本開示は、その適用において、本明細書に記載される方法及び組成物の詳細に限定されない。また、本明細書で使用される語法及び専門用語は、記述の目的のためであって、限定と見なされるべきではない。
変数が2回以上現われる本発明の化合物については、各変数は、その変数を定義するマルクーシュ群の中から選択された異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2つのR基を有する構造が記述されている場合、2つのR基は、Rについて定義されたマルクーシュ群から選択された異なる部分を表すことができる。
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記述されている本発明のある特定の特長を単一の実施形態における組み合わせにおいて提供することも可能であるということがさらに認識される。逆に、簡略さを期して単一の実施形態の文脈において記述されている本発明の様々な特長は、別々にまたはいずれかの適切な下位組み合わせにおいても提供することも可能である。
本明細書で使用される、「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指示がない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、任意に指定された多数の炭素原子を有し得る(すなわち、C1〜C6は、1〜6個の炭素を意味する)。飽和炭化水素の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、例えば、n−ヘプチル、n−オクチル等の同族体及び異性体等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含み、飽和または部分的に非飽和され得る単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基には、3〜10環原子(すなわち、C3〜C10シクロアルキル)を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ハロ」または「ハロゲン」は、独立してまたは別の置換基の一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「ハロゲン化物」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
本明細書で使用される、「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されているアルキル及びアルコキシ構造を含み得る。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素(例えば、−C1〜C6アルキル−CF3、〜C1〜C6アルキル−C2F)である、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例には、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロルメチル、及びフルロイソプロピルが含まれる。
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式または二環式系であり得る、5〜14員芳香族ラジカル(例えば、C2〜C13ヘテロアリール)を指す。多環式ヘテロアリール基は、結合または非結合され得る。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子(複数を含む)は、任意に酸化されている。1個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化されている。ヘテロアリールは、環(複数を含む)の任意の原子を通して分子の残りに結合されている。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体を含むよう意図されている。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル(フラニル)、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」は、2〜12個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定した3〜18員非芳香族の単環式、二環式、または三環式環ラジカルであり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、アゼチジニル、アザビシクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキル部分は本明細書に開示されている通りである(ヘテロアリール)アルキル−ラジカルを指すを指す。
本明細書で使用される、「ヘテロアリールオキシ(heteraryloxy)」は、ヘテロアリール部分が本明細書で定義される通りである−O−(ヘテロアリール)を指す。
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキル」は、(ヘテロシクリル)アルキル部分を指し、2〜12個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定した3〜18員非芳香族の環部分であり得る。ヘテロシクロアルキルの例としては、本明細書で定義される通りである1つ以上のアルキル部分に共有結合している、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むように企図されている。広義では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分岐、炭素環及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、これらのうちのいずれかはそれ自体がさらに置換され得る)、ならびにハロゲン、カルボニル(例えば、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシラート、またはチオホルマート)、アミノ、−N(Rb)(Rc)が含まれ、式中、各々のRb及びRcが独立して、HまたはC1〜C6アルキル、シアノ、ニトロ、−SO2N(Rb)(Rc)、−SORd、及びS(O)2Rdであり、各々のRb、Rc、及びRdが独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。例示的な置換基には、例えば、上述で本明細書に記載されるものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対しては1つ以上で、同じ、または異なり得る。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び/または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容可能な有機化合物の置換基を有し得る。本発明は、許容可能な有機化合物の置換基によっていかなる様式で限定されることを意図されていない。
「置換」または「で置換される」は、このような置換が、置換される原子と置換基の許容価に従ったものであり、置換が、例えば、転位、環化、除去等により自発的変換を受けない安定した化合物を結果として生み出すという暗黙の但し書きを含むことが理解されよう。
略語Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Msは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。有機化学の当業者により用いられている略語のより包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されており、このリストは、典型的に、略語の標準リスト(Standard List of Abbreviations)と題する表に提示されている。当該リストに含まれる略語、及び有機化学の当業者により用いられているすべての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。
上述の化合物の企図される同等物は、さもなければ、それに対応し、その同じ一般的な特性(例えば、TRPA1活性を阻害する能力)を有し、化合物の有効性に悪影響を及ぼさない1つ以上の単純な置換基の変化がなされる化合物を含む。一般的に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般的な反応スキームに示されている方法によって、またはその変形例によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、調製することができる。これらの反応においては、それら自体知られているが、ここに記載していない変形例を使用することも可能である。
本発明の目的において、化学元素は、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,第67刷、1986〜87年の裏表紙に記載の元素周期表に従って特定される。また、本発明の目的において、「炭化水素」という用語は、少なくとも1個の水素及び1個の炭素原子を有するすべての許容可能な化合物を含むように企図されている。広範な態様において、許容可能な炭化水素は、非環式及び環式、分枝状及び非分岐、炭素環及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物を含み、これは置換または非置換され得る。
「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を想定して、測定された量に対する誤差の許容可能な程度を意味するものである。典型的には、例示的な誤差の程度は、所定の値または値の範囲の20パーセント(%)以内、典型的には、10%以内、より典型的には、5%以内である。
本明細書で使用される、障害(例えば、本明細書に記載される障害)を治療するのに有効な化合物または組み合わせの量、「治療有効量」、「有効量」、または「有効経過」は、対象への単回または複数回投与(複数を含む)時、対象を治療する際に、または障害(例えば、本明細書に記載される障害)を有する対象を治療、緩和、軽減、もしくは改善する際に、かかる治療の不在下で予想されるものを上回って有効な化合物または組み合わせの量を指す。
上述のように、本発明の化合物のある特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される酸により薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される化合物の比較的無毒の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製時に原位置で調製することができるか、または本発明の精製化合物をその遊離塩基形態において個別に好適な有機酸または無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、及びラウリルスルホネート塩等が挙げられる(例えば、Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照のこと)。
別の場合では、本明細書で開示される化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される化合物の比較的無毒の無機及び有機塩基添加塩を指す。これらの塩は同様に、本発明の化合物の最終単離及び精製時に原位置で調製することができるか、または本発明の精製化合物をその遊離酸形態において個別に好適な塩基、例えば、薬学的許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機1級アミン、2級アミン、もしくは3級アミンとを反応させることによって原位置で調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基添加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、障害を治療、治癒、緩和、軽減、変化、改善、改良、好転するか、またはそれに影響を及ぼすという目的で、対象、例えば、障害(例えば、本明細書に記載される障害)、障害の症状、または障害の素因がある対象に、単独でまたはさらなる薬剤と組み合わせて、化合物を適用または投与することを指す。
本明細書で使用される、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図されている。例示的なヒト対象は、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト対象を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物(ニワトリ、両生類、爬虫類等)及び哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化された及び/または農業的に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等が挙げられる。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、生物学的活性を低下させるまたは抑制する薬剤、例えば、TRPA1等のイオンチャネルの活性を抑制するための薬剤を指すために同義的に使用される。TRPA1阻害剤には、本明細書において開示される構造及び/または機能特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が含まれる。
例えば、TRPA1アンタゴニストの「有効量」は、阻害または治療の本方法に関して、望ましい投与計画の一部として適用された場合に望ましい臨床または機能結果をもたらす、調製物中のアンタゴニストの量を指す。理論によって拘束されるものではないが、本発明の方法で使用する有効量のTRPAIアンタゴニストには、TRPA1チャネルの1つ以上のインビトロまたはインビボでの機能を低下させるために有効なTRPAIアンタゴニストの量が含まれる。例示的な機能としては、膜分極(例えば、アンタゴニストは細胞の脱分極を防いでもよい)、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、及び内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPA1機能に拮抗する化合物には、TRPA1のインビトロまたはインビボでの機能活性に拮抗する化合物が含まれるが。特定の機能活性がインビトロアッセイでのみ容易に観察可能である場合、そのインビトロアッセイにおいて化合物がTRPA1機能を阻害する能力は、その化合物の活性の合理的な代理物として役立つ。ある特定の実施形態において、有効量は、TRPA1に媒介される電流を阻害するために十分な量及び/またはTRPAIに媒介されるイオン流束を阻害するために十分な量である。
本明細書において「予防する」という用語は、当分野において認識されているものであり、局所再発等の状態(例えば、疼痛)、癌等の疾患、心不全等の複合性症状群(syndrome complex)または任意のその他の医学的状態に関して使用される場合は、当該技術分野で十分に理解されていて、それには、組成物を投与されない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、またはその発症を遅らせる組成物の投与が含まれる。それ故に、癌の予防には、例えば、予防的処置を受けている患者の集団において未処置対照集団と比較して検出可能な癌性増殖の数を低下させること、及び/または未処置対照集団に対して処置集団において検出可能な癌性増殖の出現を、例えば、統計上及び/または臨床上有意な量で遅延させることが含まれる。感染の予防には、例えば、未処置対照集団に対して処置集団において感染の診断数を減少させること、及び/または未処置対照集団に対して処置集団において感染の症状の発症を遅延させることが含まれる。疼痛の予防には、例えば、未処置対照集団に対して処置集団において対象が経験する疼痛感覚の大きさを低下させること、またあるいは疼痛感覚を遅延させることが含まれる。
本明細書で使用される、「溶媒和物」という用語は、溶媒和によって形成される化合物(例えば、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される化合物)を指す。
「TRPA1」、「TRPA1タンパク質」、及び「TRPA1チャネル」という用語は、本出願を通して同義的に使用される。これらの用語は、第WO2007/073505号の配列番号1、配列番号3、または配列番号5に記載のアミノ酸配列、または同等のポリペプチド、またはその機能的生物活性断片を含む、イオンチャネル(例えば、ポリペプチド)を指す。ある特定の実施形態において、用語は、配列番号1、配列番号3、または配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなる、ポリペプチドを指す。TRPA1には、TRPA1の機能を保持し、(i)配列番号1、配列番号3、または配列番号5に記載のアミノ酸配列のすべてまたは一部、(ii)1〜約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75、またはそれ以上の保守的アミノ酸置換を有する、配列番号1、配列番号3、または配列番号5に記載のアミノ酸配列、(iii)配列番号1、配列番号3、または配列番号5に対して少なくとも70%、75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性、及び(iv)それらの機能的断片を含む、ポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドはまた、配列番号1、配列番号3、または配列番号5のホモログ、例えば、オルソログ及びパラログも含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における炎症性疾患を治療することを含み、本方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における神経障害を治療することを含み、本方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、神経障害は、糖尿病、化学的損傷、化学療法、及びまたは外傷からのものである。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における皮膚科障害を治療することを含み、本方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。例示的な皮膚科障害には、アトピー性皮膚炎、急性掻痒症、乾癬、蕁麻疹、湿疹、発汗異常性湿疹、口腔内潰瘍、及びおむつかぶれが含まれる。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における呼吸器状態を治療することを含み、本方法は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。例示的な呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患等の閉塞性疾患を含む。さらなる例示的な呼吸器状態は、喘息及び咳を含む。
本発明の別の態様は、ヒト患者への使用または家畜への使用に適している医薬品を特徴とし、有効量の式(I)の化合物(もしくはその塩、または本化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物もしくはプロドラッグ)、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を投与することを含む。本発明は、本出願において提供される疾患または状態のうちのいずれかの症状を治療または低減するための薬剤または医薬品の製造における式(I)の化合物の使用をさらに企図する。特定の疾患または状態を治療する際に用いる式(I)の化合物は、特定の疾患または状態に適切である経路を介して投与のために製剤化され得る。
式(I)の化合物は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、式(I)の化合物は、抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗シワ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、または育毛阻害剤のうちの1つ以上と組み合わせて投与され得る。
式(I)の化合物は、局所的に、経口、経皮、直腸、膣内、非経口、鼻腔内、肺内、眼球内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内、舌下、または吸入によって投与され得る。
式(I)の化合物は、本明細書に記載される障害の治療、例えば、疼痛の治療をもたらすまたは生じる経口または非経口(例えば、静脈内)投与に適している水溶解性を有する分子を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、経口投与に適している組成物に製剤化される。本明細書に記載される式(I)の化合物のTRPA1イオンチャネルを阻害する際の有効性は、実施例1の方法を用いて測定された。表2は、(実施例1の方法によって測定される)例示的な化合物のインビトロ有効性のTRPA1阻害を開示している。
式(I)の化合物は、TRPA1イオンチャネルを阻害し得る。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、治療的に有効な様式で本明細書に記載される障害(例えば、疼痛)を治療するための経口または非経口(例えば、静脈内)薬学的組成物の一部として投与され得る。
