタン溶液を、-78℃で、1-フルオロ-4-((1-(4-ヨードフェニル)シクロペンチル)スルホニル)ベンゼン(100 mg, 0.232 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)の溶液に加えた。得られる混合物を、窒素下にて10分間攪拌した。1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(0.083 mL, 0.930 mmol)を加えた。-78℃で30分攪拌した後に、混合物を、飽和塩化アンモニウム(3 mL)でクエンチして、酢酸エチル(30 mL)で希釈して、水(2x5 mL)および塩水(5 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。5〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例10(37.4 mg, 33%収率)を無色の液体として得た。LC/MS(M+23)：439.2；HPLC RT=4.045分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.16(m, 4H), 6.99 - 6.86(m, 2H), 2.87 - 2.73(m, 2H), 2.59(s, 1H), 2.39 - 2.23(m, 2H), 2.13 - 1.98(m, 2H), 1.77(d, J=0.7 Hz, 3H), 1.73 - 1.65(m, 2H).
実施例11
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1-トリフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
水素化ナトリウム(14.60 mg, 0.365 mmol, 鉱油中で60%の懸濁液)を、室温で、1,1,1-トリフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール(15.2 mg, 0.037 mmol, 実施例10から)および2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(22.67 mg, 0.110 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の溶液に加えた。窒素下にて18時間攪拌した後に、混合物を、飽和塩化アンモニウム(2 mL)でクエンチして、酢酸エチル(15 mL)で希釈して、水(2x3 mL)、塩水(3 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：10分かけて35〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/分. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例11(15.3 mg, 77%収率)を得た。LC/MS(M+18)：560.2；HPLC RT=2.51分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz、1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.33(m, 1H), 7.31 - 7.22(m, 4H), 7.05 - 6.91(m, 4H), 4.57(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.32(m, 1H), 2.83(td, J=14.7, 7.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.32(m, 2H), 2.14 - 2.01(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.83 - 1.67(m, 2H).
実施例12
1-(ジフルオロ(フェニル)メチル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン
工程A：(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)(フェニル)メタノール
2.0M イソプロピル塩化マグネシウムのエーテル溶液(0.209 mL, 0.418 mmol)を、0℃で、1-フルオロ-4-((1-(4-ヨードフェニル)シクロペンチル)スルホニル)ベンゼン(60 mg, 0.139 mmol, 実施例10の工程Bから)/テトラヒドロフラン(1 mL)の溶液に加えた。0℃で30分間攪拌した後に、ベンズアルデヒド(44.4 mg, 0.418 mmol)を加えた。得られる混合物を、0℃で30分間攪拌して、1時間室温まで昇温させた。水(1 mL)でクエンチした後に、混合物を濃縮した。残留物を、0〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)(フェニル)メタノール(40 mg, 66%収率)を得た。LM-CS(M+18)：428.2；HPLC RT=4.06分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.44 - 7.34(m, 4H), 7.34 - 7.21(m, 3H), 7.21 - 7.02(m, 4H), 6.89 - 6.66(m, 2H), 5.82(d, J=1.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.57(m, 2H), 2.28(dt, J=13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.07 - 2.01(m, 2H), 1.75 - 1.60(m, 2H).
工程B：(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)(フェニル)メタノン
デス-マーチンペルヨージナン(43.4 mg, 0.102 mmol)を、室温で(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)(フェニル)メタノール(35 mg, 0.085 mmol)/ジクロロメタン(3 mL)の溶液に加えた。得られる懸濁液を、室温で2時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム(2 mL)でクエンチして、ジクロロメタン(60 mL)で希釈した。得られる混合物を、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。0〜20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)(フェニル)メタノン(25 mg, 68%収率)を得た。LC/MS(M+1)：409.1；HPLC RT=4.24分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.81 - 7.71(m, 2H), 7.71 - 7.54(m, 3H), 7.54 - 7.38(m, 2H), 7.38 - 7.28(m, 4H), 7.10 - 6.80(m, 2H), 2.99 - 2.64(m, 2H), 2.46 - 2.19(m, 2H), 2.16 - 1.96(m, 2H), 1.78 - 1.63(m, 2H).
工程C：1-(ジフルオロ(フェニル)メチル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)ベンゼン
(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)(フェニル)メタノン(20 mg, 0.049 mmol)およびデオキソフルオロ(271 μl, 1.469 mmol)の混合物を、密封管内において90℃で15時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、ジクロロメタン(50 mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。0〜20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例12(9.0 mg, 43%収率)を得た。LC/MS(M+23)：453.0；HPLC RT=4.52分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.56 - 7.30(m, 7H), 7.30 - 7.11(m, 4H), 6.97 - 6.70(m, 2H), 2.94 - 2.68(m, 2H), 2.42 - 2.26(m, 2H), 2.13 - 1.94(m, 2H), 1.80 - 1.55(m, 2H).
実施例13
1-フルオロ-4-((1-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-フェノキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチル)スルホニル)ベンゼン
水素化ナトリウム(7.65 mg, 0.191 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)を、窒素下に、室温で、トルエン(1 mL)中で1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)フェニル)プロパン-2-オール(15 mg, 0.032 mmol, 実施例5から)およびジフェニルヨードニウムヨウ化物(26.0 mg, 0.064 mmol)の溶液に加えた。得られる混合物を、4時間還流加熱して、室温に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)でクエンチした。酢酸エチル(60 mL)の添加後に、混合物を、水、塩水で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。0〜20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(3.0 mg, 16%収率)を得た。LC/MS(M+23)：569.0；HPLC RT=4.80 min(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.09(m, 4H), 7.00 - 6.85(m, 2H), 2.87 - 2.76(m, 2H), 2.43 - 2.26(m, 2H), 2.14 - 2.00(m, 2H), 1.76(s, 3H), 1.72 - 1.64(m, 2H).
実施例14
rac-(1R,3R)-3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタノール
ボランテトラヒドロフラン錯体(8.95 mL, 8.95 mmol)の1M テトラヒドロフラン溶液を、0℃で、1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(2.00 g, 3.58 mmol, 実施例1から)/テトラヒドロフラン(50 mL)の溶液に滴加した。得られる溶液を、窒素下にて攪拌して、ゆっくりと、終夜室温まで昇温した。20時間後に、混合物を、0℃に冷却して、水(20 mL)を滴加した。30% 過酸化水素溶液(3.66 mL, 35.8 mmol)および1N 水酸化ナトリウム(17.90 mL, 17.90 mmol)を滴加して、混合物を、終夜、室温までゆっくりと温めた。混合物を、塩水(80 mL)、水(80 mL)で希釈して、ジクロロメタン(3x120 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(50 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。20〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例14(1.801 g, 82%収率、おおよそ10%のシスアルコールアイソマーが夾雑していた)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：594.2；LC保持時間：4.510分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(500 MHz、1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.90(dd, J=8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.64(m, 4H), 7.41(s, 5H), 7.22(td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11(dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 3.63(t, J=5.4 Hz, 1H), 3.28(d, J=13.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.04(m, 1H), 2.67 - 2.58(m, 1H), 2.55(dd, J=13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.30(m, 1H), 1.92(dd, J=12.9, 9.4 Hz, 1H).
実施例15
rac-(1R,3R)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタノール
酢酸エチル(15 mL)およびメタノール(30 mL)中の(1S,3S)-3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタノール(1.425 g, 2.472 mmol, 実施例14から)および20% 水酸化パラジウム/炭素(3.82 g, 5.44 mmol)の混合物を、15時間パールシェーカーを用いて、水素(40 psi)下に水素化した。反応混合物を濾過して、フィルターケーキを、酢酸エチルで濯いだ。濾液を濃縮した。20〜70% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例15(1.083 g, 90%収率, おおよそ10%のCisアルコールアイソマーが夾雑していた)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：509.2；LC保持時間：3.853分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.61(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.21(m, 2H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 7.05 - 6.93(m, 2H), 4.72 - 4.63(m, 1H), 3.16(dd, J=14.9, 6.1 Hz, 1H), 2.86(ddd, J=14.1, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.59(dt, J=14.3, 8.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.28(m, 2H), 1.80(ddt, J=12.5, 8.3, 3.9 Hz, 1H).
実施例16および17
(1S,3S)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタノールおよび(1R,3R)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタノール,
rac-(1R,3R)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタノール(1.083 g, 実施例15から)を、キラルAS-H Column；10% メタノール/CO2, 40℃, 140バールを用いて、そのホモキラル成分に分離して、(1S,3S)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタノール(493 mg)をカラムの第一溶出物として得て、(1R,3R)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタノール(474 mg)をカラムの第2溶出物として得た。双方の実施例化合物は、おおよそ10%のシスアルコールアイソマーが夾雑していた。
実施例18
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
工程A：1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
N,N-ジメチルホルムアミド(120 mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(12.625 g, 30.3 mmol, 実施例3の工程Aから)、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(6.59 g, 31.8 mmol)および炭酸カリウム(12.57 g, 91 mmol)の混合物を、窒素下にて、室温で22時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(100 mL)でクエンチして、酢酸エチル(800 mL)で希釈して、水(3x100 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(20 mL)およびトルエン(40 mL)で処理して、超音波処理して、ヘキサン(500 mL)で磨砕して、15分間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、ヘキサン(100 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、第一バッチの1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(14.881 g)を白色固体として得た。濾液を濃縮した。5〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、第2バッチの目的とする生成物(0.735 g)を白色固体として得た。生成物の合算量は、15.616 g(95%収率)である。LC/MS(M+18)：560.2；LC保持時間：4.460分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.68 - 7.57(m, 4H), 7.37(tt, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21(m, 2H), 7.15 - 7.07(m, 2H), 7.01 - 6.91(m, 2H), 4.68(s、2H)、4.36(s、2H).
工程B：1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(2.788 g, 5.14 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の溶液を、0℃で窒素下にて、水素化ナトリウム(0.720 g, 17.99 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)および(Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(0.964 g, 7.71 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の懸濁液に滴加した。0℃で10分間、そして周囲温度で1時間後に、混合物を注意深く、飽和塩化アンモニウム(20 mL)でクエンチして、酢酸エチル(400 mL)で希釈して、水(2x150 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(10 mL)で処理して、2分間ソニックにかけて、ヘキサン(80 mL)で磨砕して、1時間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、ヘキサン(50 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1.629 g)の第一バッチを得た。濾液を濃縮した。0〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、第2バッチの生成物(0.813 g)を黄色の固体として得た。実施例18の合算量は2.441 g(80%収率)である。LC/MS(M+18)：612.4；LC保持時間：4.696分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.32(m, 5H), 7.05 - 6.90(m, 4H), 5.74(s, 2H), 4.71(s, 2H), 3.68(d, J=16.3 Hz, 2H), 3.14(d, J=16.3 Hz, 2H).
実施例19
(1R,3s,5S)-3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
3-クロロ過安息香酸(169 mg, 0.752 mmol, 77% 純粋)を、1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(140 mg, 0.251 mmol, 実施例3から)/ジクロロメタン(5 mL)の溶液に加えた。15時間室温で攪拌した後に、混合物を、エーテル(30 mL)で希釈して、1M 亜硫酸ナトリウム水溶液(2x5 mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(3x5 mL)、水(5 mL)、塩水(5 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。5〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例19(107.4 mg, 67%収率)を白色固体として得る。LC/MS(M+18)：592.5；LC保持時間：4.533分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.33(m, 5H), 7.28 - 7.22(m, 2H), 7.18 - 7.10(m, 2H), 6.97 - 6.86(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.09(d, J=15.2 Hz, 2H), 2.85(d, J=15.2 Hz, 2H).
実施例20
(1R,3s,5S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
3-クロロ過安息香酸(136 mg, 0.606 mmol, 77% 純粋)を、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(120 mg, 0.202 mmol, 実施例18から)/ジクロロメタン(5 mL)の溶液に加えた。室温で15時間攪拌した後に、混合物をエーテル(30 mL)で希釈して、1M チオ硫酸ナトリウム水溶液(2x5 mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(3x5 mL)、水(5 mL)および塩水(5 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。5〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例20(103.3 mg, 82%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：628.3；LC保持時間：4.480分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37(tt, J=8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 7.03 - 6.86(m, 4H), 4.69(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.11(d, J=15.0 Hz, 2H), 2.87(d, J=15.2 Hz, 2H).
実施例21
(1R,2S,4s)-4-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタン-1,2-ジオール
4-メチルモルホリン N-オキシド(76 mg, 0.645 mmol)および四酸化オスミウム(0.270 mL, 0.021 mmol, 2.5% t-ブタノール溶液)を、アセトン(3 mL)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、水(0.75 mL)およびtert-ブタノール(0.75 mL)中の1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(120 mg, 0.215 mmol, 実施例3から)の溶液に加えた。室温で16時間攪拌した後に、混合物を、酢酸エチル(30 mL)で希釈して、水(2x5 mL)、塩水(5 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。20〜60% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例21(113.6 mg, 80%収率, おおよそ10%のシスアルコールアイソマーが夾雑していた)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：610.7；LC保持時間：4.425分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)δ ppm 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.31(m, 5H), 7.24 - 7.10(m, 4H), 6.97 - 6.86(m, 2H), 4.70 - 4.51(m, 4H), 3.12(dd, J=14.9, 6.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.41(m, 4H).
実施例22
(1R,2S,4s)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタン-1,2-ジオール
メタノール(10 mL)および酢酸エチル(5 mL)中の(1R,2S,4s)-4-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタン-1,2-ジオール(110 mg, 0.186 mmol, 実施例21から)および20% 水酸化パラジウム/炭素(326 mg, 0.464 mmol)の混合物を、パールシェーカーを用いて、40psi 水素下において、15時間水素化した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。30〜100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを、目的とする生成物(85.6 mg, ジオールがスルホンに対してcisであるアイソマーが6%混入)を白色固体として得た。生成物を、メタノール(1 mL)に溶解して、ジクロロメタン(20 mL)、ヘキサン(10 mL)で磨砕して、30分間攪拌して、懸濁液を得た。固体を、濾過により収集して、実施例22(55.2 mg, 59%収率)を得た。LC/MS(M+18)：520.3；LC保持時間：3.655分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz-CD3OD)δ ppm 7.59(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.17(m, 4H), 7.11 - 6.98(m, 2H), 4.38(quin, J=4.2 Hz, 2H), 3.04(dd, J=14.9, 6.3 Hz, 2H), 2.52(dd, J=14.6, 5.4 Hz, 2H).
実施例23
(3aR,5s,6aS)-5-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-2-オン
ヒューニッヒ塩基(0.035 mL, 0.198 mmol)を、テトラヒドロフラン(1 mL)中の(1R,2S,4s)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタン-1,2-ジオール(24.9 mg, 0.050 mmol,実施例22から)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(16.07 mg, 0.099 mmol)の混合物に加えた。室温で5時間の後に、LCMS分析は、大部分の出発物質が未反応のままであったことを示した。トリホスゲン(14.71 mg, 0.050 mmol)および別のヒューニッヒ塩基(0.035 mL, 0.198 mmol)を加えた。室温で3日後に、混合物を、水酸化アンモニウム(2滴)でクエンチして、攪拌して、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5 μm 粒子；Guard カラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて20〜60% B、次いで60% Bで10分保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例23(16.7 mg, 63%収率)を得た。LC/MS(M+18)：546.4；LC保持時間：1.788分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.70 - 7.59(m, 2H), 7.31 - 7.17(m, 4H), 7.11 - 6.99(m, 2H), 5.58 - 5.43(m, 2H), 3.38 - 3.27(m, 2H), 2.83(d, J=15.9 Hz, 2H).
実施例24
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
工程A：1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
無水酢酸(10.35 mL, 110 mmol)を、室温で、N,N-ジメチルホルムアミド(140 mL)中の1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(14.88 g, 27.4 mmol, 実施例18の工程Aから)およびN,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン(14.97 mL, 110 mmol)の溶液に加えた。反応フラスコを、コンデンサーに備え付けて、60℃の油浴中に置いて、窒素下において5時間攪拌した。追加のN,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン(14.97 mL, 110 mmol)および無水酢酸(10.35 mL, 110 mmol)を滴加して、混合物を、60℃で15時間攪拌した。追加の無水酢酸(5 mL)を加えた。60℃で1時間後に、混合物を、酢酸エチル(1.2 L)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム(3x200 mL)、水(200 mL)、塩水(200 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。5〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋でない1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(8.834 g)を褐色固体として得た。この材料を、さらなる精製をせずに次の反応に用いた。
工程B：1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
25 mLの密封管内において、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(500 mg, 0.902 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液に、2-((トリメチルシリル)メチル)アリルアセテート(252 mg, 1.353 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(50.0 mg, 0.090 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52.1 mg, 0.045 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素を用いて15分間脱気した。反応管を密封して、120℃に6時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、水(25 mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥して(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、10〜15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(380 mg, 69%収率)を淡黄色固体として得た。LC/MS(M+18)：626.0；LC保持時間：22.28分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz-CDCl3)：δ 7.60-7.50(m, 2H), 7.41-7.22(m, 5H), 6.95(q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.03(t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94(t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 3.58(dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 3.10-2.90(m, 3H), 2.49-2.28(m, 2H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.47, -103.30, -114.43.
実施例25
(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)メタノール
0℃で、不活性雰囲気下にて、ボラン-メチルスルフィド錯体(0.493 mL, 0.986 mmol, 2 M 溶液)を、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(200 mg, 0.329 mmol)/テトラヒドロフラン(4 mL)の溶液に加えた。混合物を、2時間かけて室温まで徐々に昇温させて、次いで0℃に冷却した。1M 水酸化ナトリウム水溶液(3.29 mL, 3.29 mmol)を加えた。0℃で20分間攪拌した後に、30% 過酸化水素(2 mL, 65.3 mmol)を加えた。混合物を、2時かけて、徐々に室温まで昇温させて、水(20 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮して、淡黄色ガム状固体(210 mg)を得た。粗製物質を combi-flash(4 g red-sepシリカカラム、40〜45% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、ジアステレオマーの混合物として、(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)メタノール(110 mg, 0.176 mmol, 53%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS(M-1)：643.8；LC保持時間：11.65分(HPLC分析の方法D).
実施例26
3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸
(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)メタノール(1.5 g, 2.394 mmol)/アセトン(150 mL)の溶液に、0℃で、橙赤色のクロム酸溶液をゆっくりと加えた[クロム酸溶液の製造：重クロム酸ナトリウム二水和物(2.14 g, 7.18 mmol)を、水(9.5 mL)に加えて、0℃に冷却して、硫酸(2.8 mL, 52.5 mmol)を加えて、15分間攪拌した。混合物の色が、橙赤色に変わった]。得られる混合物を、24℃で4時間攪拌して、水(200 mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。淡緑色の半固体物質を、酢酸エチル：ヘキサン(25 mL, 1：9割合)で処理して、5分間攪拌して、更に5分間静置した。透明な液体溶液をデキャンテーションした。同様の洗浄処理を、残っている固体に更に2回行った。最終的に、固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(1.30 g)を2つのジアステレオマーの混合物として得た。
実施例27および28
rac-1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン、およびrac-1-(4-((1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程A：rac-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸、およびrac-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸
実施例26からの、ジアステレオマー混合物の3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸を、SCF精製により分離して、rac-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(ジアステレオマー1, ピーク1, 248 mg)およびrac-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(ジアステレオマー2, ピーク2, 500 mg)を得た。ジアステレオマー1の分析データ：LC/MS(M-1)：638.8；LC保持時間：13.76分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ ppm 7.60-7.55(m, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.17(m, 6H), 4.63(s, 2H), 3.23-3.17(m, 1H), 3.08-3.03(m, 1H), 2.89-2.67(m, 2H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.33-2.29(m, 1H), 1.92-1.89(m, 1H). ジアステレオマー2の分析データ：LC/MS(M-1)：638.8；LC保持時間：13.90分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 7.62-7.56(m, 1H), 7.48(dd, J = 17.6, 8.4 Hz, 4H), 7.29-7.19(m, 6H), 4.64(s, 2H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.83-2.69(m, 3H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.95-1.85(m, 1H).
工程B：rac-1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)
シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
アセトニトリル(0.5 mL)中のrac-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(10 mg, 0.016 mmol,工程Aからのジアステレオマー1 )、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(2.401 mg, 0.019 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(8.29 mg, 0.019 mmol)およびヒューニッヒ塩基(8.18 μl, 0.047 mmol)の溶液を、室温で30分間攪拌した。LCMS分析により、反応が完了したことが示された。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：19 x 250 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：25分かけて30〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例27(10.3 mg, 87%収率)を得た。LC/MS(M+18)：768.3；LC保持時間：2.15分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz、1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.52(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.38(m, 1H), 7.30 - 7.20(m, 4H), 7.03 - 6.94(m, 4H), 4.67(s, 2H), 3.79 - 3.49(m, 9H), 3.11 - 2.99(m, 2H), 2.74(dd, J=14.6, 9.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.43(m, 2H), 2.18 - 2.10(m, 3H), 1.99 - 1.88(m, 1H).
工程C：rac-1-(4-((1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)
シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
アセトニトリル(0.5 mL)中のrac-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(10 mg, 0.016 mmol, 工程Aからのジアステレオマー2)、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(2.401 mg, 0.019 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(8.29 mg, 0.019 mmol)およびヒューニッヒ塩基(8.18 μl, 0.047 mmol)の溶液を、室温で30分間攪拌した。LCMS分析により、反応が完了したことが示された。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：19 x 250 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：25分かけて30〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例27(10.3 mg, 87%収率)を得た。LC/MS(M+1)：751.2；LC保持時間：2.12分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.61 - 7.56(m, 2H), 7.48 - 7.38(m, 3H), 7.32(d, J=5.3 Hz, 2H), 7.00(q, J=8.0 Hz, 4H), 4.69(s, 2H), 3.72 - 3.42(m, 8H), 3.21(dd, J=13.6, 10.5 Hz, 1H), 3.04(br. s., 1H), 2.94 - 2.86(m, 1H), 2.67(dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.51(dt, J=13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.06(m, 4H), 2.03 - 1.92(m, 1H).
実施例29および30
1-(4-((1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノンおよび1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程A：(1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸、および(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸
rac-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(267 mg, 実施例27および28の工程1からジアステレオマー1)を、キラルWhelk-O1-Column(R,R 25 X 3 cm ID, 5um, 12% メタノール/CO2, 85 mL/min)を用いて、そのホモキラル成分に分離して、(1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(エナンチオマー1, 93 mg)をカラムの第一溶出物として得て、(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(エナンチオマー2, 120.4 mg)をカラムの第2溶出物として得た。エナンチオマー1の分析データ：LC/MS(M+18)：658.3；LC保持時間：4.633分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41(tt, J=8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.19(m, 4H), 7.04 - 6.89(m, 4H), 4.70(s, 2H), 3.43(quin, J=8.2 Hz, 1H), 3.14(dd, J=14.5, 8.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.91(m, 1H), 2.62(dd, J=14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.38(m, 2H), 2.12 - 1.96(m, 1H). エナンチオマー2の分析データ：LC/MS(M+18)：658.2；LC保持時間：4.638分(HPLC分析の方法A)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(tt, J=8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.19(m, 4H), 7.03 - 6.92(m, 4H), 4.68(br. s., 2H), 3.43(quin, J=8.2 Hz, 1H), 3.14(dd, J=14.5, 8.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.92(m, 1H), 2.62(dd, J=14.5, 9.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.40(m, 2H), 2.11 - 1.96(m, 1H).
工程B：1-(4-((1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)
シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
アセトニトリル(0.5 mL)中の(1S,3S)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(10 mg, 0.016 mmol, 工程Aからのエナンチオマー1)、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(2.401 mg, 0.019 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(8.29 mg, 0.019 mmol)およびヒューニッヒ塩基(8.18 μl, 0.047 mmol)の溶液を、室温で、30分間攪拌した。LCMS分析から、反応が完了したことが示された。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：10分かけて35〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例29(10.2 mg, 82%収率)を得た。LC/MS(M+18)：751.3；LC保持時間：2.21分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.52(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.36(m, 1H), 7.30 - 7.20(m, 4H), 7.03 - 6.93(m, 4H), 4.67(s, 2H), 3.78 - 3.48(m, 9H), 3.09 - 2.99(m, 2H), 2.74(dd, J=14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.55 - 2.42(m, 2H), 2.14(d, J=11.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.88(m, 1H).
工程C：1-(4-((1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)
シクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
アセトニトリル(0.5 mL)中の(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(10 mg, 0.016 mmol, 工程Aからのエナンチオマー2)、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(2.401 mg, 0.019 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(8.29 mg, 0.019 mmol)およびヒューニッヒ塩基(8.18 μl, 0.047 mmol)の溶液を、室温で30分間攪拌した。LCMS分析により、反応が完了したことが示された。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge Phenyl, 19 x 250 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて20〜100%B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例30(10.5 mg, 85%収率)を得た。LC/MS(M+18)：751.2；LC保持時間：2.20分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz、1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.52(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.36(m, 1H), 7.30 - 7.21(m, 4H), 7.03 - 6.95(m, 4H), 4.67(s, 2H), 3.79 - 3.47(m, 9H), 3.09 - 2.98(m, 2H), 2.74(dd, J=14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.55 - 2.42(m, 2H), 2.14(d, J=11.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.89(m, 1H).
実施例31および32
tert-ブチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)カルバメート(ジアステレオマー1および2)
3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(100 mg, 0.156 mmol)を、トルエン(4 mL)に入れて、0℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(0.044 mL, 0.312 mmol)およびジフェニルホスホン酸アジド(0.070 mL, 0.312 mmol)を加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させた。室温で15分間、混合物を、2時間連続攪拌しながら40℃に加熱して、室温に冷却して、水(10 mL)でクエンチした。混合水溶液を、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(50 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、tert-ブタノール(3.0 mL)中にとり、80℃で2時間ミクロウェーブ内にて加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、水(2 mL)で希釈して、酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、分取HPLC(酢酸アンモニウム方法)により精製して、tert-ブチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)カルバメートの2つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマー1(ピーク1, 3.0 mg, 4.22 μmol, 2.7%収率)：LC/MS(M+18)：729.2；LC保持時間：16.76分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.64 - 7.54(m, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.34(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28-7.19(m, 6H), 6.93-6.88(m, 1H), 4.64(s, 2H), 4.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.07-2.99(m, 1H)、2.86-2.77(m, 1H), 2.32-2.13(m, 2H), 1.82-1.56(m, 2H), 1.35(s, 9H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.15, -104.33, -115.03. ジアステレオマー2(ピーク2, 3.0 mg, 4.22 μmol, 2.7%収率)：LC/MS(M-100)：612；LC保持時間：17.31分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.63-7.43(m, 5H), 7.32-7.14(m, 7H), 4.64(s, 2H), 3.72(dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 2H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 1.96-1.71(m, 2H), 1.38(s, 9H)；19F NMR(376 MHz)：δ -69.97(m), -104.38, -115.01.
実施例33および34
N-ベンジル-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(ジアステレオマー1および2)
工程A：2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)カルバメート(ジアステレオマー1および2)