本明細書で開示されるある特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、R及びS鏡像異性体、ジアステレオマー、(d)−異性体、(l)−異性体、それらのラセミ体混合物、ならびにそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物を企図し、それらは本発明の範囲内にある。例えば、あるキメラ中心が分子中に存在する場合、本発明は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、及び実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ選択的に純粋な化合物を含む。組成物は、例えば、単一鏡像異性体またはジアステレオマーを50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、95%超、または99%超、含有し得る。追加の不斉炭素原子が、置換基、例えばアルキル基中に存在してもよい。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明中に含まれるように意図されている。
組成物の「鏡像体過剰率」または「鏡像体過剰率(%)」は、以下に示される方程式を用いて計算することができる。以下に示される例において、組成物は、一方の鏡像体、例えば、S鏡像体を90%、及びもう一方の鏡像体、すなわち、R鏡像体を10%含有する。
ee=(90−10)/100=80%。
組成物の「ジアステレオマー過剰率」または「ジアステレオマー過剰率(%)」は、以下に示される方程式を用いて計算することができる。以下に示される例において、組成物は、一方のジアステレオマーを90%、及びもう一方のジアステレオマーを10%含有する。
ee=(90−10)/100=80%。
本明細書で開示されるある特定の化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態、ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本明細書で開示されるある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途で同等であり、本発明の範囲内であることを意図している。
薬学的組成物中の式(I)の化合物の量及び濃度、ならびに対象に投与される薬学的組成物の量は、対象の医学関連の特徴付け(例えば、年齢、体重、性別、他の医学的状態等)、薬学的組成物中の化合物の溶解性、化合物の有効性及び活性、ならびに薬学的組成物の投与様式のような、臨床的に意義のある因子に基づいて選択され得る。投与経路及び投薬計画に関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990の5巻、25.3章を参照されたい。
本明細書で開示される化合物が単独で投与されることは可能であるが、薬学的製剤として化合物を投与することが好ましく、この化合物は、1つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体と組み合わせられる。本明細書で開示される化合物は、ヒトまたは獣医学で用いるための任意の便利な方法で投与のために製剤化され得る。ある特定の実施形態において、医薬品に含まれる化合物は、それ自体が活性であり得るか、または生理学的設定において活性化合物に変換することができる、プロドラッグであり得る。
「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、または妥当な利益/リスク比に相応する、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指すように本明細書で用いられる。
薬学的に許容される担体の例には、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、(2)デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン、(3)セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウ、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、(4)粉末状トラガント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤用蝋、(9)油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油、(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール、(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)発熱物質無含有の水、(17)等張食塩水、(18)リンガー液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、(21)シクロデキストリン、例えば、Captisol(登録商標)、ならびに(22)薬学的製剤において用いられる他の非毒性の適合する物質が含まれる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等、(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等、(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
固体剤形(例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤等)は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ニカルシウム等の1つ以上の薬学的に許容される担体、ならびに/または(1)充填材または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/もしくはケイ酸、(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/もしくはアカシア、(3)湿潤剤、例えば、グリセロール、(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、(5)溶液遅延剤、例えば、パラフィン、(6)吸収加速剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、(8)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリン硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、ならびに(10)着色剤、のうちのいずれか、を含むことができる。
液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むことができる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロキサイド(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。
軟膏、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含んでもよい。
粉末剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の特定の通例の高圧ガスをさらに含むことができる。
製剤は、好都合なことに単位剤形で提示され得、薬学技術分野でよく知られている任意の方法で調製され得る。担体材料と組み合わせて、単位剤形を生成することができる活性成分の量は、治療されている宿主、特定の投与モードに応じて異なるであろう。担体材料と組み合わせて、単位剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物のその量であろう。一般に、100パーセントのうち、この量は、活性成分の約1パーセント〜約99パーセント、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの範囲に及ぶであろう。
本明細書で開示される薬学的組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、任意選択で、製薬技術分野で周知の腸溶性コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて刻み目をつけるか、または調製することができる。これらはまた、その中の活性成分をスローまたは制御放出するように、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び/またはマイクロスフェアを使用して製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意選択で不透明化剤を含有してもよく、活性成分(複数を含む)のみをまたはそれを優先的に、消化管のある部分で、任意選択で、遅延方式で放出する組成物からのものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの1つ以上を有する、マイクロカプセルの形とすることもできる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション、ゲル剤、溶液、貼付剤、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。
本明細書で開示される製剤は、デバイスを介して送達することができる。例示的なデバイスとしては、カテーテル、ワイヤ、ステント、または他の管腔内デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な送達デバイスはまた、貼付剤、絆創膏、マウスガード、または歯科用装置が挙げられる。経皮パッチは、体への本明細書で開示される化合物の制御送達を提供するという追加された利点を有する。そのような剤形は、適切な培地中で化合物を溶解または分散させることによって調製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る化合物の流束を増大させるためにも使用することができる。このような流束の割合は、流量制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
ある場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の放出を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質または非結晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解速度によって異なり、同様に、結晶サイズ及び結晶形によって異なっていてもよい。あるいは、非経口投与された剤型の遅延吸収は、この薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射可能なデポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルソエステル)及びポリ(無水物)を含む。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を捕捉することによっても調製される。
本明細書で開示される化合物が、医薬としてヒト及び動物に投与される場合には、それらは、それ自体で提供することができるか、または例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を含有する薬学的組成物として提供することができる。
製剤は、局所的に、経口、経皮、直腸、膣内、非経口、鼻腔内、肺内、眼球内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内、または吸入によって投与され得る。
選択される投薬量は、種々の因子、例えば、用いられる本明細書で開示される具体的な化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、用いられる具体的な化合物の排出の速度、治療の期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせて使用されるその他の薬物、化合物、及び/または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康、及びこれまでの病歴、ならびに医薬技術で周知の因子等によって異なるであろう。
当該技術において通常に技術を有する医師または獣医は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、薬学的組成物に用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも少ない量で開始し、その投薬量を所望の効果を達成するまで徐々に増やすことができる。
一般に、本発明の化合物の適当な1日当たりの用量は、治療効果を生ずるのに有効な最も低い用量である化合物の量であろう。このような有効量は、一般に、上記の因子に応じて異なるであろう。一般に、患者のための本発明の化合物の静脈内、脳室内、髄腔内、及び皮下用量は、1日当たりの体重1Kg当たり約0.0001〜約100mgの範囲にあるであろう。例えば、この用量は、1〜50、1〜25、または5〜10mg/kgであり得る。
所望ならば、活性化合物の有効1日量は、1日を通じて適当な間隔で、任意選択的に単位剤形で、2回、3回、4回、5回、6回、またはそれ以上の下位用量として別々に投与され得る。
TRPA1受容体の仲介に関係している疾患の治療の際に当業者は、以下に提示される試験結果から治療有効量の式(I)の化合物を決定することができるであろう。一般に、本発明の化合物の適当な1日当たりの用量は、治療効果を生ずることができる最も低い用量である化合物の量であろう。このような有効量は、一般に、様々な因子に応じて異なるであろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、舌下、直腸の、静脈内、局所、経皮、吸入、及び脳室内用量は、1日当たりの体重1Kg当たり約0.0001〜約100mgの範囲にあるであろう。例えば、この用量は、1〜50、1〜25、または5〜10mg/kgであり得る。例えば、治療有効量は、治療される患者の体重1Kg当たり約0.001mg/kg〜約50mg/kg、より好ましくは治療される患者の体重1Kg当たり約0.01mg/kg〜約10mg/kgであろうことが企図されている。1日を通じて適当な間隔で、2回以上の下位用量の形で治療有効量を投与することが適切であり得る。当該下位用量は、例えば、それぞれ、単位剤形当たり約0.1mg〜約1000mg、より具体的には、約1〜約500mgの活性成分を含有する、単位剤形として製剤化され得る。
投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知であるように、使用される式(I)の具体的な化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、及び一般的な健康状態、ならびに患者が摂取し得るその他の薬剤によって異なる。さらに、当該「治療有効量」は、治療される患者の応答に応じて、及び/または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低下させても、増加させてもよい。したがって、上述の有効な1日当たりの量は、ガイドラインのみである。当該技術において通常に技術を有する医師または獣医は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本明細書に提供される組成物及び方法はまた、炎症及び炎症性疼痛の治療時の治療に関連して使用され得る。かかる障害は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、顎(temperomandibular)障害を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物及び方法は、頭痛、例えば、偏頭痛を治療するために使用され得る。
開示される化合物はまた、内臓痛及び炎症の治療に有用であり得る。関連疾患は、膵炎、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、子宮内膜症、骨盤痛、及びアンギナを含む。
本明細書で開示される化合物を使用することができるさらなる例示的な疼痛兆候には、顎障害、癌疼痛(基礎疾患または治療によって生ずる)、火傷疼痛、口内疼痛、癌治療による口内疼痛、圧搾及び損傷誘発性疼痛、切開疼痛、骨疼痛、鎌状細胞疾患疼痛、線維筋痛、及び筋骨格痛が含まれる。TRPA1は、癌関連疼痛(例えば、Trevisan et al.,Cancer Res March 11,2013を参照のこと)、術後疼痛(例えば、Wei et al,Anasthesiology,V 117,No.1(2012)を参照のこと、病的疼痛(例えば、Chen et al,Pain(2011)を参照のこと)、及び化学的損傷に関連した疼痛(例えば、Macpherson et al,The Journal of Neuroscience,October 17,2007 27(42):11412−11415を参照のこと)において役割を果たすことを示している。
痛覚過敏症(例えば、機械的痛覚過敏症、低温痛覚過敏症)、または疼痛(例えば、急性、慢性)に対する感受性の増加。多種化学物質過敏症は、呼吸器症状及び頭痛を含む多臓器症状を有する化学的曝露に関連がある障害である。
異痛症(例えば、皮膚異痛症、例えば、頭部、頭部外)は、疼痛を通常引き起こさない刺激、例えば、温度または物理的刺激による疼痛であり、一般に、通常、有痛性である刺激への極端な過度の反応を指す、痛覚過敏症とは異なる。
末梢性神経障害、例えば、糖尿病性神経障害は、神経細胞及び炎症性要素を含む特定の状態である。機械論によって拘束されるものではないが、本発明のTRPA1拮抗薬は、糖尿病性神経障害が含まれるが、これに限定されない末梢性神経障害を治療するのに有用であり得る。末梢性神経障害の治療(例えば、炎症の低減)の際のそれらの使用に加えて、対象阻害剤はまた、末梢性神経障害に関連する疼痛を低減させる際に有用であり得る。TRPA1は、神経障害及び神経障害疼痛において役割を果たすことが示されている(例えば、Wei et al,Anesthesiology 2009;111:147−54及びKoivisto et al.,Pharmacological Research 2011を参照のこと)。
神経性炎症は、しばしば、神経過剰興奮性が炎症を引き起こすペプチドの放出をもたらす場合に起こる。これらのペプチドは、物質P及びCGRPを含む。TRPA1の遮断は、神経細胞活性を軽減し得、それ故に、神経性炎症を遮断し得る。例えば、気道中の神経性炎症は、喘息及びアレルギー性鼻炎を引き起こし得、持続時間における神経性炎症はまた、偏頭痛疼痛を介在し得る。
急性膵炎は、通常は、以下だけではないが、胆石またはアルコール乱用によって引き起こされる。急性膵炎は、通常は、数日間存続し得る上腹部の疼痛から始まる。この疼痛は、重篤であり得、絶えず続くようになる。疼痛は、腹部に隔絶されていてもよいし、または背中及びその他の範囲に至っていてもよい。時には及びある患者については、疼痛は突然であり、強い。ある時には、または他の患者については、疼痛は食後に悪くなる軽度の疼痛として始まる。急性膵炎を有するある人は、重症であるように見え、かつ重症であると感じる場合が多い。その他の症状としては、膨張し、かつ柔らかい腹部、悪心、嘔吐、発熱、及び頻脈を挙げ得る。急性膵炎の重症例は、脱水及び低血圧を引き起こし得、さらには臓器不全、内出血、または死を招く場合さえあり得る。
急性膵炎に罹っている間は、アミラーゼ及びリパーゼの血中レベルは、少なくとも3倍まで上昇する場合が多い。グルコース、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、及び重炭酸塩の血中レベルの変化も起こり得る。
現在の治療法は、発作の重症度によって異なる。治療は、一般的に、重要な身体機能をサポートし、疼痛を管理し、合併症を防止するために策定される。急性膵炎は、典型的には数日で解消するが、発作中の疼痛管理が必要である場合が多い。本明細書で開示される化合物は、急性膵炎に付随する疼痛を軽減するために使用することができる。
膵臓に対する損傷が続く場合には、慢性膵炎が発症し得る。慢性膵炎は、消化酵素が膵臓及び近くの組織を攻撃し、破壊し、瘢痕化及び疼痛を引き起こす場合に生じる。慢性膵炎は、アルコール依存症によって、あるいは閉塞し、損傷し、または狭窄した膵管によって引き起こされ得る。さらに、遺伝因子がこの疾患に影響を及ぼすと思われ、ある症例では、特定できる原因が存在しない(いわゆる特発性膵炎)。
慢性膵炎を有する大部分の人は、腹痛を有する。この疼痛は、飲食する場合に悪化し、背中まで広がるか、絶えず続き、何もできない状態になり得る。その他の症状としては、悪心、嘔吐、体重減少、及び脂肪質大便が挙げられる。
疼痛の軽減は、慢性膵炎の治療における最初の段階である。一旦疼痛が管理されると、高炭水化物及び低脂肪食事計画が導入される。膵臓の酵素は、損傷した膵臓から低下した酵素産生を補うことを促進するために使用され得る。場合によっては、インスリンまたはその他の薬物が血中グルコースを制御するために必要とされる。
疼痛は、典型的には薬物療法を使用して管理されるが、外科手術が疼痛を軽減するために必要となり得る。外科手術は、膨張した膵管を空にする、または重症を負った膵臓の一部を2〜10箇所取り出すために必要であり得る。
疼痛は、頻繁に慢性膵炎を呈する。例えば、疼痛は、アルコール性慢性膵炎を有する患者の約75%、遅発性特発性慢性膵炎を有する患者の約50%、及び早期発症型特発性慢性膵炎を有する患者の100%存在する(DiMagno,1999,Gastroenterology 116(5):1252−1257)。
疼痛を有する少数の患者は、外科手術または内視鏡で治療することが比較的容易である容易に特定可能な病変を有する。その他の患者では、疼痛は、高められた膵臓内圧、虚血、及び線維症を含む、種々の原因から生じると考えられる場合が多い。しかしながら、理論によって拘束されるものではないが、これらの現象は、疼痛の根本にある原因である可能性が低い。むしろ、疼痛は、神経周膜に対する損傷、その後の炎症のメディエーター及び産物に対する神経の曝露によって誘発される神経細胞感作の背景に起因し得る。
慢性膵炎を有する患者における効果的な疼痛管理の重要性を考慮に入れると、痛みの症状を治療するためのさらなる療法が重要であり、有用である。本明細書で開示される化合物は、慢性膵炎に付随する疼痛を管理するのに使用することができ、それらは、単独でまたは慢性膵炎を有する患者を管理する治療計画全体の一部として使用することができる。例えば、化合物は、慢性膵炎を有する患者を管理するために策定される治療計画の一部として膵臓酵素及び/またはインスリンと共に投与することができる。
癌治療は、痛みを伴うだけでなく、健常組織に対しても毒性を持ち得る。いくつかの化学療法剤は、痛みを伴う神経障害を引き起こし得る。したがって、本明細書で開示される化合物は、神経障害を引き起こす癌治療に付随する疼痛及び/または炎症の治療のためにかなり考え得る治療法を表し得る。
プロスタグランジンの主要な機能は、胃粘膜を保護することにある。この機能には、細胞増殖において重要な役割を果たすヒト胃細胞の細胞内カルシウムレベルの調節が含まれる。したがって、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)によるプロスタグランジンの阻害は、胃細胞へのカルシウム流入を阻止することができる(Kokoska et al.(1998)Surgery(St Louis)124(2):429−437)。炎症を最も効果的に軽減するNSAIDもまた、最も重大な胃腸損傷を生じる(Canadian Family Physician,5 January 1998,p.101)。それ故に、特定の細胞型においてカルシウムチャネルを独立して調節する能力は、抗炎症療法のこのような副作用を軽減するのに役立ち得る。さらにまたはあるいは、本明細書で開示されるTRPA1阻害性化合物の投与は、NSAIDと組み合わせてもよく、したがって低減した投薬量のNSAIDを使用して疼痛の軽減を促進し得る。
TRPA1は、慢性膵炎における進行中の痛覚を仲介し得、膵炎において急性炎症を慢性炎症及び痛覚過敏症に形質転換することに関与し得る。TRPA1はまた、例えば、鼻腔及び口腔粘膜内、ならびに呼吸器膜の刺激及び火照りを仲介し得る。
本発明の化合物はまた、咳(痰の産生を有するまたは有さない)、喘息に付随する咳、インフルエンザに付随する咳、喀血(haemoptysis)、未知の病因の咳、及び化学曝露による咳を治療、軽減、または予防するのに有用であり得る。
アトピー性皮膚炎(AD)は、皮膚の慢性のかゆみ及び炎症障害である。重篤なADを有する患者は、アトピックマーチ(atopic march)としても知られている、喘息及びアレルギー性鼻炎を発症し得る。皮疹及び掻痒症は、アトピー性疾患に付随し得る。例えば、AD及び乾癬において慢性のかゆみには、例えば、ロバストな引っ掻き、例えば、湿疹、腎不全、肝硬変、神経系傷害、いくつかの癌からの広範囲の表皮過形成のような病態生理学的特徴が含まれる。
本明細書で開示される方法は、皮膚浮腫、ケラチン生成細胞過形成、神経の成長、白血球浸潤、及び抗ヒスタミン剤耐性引っ掻き挙動を阻害し得る。本明細書で開示される方法は、例えば、外因性刺激物、例えば、ハプテン、オキサゾロン、ウルシオール(例えば、毒ツタからの)へのアレルギー反応を阻害し得る。
慢性疼痛を研究するために使用される例示的な行動試験としては、自発性疼痛、異痛症、及び痛覚過敏症の試験が挙げられる。自発性疼痛、姿勢、歩行、侵害防御サイン(例えば、足舐め、過剰身づくろい、過剰探索行動、損傷した身体部分の防御、及び自咬)を観察することができる。誘発された疼痛を測定するために、行動反応は、熱に曝露させた後に調べることができる(例えば、熱傷モデル)。
疼痛の例示的な動物モデルとしては、Trevisanモデル、ならびにストレプトゾトシン誘発性の疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ボルテゾミブ誘発性末梢性神経障害、及びオキサリプラチン誘発性末梢性神経障害を含むKoivisto参照に記載されるモデル;Chungモデル、坐骨神経部分損傷モデル、カラゲニン誘発痛覚過敏モデル、完全フロイントアジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデル、及びBennettモデルが挙げられるが、これらに限定されない。
Trevisan参照において、化学療法誘導性末梢性神経障害モデルは、ボルテゾミブまたはオキサリプラチンによる治療によってマウスにおけるCIPN表現型である場合、誘導を含む(Trevisan et al,Cancer research 73,3120−3131,2013)。TRPA1の阻害剤による動物の治療は、フォン・フレイヘアー試験、ホットプレート試験、低温刺激、化学的痛覚過敏症、またはロタロッド試験等の種々の侵害性試験のうちのいずれかを用いて評価することができる。
Koivisto参照における末梢性糖尿病性神経障害(PDN)のモデルは、ストレプトゾトシンを用いたラットにおける真性糖尿病(DM)を誘発すること、及びTRPA1アゴニストの足底内によって誘発された軸索反射を評価することを含む。(Pharmacological Research 2011) TRPA1を阻害する化合物による治療は、皮膚軸索反射のDM誘発性減衰の低下について評価することができる。
神経因性疼痛(炎症を伴わない)のChungモデルは、1つ以上の脊髄神経の結紮を伴う(Chung et al.(2004) Methods Mol Med 99:35−45、Kim and Chung(1992) Pain 50:355−363)。脊髄神経の結紮は、熱痛覚過敏、冷感異痛、及び進行中の疼痛を含む、動物の種々の行動変化をもたらす。TRPA1を拮抗する化合物を結紮動物に投与して、これらの化合物がこれらの結紮誘発行動変化を化合物の不存下で観察される行動変化と比べて軽減するか否かを評価することができる。
カラゲニン誘発痛覚過敏及び完全フロイントアジュバント(CFA)誘発痛覚過敏は、炎症性疼痛のモデルである(Walker et al.(2003) Journal of Pharmacol Exp Ther 304:56−62、McGaraughty et al.(2003) Br J Pharmacol 140:1381−1388、Honore et al.(2005) J Pharmacol Exp Ther)。TRPA1を拮抗する化合物は、カラゲニンまたはCFA投与動物に投与して、これらの化合物が冷感、機械的、または熱痛覚過敏を化合物の不存在下で観察される痛覚過敏と比べて軽減するか否かを評価することができる。さらに、TRPA1を拮抗する化合物の冷感及び/または機械的痛覚過敏を軽減する能力も、これらのモデルで評価することができる。典型的には、カラゲニン誘発痛覚過敏モデルは、急性炎症性疼痛を模倣すると考えられ、CFAモデルは、慢性疼痛及び慢性炎症性疼痛を模倣すると考えられる。
炎症性疼痛の例示的なモデルとしては、足底内ブラジキニン注射のラットモデルが挙げられる。簡潔に言えば、動物の基本温度感受性は、Hargreave装置を用いて評価される。次いで、TRPA1遮断薬が全身投与される。ブラジキニンは、その後、足に注射され、痛覚過敏が発症させられる。次いで、熱逃避潜時が、次の数時間にわたって多数の時間点で測定される(Chuangら、2001、Valeら、2004)。
炎症は、疼痛に対する重要な寄与因子である場合が多い。したがって、抗炎症剤として働く化合物を同定することは有用である。神経活性を低下させる多数の化合物はまた、神経性炎症も抑える。炎症を直接測定するために、ラットの足の体積を、プレチスモメーターを使用して評価することができる。ベースライン測定を行った後に、カラゲニンを足に注射することができ、ビヒクルまたは薬物を用いて処置した動物の足の体積を時間の経過にわたって監視することができる。足の腫脹を低下させる薬物は、抗炎症性であると見なされる。
偏頭痛は、著しい疼痛に関連し、かつ正常な仕事を仕上げることができないことに関連する。ラット神経原性炎症モデル(Buzzi et al(1990) Br J Pharmacol;99:202−206を参照のこと)及びBursteinモデル(Strassman et al.,(1996) Nature 384:560−564を参照のこと)を含む、偏頭痛のいくつかのモデルが存在する。
Bennettモデルは、慢性疼痛を反映するために足の長期虚血を使用する(Xanthos et al.(2004) J Pain 5:S1)。これは、術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、及び反射***感神経性ジストロフィーを含む、慢性疼痛のための動物モデルを提供する。長期虚血は、機械的刺激に対する痛覚過敏、寒冷に対する感受性、疼痛行動(例えば、足を震わせる、舐める、及び/またはかばうこと)、及び痛覚異常鋭敏を含む、動物の行動変化を誘発する。TRPA1を拮抗する化合物を、障害のある動物に投与して、これらの化合物がこれらの行動のいずれかまたはすべてを化合物の不存在下で観察される行動と比べて軽減するか否かを評価することができる。同様の実験を、術後疼痛を模倣するのに使用することができる熱傷または紫外線熱傷モデルで行うことができる。
神経因性疼痛のさらなるモデルとしては、脊髄損傷に基づく中心性疼痛モデルが挙げられる。慢性疼痛は、例えば、脊髄の外科的に曝露された部分の上に錘しを落とすことによって脊髄損傷を誘発させることによって生じさせる(例えば、落錘モデル)。脊髄損傷は、さらに、脊髄を粉砕もしくは圧縮することによって、光化学物質を使用して神経毒を送達させることによって、または脊髄を片側切断することによって誘発され得る。
神経因性疼痛のさらなるモデルとしては、末梢性神経損傷モデルが挙げられる。例示的なモデルとしては、神経腫モデル、Bennettモデル、Seltzerモデル、Chungモデル(L5またはL5/L6で結紮)、坐骨神経寒冷神経剥離モデル、下位尾幹切除モデル、及び坐骨神経炎症性神経炎モデルが挙げられる。同文献。
特定の疾患に付随する神経因性疼痛の例示的なモデルも利用できる。糖尿病及び帯状疱疹は、神経因性疼痛を伴う場合が多い2つの疾患である。急性帯状疱疹エピソードの後であっても、ある患者は、ヘルペス後神経痛を患い続け、長年の間持続する疼痛を経験する。帯状疱疹及び/またはヘルペス後神経痛によって引き起こされる神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛モデル(PHN)で研究することができる。糖尿病性神経障害は、糖尿病性マウスモデル、及び糖尿病性神経障害の化学誘発モデルで研究することができる。
上記で概説したように、癌性疼痛は、多数の原因のうちのいずれかを有し得、多数の動物モデルが、例えば、化学療法剤または腫瘍浸潤に関連した癌性疼痛を調べるために存在する。毒素が関連した癌性疼痛の例示的なモデルとしては、ビンクリスチン誘発性末梢神経障害モデル、タキソール誘発性末梢神経障害モデル、及びシスプラチン誘発性末梢神経障害モデルが挙げられる。腫瘍浸潤によって引き起こされる癌性疼痛の例示的なモデルは、癌浸潤疼痛モデル(CIP)である。
原発性及び転移性骨癌は、猛烈な痛みを伴う。マウス大腿骨癌性疼痛モデル(FBC)、マウス踵骨癌性疼痛モデル(CBC)、及びラット脛骨癌モデル(TBC)を含む、骨癌性疼痛のいくつかのモデルが存在する。同文献。
疼痛のさらなるモデルは、ホルマリンモデルである。カラゲニン及びCFAモデルのように、ホルマリンモデルは、動物への刺激物質の皮内または腹腔内注射を伴う。ホルマリン(ホルムアルデヒドの37から40%パーセント溶液)の注射は、足の皮内注射のために最も一般的に使用される薬剤である(ホルマリン試験)。0.5〜15パーセント溶液のホルマリン(通常は、約3.5%)の前足または後足の背面または足底面への注射は、注射後約60分間、強さを増大させ、減少させるという二相性疼痛反応を生じる。典型的な反応としては、足を持ち上げる、舐める、かじる、または震わせることが挙げられる。これらの反応は、侵害受容性と見なされる。3〜5分持続する反応の初期相(初期段階としても知られている)は、恐らくは侵害受容器の直接化学刺激に起因する。これは、10〜15分続き、その間に動物は、痛覚を思わせる行動をほとんど示さない。この反応の第二相(後期段階としても知られている)は、ホルマリン注射から約15〜20分後に開始し、20〜40分持続し、最初に侵害受容行動の数及び頻度の両方を増大し、ピークに達し、次いで衰える。これらの侵害受容行動の強さは、使用されるホルマリンの濃度によって異なる。第2相は、感作の期間を含み、その間に炎症現象が生じる。ホルマリン注射に対する反応性の2つの相は、侵害受容性及び急性炎症疼痛を研究するための適切なモデルとする。それはまた、いくつかの点で、神経因性疼痛のモデルであり得る。
慢性疼痛の前述のモデルのいずれかに加えて、TRPA1機能を拮抗する化合物は、急性疼痛の1つまたはそれ以上のモデルで試験することができる。Valenzano et al.(2005) Neuropharmacology 48:658−672。化合物が慢性疼痛のモデル、急性疼痛のモデル、またはその両方で試験されるかどうかにかかわらず、これらの研究は、典型的には(限定されないが)、例えばマウス、ラット、またはモルモットで行われる。さらに、化合物は、疼痛のインビトロアッセイを提供する種々の細胞株で試験することができる。
疼痛の治療法を探している多くの個体が、内臓疼痛を患っている。内臓疼痛の動物モデルとしては、炎症性子宮痛のラットモデル(Wesselmann et al.,(1997) Pain 73:309−317)、過敏性腸管症候群を模倣するために胃腸管へのカラシ油の注射(Kimball et al.,(2005) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,288(6):G1266−73)、過活動膀胱または膀胱炎を模倣するために膀胱へのカラシ油の注射(Riazimand(2004),BJU 94:158−163)が挙げられる。TRPA1化合物の有効性は、身もだえする胃腸炎症または膀胱興奮性の低下によって評価することができる。
咳の治療のためのTRPA1拮抗薬の有効性を試験するために、咳の覚醒モルモットモデルを使用する実験が、容易に行うことができる(Tanaka and Maruyama(2003) Journal Pharmacol Sci 93:465−470、McLeod et al.(2001) Br J Pharmacol 132:1175−1178)。簡潔に言えば、マウス及びラット等の他のげっ歯類と異なり、モルモットは実際に咳をするため、モルモットは、咳についての有用な動物モデルとして働く。さらに、モルモットの咳は、姿勢、行動、及び咳をする動物の外観の点から見てヒトの咳を模倣すると思われる。
咳を誘発させるために、覚醒モルモットは、誘発剤、例えば、クエン酸またはカプサイシンに曝露される。動物の反応は、咳の回数を計数することによって測定される。鎮咳薬、例えば、TRPA1を阻害する化合物の有効性は、この薬剤を投与し、クエン酸、カプサイシン、またはその他の同様の咳誘発剤に曝露されることによって誘発された咳の回数を減少させる薬剤の能力を評価することによって測定することができる。このようにして、咳の治療に使用するTRPA1阻害剤は、容易に評価し、同定することができる。
また、咳のさらなるモデルとしては、意識喪失モルモットモデルが挙げられる(Rouget et al.(2004) Br J Pharmacol 141:1077−1083)。前述のモデルのいずれかを、咳をすることができるその他の動物を用いた使用に適合させることができる。咳をすることができる例示的なさらなる動物としては、ネコ及びイヌが挙げられる。
本発明の化合物は、喘息の複数のモデルにおいて試験され得る。一例は、喘息のマウスオボアルブミンモデルである(Caceres AI et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Jun 2;106(22):9099−104; Epub 2009 May 19)。このモデルでは、オボアルブミンは、2週間にわたって数回腹腔内腔に注射される。3週目のあるとき、動物に鼻腔内オボアルブミンをチャレンジして、気道過敏反応、炎症、及び炎症性サイトカイン産生を測定してもよい。化合物は、モデルのチャレンジ段階中投与される。TRPA1ノックアウトマウスは、Caceresらによって報告されるような上記のモデルに置き換えてもよい。
喘息の大型動物モデルの一例として、Abraham,W.Mらにおいて記載される覚醒アレルギーヒツジモデルを使用して、喘息の抗原誘発性後期段階反応における化合物の効果を評価してもよい(Abraham WM.,Am J Respir Crit Care Med.2000 Aug;162(2 Pt 1):603−11)。簡潔に言えば、ベースライン気道反応性は、喘息を誘発するために豚回虫抽出物の噴霧投与の前に、覚醒ヒツジにおいてプレチスモグラフによって測定される。ベースライン読み出しを得た後に、動物を、豚回虫の噴霧投与によりチャレンジした。抗原感受性は、ベースラインからの肺血流量の抵抗の減少によって決定される。一旦動物が抗原感受性を示すと、気道反応性の変化を評価するために、試験化合物が投与され、さらなる肺血流量の抵抗を得てもよい。また、ウマ及びビーグル犬のモデルを使用する場合がある。
さらなるモデルは、Raemdonckらに記載されるような喘息のBrown Norwayラットモデル及びC57BL/6Jマウスモデルを含んでもよい(Raemdonck K et al.,Thorax.2012 Jan;67(1):19−25; Epub 2011 Aug 13)。簡潔に言えば、Brown Norwayラット及びC57BL/6Jマウスは、感作され、エアロゾルで送達されたオボアルブミンでチャレンジされてもよい。一旦感受性が全身プレチスモグラフ読み出しによって測定されるように、肺機能の低下によって確認されると、本発明の化合物が投与されてもよい。喘鳴を含む呼吸困難の可視的及び可聴的兆候もまた、提示され得る。
かゆみを引き起こす乾燥皮膚の代替のマウスモデルは、Wilsonらによって報告されるよな、マウスへのアセトン、エーテル、及び水の投与を含む(Wilson SR et al.,J Neurosci.2013 May 29;33(22):9283−94)。このモデルにおいて、治療される領域は、剃毛され、マウスは、観察された領域、例えば、頬または尾背面に1日2回アセトン及びエーテルの局所投与を受容する。治療化合物のインビボ有効性は、アセトン及びエーテル投与前または投与後に、動物に化合物を投与することによって決定され得る。引っ掻き行動は、20分間カメラによって記録され、治療群が分からない観察者によって定量化される。
さらに、掻痒症は、かゆみを引き起こす薬剤の直接注射によって誘発され得る。これらの薬剤の例は、Akayimo and Carstens,2013に見い出され得る。いくつかの例は、クロロキン(Wilsonら、2011)、胆汁酸、TSLP(Wilsonら、2013)、及びIL−31(Cevikbasら、2014)である。典型的には、規定された期間の引っ掻き発作は、治療群が分からない観察者によって記録される。
失禁の多くのマウスモデルが存在する。これらのモデルとしては、神経損傷、尿道インピンジメント、及び炎症によって誘発される失禁のモデルが挙げられる。尿道インピンジメントのモデルとしては、ラット膀胱流出路閉塞モデルが挙げられる。(Pandita,RK,and Andersson KE.Effects of intravesical administration of the K+ channel opener,Z.D6169,in conscious rats with and without bladder outflow obstruction.J Urol 162:943−948,1999)。炎症モデルは、膀胱へのカラシ油の注射を含む。
失禁の治療におけるTRPA1阻害剤化合物の有効性を試験するために、種々の濃度の化合物(例えば、低濃度、中間濃度、及び高濃度)が、外科的部分膀胱出口閉塞(BOO)後のラットに投与することができる。種々の用量のTRPA1阻害性化合物の有効性は、賦形剤を単独で投与された対照(偽対照)と比較することができる。有効性は、さらに、アトロピン等の陽性対照を投与されたラットと比較することができる。アトロピンは、BOOモデルにおいて部分膀胱出口閉塞後の膀胱過活動活性を低下させることが期待される。化合物をBOOモデルにおいて試験する場合には、化合物は、膀胱または尿道に(例えば、カテーテルによって)直接に投与できるか、または化合物は全身的に(例えば、経口、静脈内に、腹腔内等)投与することができることに留意されたい。
膵臓疼痛のいくつかのラットモデルが、最近、説明されている(Lu,2003,Anesthesiology 98(3):734−740、Winston et al.,2003,Journal of Pain 4(6):329−337)。Luらは、ラットにおいてジブチリンジクロリドの全身送達によって膵炎を誘発させた。ラットは、腹部のフォン・フレイ(von Frey)フィラメント刺激後の逃避事象の増加を示し、7日間の熱刺激の後の逃避潜時を低下させた。これらの動物において誘発された疼痛状態はまた、脊髄のサブスタンスPの上昇したレベルによっても特徴付けられた(Luら、2003)。このモデルにおけるTRPA1阻害剤の効力を試験するために、TRPA1阻害剤は、ジブチリンジクロリドの送達の後に投与するか、または同時に投与することができる。対照動物には、担体または公知の疼痛軽減剤を投与することができる。疼痛の兆候は、測定することができる。TRPA1阻害剤の効力は、TRPA1阻害剤を受けている動物で観察された疼痛の兆候を、TRPA1阻害剤を受けなかった動物の疼痛の兆候と比較することによって評価することができる。さらに、TRPA1阻害剤の効力は、公知の疼痛薬の効力と比較することができる。
侵害受容性行動を測定するための手段として試験するフォン・フレイフィラメントの効力はまた、全身L−アルギニン投与によって膵炎を誘発させることによっても示された(Winstonら、2003)。TRPA1阻害剤の効力は、全身L−アルギニン投与によって誘発された膵炎に続いて同様に試験することができる。