100 mLの丸底フラスコ内において、3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンカルボン酸(1.20 g, 1.873 mmol)を、トルエン(40 mL)中にとり、0℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(0.783 mL, 5.62 mmol)およびジフェニルリン酸アジド(1.261 mL, 5.62 mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで徐々に昇温させて、次いで40℃に加熱した。40℃で30分間の後に、混合物を、室温に冷却して、水(100 mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2x100 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、次いで2-(トリメチルシリル)エタノール(2.0 mL)にとり、60分間攪拌しながら80℃に加熱した。反応混合物を、水(2 mL)で希釈して、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、prep-HPLC(酢酸アンモニウム方法)により精製して、2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)カルバメートの2つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマー1(ピーク1, 0.18 g, 0.238 mmol, 12.7%収率)：LC/MS(M+18)：773.4；LC保持時間：19.51分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.63-7.54(m, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.18(m, 6H), 7.10(d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 4.28(q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07(dd, J = 7.1, 14.4 Hz, 1H), 2.82(m, 1H), 2.53-2.45(m, 1H), 2.34-2.16(m, 2H), 1.67-1.58(m, 1H), 0.87(t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.06(s, 9H). ジアステレオマー2(ピーク2, 0.37 g, 0.490 mmol, 26.1%収率)：LC/MS(M-1)：754.3；LC保持時間：19.51分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.60-7.56(m, 1H), 7.54-7.43(m, 4H), 7.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31-7.18(m, 6H), 4.64(s, 2H), 4.06-4.00(m, 2H), 3.77(q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.83-2.72(m, 2H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.43-2.31(m, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 0.95-0.88(m, 2H), 0.03(s, 9H).
工程B：3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(ジアステレオマー1)
2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)カルバメート(0.30 g, 0.397 mmol)のジアステレオマー1を、ジクロロメタン(5 mL)中にとり、0℃に冷却した。これに、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.092 mL, 1.191 mmol)を加えた。室温で12時間攪拌した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、凍結乾燥により乾燥させて、3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミンTFA塩(310 mg)を白色固体として得た。LC/MS(M+1)：612.3；LC保持時間：9.40分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.95(br-s, 2H), 7.64-7.48(m, 3H), 7.36-7.18(m, 8H), 4.64(s, 2H), 4.02(br-s, 1H), 3.31-3.23(m,1H), 2.95-2.84(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.35(dd, J = 8.2, 15.1 Hz, 1H), 1.87-1.76(m, 1H).
工程C：N-ベンジル-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(ジアステレオマー1)
3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(25 mg, 0.041 mmol)のジアステレオマー1を、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中にとり、0℃に冷却した。これに、ヒューニッヒ塩基(10.71 μl, 0.061 mmol)および臭化ベンジル(3.89 μl, 0.033 mmol)を加えた。室温で8時間攪拌した後に、混合物を、冷水(5 mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2x50 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、prep-HPLC(酢酸アンモニウム方法)により精製して、N-ベンジル-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(4.0 mg, 14%収率)の白色固体を得た。LC/MS(M+1)：702.2；LC保持時間：17.24分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.64-7.54(m, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.29-7.14(m, 10H), 4.64(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.97(dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.28(dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.82(s, 3H), 1.63-1.54(m, 1H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.06,-104.53,-115.02.
工程D：N-ベンジル-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(ジアステレオマー2)
工程BおよびCと類似した条件に従って、N-ベンジル-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンタンアミン(実施例34)のジアステレオマー2を、2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロペンチル)カルバメートのジアステレオマー2から合成した。LC/MS(M+1)：702.2；LC保持時間：17.32分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.63-7.54(m, 1H), 7.51-7.41(m, 4H), 7.36-7.17(m, 11H), 4.63(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.0(m, 1H), 2.81-2.71(m, 2H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.79(s, 1H), 1.76-1.65(m, 1H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.05,-104.55,-115.03.
実施例35
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-(フェニルスルホニル)シクロプロピル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
乾燥させた丸底フラスコ(25 mL)において、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(50 mg, 0.092 mmol)/乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の溶液を、不活性雰囲気下にて、0℃に冷却した。これに、水素化ナトリウム(4.87 mg, 0.203 mmol)、次いで1,2-ジブロモエタン(17.32 mg, 0.092 mmol)を加えた。反応混合物を、室温に達するまで昇温させて、その温度で更に1時間、次いで60℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(10 mL)を用いてゆっくりとクエンチして、酢酸エチル(3x15 mL)で抽出した。有機相を合わせて、次に水(2x20 mL)、塩水(20 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮して、黄色味を帯びたガム状物液体(82 mg)を得た。粗製物質を、prep-HPLCを通して精製して、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロピル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(12.18 mg, 23%収率)を白色固体として得た。
LC/MS(M+18)：586.0；LC保持時間：21.0(HPLC分析の方法D)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.42-7.32(m, 1H), 7.28(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05(t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66(s, 2H), 2.00(d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.33(d, J = 2.0 Hz, 2H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.50, -103.63, -114.43.
実施例36
rac-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール
丸底フラスコ(25 mL)内で、不活性雰囲気下にて、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(50 mg, 0.092 mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(2 mL)の溶液を、-78℃に冷却した。1.6M tert-ブチルリチウム溶液(0.138 mL, 0.221 mmol)を加えた。-78℃で1時間攪拌した後に、テトラヒドロフラン(1 mL)および過塩素酸リチウム(9.81 mg, 0.092 mmol)中の2-(ブロモメチル)オキシラン(12.63 mg, 0.092 mmol)溶液を加えた。得られる混合物を、-78℃で2時間、25℃で8時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム(10 mL)でクエンチした。酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した後に、有機相を合わせて、水(15 mL)、塩水(15 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、Prep-HPLCにより精製して、rac-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(7.55 mg, 14%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：616.6；LC保持時間：18.7分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ 7.60-7.55(m, 1H), 7.50-7.43(m, 4H), 7.37-7.29(m, 4H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88(dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 1H), 4.61(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37-3.28(m, 1H), 3.08-2.96(m, 1H), 2.30 - 2.45(m, 1H), 1.93(dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.37(t, J = 6.4 Hz, 2H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.07, -104.67, -115.07.
実施例37
rac-(1R,2S)-tert-ブチル 2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(500 mg, 0.902 mmol)/乾燥アセトニトリル(10 mL)の溶液に、(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ジメチルスルホニウム(192 mg, 1.082 mmol)およびDBU(0.299 mL, 1.984 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。減圧下にてアセトニトリルの蒸発後に、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、rac-(1R,2S)-tert-ブチル 2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレートを白色固体として得た(380 mg, 63%収率)。LC/MS(M+18)：686.7；LC保持時間：22.1分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.31(m, 3H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65(dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 2H), 3.06(dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.15(dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.92(dd, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.18(s, 9H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.32, -102.73, -114.47.
実施例38
rac-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
工程A：rac-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロパンカルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.202 mL, 2.62 mmol)を、tert-ブチル 2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(350 mg, 0.524 mmol, 実施例37から)/乾燥アセトニトリル(7 mL)の溶液に、0℃で、不活性雰囲気下にて加えた。室温で12時間攪拌した後に、反応混合物を、減圧下にて濃縮した。残留物を、Prep-HPLCにより精製して、rac-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロパンカルボン酸(201 mg, 63%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：629.8；LC保持時間：18.7分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ 13.02(br-s, 1H), 7.63-7.55(m, 1H), 7.53-7.48(m, 4H), 7.36(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.20(m, 4H), 4.60(dd, J = 24, 10 Hz, 2H), 2.97(dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 2.22(dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 1.94(t, J = 6.4 Hz, 1H). 19F NMR(376 MHz)：δ -69.89, -103.72, -115.06.
工程B：rac-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
ヒューニッヒ塩基(0.017 mL, 0.098 mmol)および2M テトラヒドロフラン溶液/ジメチルアミン(0.039 mL, 0.078 mmol)を、ジクロロメタン(1 mL)中のrac-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロプロパンカルボン酸(12 mg, 0.020 mmol)および(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(17.33 mg, 0.039 mmol)の混合物に加えた。室温で1時間後に、混合物を、水酸化アンモニウム(1滴)でクエンチして、5分間攪拌して、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて35〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例38(9.6 mg, 77%収率)を得た。LC/MS(M+1)：640.1；LC保持時間：2.36分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.53(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.38(m, 3H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.09(t, J=8.6 Hz, 2H), 7.01(t, J=7.9 Hz, 2H), 4.74 - 4.54(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.42 - 3.35(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.23 - 2.09(m, 2H).
実施例39
1-{2-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル}-4-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)シクロブチル]ベンゼン