Luらはまた、覚醒し、かつ自由に移動するラットにおける内在管状カニューレによって膵臓の急性有害刺激を使用する膵臓疼痛について直接行動アッセイも説明した。これらのアッセイは、膵内ブラジキニン注入に反応したケージ横断、立ち上がり、及び後足伸張を含んだ。D−APV(NMDA受容体拮抗薬)またはモルヒネの単独の鞘内投与は、このモデルで内臓疼痛行動を部分的に減少させた。両者の組み合わせは、疼痛行動をベースラインまで減少させた。TRPA1阻害剤の効力は、この系で同様に試験することができる。
前述の動物モデルのいずれも、膵炎に付随する疼痛の治療におけるTRPA1阻害剤の効力を評価するのに使用し得る。効力は、未処置またはプラセボ対照と比較することができる。さらにまたはあるいは、効力は、1つ以上の公知の疼痛軽減薬と比較して評価することができる。
本発明の例示的な化合物のインビトロ特徴付け
実施例1 TRPA1イオンチャネルの阻害を測定するための方法
式(I)の化合物は、表2に示されるデータ表に提供され、del Camino et al.,The Journal of Neuroscience,30(45):15165−15174(November 10,2010)(参照により本明細書に組み込まれる)に概説され、以下に要約される手順を用いて、ヒトTRPA1のインビトロ阻害を測定することによって示されるように、TRPA1チャネルを阻害する。TRPA1阻害に対するデータは、以下の表2中に含まれる関連データを有する、式(I)の示された化合物のためのこの方法によって得られた。すべての電流は、EPC−9及びEPC−10増幅器及びPatchmasterソフトウェア(HEKA)または同等物を用いて全細胞構成において記録された。パッチピペットは、1.5〜3M_の抵抗を有し、直列抵抗の最大75%を補正した。標準的なピペット溶液は、140mM CsAsp、10mM EGTA、10mM HEPES、2.27mM、20MgCl2、1.91mM CaCl2、及び最大0.3mM Na2GTPからなり、CsOHを用いてpHを7.2に調整した。さらに、145mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、及び最大0.3mM Na2GTP、及び1mM MgCl2(CsOHを用いてpHを7.2に調整)を含有する溶液を使用することができる。標準的な浴溶液は、150mM NaCl、10mM HEPES、10mM グルコース、4.5mM KCl、1mM EGTA、3mM MgCl2を含有し、NaOHを用いてpHを7.4に調整した。場合によっては、2mM CaCl2をEGTAの代わりに添加し、MgCl2の濃度を1mMまで低下させた。
データは、−60mVで連続記録によってまたは4秒毎に−40mVの保持電位から電圧ランプを適用することによって回収された。連続記録は、400Hzで回収し、提示のために10Hzでオフラインをデジタル的に濾過された。電圧ランプは、400msにわたって−100mVまたは−80mVから+100mVまたは+80mVまで適用し、データは、10kHzで回収し、2.9kHzで濾過した。内向き及び外向き電流は、それぞれ、−80mV及び80mVでランプから分析された。液体接合部電位接続を使用しなかった。
溶液を、重力送り連続的な灌流システムを用いて切り替えた。急激な温度変化を達成するために、2つの温度制御及び灌流システムは、同時に用いられた。22℃以上の温度については、Warner Instrumentsバイポーラ温度調節器(TC−344B)及びインライン加熱器(SHM−8)を使用した。22℃未満の温度については、Warner Instruments温度調節器(CL−100)及び熱冷却モジュール(TCM−1)を使用した。温度は、サーミスタ(Warner Instruments,TA−29)を用いて確認し、記録された細胞での温度は、報告された温度の+/−2℃以内であると推定された。
表2は、上述のインビトロアッセイから得られたデータを示す。全細胞パッチ構成におけるヒトTRPA1(「hTRPA1」)に対する式(I)の化合物のアンタゴニスト作用は、上述のインビトロアッセイを用いて評価された。試験した電流活性化は、10μM AITCであり、試験した濃度は、320pM〜3.2μMの範囲に及んだ。
本発明の例示的な化合物のインビボ有効性
実施例2 ホルマリンモデル
本発明の例示的な化合物は、Dubuisson et al.,Pain 1977 Dec;4(2):161−74(参照により本明細書にその全体が組み込まれる)によって報告されたホルマリン誘導性疼痛試験において試験した。簡潔に言えば、希釈ホルマリン(50μLの3% ホルマリン)を、ラットの後足の足底面に注射した。動物を、観察アリーナ(標準的なプレキシガラスラットケージ)に即時に戻し、この時点で、経験のある観察者は動物が2つの異なる段階において疼痛挙動(尻込み、舌舐め、注射した足/肢のかみつき)を示した時間を記録した。特定の研究において疼痛挙動の計数に関与する個体は、治療群に対して盲検された。
初期相(第I相:0〜5分)が、ホルマリン及び機能的TRPA1(McNamara et al.,2007)によって求心性線維の直接的活性化に応じて異なる有意な要素を有すると考えられる。
治験責任医師は、ラットのホルマリンモデルにおける疼痛挙動の表3中に示される用量で本発明の化合物の経口投与を研究した。化合物は、表3中に示される、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアリン酸塩(Solutol(登録商標)、Sigma−Aldrich)、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド(Labrasol(登録商標)、Sigma−Aldrich)、ポリソルベート80(Tween(登録商標)80、Sigma−Aldrich)、及びポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)を含む様々な溶媒及び賦形剤を用いた水中の溶液、またはメチルセルロース中の懸濁液として製剤化された。動物に、足底内ホルマリンに、1時間前に、ビヒクル、または本発明の化合物で経口投与した。表3は、最初の2分間で観察された疼痛挙動の期間、または全研究期間、5分間中の疼痛挙動の期間を示す。ビヒクルにおける減少は、陽性結果を示す。P値は、示される場合に、有意な比較されたビヒクルを示す。p値のない結果は、統計的有意性を達成しなかった。
本発明の化合物の経口投与は、表3中に示されるデータから見られるように、ホルマリンモデルの第1相における侵害刺激反応を減少した。
実施例3 低温過敏症における効果
本発明の実施形態は、炎症疼痛の治療に有効であり得る。本発明の化合物は、CFA誘導性疼痛試験方法によって試験した。化合物は、経口送達のために表3中に示されるように、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアリン酸塩(Solutol(登録商標)、Sigma−Aldrich)、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド(Labrasol(登録商標)、Sigma−Aldrich)、ポリソルベート80(Tween(登録商標)80、Sigma−Aldrich)、及びポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)を含む様々な溶媒及び賦形剤を用いた水中の溶液、またはメチルセルロース中の懸濁液として製剤化された。
簡潔に言えば、後足は、右後足に0.1mLの完全フロインドアジュバント(CFA)を投与することによって低温(アロディニア)に感作した。3日後、動物がCFAを注射した足を上げるまでにかかった時間を、注射していない正常な左後足と比較して記録した。動物を低温プレート(1℃)の表面上に置き、技師は、動物が尻込みまたはプレートからその足を上げる(足引っ込め潜時、またはPWL)ことによって不快感を示した場合に瞬時に試験を中止した。組織損傷を避けるために、最大カットオフ時間は、5分であった。アロディニアであった動物(CFAを注射した後足における150秒未満の初めの3つの疼痛挙動に対して平均PWL:正常な足とCFAを注射した足との間の約50%以上の差異)を、研究に含まれ、その後、治療群にわたってランダム化された。翌日、動物に、盲目条件下で経口投与した。1〜2時間の前治療時間後、投与後のPWLの読み出しを再度取った。薬物治療の有効性を、ビヒクルを受容するこれらの動物への薬物治療動物におけるPWLを比較することによって評価した。P値は、示される場合に、有意な比較されたビヒクルを示す。p値のない結果は、統計的有意性を達成しなかった。
本発明の化合物は、以下の表4中に示される用量で試験された。
要約すれば、これらの研究は、本発明の化合物が経口投与後の炎症性疼痛の治療に有効である可能性を有することを示唆している。
実施例4 一般的実験手順
一般的実験手順
すべての反応を不活性雰囲気、一般に窒素下で行った。すべての非水性反応を溶媒を用いて行った。すべての反応は、磁気撹拌棒またはオーバーヘッド機械的撹拌のいずれかで撹拌した。すべての飽和抽出溶液は、水性(例えば、飽和NH4Cl)であると考えられる。乾燥剤を用いた有機溶液の乾燥は、乾燥剤が濾過によって有機溶液から除去されたことを意味する。クロマトグラフィーは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを指す。分取薄層クロマトグラフィー(TLC)をプレートで行った。反応混合物の濃度は、減圧下での濃度及び回転蒸発器の使用を意味する。最終生成物の乾燥は、高真空条件下の乾燥を意味する。超音波処理は、超音波浴の使用を意味する。すべての1H−NMRデータを400MHzで得た。質量スペクトルを、陽性イオンモードで得、プロトン化種MH+として報告される。LCMSは、SHIMADZU LCMS−2010EV装置(Chromolith SdeedROP、RP−18eカラム。50×4.6mm。移動相:溶媒A:CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05。溶媒B:CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05。10%Bで0.8分。2.7分の勾配(10〜95% B)、次いで95% Bで0.8分。流量:3mL/分。温度:40℃)。分取HPLCを、示された流量で移動相としてH2O(0.1% HCOOH)及びMeOH(CH3CN)を用いて、LC溶液のChemstationソフトウェアによって制御された紫外線検出を用いて、SHIMADZU LC−8A装置(カラム:YMC Pack ODS−A(150*30mm 10um))またはLC−6AD(カラム:Shim=Pack PREP−ODS−H(250*20mm、10um))のいずれかで行った。キラルHPLCは、30℃でヘキサン/EtOH(65/35、0.8mL/分、25分の実行時間)からなる移動相を用いたCHIRALPAK IBカラム(150*4.6mm、5um)を用い、15uLのサンプル注射体積(MeOH中の1mg/mL)及び220/254nmで設定された紫外線検出器を用いて行った。
調製
調製1 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
ステップ1 (R)−メチル2−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアート
DCM(300mL)中の(R)−メチル2−ヒドロキシプロパノアート(30g、0.28mol)及びTEA(80mL、0.56mol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(33.6mL、0.42mol)を1時間にわたって0℃で滴加した。混合物を10〜20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)で反応停止した。有機層を分離し、水(2×50mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、赤レンガ色油として粗生成物(R)−メチル2−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアート(50g、95.2%)を得、これを精製することなく使用した。
ステップ2 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
DMF(100mL)中の3−メチル−キサンチン(5.858g、35.3mmol)及び(R)−メチル2−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアート(6.417g、35.3mmol)の混合物に、炭酸カリウム(7.298g、53mmol)を添加した。反応混合物を50℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EA(2×10mL)で抽出した。LCMSは、水相中で生成物を示したため、この水相をpH0まで酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0〜3%で溶出)によって精製して、白色固体として(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(4.5843g、収率52%)を得た。MH+253。
調製2 (S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−アミン
ステップ1 (S)−5−ブロモ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン
DMF(200mL)中の(S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩(40g、0.23mol)、炭酸カリウム(94.6g、0.68mol)、及び5−ブロモ−2−クロロピリミジン(48g、0.25mol)の混合物を、100℃で24時間撹拌し、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(4mL)を添加し、反応物をさらに2時間撹拌して、未反応の5−ブロモ−2−クロロピリミジンを消費した。反応物を水(400mL)で反応停止し、EA(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相を10% 水性LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、PE:EA(50:1)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として(S)−5−ブロモ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン(50g、74%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.54(s,2H),4.90−4.94(m,2H),3.56−3.58(m,2H),2.02−2.16(m,4H)。MH+296。
ステップ2 (S)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸
THF(400mL)中の(S)−5−ブロモ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン(50g、0.17mol)及びトリイソプロピルホウ酸塩(44.4g、0.23mol)の溶液を−78℃まで冷却し、n−BuLi(105mL、ヘキサン中2.4M)を滴加した。反応物を−78℃で2時間撹拌した。反応物を水(150mL)で反応停止し、室温まで加温した。反応物を濃縮し、水相の状態にした。水相をエーテル(2×50mL)で抽出して、不純物(水層中の生成物)を除去した。6N HClを用いて、pHを5に調整し、次いで、EA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色固体として(S)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(45g、定量的収率)を得た。MH+262。
ステップ3 (S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−アミン
ジオキサン(105mL)及び水(35mL)中の(S)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(9.5g、36.4mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(4.3g、33.1mmol)、及びNa2CO3(7.0g、66.2mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(3.8mg、3.31mmol)を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、110℃で3時間撹拌した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を、EA(300mL)と水(150mL)とに分割した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(100:1〜80:1〜70:1)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として(S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−アミン(8g、78%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ9.16(s,2H),8.13−8.14(d,J=10Hz,1H),6.97(s,2H),6.34−6.35(d,J=6Hz,1H),5.09−5.13(m,1H),3.67−3.72(m,2H),2.06−2.21(m,4H)。MH+311。
調製3 (R)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−アミン
表題化合物を調製2の方法を用いて調製した。MH+311
調製4 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
ステップ1 3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
AcOH(30mL)中の3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(2.3g、20.5mmol)の混合物に、DMAP(150mg)及びベンジルアミン(2.2mL、20.5mmol)を添加した。混合物を100℃で40時間撹拌し、次いで、それを室温まで冷却した。反応物を濃縮し、残渣をEA中に溶解した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をPE:EA(8:1〜5:1)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(3.7g、89.6%)を得た。MH+202。
ステップ2 3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
THF(30mL)中の3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(2.0g、10.0mmol)の溶液に、LAH(1.5g、40.0mmol)を添加した。反応混合物を還流で4時間加熱し、次いで、それを0℃まで冷却した。冷却した反応混合物を飽和NH4Clで慎重に反応停止し、次いでそれを濾過した。濾液を濃縮して、透明油として表題化合物(1.5g、86.7%)を得た。MH+174。
ステップ3 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
MeOH(20mL)中の3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.3g、7.5mmol)、10% Pd/C(130mg)、及び濃HCl(0.63mL、7.5mmol)を、水素(バルーン)下、室温で18時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物(850mg、95%)を得た。MH+84
調製5 2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン
ステップ1 3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
密閉管を、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(671.7mg、3.5mmol)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(416.7mg、3.5mmol)、炭酸カリウム(967.5mg、7.0mmol)、及びDMF(4mL)で充填させた。管を密閉し、130℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、冷水(4mL)に注ぎ入れた。形成された固体を回収し、乾燥させて、白色固体として3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(480mg、57.4%)を得た。MH+240。
ステップ2 (2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸
THF(6mL)中の3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(480mg、2.0mmol)及びトリイソプロピルホウ酸塩(0.7mL、3.0mmol)の溶液に、n−BuLi(1.1mL、ヘキサン中2.4M、2.6mmol)を−78℃で滴加した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、それを水で反応停止し、室温まで加温した。反応物を濃縮し、水性残渣をエーテル(2×20mL)で抽出した。水層を分離し、1N HClを用いてpHを6に調整し、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物(200mg、48.5%)を得た。MH+206。
ステップ3 2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(150.0mg、1.2mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(237.9mg、1.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(86.0mg、0.1mmol)、及びNa2CO3(245.9mg、2.3mmol)の混合物を窒素で脱気し、80℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテル中に溶解した。不溶性残渣を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、白色固体として2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン(100mg、33.8%)を得た。MH+255。
調製6 3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
ステップ1 3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H− プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(50mL)中の3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(5g、30.10mmol)及び炭酸カリウム(6.24g、45.14mmol)の撹拌溶液に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(5.33mL、30.1mml)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、s.水性LiClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(3.78g、収率42.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.160分。MH+297。
ステップ2 3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(20mL)中の3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.0g、3.37mmol)及び3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール塩酸塩(665.8mg、5.06mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.17g、8.43mmol)及びTBAI(61.84mg、0.17mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性LiClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、黄色固体として3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(750mg、収率56.8%)を得た。保持時間(LC−MS):1.476分。MH+392。
ステップ3 3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(5mL)中の3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(750mg、1.92mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)を添加した。添加後、混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃縮して、黄色固体として3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(415mg、収率82.9%)の粗生成物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使用した。保持時間(LC−MS):0.544分。MH+262。
調製7 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラ−ヒドロプリン−7−イル)プロパノアート
ステップ1 3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(10mL)中の3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(500mg、1.69mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.1g、3.37mmol)、2−(ブロモメチル)ピリジン(509mg、2.02mmol)、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(62mg、0.17mmol)を添加した。添加後、混合物を100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をEAで希釈し、飽和水性LiClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(370mg、収率56.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.373分。MH+388
ステップ2 3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(8mL)中の3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(370mg、0.95mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(4mL)を添加した。添加後、混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、次いで、水性Na2CO3を用いて、残渣をpH7に調整し、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(170mg、収率69.1%)を得た。保持時間(LC−MS):0.452分。MH+258
ステップ3 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラ−ヒドロプリン−7−イル)プロパノアート
DMF(2mL)中の3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(100mg、0.39mmol)及び炭酸カリウム(53mg、0.39mmol)の混合物に、(R)−メチル2−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアート(142mg、0.78mmol)を添加した。添加後、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(4mL)で希釈し、EA(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40/1で溶出)によって精製して、白色固体として(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)プロパノアート(50mg、収率37.5%)を得た。保持時間(LC−MS):0.348分。MH+344
調製8 6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
ステップ1(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸
THF(6mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.6g、7.2mmol)及び(iPrO)3B(2.5mL、10.8mmol)の溶液に、n−BuLi(4.5mL、ヘキサン中2.4M、10.8mmol)を−78℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で2時間撹拌し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル(2×60mL)で抽出した。水層を分離し、1N HClを用いてpHを6に調整し、EA(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物(1.3g、収率95.7%)を得た。
ステップ2 6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(382.1mg、2.0mmol)、6−クロロピリジン−2−アミン(343.9mg、2.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(140.4mg、0.2mmol)、及びNa2CO3(424.0mg、4.0mmol)の混合物を脱気し、N2下、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物(190mg、収率39.7%)を得た。保持時間(LC−MS):0.42分。MH+255。
調製9 6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
ステップ1 (2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸
THF(10mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(700.6mg、3.1mmol)及び(iPrO)3B(1.1mL、4.7mmol)の溶液に、n−BuLi(1.7mL、ヘキサン中2.4M、4.0mmol)を−78℃で滴加した。混合物を同じ温度で2時間撹拌し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル(2×40mL)で抽出した。水層を分離し、次いで1N HClを用いてpHを6に調整し、EA(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物(400mg、収率67.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.66分。MH+193
ステップ2 6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(420.0mg、2.2mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(378.3mg、2.2mmol)、Pd(PPh3)4(252.7mg、0.2mmol)、及び炭酸カリウム(604.6mg、4.4mmol)の混合物を脱気し、N2下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中に溶解した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題生成物(200mg、収率52.6%)を得た。
調製10 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸
ステップ1 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
DMF(30mL)中の3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(4.3g、19.35mmol)及び(R)−メチル2−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアート(6.5g、38.70mmol)の混合物に、炭酸カリウム(2.67g、19.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=2:1で溶出)によって精製して、黄色固体として3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(850mg、収率14.3%)を得た。保持時間(LC−MS):0.556分。MH+309。
ステップ2 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸
ジオキサン(5mL)中の(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(850mg、2.74mmol)及びHCl(1M、2.5mL)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、黄色油として(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(540mg、収率67.0%)を得た。保持時間(LC−MS):0.424分。MH+295。
調製11 (S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 (S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の(S)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(573mg、2.19mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(500mg、1.82mmol)、Pd(PPh3)4(105mg、0.09mmol)、及びCs2CO3(1.8g、5.46mmol)の混合物を脱気し、N2下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)によって精製して、黄色固体として(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(247mg、収率32.9%)を得た。保持時間(LC−MS):1.822分。MH+412。
ステップ2 (S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(4mL)中の(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(200mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、50% NaOH(2mL)を添加した。添加後、混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水(4mL)で希釈し、DCM(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として(S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(110mg、収率71.9%)を得た。保持時間(LC−MS):0.785分。MH+316。
調製12 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル
ステップ1 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル
DMF(7mL)中の3−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(450mg、1.52mmol)の溶液に、炭酸カリウム(420mg、3.04mmol)、TBAI(56mg、0.15mmol)を添加し、続いて、2−ブロモアセトニトリル(0.13mL、1.82mmol)を滴加した。反応混合物を、N2下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1で溶出)で精製して、茶色油として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル(490mg、収率80%)を得た。保持時間(LC−MS):1.486分。MH+336。
ステップ2 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル
THF(10mL)中の2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル(400mg、1.19mmol)の溶液に、TBAF(933mg、3.57mmol)を添加し、次いで、混合物を75℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、クロロホルム/イソプロパノール(3:1)(3×5mL)で抽出した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1で溶出)で精製して、茶色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル(210mg 収率86%)を得た。保持時間(LC−MS):0.372分。MH+206。
調製13 2−クロロ−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
ステップ1 6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン
ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1g、4.42mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.35g、5.31mmol)、KOAc(1.30g、13.27mmol)の混合物を、Pd(dppf)Cl2(161.8mg、0.22mmol)に添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージした後、この混合物を、N2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、6−ブロモピリジン−2−アミン(633.5mg、3.68mmol)、水性Na2CO3溶液(5mL、2M)、及びPd(dppf)Cl2(161.8mg 0.22mmol)を、N2雰囲気下、上記の混合物に添加した。混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)で精製して、白色固体として6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(670mg、収率64%)を得た。保持時間(LC−MS):1.029分。MH+241。
ステップ2 2−クロロ−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
ピリジン(2mL)中の6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(100mg、0.42mmol)の混合物に、3−クロロ−ブタン−2−オン(0.06mL、0.63mmol)を0℃で添加した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl及びブラインによって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)で精製して、白色固体として2−クロロ−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(80mg、収率58%)を得た。保持時間(LC−MS):1.560分。MH+331。
調製14 (S)−メチル2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
DMF(7mL)中の2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル(300mg、1.46mmol)の溶液に、(R)−メチル2−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアート(533mg、2.93mmol)及び炭酸カリウム(202mg 1.46mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl及びブラインによって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)で精製して、茶色油として(S)−メチル2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(250mg、収率59%)を得た。保持時間(LC−MS):0.622分。MH+292。
調製15 2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン
ステップ1 3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
密閉管を、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(748.5mg、3.9mmol)、6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(604.6mg、3.9mmol)、炭酸カリウム(1.1g、7.8mmol)、及びNMP(3mL)で充填させた。混合物を130℃で3時間撹拌した後、水(4mL)に注ぎ入れた。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題生成物(1.0g、収率93.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.65分。MH+276。
ステップ2 (2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸
THF(20mL)中の3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.1g、4.1mmol)及び(i−PrO)3B(1.4mL、6.2mmol)の溶液に、n−BuLi(3.9mL、ヘキサン中1.6M、6.2mmol)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で2時間撹拌した後、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル(2×50mL)で洗浄した。次いで、水層を、1N HClを用いてpHを6に調整し、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(700mg、収率72.6%)を得た。
ステップ3 2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(241.0mg、1.0mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(129.0mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(276.4mg、2.0mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)で精製して、白色固体として2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン(210mg、収率72.3%)を得た。保持時間(LC−MS):0.37分。MH+291。
調製16 6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(192.9mg、0.8mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(103.2mg、0.8mmol)、Pd(PPh3)4(46.2mg、0.04mmol)、及び炭酸カリウム(221.1mg、1.6mmol)の混合物を脱気し、N2下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAで希釈した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)で精製して、白色固体として6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン(180mg、収率77.5%)を得た。保持時間(LC−MS):0.37分。MH+291。
調製17 (S)−メチル2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(600mg、2.30mmol)及び炭酸カリウム(836.78mg、4.60mmol)の溶液に。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1〜1:3)で精製して、白色固体として(S)−メチル2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(640mg、収率80.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.735分。MH+347。
調製18 6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(200mg、0.83mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(128mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(229mg、1.66mmol)の混合物を脱気し、N2下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)で精製して、白色固体として6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(180mg、収率75.0%)を得た。保持時間(LC−MS):0.499分。MH+290。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
保持時間(LC−MS):0.723分。MH+254。
調製19 (R)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中のN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(200mg、0.73mmol)、(R)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(228mg、0.87mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)、及びCs2CO3(710mg、2.18mmol)の混合物を脱気し、N2下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1で溶出)で精製して、白色固体として(R)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(55mg、収率24.0%)を得た。保持時間(LC−MS):1.417分。MH+316。
調製20 N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−クロロプロパンアミド(3,ZY−000461−133)
ピリジン(3mL)中の2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(100mg、0.39mmol)の溶液に、2−クロロプロパノイルクロリド(0.56mL、0.59mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、EAに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題生成物(120mg、収率88.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.571分。MH+345。
調製21 6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(200mg、0.83mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(128mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(229mg、1.66mmol)の混合物を脱気し、N2下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)で精製して、白色固体として6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(180mg、収率75.0%)を得た。保持時間(LC−MS):0.499分。MH+290。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
保持時間(LC−MS):0.449分。MH+205。
保持時間(LC−MS):0.723分。MH+254。
調製22 6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−アミン。
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の3,4−ジクロロフェニルボロン酸(200mg、1.05mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(218mg、1.26mmol)の混合物に、炭酸カリウム290mg、2.10mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、白色固体として6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−アミン(200mg、収率79.8%)を得た。保持時間(LC−MS):保持1.546分。MH+240。
調製23 2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−4−アミン
1,4−ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中の3,4−ジクロロフェニルボロン酸(600mg、2.18mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(416mg、2.18mmol)の混合物に、Cs2CO3(2.13g、6.54mmol)を添加し、混合物を、N2で3回脱気した。Pd(PPh3)4(75mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)によって精製して、黄色固体として2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−4−アミン(200mg、収率26.88%)を得た。保持時間(LC−MS):1.651分。MH+245。
調製24 N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−クロロプロパンアミド
ピリジン(2mL)中の2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(80mg、0.31mmol)の溶液に、2−クロロプロパノイルクロリド(0.04mL、0.45mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、EAに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−クロロプロパンアミド(130mg、収率120%)を得た。保持時間(LC−MS):1.525分。MH+345。
調製25 2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 5−ブロモ−N,N−ジエチルピリミジン−2−アミン
THF(5mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.0g、5.17mmol)及びジエチルアミン(2.13mL、20.68mmol)の溶液を、80℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE:EA=100:1で溶出)によって精製して、黄色固体として5−ブロモ−N,N−ジエチルピリミジン−2−アミン(1.14g、収率95.8%)を得た。保持時間(LC−MS):1.827分。MH+231。
ステップ2 2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イルボロン酸
THF(20mL)中の5−ブロモ−N,N−ジエチルピリミジン−2−アミン(1.14g、4.95mmol)及びトリイソプロピルホウ酸塩(2.29mL、9.91mmol)の溶液に、n−BuLi(5.95mL、THF中1M、5.95mmol)を−78℃で滴加し、混合物をこの温度で3時間撹拌した。混合物を氷水(15mL)に注ぎ入れ、エーテル(5mL×2)で洗浄した。水層を、希釈した水性HClを用いてpHを5に調整し、混合物をEA(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イルボロン酸(450mg、収率65.3%)を得た。保持時間(LC−MS):0.398分。MH+196。
ステップ3 2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イルボロン酸(100mg、0.51mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(106mg、0.62mmol)の混合物に、炭酸カリウム(142mg、1.03mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)によって精製して、白色固体として5−(6−アミノピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピリミジン−2−アミン(100mg、収率80.2%)を得た。保持時間(LC−MS):保持0.399分。MH+244。
調製26 (R)−2−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン。
ステップ1 (R)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(R)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン(246.5mg、0.9mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(309.0mg、0.9mmol)の混合物に、Cs2CO3(880.2mg、2.7mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(52.0mg、0.05mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(140mg、収率37.8%)を得た。保持時間(LC−MS):保持1.769分。MH+411。
ステップ2(R)−2−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(5mL)及び50% NaOH(1mL)中の(R)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(140.0mg、0.34mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(70mg、収率65.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.426分。MH+316。
調製27 2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセトアミド(ZSL−000466−082).
DCM(5mL)中の2−ブロモチアゾール−4−アミン臭化水素(1g、3.87mmol)の懸濁液に、TEA(2.1mL、15.48mmol)を0℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で15分撹拌し、次いで、塩化アセチル(450mg、5.81mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応停止した。混合物を飽和水性NaHCO3溶液で中和させ、EAで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜3:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセトアミド(250mg、収率29.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.930分。MH+221。
ステップ2 N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(0.8mL)中の2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イルボロン酸(173mg、0.90mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセトアミド(200mg、0.90mmol)の混合物に、Cs2CO3(880mg、2.70mmol)を添加した。混合物を、N2で3回脱気した。Pd(PPh3)4(52mg、0.045mmol)を添加し、反応混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(90mg、収率34.6%)を得た。保持時間(LC−MS):1.663分。MH+289。
ステップ3 2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(2mL)中のN−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(3、90mg、0.31mmol)の溶液に、濃HCl(0.4mL)を添加した。反応混合物を2時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去して、さらに精製することなく、黄色固体として生成物2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(77mg、収率99.1%)を得た。保持時間(LC−MS):0.758分。MH+247。
調製28 2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(892.9mg、7.5mmol)及び5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.3g、7.5mmol)を含有するマイクロ波反応管中に、MeCN(4mL)及び炭酸カリウム(2.1g、15.0mmol)を添加した。混合物をBiotage Microwave Initiatorデバイス中で、90℃で45分間加熱した。混合物をEAに注ぎ入れた。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(PE:EA=8:1で溶出)によって精製して、白色固体として3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(550mg、収率30.8%)を得た。保持時間(LC−MS):1.295分。MH+239。
ステップ2 (6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸
THF(4mL)中の3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(119.0mg、0.5mmol)及び(iPrO)3B(0.17mL、0.75mmol)の溶液に、n−BuLi(0.47mL、ヘキサン中1.6M、0.75mmol)を−78℃で滴加した。混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応物を水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル(2×5mL)で抽出した。次いで、水層を、1N HClを用いてpHを6に調整し、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物(80mg、収率78.4%)を得た。保持時間(LC−MS):0.384分。MH+205。
ステップ3 N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(80.0mg、0.4mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(107.4mg、0.4mmol)の混合物に、Cs2CO3(260.6mg、0.8mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(23.0mg、0.02mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=10:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(50mg、収率36.0%)を得た。保持時間(LC−MS):1.978分。MH+355。
ステップ4 2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(2mL)及び50% NaOH(0.3mL)中のN−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(50.0mg、0.14mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(30mg、収率82.0%)を得た。保持時間(LC−MS):0.629分。MH+259。
調製29 6’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,3’−ビピリジン−6−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イルボロン酸(300mg、1.47mmol)及び6−ブロモピリジン−2−アミン(305mg、1.76mmol)の混合物に、炭酸カリウム(610mg、4.41mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(80.9mg、0.07mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、白色固体として6’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,3’−ビピリジン−6−アミン(200mg、収率54.0%)を得た。保持時間(LC−MS):保持0.445分。MH+253。
調製30 2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
1,4−ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中の2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イルボロン酸(600mg、3.08mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(864mg、3.08mmol)、Pd(PPh3)4(75mg、0.06mmol)、及びCs2CO3(3.01g、9.23mmol)の混合物を脱気し、N2下、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1で溶出)によって精製して、茶色固体として2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(245mg、収率31.94%)を得た。保持時間(LC−MS):1.310分。MH+250。