水素化ナトリウム(14.75 mg, 0.369 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(20 mg, 0.037 mmol)および1,3-ジヨードプロパン(10.91 mg, 0.037 mmol)の溶液に加えた。室温で1時間後に、飽和塩化アンモニウム(2 mL)および酢酸エチル(15 mL)を加えた。混合物を、水(2x5 mL)、塩水(5 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて40〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例39(13.2 mg, 62%収率)を得た。LC/MS(M+18)：600.1；LC保持時間：2.296(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.41(m, 1H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 - 6.97(m, 4H), 4.70(s, 2H), 3.27(ddd, J=13.9, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.67(m, 2H), 2.45 - 2.30(m, 1H), 2.13 - 1.97(m, 1H).
実施例40
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロブチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン
丸底フラスコ(100 mL)内で、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(2.0 g, 3.69 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の溶液に、不活性雰囲気下にて、水素化ナトリウム(0.147 g, 3.69 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)および3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エン(0.461 g, 3.69 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後に、反応混合物を、水(500 mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2x50 mL)、飽和塩水(100 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロブチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.41 g, 19%収率)を得た。LC/MS(M+18)：612.2；LC保持時間：22.01分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.63 - 7.54(m, 1H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.36(m, 2H), 7.34 - 7.25(m, 4 H), 7.22(t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 4.63(s, 2 H), 3.82(dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 2H), 3.39(dd, J = 17.6, 2.0 Hz, 2H)；19F NMR(376 MHz)：δ -70.05, -104.26, -115.08.
実施例41
(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(12 mL)中の、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-メチレンシクロブチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.89 g, 1.497 mmol, 実施例40から)の溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃で、1M ボラン-ジメチルスルフィド錯体の溶液(0.426 mL, 4.26 mmol) を加えた。反応混合物を、25℃に到達させて、2時間攪拌し続けて、次いで0℃に冷却した。1M NaOH水溶液(14.97 mL, 14.97 mmol)を加えた。20分間攪拌の後に、過酸化水素(6.12 mL, 59.9 mmol, 30%)を加えた。得られる混合物を、2時間攪拌した(この期間中に、温度は25℃まで徐々に上がった)。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。白色固体残留物を、酢酸エチル：石油エーテル(20 mL, 1：10の比)の混合物で洗い、1H NMR分析に基づいて、(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)メタノール(0.8 g, 87%収率)を2つのジアステレオマー混合物として得た。LC/MS(M+18)：630.2；LC保持時間：21.32分(HPLC分析の方法D).
実施例42および43
(1r,3r)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸 および(1s,3s)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸
硫酸(1.5 mL, 28.7 mmol)を、0℃で、重クロム酸ナトリウム二水和物(1.16 g, 1.306 mmol)/水(8 mL)の溶液に加えた。0℃で15分間攪拌した後、混合物の色は、橙赤色に変わった。(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)メタノール(800 mg, 1.306 mmol)/アセトン(55 mL)の溶液を、ゆっくりと加えた。得られる混合物を、室温で3時間攪拌して、水(100 mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製混合物(780 mg)を得た。2つのジアステレオマーを、SFC精製により分離して、(1r,3r)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸(実施例42, ピーク1, 120 mg, 15%収率)および(1s,3s)-3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸(実施例43, ピーク2, 300 mg, 37%収率)を、双方白色固体として得た。実施例42についての分析データ：LC/MS(M+18)：644.2；LC保持時間：16.30分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.48(br-s, 1H), 7.63-7.54(m, 1H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.32-7.14(m, 6H), 4.62(s, 2H), 3.40-3.32(m, 3H), 2.90 - 2.81(m, 2H)；19F NMR(376 MHz)：δ 70.04 , -103.92, -115.03.実施例43についての分析データ：LC/MS(M+18)：644.2；LC保持時間：16.38分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.50(br-s, 1H), 7.63-7.54(m, 1H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.18(m, 6H), 4.62(s, 2H), 3.29-3.26(m, 2H), 3.11-3.06(m, 1H), 2.97-2.88(m, 2H)；19F NMR(376 MHz)：-70.03, -104.11, -115.05.
実施例44
(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロブタンカルボキサミド
工程A：1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)4-(1-((4-フルオロフェニルスルホニル)-3-メチレンシクロブチル)ベンゼン
N,N-ジメチルホルムアミド(45 mL)中の1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ベンゼン(5.00 g, 9.87 mmol, 実施例3の工程Bから)の溶液に、水素化ナトリウム(0.395 g, 9.87 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)および3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エン(1.234 g, 9.87 mmol)を加えた。室温で2時間後に、混合物を、水(500 mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出して、有機層を合わせた。飽和塩水溶液(100 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗生成物を、combi-flash(40 g Red-Sep column)を用いて、18% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)4-(1-((4-フルオロフェニルスルホニル)-3-メチレンシクロブチル)ベンゼン(1.0 g, 18%収率)のクリーム色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.45(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.37(m, 7H), 7.29-7.24(m, 4H), 4.91(t, J = 2 Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 3.82-3.78(dd, J = 17.8, 2.8 Hz, 2H), 3.38-3.33(dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 2H)；19F NMR(376 MHz)：-70.15, -103.88.
工程B：(3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)メタノール
1-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)4-(1-((4-フルオロフェニルスルホニル)-3-メチレンシクロブチル)ベンゼン(2.6 g, 4.66 mmol)/テトラヒドロフラン(100 mL)の溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃で、ボラン-メチルスルフィド錯体(13.97 mmol, 1.326 mL)を加えた。混合物を、反応混合物を徐々に室温まで昇温させながら、2時間攪拌して、次いで0℃に冷却した。1M 水酸化ナトリウム水溶液(46.6 mmol ,46.6 mL)を加えた。20分間攪拌した後に、過酸化水素35%溶液(186 mmol, 19.02 mL)を加えた。混合物を、2時間攪拌して、反応混合物を徐々に室温まで昇温させながら、水(100 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。白色固体残留物を、10% 酢酸エチル/石油エーテル(20 mL)で洗い、(3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニルスルホニル)シクロブチル)メタノール(2.4g 粗製)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：594.2.
工程C：3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸
硫酸(34.3 mmol, 1.831 mL)を、0℃で、重クロム酸ナトリウム二水和物(4.68 mmol, 1396 mg)/水(12 mL)の溶液に加えた。得られる溶液を、0℃で15分間攪拌した。混合物の色は、橙赤色に変わった。(3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニルスルホニル)シクロブチル)メタノール(1.561 mmol, 900 mg)/アセトン(95 mL)の溶液に、0℃で、上記で調整した橙赤色溶液にゆっくりと加えた。得られる反応混合物を、室温で3時間攪拌して、水(100 mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮して、3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)シクロブタンカルボン酸(850 mg)をオフホワイトのガム状固体として得た。LC/MS(M-1)：589.0.
工程D：(1r,3r)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸および(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸
3-(4-(2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)シクロブタンカルボン酸(1.524 mmol, 900 mg)/メタノール(45 mL)の溶液に、パラジウム炭素(1.677 mmol, 178 mg)を加えた。得られる混合物を、室温で3時間、水素雰囲気下にて、バルーンを介して攪拌して、次いでセライトベッドを通して濾過した。セライトベッドを、メタノール(50 mL)で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、分取HPLCおよびSFCにより精製して、 (1r,3r)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(ジアステレオマー1、295 mg, 38.7%収率)および(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(ジアステレオマー2, 470 mg, 61.6%収率)を得た。エナンチオマー1についての分析データ：LC/MS(M+18)：518.0；LC保持時間：10.28分(HPLC分析の方法F)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.55(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.07(d, J =8.4 Hz, 2H), 3.25-3.07(m, 3H), 2.80-2.75(m, 2H)；19F NMR(376 MHz)：-73.93, -104.06.エナンチオマー2についての分析データ：LC/MS(M+18)：518.0；LC保持時間：10.11分(HPLC分析の方法F)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.55(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.22(m, 6H), 3.25-3.16(m, 2H), 2.79-2.71(m, 3H)；19F NMR(376 MHz)：-73.93, -104.44.
工程E：(1s,3s)-メチル 3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボキシレート
塩化チオニル(0.066 mL, 0.899 mmol)に、0℃で、(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(150 mg, 0.300 mmol)/メタノール(2 mL)の攪拌した溶液を滴加した。反応バイアルを、密封して、70℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下にてエバポレートした後に、残留物を、真空下で乾燥させて、粗製(1s,3s)-メチル 3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボキシレートを得て、これを精製せずに、次の反応に使用した。LC/MS(M+18)：532.3.
工程F：(1s,3s)-メチル 3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボキシレート
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.119 mL, 0.899 mmol)を、ジクロロメタン(2 mL)中で、工程Eからの粗製(1s,3s)-メチル 3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボキシレートの懸濁液に加えた。反応バイアルを密封して、50℃で15時間攪拌した。LCMS分析により、反応が約50%完了したことが示された。更なる(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.119 mL)を加えた。50℃で3.5時間後に、別の(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.119 mL)を加えた。更に18時間後に、混合物を、攪拌したメタノール(2 mL)溶液にゆっくりと加えることにより、注意深くクエンチした。得られる溶液を濃縮した。0〜100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、 (1s,3s)-メチル 3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボキシレート(0.122 g, 79%収率 2工程にわたり)を、オフホワイトの固体として得た。LC/MS(M+23)：539.3；1H NMR(400 MHz,-CDCl3)δ ppm 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.20(m, 4H), 6.99(t, J=8.6 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.62 - 3.53(m, 2H), 3.07(quin, J=8.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.80(m, 2H)；19F NMR(400MHz,-CDCl3)d -75.67, -102.50, -182.73.
工程G：(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸
1N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL, 1.00 mmol)を、室温で、(1s,3s)-メチル 3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボキシレート(122 mg, 0.236 mmol)/テトラヒドロフラン(1 mL)の溶液に加えた。室温で2時間後に、揮発性物質のテトラヒドロフランを、減圧下でエバポレートした。1N 塩酸(1 mL)を加えた後に、得られる懸濁液を濾過した。固体を、水(2 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(0.118 g, 100%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：520.3；1H NMR(400 MHz,-CDCl3)δ ppm 7.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.28(m, 2H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(t, J=8.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.59(m, 2H), 3.16(quin, J=9.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.86(m, 2H)；19F NMR(400 MHz,-CDCl3)d -75.66, -102.30, -182.71.
工程H：(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロブタンカルボキサミド
ヒューニッヒ塩基(0.014 mL, 0.080 mmol)を、室温で、アセトニトリル(0.5 mL)中の(1s,3s)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(8 mg, 0.016 mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(2.191 mg, 0.016 mmol)および(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(7.04 mg, 0.016 mmol)の攪拌した溶液に加えた。室温で16時間後に、反応が完了した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて25〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min. 目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例44(7.1 mg, 75%収率)を得た。LC/MS(M+1)：586.3；LC保持時間：2.03分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.53(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.26(m, 4H), 7.06(t, J=8.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.86(m, 3H), 3.53 - 3.43(m, 4H), 2.95 - 2.85(m, 1H), 2.83 - 2.75(m, 2H), 1.83(dd, J=12.7, 2.1 Hz, 2H), 1.56 - 1.45(m, 2H).
実施例45および46
3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンアミン(ジアステレオマー1および2、各々)
工程A：2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)カルバメート
丸底フラスコ(100 mL)中で、窒素雰囲気下に、3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンカルボン酸(1.00 g, 1.59 mmol, ジアステレオマーの混合物)/トルエン(20 mL)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.667ml、4.79 mmol)を加えた。0℃で5分の後に、ジフェニルホスホリルアジド(1.31 g, 4.79 mmol)を加えて、混合物を、25℃で30分間攪拌した。水(100 mL)でクエンチした後に、混合物を、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、2-(トリメチルシリル)エタノール(4.9 ml, 31.9 mmol)に溶解して、80℃に1時間加熱した。得られる混合物を、減圧にて濃縮した。粗製黄色油状物を、水(50 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(50 mL)および塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製2-(トリメチルシリル)エチル(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェンスルホニル)シクロブチル)カルバメート(1.30 g)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に直接使用した。LC/MS(M-1)：740.3.
工程B：3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンアミン(ジアステレオマー1および2)
ジクロロメタン(20 mL)およびトリフルオロ酢酸(1.42 mL, 18.2 mmol)中で、工程A(1.30 g)からの粗製2-(トリメチルシリル)エチル-(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェンスルホニル)シクロブチル)カルバメートの溶液を、2時間攪拌して、減圧下にて濃縮した。粗製黄色油状物を、水(50 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥した(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製混合物を、SFCにより精製して、3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブタンアミンの2つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマー1(実施例45,ピーク1, 270 mg, 25%収率)：LC/MS(M+1)：598.2；LC保持時間：9.368分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.21(s, 2H), 7.64-7.55(m, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27(m, 6H), 4.62(s, 2H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.10-3.02(m, 2H)；19F NMR(376 MHz)：-70.03 , -103.74, -115.07. ジアステレオマー2(実施例46, ピーク2, 100 mg, 9.2%収率)：LC/MS(M+1)：598.2；LC保持時間：9.39分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.04(s, 2H), 7.65-7.54(m, 1H), 7.51(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39- 7.35(m, 2H), 7.32-7.16(m, 6H), 4.62(s, 2H), 4.06-3.98(m, 1H), 3.43-3.34(m, 2H), 2.95-2.86(m, 2H)；19F NMR(376 MHz)：-70.07, -103.46, -115.08.
実施例47
4-(2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
工程A：4-ブロモ-1,2-ビス(ブロモメチル)ベンゼン
250 mL 丸底フラスコ内において、4-ブロモ-1,2-ジメチルベンゼン(2.0 g, 10.81 mmol)/四塩化炭素(70 mL)の溶液を、全ての固体が溶解するまで室温で攪拌した。N-ブロモスクシンイミド(4.81 g, 27.0 mmol)および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.044 g, 0.270 mmol)を加えて、混合物を、70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、セライト-ベッドを通して濾過した。セライトベッドを、四塩化炭素(3x50 mL)で濯いだ。濾液を合わせて、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、combi-flash column クロマトグラフィー(カラム：120 gm Red-Sep；溶出液：ヘキサン)により精製した。画分を回収して、減圧下にて濃縮して、4-ブロモ-1,2-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.1 g, 56.7%収率)を無色ガム状油状物として得た。1H NMR(400 MHz,-CDCl3)：δ 7.56-7.51(m, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.578(s, 2H).
工程B：5-ブロモ-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
50 mL 丸底フラスコ内において、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(0.6 g, 1.106 mmol)/N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の溶液を、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(44.2 mg, 1.10 mmol, 60% 懸濁液/鉱油)および4-ブロモ-1,2-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(379 mg, 1.10 mmol)を連続添加した。反応混合物を、25℃に到達させて、その温度で2時間攪拌した。冷水(100 mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした後に、混合物を、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、を、塩水(50 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製混合物を、Prep-HPLCにより精製して、5-ブロモ-2(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン(120 mg, 15%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+18)：740.0；LC保持時間：23.17分(HPLC分析の方法D)；1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.64-7.56(m, 5H), 7.55-7.44(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.29-7.20(m, 5H), 7.13(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.15(dd, J = 17.8, 11.4 Hz, 2H), 3.75(dd, J = 23.6, 17.6 Hz, 2H)；19F NMR(376 MHz)：δ -69.98, -104.14, -115.00.
工程C：4-(2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
5-ブロモ-2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(15 mg, 0.021 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(8.63 mg, 0.041 mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3(1.9 mg, 2.073 μmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ホスフィン(2.0 mg, 4.15 μmol)および2M リン酸三カリウム水溶液(0.031 mL, 0.062 mmol)の混合物を、ジオキサン(0.5 mL)に溶解した。反応バイアルを、窒素でフラッシュして、密封して、90℃で3時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)で希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて35〜100% B、次いで100%Bにて5分保持；流速：20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例47(11.8 mg, 78%収率)を得た。
LC/MS(M+1)：725.3；LC保持時間：2.47分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ ppm 7.73 - 7.62(m, 4H), 7.54(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.36(m, 3H), 7.28 - 7.21(m, 2H), 7.12(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.91(m, 4H), 4.70(s, 2H), 4.25 - 4.14(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.80 - 3.70(m, 2H).
下記表1における実施例を、適切なアミン、アルコール、酸、ブロミドまたはスルホン中間体を置き換えて、上記実施例に概説した方法と同じ方法にて製造した。
表1：
実施例292
1-フルオロ-4-(1-(4-(パーフルオロエチル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼン
工程A：2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)エタノン
1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(1 g, 3.74 mmol, 文献の方法に従って製造した：Numata, Tatsuo et al, 日本特許公開公報63159375, 1988年7月2日)およびナトリウム 4-フルオロベンゼンスルフィネート(0.955 g, 5.24 mmol)のDMF(6.24 ml)溶液を、室温で17時間攪拌した。混合物を、水(162 mL)で希釈して、室温で終夜静置した。無色の結晶沈殿物が析出して、第1回収物として生成物(0.0942 g, 7%)を得た。追加の生成物(0.2508 g, 19%)を、さらなる濃縮および濾過により得た。1H NMR(400 MHz,-CDCl3)δ 7.68 - 7.61(m, 4H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13(t, J=8.6 Hz, 2H), 4.34(s, 2H)；19F NMR(376MHz,-CDCl3)δ -84.69, -102.88.
工程B：1-フルオロ-4-(4-(パーフルオロエチル)ベンジルスルホニル)ベンゼン
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.036 mL, 0.270 mmol)を、室温で、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)エタノン(15.6 mg, 0.045 mmol)のClCH2CH2Cl(0.5 mL)溶液に加えた。混合物を、次いで、安全に密封されたバイアル内において、50℃に終夜加熱した。周囲温度に冷却した後に、粗生成物を、MeOH(2 mL)にゆっくりと加えた。得られる溶液を濃縮した。0〜100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-フルオロ-4-(4-(パーフルオロエチル)ベンジルスルホニル)ベンゼン(5.1 mg, 31%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,-CDCl3) δ 7.69 - 7.62(m, 2H), 7.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.24(m, 2H), 7.19 - 7.11(m, 2H), 4.37(s, 2H)；19F NMR(376MHz,-CDCl3) δ -84.75, -102.47, -115.20.
工程C：1-フルオロ-4-(1-(4-(パーフルオロエチル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼン
1-フルオロ-4-((4-(パーフルオロエチル)ベンジル)スルホニル)ベンゼン(5.1 mg, 0.014 mmol)のDMF(0.25 mL)溶液に、0℃で、N2下にて、1,4-ジブロモブタン(3.28 μL, 0.028 mmol)およびNaH(2.77 mg, 0.069 mmol)の攪拌したDMF懸濁液(0.25 mL)を滴加した。0℃で1時間後に、反応を、1M HCl(0.2 mL)を加えて、クエンチして、EtOAc(2 mL)で抽出した。EtOAc溶液を濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-フルオロ-4-(1-(4-(パーフルオロエチル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼン(5.2 mg, 88%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+23)：445.1；LC保持時間：1.11分(HPLC分析の方法I)；1H NMR(400MHz,-CDCl3)δ 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.23(m, 2H), 7.02 - 6.94(m, 2H), 2.90 - 2.81(m, 2H), 2.37 - 2.26(m, 2H), 2.15 - 2.02(m, 2H), 1.78 - 1.65(m, 2H)；19F NMR(376MHz,-CDCl3) δ -84.76, -103.35, -115.30.
実施例293
1-フルオロ-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼン
工程A：1-メチル-4-(パーフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン
2,2,2-トリフルオロ-1-(p-トリル)エタノン(9.41 g, 50.0 mmol)、ナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(15.25 g, 100 mmol)およびトリフェニルホスフィン(13.12 g, 50.0 mmol)のDMF(100 mL)溶液を、N2下にて、80℃で1時間加熱した。ヘキサン(400 mL)を加えて、混合物を周囲温度で終夜攪拌した。ヘキサン層を、分離して、水(2x50 mL)、塩水(50 mL)各々で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。0〜5% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-メチル-4-(パーフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(3.95 g, 36%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,-CDCl3)δ 7.24(s, 4H), 2.40(s, 3H)；19F NMR(376MHz,-CDCl3)δ -59.46, -76.00, -77.88.
工程B：1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-メチルベンゼン
フッ化セシウム(1.368 g, 9.00 mmol)を、室温で、1-メチル-4-(パーフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(1 g, 4.50 mmol)およびヨードメタン(0.563 mL, 9.00 mmol)の攪拌したDMF溶液(9.00 mL)に加えた。混合物を、安全に密封したバイアル内で、60℃で5時間加熱した。粗製物を、氷水(200 mL)に注ぎ入れて、ヘキサン(150 mL)で抽出した。ヘキサン溶液を、10% LiCl(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、黄色油状物を得た。0〜5% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色油状物として、目的とする1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-メチルベンゼンならびに副生成物である1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-4-メチルベンゼンの1：1の混合物(1H NMR分析による)を得た。混合物を、さらなる精製をせずに工程Cに用いて、目的とする1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-メチルベンゼン(0.427g, 19%)の〜50% 純度が推定された。
工程C：1-(ブロモメチル)-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼン
純粋でない1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-メチルベンゼン(0.427 g, 推定50% 純度, 0.833 mmol)、NBS(0.3284 g, 1.845 mmol)およびAIBN(1.2 mg, 7.31 μmol)の攪拌した四塩化炭素(1 mL)懸濁液を、安全に密封したバイアル内において90℃で18時間加熱した。追加のNBS(0.35 g)およびAIBN(5 mg)を加えた。混合物を、90℃で更に4時間加熱した。それを周囲温度に冷却して、濾過した。濾液を濃縮した。得られる残留物(0.279 g)を、さらなる精製をせずに工程Dにおいて使用した。
工程D：1-フルオロ-4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジルスルホニル)ベンゼン
粗製1-(ブロモメチル)-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼン(0.279 g, 推定50%純度, 0.416 mmol)およびナトリウム 4-フルオロベンゼンスルフィネート(0.367 g, 2.015 mmol)のDMF(0.75 mL)溶液を、室温で16時間攪拌した。得られる懸濁液を濾過した。濾液を、EtOAc(10 mL)および10% LiCl(4 mL)で希釈した。相分離後に、EtOAc層を、10% LiCl(2 mL)で洗い、次いで濃縮した。0〜35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体として、目的とする1-フルオロ-4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジルスルホニル)ベンゼンおよび副生成物である1-フルオロ-4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)ベンジルスルホニル)ベンゼン(0.2537 g)の混合物を得た。混合物(0.054 g)を、0〜30% 酢酸エチル/ヘキサンにより溶出する第2のシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、純粋な1-フルオロ-4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジルスルホニル)ベンゼン(0.0157 g)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,-CDCl3)δ 7.63 - 7.57(m, 2H), 7.55(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 -7.15(m, 2H), 7.14 - 7.07(m, 2H), 4.33(s, 2H), 1.86(s, 3H)；19F NMR(376MHz,-CDCl3)δ -69.53, -102.85.
工程E：1-フルオロ-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼン
1-フルオロ-4-((4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルホニル)ベンゼン(15 mg, 0.036 mmol)のDMF(0.3 mL)溶液を、0℃で、1,4-ジブロモブタン(25 mg, 0.116 mmol)およびNaH(13.4 mg, 0.335 mmol)の攪拌したDMF(0.2 mL)溶液に滴加した。0℃で1時間後に、反応を、2M HCl(180 μL)を加えてクエンチして、粗製物をEtOAc(3 mL)で抽出した。EtOAc相を濃縮した。0〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、3：1の混合物(1H NMR分析による)を得た。目的とする1-フルオロ-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼンおよび非環化中間体1-(5-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ペンチル)-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンを得た。この物質を、分取キラルHPLC[Chiralcel OJ-Column, 20 x 250 mm, 20μm 粒子, 10% EtOH/ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)、20 mL/min] により更に精製した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、1-フルオロ-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチルスルホニル)ベンゼン(6.2 mg)を得た。LC/MS(M+18)：486.3；LC保持時間：2.46分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz、1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ 7.51(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.25(m, 2H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 7.04 - 6.93(m, 2H), 2.86 - 2.72(m, 2H), 2.42 - 2.30(m, 2H), 2.10 - 1.95(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.78 - 1.64(m, 2H).
実施例294
1-アセチル-N-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程A：1-アセチル-N-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(15 mg, 0.032 mmol, 中間体1から)、1-アセチルピペリジン-4-カルボニル塩化物(14 mg, 0.074 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.028 mL, 0.159 mmol)のMeCN(0.5 mL)溶液を、室温で、45分間攪拌した。0〜10%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、1-アセチル-N-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド(17.6 mg, 89%収率)を白色固体として得た。LC/MS(M+1)：625.2；LC保持時間：0.84分(HPLC分析の方法I)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 7.14(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.95(m, 2H), 4.51(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.22(quin, J=8.1 Hz, 1H), 3.90(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.07(m, 3H), 3.05 - 2.94(m, 2H), 2.68(td, J=12.7, 2.8 Hz, 1H), 2.43(tt, J=11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 1.90 - 1.77(m, 2H), 1.73 - 1.51(m, 2H).
工程B：1-アセチル-N-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-アセチル-N-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド(9 mg, 0.014 mmol)および(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(11 μL, 0.086 mmol)のClCH2CH2Cl(0.3 mL)溶液を、安全に密封したバイアル内において50℃で攪拌した。追加の(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(11 μL)を、2時間および18時間で2回加えた。全体で25時間加熱した後に、粗製物質を、周囲温度に冷却して、MeOH(1 mL)にゆっくりと加えた。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：20分かけて34〜74% B、次いで100% Bで6分間保持；流速：20 mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、1-アセチル-N-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブチル)ピペリジン-4-カルボキサミド(3.1 mg, 32%収率)を得た。LC/MS(M+1)：627.3；LC保持時間：1.98分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(500 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.22(m, 4H), 7.04(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.52(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.20(quin, J=8.2 Hz, 1H), 3.92(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.10(m, 3H), 3.06 - 2.96(m, 2H), 2.73 - 2.64(m, 1H), 2.45(tt, J=11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09(s, 3H), 1.88 - 1.78(m, 2H), 1.72 - 1.52(m, 2H).
以下の表2における実施例を、適切な酸またはクロロカルバメート試薬を置き換えて、上記実施例294の工程Aにおいて概説した方法と同じ方法で、2-(4-((1s,3s)-3-アミノ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(中間体1)または2-(4-((1r,3r)-3-アミノ-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)シクロブチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(中間体2)または(1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン(中間体3)から製造した。
以下の表3における実施例を、適切なアミン試薬を置き換えて、上記実施例294の工程Aに概説したような方法と同じ方法にて、(1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(実施例44の工程Dからのジアステレオマー2)または(1r,3r)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(実施例44の工程Dからのジアステレオマー1)または(1s,3s)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(実施例44の工程Gから)または(1s,3s)-3-(4-(2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)シクロブタンカルボン酸(実施例43)から製造した。
以下の表4における実施例を、上記実施例294の工程Aにおいて概説した方法と同じ方法にて、適切な酸またはクロロカルバメート中間体を置き換えて、rac-2-(4-((1S,3R)-3-アミノ-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)シクロペンチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(実施例26および中間体1の合成と類似した方法を用いて製造した)またはrac-(1R,3S)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンタンアミン(中間体3の合成と類似した方法を用いて製造した)から製造した。
実施例334
rac-1-アセチル-N-((1R,3S)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例294の工程Bと類似して、rac-1-アセチル-N-((1R,3S)-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-(4-(パーフルオロプロパン-2-イル)フェニル)シクロペンチル)ピペリジン-4-カルボキサミドを、実施例326から製造した。LC/MS(M+1)：641.3；LC保持時間：2.06分(HPLC分析の方法B)；1H NMR(400 MHz, 1：1のCDCl3-CD3OD混合物)δ 7.50(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.01(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.52(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.25(quin, J=7.6 Hz, 1H), 3.92(d, J=13.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.09(m, 1H), 2.98 - 2.81(m, 2H), 2.75 - 2.63(m, 2H), 2.50 - 2.34(m, 2H), 2.15 - 2.06(m, 4H), 2.04 - 1.53(m, 5H).
一般的なRORγSPA結合アッセイ
リガンド候補とRORγとの結合は、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)の結合アッセイを用いて、[3H]25-ヒドロキシコレステロール(Perkin Elmer NET674250UC)との競合により計測した。N末端Hisタグを付けたヒトRORγのリガンド結合ドメイン(A262-S507)は、E. coliで発現され、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製された。15ug/ウェルのRORγ(A262-S507)は、室温で10分間、PBS緩衝溶液(0.5% 脂肪酸不含BSA(Gemini Bio-Products, Cat. #700-107P)および0.1% グリセロール(Sigma Cat# G5516)を含有)(Invitrogen # 14190-144)中で、3倍の連続希釈物中で種々の濃度の試験化合物と共に、16.6 μM〜0.28 nMの範囲の最終濃度にてインキュベーションされた。その後、10nMの[3H]25-ヒドロキシコレステロールを添加して、この反応を10分間インキュベートした。銅-His TAG-PVT beads(Perkin Elmer-Cat # RPNQ0095)(10mg/mL)を加えて、混合物を60分間インキュベートした。この反応を、TopCount Microplate scintillation plate reader(Perkin Elmer)にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物の競合データは、試験化合物の非存在にて特異的に結合した放射性リガンドの%阻害として(全シグナルの%)プロットした。非特異的結合について校正した後に、IC50値を決定した。IC50値を、[3H] 25-ヒドロキシコレステロールの特異的結合を50%まで低下させるために必要な試験化合物の濃度として定義して、4パラメーターロジスティック方程式を用いて計算して、正規化データを適合させた。RORγ結合アッセイにおける本発明の化合物のIC50値は以下に示される。