調製31 (R)−6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(R)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン(129mg、0.375mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(65mg、0.375mmol)、Pd(PPh3)4(6mg、0.003mmol)、及びNa2CO3(119mg、1.13mmol)の混合物を脱気し、N2下、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、黄色固体として(R)−6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(70mg、収率60.24%)を得た。保持時間(LC−MS):0.536分。MH+310。
調製32 (R)−6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(R)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン(132mg、0.385mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(50mg、0.385mmol)、Pd(PPh3)4(6mg、0.003mmol)、及び炭酸カリウム(132mg、0.9mmol)の混合物を脱気し、N2下、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1で溶出)によって精製して、黄色固体として(R)−6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン(70mg、収率60%)を得た。保持時間(LC−MS):1.198分。MH+311。
調製33 6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(163.2mg、0.8mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(103.2mg、0.8mmol)の混合物に、炭酸カリウム(221.1mg、1.6mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(46.2mg、0.04mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(140mg、収率69.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.353分。MH+254。
調製34 (S)−6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(1.6mL)中の(S)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(731mg、2.79mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(400mg、2.32mmol)の混合物に、炭酸カリウム(641mg、4.65mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(133mg、0.12mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)によって精製して、白色固体として(S)−6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(550mg、収率76.6%)を得た。保持時間(LC−MS):保持1.556分。MH+310。
調製35 2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中の6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イルボロン酸(400mg、1.96mmol)、炭酸カリウム(542.00mg、3.92mmol)、及び2−クロロピリミジン(254.90mg、1.96mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(226.47mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜=1:1)で精製して、黄色固体として2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(150mg、収率30.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.449分。MH+254。
調製36 ((R)−2’−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(2.3mL)及びH2O(0.75mL)中の(R)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(200mg、0.766mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(88mg、0.689mmol)の混合物に、Na2CO3(162mg、1.52mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(28mg、0.029mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:アセトン=4:1で溶出)で精製して、白色固体として(R)−2’−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(200mg、収率84%)を得た。保持時間(LC−MS):保持0.361分。MH+311。
調製37 (R)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(0.8mL)中の(R)−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(229mg、0.87mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(200mg、0.73mmol)の混合物に、Cs2CO3(731mg、2.19mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(42mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)で精製して、黄色固体として(R)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(60mg、収率26.02%)を得た。保持時間(LC−MS):1.651分。MH+316。
調製38 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
DCM(5mL)中の6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(200mg、0.83mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(2.90mL、n−ヘキサン中1M、2.90mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、DCM(2mL)中の(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(210mg、0.83mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=1:2)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(250mg、収率55.1%)を得た。保持時間(LC−MS):0.573分。MH+461。
調製39 オキセタン−3−イルメチルメタンスルホン酸塩。
DCM(4mL)中のオキセタン−3−イルMeOH(300mg、3.40mmol)及びTEA(0.95mL、6.80mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.4mL、5.11mmol)を、10分間にわたって0℃で滴加した。添加後、混合物を10℃〜20℃で1.5時間撹拌した。TLC(PE/EA=3/1、Rf(TM)=0.6、Rf(SM)=0.5、過マンガン酸カリウムによって発生)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、氷水(5mL)の添加によって反応停止した。有機層を分離し、水(2×3mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、レンガ色油として粗生成物オキセタン−3−イルメチルメタンスルホン酸塩(500mg、収率88.3%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
調製40 N−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−イル)
MeOH(45mL)中のペンタン−2−オン(4g、46.5mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、−30℃まで冷却し、Br2(2.32mL、46.5mmol)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌し、津知恵、真空下で濃縮し、エーテルで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=100:1で溶出)によって精製して、茶色油として1−ブロモペンタン−2−オン(5g、収率65.79%)を得た。
調製41 2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(1.24mL)中の2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(300mg、1.24mmol)、Cs2CO3(811.17mg、2.49mmol)、及びN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(376.62mg、1.37mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(143.78mg、0.12mmol)を添加した。N2下で3回脱気した後、反応混合物をN2下、110℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=10:1〜=1:1)によって精製して、黄色固体としてN−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(240mg、収率65.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.402分。MH+392。
ステップ2 2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(10mL)中のN−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(240mg、0.61mmol)の溶液に、NaOH(2mL、50重量%)を室温で添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、エタノール(4mL)を添加した。スラリーを濾過した。固体を水(10mL×4)で洗浄し、真空下で乾燥させて、灰色固体として2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(140mg、収率77.3%)を得た。保持時間(LC−MS):0.856分。MH+296。
調製42 (S)−メチル2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
ステップ1 1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(10mL)中の3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(500mg、1.689mmol)の溶液に、1−クロロ−3−メトキシプロパン−2−オール(252mg、2.02mmol)を添加し、続いて、炭酸カリウム(466mg 3.37mmol)及びTBAI(59mg 0.16mmol)を添加した。混合物を、N2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化リチウム溶液(15mL)及びブライン(15mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1で溶出)によって精製して、白色固体として1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(420mg、収率64.75%)を得た。保持時間(LC−MS):1.005分。MH+385。
ステップ2 1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DCM(10mL)中の1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(350mg、0.91mmol)の混合物に、デス−マーチンペルヨージナン(578mg、1.365mmol)を少量ずつ0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(8mL)によって反応停止し、次いで、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化リチウム溶液(15mL)及びブライン(15mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)によって精製して、白色固体として1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(340mg、収率97.65%)を得た。保持時間(LC−MS):1.127分。MH+383。
ステップ3 1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(6mL)中の1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(340mg、0.88mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)を添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を水(10mL)中に溶解し、クロロホルム/イソプロパノール(2/1、15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1で溶出)によって精製して、黄色固体として1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(140mg、収率62.44%)を得た。保持時間(LC−MS):0.326分。MH+253。
ステップ4 (S)−メチル2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
DMF(10mL)中の1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(140mg、0.555mmol)の溶液に、(R)−メチル2−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノアート(202mg、1.11mmol)及び炭酸カリウム(76.7mg 0.555)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化リチウム溶液(10mL)及びブライン(10mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1で溶出)によって精製して、黄色油として(S)−メチル2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(140mg、収率74.55%)を得た。保持時間(LC−MS):0.417分。MH+339。
調製43 6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(250mg、1.04mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(160mg、1.24mmol)の混合物に、炭酸カリウム(287mg、2.07mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を、N2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、黄色固体として6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン(160mg、収率53.1%)を得た。保持時間(LC−MS):保持0.623分。MH+290。
調製44 2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−アミン
1,4−ジオキサン(6mL)及びH2O(1.5mL)中の(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(250.0mg、1.0mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(133.8mg、1.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(286.6mg、2.1mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(59.9mg、0.05mmol)を、N2下で添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:アセトン=2:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(210mg、収率69.8%)を得た。保持時間(LC−MS):0.422分。MH+291。
調製45 6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
ステップ1 3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
密閉管を、6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(620mg、4.0mmol)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(835.2g、4.8mmol)、NMP(5mL)、及び炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol)で充填させた。混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物をEAに注ぎ入れた。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)によって精製して、白色固体として3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(680mg、収率62.0%)を得た。保持時間(LC−MS):1.249分。MH+275。
ステップ2 (6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸
THF(10mL)中の3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(900.0mg、3.3mmol)及び(iPrO)3B(1.14mL、4.9mmol)の溶液に、n−BuLi(2.67mL、ヘキサン中1.6M、6.6mmol)を−78℃で滴加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応物を水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル(2×5mL)で抽出した。次いで、水層を、1N HClを用いてpHを8に調整し、EA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物(780mg、収率98.9%)を得た。保持時間(LC−MS):0.347分。MH+241。
ステップ3 6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(300.0mg、1.25mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(215.0mg、1.25mmol)の混合物に、炭酸カリウム(345.5mg、2.5mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(72.2mg、0.06mmol)を、N2下で添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(280mg、収率77.8%)を得た。保持時間(LC−MS):0.321分。MH+289。