Claims (11)

  1. 以下の式(I)：

    [式中、
    Aは、3-、4-または5員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環であり；
    R1'はハロ、CF3またはC1-6アルキルであり；
    R1は水素、NH2、CF3、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rOR1b,
    0〜3つのR1aで置換された(CH2)r-フェニル、

    であり；
    R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または０〜３つのR a で置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R1bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR 11 R 11 、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R2は、各々独立して、水素、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、=CR2aR2a、0〜3つのR2aで置換されたC2-6アルケニル、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc、-(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11、0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-3〜10員炭素環、0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、

    であるか；あるいは、1つのR2は、隣接する炭素原子上のR2と共に一緒になって、

    (式中、実線と点線は、合わせて単結合または二重結合を意味する。)
    または0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環、0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、但し、当該３〜７員ヘテロ環には、

    が含まれず；
    R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのR a で置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rd、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(炭素原子とN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R3は、水素、ハロ、または-O-C1-6アルキルであり；
    R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された(CH２)r-フェニルまたは0〜3つのRdで置換された(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、1つのR11は、第2のR11と共に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜12員のヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
    Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10個の原子の炭素環であり；
    Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルであり；
    Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され；
    Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか；あるいは、
    Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルおよびO(C1-6アルキル)から選択される1〜3つの基で置換されていてもよく；
    qは0、1、2および3から選択され；
    pは、0、1または2であり；
    rは、0、1、2、3または4である]
    の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  2. 以下の式(I)：

    [式中、
    Aは、3-、4-または5員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環であり；
    R 1 'はハロ、CF 3 またはC 1-6 アルキルであり；
    R 1 は水素、NH 2 、CF 3 、ハロ、0〜3つのR 1a で置換されたC 1-6 アルキル、-(CH 2 ) r OR 1b ,
    0〜3つのR 1a で置換された(CH 2 ) r -フェニル、

    であり；
    R 1a は、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF 3 、CN、NO 2 、-(CH 2 ) r OR b 、-(CH 2 ) r S(O) p R b 、-(CH 2 ) r C(O)R b 、-(CH 2 ) r C(O)OR b 、-(CH 2 ) r OC(O)R b 、-(CH 2 ) r NR 11 R 11 、-(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 、-(CH 2 ) r NR b C(O)R c 、-(CH 2 ) r NR b C(O)OR c 、-NR b C(O)NR 11 R 11 、-S(O) p NR 11 R 11 、-NR b S(O) p R c 、0〜3つのR a で置換されたC 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、0〜3つのR a で置換されたC 2-6 アルケニル、0〜3つのR a で置換されたC 2-6 アルキニル、0〜3つのR a で置換された-(CH 2 ) r -3〜14員炭素環または０〜３つのR a で置換された-(CH 2 ) r -5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O) p から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R 1b は、各々独立して、水素、CF 3 、-(CH 2 ) r OR b 、-(CH 2 ) r S(O) p R b 、-(CH 2 )rC(O)R d 、-(CH 2 )rC(O)OR b 、-(CH 2 ) r OC(O)R b 、-(CH 2 )rNR 11 R 11 、-(CH 2 )rC(O)NR 11 R 11 、-(CH 2 )rNR b C(O)R c 、-(CH 2 )rNR b C(O)OR c 、-(CH 2 )rNR b C(O)NR 11 R 11 、-(CH 2 )rS(O) 2 NR 11 R 11 、-(CH 2 )rNR b S(O) 2 R c 、0〜2つのR a で置換されたC 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、0〜3つのR a で置換された-(CH 2 )r-3〜14員炭素環または0〜2つのR a で置換された-(CH 2 )r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R2 は、各々独立して、水素、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、=CR2aR2a、0〜3つのR2aで置換されたC2-6アルケニル、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、1つのR2は、隣接する炭素原子上のR2と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成し、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環あるいは0〜3つのR2aで置換された3〜7員のヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
    R2a は、各々独立して、水素、NR11R11または0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換された3〜10員炭素環であり、
    R2b は、各々独立して、水素、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキルまたは0〜2つのRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3つのRaで置換された(CH2)r-フェニルであり；
    R2c は、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールあるいは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R 3 は、水素、ハロ、または-O-C 1-6 アルキルであり；
    R11 は、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された(CH２)r-フェニルまたは0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；または、1つのR11は、第2のR11と共に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
    Ra は、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRfで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    Rb は、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10炭素環であり；
    R c は、各々独立して、0〜3つのR f で置換されたC 1-6 アルキル、0〜3つのR f で置換された(CH 2 ) r -C 3-6 シクロアルキル、0〜3つのR f で置換された-(CH 2 ) r -5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのR f で置換された(CH 2 ) r -フェニルであり；
    R d は、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF 3 、CF 3 、CN、NO 2 、OR e 、-(CH 2 ) r C(O)R c 、-NR e R e 、-NR e C(O)OR c 、C(O)NR e R e 、-NR e C(O)R c 、CO 2 R c 、-NR e SO 2 R c 、SO 2 R c 、0〜3つのR f で置換されたC 1-6 アルキル、0〜3つのR f で置換されたC 3-6 シクロアルキル、0〜3つのR f で置換された(CH 2 ) r -フェニルまたは0〜3つのR f で置換された-(CH 2 ) r -5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
    R e は、各々独立して、水素、C(O)NR f R f 、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキルまたは0〜3つのR f で置換された(CH 2 ) r -フェニルから選択され；
    R f は、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH 2 、NH(C 1-6 アルキル)、N(C 1-6 アルキル) 2 、SO 2 (C 1-6 アルキル)、CO 2 H、CO 2 (C 1-6 アルキル)、OH、CF 3 またはO(C 1-6 アルキル)であるか；あるいは、
    R f は、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH 2 ) r -5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC 3-6 シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF 3 、C 1-6 アルキルおよびO(C 1-6 アルキル)から選択される1〜3つの基で置換されていてもよく；
    qは、0、1、または2であり；
    pは、0、1または2であり；
    rは、0、1、2、3または4である］
    の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  3. R1'がCF3であり；かつ、R1がOR1bまたはハロである、請求項１または２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  4. R1'が、F、CF3、CH3およびCH2CH3であり；
    R1が、OH、OMe、F、Cl、NH2、CH3、Ph、Bz、(CH2)2Ph、



    である、請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  5. が、

    (式中、実線と点線は、合わせて単結合または二重結合を意味する。)であり；
    R2'およびR2''が、各々独立して、水素、=CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでいる)であるか；あるいは、R2'およびR2''は、それらに結合している原子と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環から選択されるか、または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでいる)である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。

  6. が、
    であり；
    R2'およびR2''が、各々独立して、水素、=CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、R2'およびR2''は、それらに結合している原子と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環または0〜3つのR2aで置換された3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、
    請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  7. が、

    であり；
    R2'およびR2''が、各々独立して、水素、=CR2aR2a、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRcまたは0〜3つのR2aで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、R2'およびR2''は、それらに結合している原子と共に一緒になって、0〜3つのR2aで置換された縮合環を形成しており、前記縮合環は、0〜3つのR2aで置換された3〜10員炭素環、あるいは0〜3つのR2aで置換された3〜7員のヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  8. R2''が水素であり、R2'が、CO2R2b、C(O)NR11R11、-NR11R11、-NR2bC(O)R2c、-NR2bC(O)OR2c、または-NR2bC(O)NR11R11である、請求項5〜７のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  9. R2'が、水素、OH、NH2、=CH2、CO2H、-C(O)OMe、-NHSO2Me、



    であるか；あるいは、
    R2'が、R2''と共に、それらに結合している原子と一緒になって、

    (式中、実線と点線は、合わせて単結合または二重結合を意味する。)
    から選択される縮合環を形成しており、請求項5〜７のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  10. 1以上の請求項1〜９のいずれか１項記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいる、医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含む、自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害の、診断、予防または治療のための薬剤。
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