調製46 2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(240.0mg、1.0mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(129.0mg、1.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(276.4mg、2.0mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)を、N2下で添加し、混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(140mg、収率58.1%)を得た。保持時間(LC−MS):0.365分。MH+290。
調製47 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
DCM(10mL)中の6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−アミン(200mg、0.83mmol)の混合物に、トリメチルアルミニウム(3.32mL、3.32mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて、(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(210mg、0.83mmol)を添加した。最終混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で直接濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(150mg、収率39%、ee:99%)を得た。保持時間(LC−MS):1.796分。MH+460。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),9.68(s,2H),8.33(s,1H),8.18−7.87(m,3H),5.78(d,J=10.4Hz,1H),3.39(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.24(s,1H)。
調製48 (2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(20mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(275mg、1.16mmol)及び2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(300mg、1.16mmol)の溶液に、HOAt(157mg、1.16mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.19mL、2.31mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(0.27mL、1.74mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄した。DCM層を分離し、水層をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で直接濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(500mg、収率90%、ee>98%)を得た。保持時間(LC−MS):4.217分。MH+479。
調製49 6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
トルエン/エタノール(4mL/2mL)中の2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(300mg、1.5mmol)及び6−ブロモピラジン−2−アミン(238mg、1.37mmol)の混合物に、水性Na2CO3溶液(1mL、2M)を添加し、混合物をN2下で3回脱気した。上記の混合物に、6−テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg、0.04mmol)をN2下で添加し、反応混合物をN2下、100℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(PE:EA=2:1で溶出)によって精製して、白色固体として6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン(210mg、収率58.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.359分。MH+291。
調製50 6−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イルボロン酸(220mg、0.9mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(190mg、1.1mmol)の混合物に、炭酸カリウム(380mg、2.8mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(23.0mg、0.02mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EA(15mL)を希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、淡黄色固体として6−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(160mg、収率60.3%)を得た。保持時間(LC−MS):0.509分。MH+290。
調製51 6−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
ステップ1 6−アミノピコリノニトリル
6−ブロモピリジン−2−アミン(1g、5.8mmol)、Zn(CN)2(1.4g、11.6mmol)、及びNMP(10mL)を含有するマイクロ波反応管中に、Pd(PPh3)4(0.67g、0.58mmol)を添加した。混合物をBiotage Microwave Initiatorデバイス中で、150℃で30分間加熱した。混合物をEAに注ぎ入れた。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、白色固体として6−アミノピコリノニトリル(600mg、収率86.96%)を得た。保持時間(LC−MS):0.378分。MH+120。
ステップ2 6−アミノ−N−ヒドロキシピコリンイミドアミド
エタノール(6mL)及び水(3mL)中の6−アミノピコリノニトリル(600mg、5.1mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(711mg、10.2mmol)及び炭酸ナトリウム(1.6g、15.3mmol)を添加し、混合物を85℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、クロロホルム/イソプロパノール(3:1)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、黄色固体として6−アミノ−N−ヒドロキシピコリンイミドアミド(500mg、収率72.67%)を得た。保持時間(LC−MS):0.348分。MH+153。
ステップ3 6−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
THF(5mL)中の6−アミノ−N−ヒドロキシピコリンイミドアミド(250mg、1.85mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.05mL、3.70mmol)を0℃で滴加し、混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EA(3×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、白色固体として6−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(80mg、収率18.82%)を得た。保持時間(LC−MS):0.953分。MH+231。
調製52 2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(2mL)中の(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(240.0mg、1.0mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(273.9mg、1.0mmol)の混合物に、Cs2CO3(978.0mg、3.0mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)をN2下で添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(150mg、収率46.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.447分。MH+391。
ステップ2 2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(5mL)及び50% 水性NaOH溶液(0.5mL)中のN−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(150.0mg、0.38mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、淡黄色固体として2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(100mg、収率88.4%)を得た。保持時間(LC−MS):0.844分。MH+295。
調製53 2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)
1,4−ジオキサン(12mL)及びH2O(3mL)中の(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(451.0mg、2.2mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセトアミド(483.8mg、2.2mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.8g、5.5mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(127.1mg、0.11mmol)をN2下で添加し、混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)によって精製して、淡黄色固体として表題生成物(500mg、収率75.7%)を得た。保持時間(LC−MS):1.331分。MH+302。
ステップ2 2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(10mL)及び50% NaOH(0.8mL)中のN−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(500.0mg、1.7mmol)の混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題生成物(360mg、収率83.6%)を得た。保持時間(LC−MS):1.243分。MH+260。
調製54 2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸(50mg、0.24mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(35mg、0.27mmol)の混合物に、Na2CO3(78mg、0.73mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(5.0mg、0.01mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、淡黄色固体として2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(58mg、収率93.5%)を得た。保持時間(LC−MS):0.522分。MH+255。
調製55 5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン
ステップ1 3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
DMSO(20mL)中の2,5−ジブロモピラジン(1g、4.2mmol)の溶液に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(0.6g、5.04mmol)を添加し、続いて、Cs2CO3を添加し、混合物を密閉管中で、100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、EA(50mL)で希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)によって精製して、黄色固体として3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(560mg、収率55.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.468分。MH+240。
ステップ2 5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン
1,4−ジオキサン(25mL)中の3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(400mg、1.66mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(1.08g、8.33mmol)、LiCl(84.35mg、1.99mmol)、及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(36.6mg、0.166mmol)の混合物をN2下で3回脱気し、テラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(153mg、0.133mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ−n−ブチルジジン(1.15g、1.99mmol)を添加し、反応混合物をN2下、110℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1〜20:1)で精製して、茶色固体として5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン(140mg.収率33.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.023分。MH+255。
調製56 6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
ステップ1 2−ブロモ−6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン
トルエン(30mL)中の6−ブロモピリジン−2−アミン(5g、28.7mmol)及びアセトニルアセトン(4.1mL、34.7mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸(50mg、0.28mmol)を添加し、混合物をディーンスターク装置中で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EA(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)によって精製して、黄色固体として2−ブロモ−6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン(6.8g、収率94.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.575分。MH+251。
ステップ2 3−(5−(6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
1,4−ジオキサン(10mL)中の3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(240mg、1mmol),2−ブロモ−6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン(250mg、1mmol)、LiCl(42.2mg、1mmol)、及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(50mg、0.227mmol)の混合物をN2下で3回脱気し、テラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92.4mg、0.08mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ−n−ブチルジジン(696mg、1.2mmol)を添加し、反応混合物をN2下、110℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80:1〜50:1)で精製して、茶色固体として3−(5−(6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(130mg.収率39.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.905分。MH+332。
ステップ3 6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
EtOH(5mL)中の3−(5−(6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(130mg、0.392mmol)の溶液に、濃水性HCl(1mL)を添加し、混合物を2時間還流加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮して、DCM(10mL)中に溶解し、飽和水性NaHCO3、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)で精製して、濃茶色固体として6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(56mg、収率59.4)を得た。保持時間(LC−MS):0.890分。MH+254。
調製57 2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルボロン酸
THF(10mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−メチルピリジン(1.03g、5mmol)及び(i−PrO)3B(2.24mL、10mmol)の溶液に、n−BuLi(3.75mL、ヘキサン中1.6M、6mmol)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル(2×10mL)で洗浄した。次いで、水層を、1N 水性HCl溶液を用いてpHを約8に調整し、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルボロン酸(650mg、収率76%)を得た。保持時間(LC−MS):保持0.458分。MH+172
ステップ2 2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
EtOH(18mL)、H2O(9mL)、及びトルエン(36mL)中の5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルボロン酸(600mg、3.5mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.06g、3.85mmol)の混合物に、Na2CO3(1.16g、10.5mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(203mg、1.75mmol)をN2下で添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:アセトン=10:1で溶出)によって精製して、黄色固体として2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(120mg、収率15%)を得た。保持時間(LC−MS):保持1.225分。MH+226。
調製58 2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 (6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸
THF(10mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジン(1g、4.78mmol)及びトリイソプロピルホウ酸塩(2.2mL、9.56mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(3.6mL、1.6M、5.95mmol)を−78℃で滴加し、3時間撹拌した。次いで、混合物をH2Oに注ぎ入れ、THFを蒸発した。H2O層を、NaOH(1M)を用いてpHを14に調整し、エーテルで抽出した。次いで、H2O層を、HCl(6M)を用いてpHを5に調整し、EAで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(600mg、収率71.8%)を得た。保持時間(LC−MS):0.635分。MH+178。
ステップ2 N−(2−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(2.5mL)中のN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセトアミド(750mg、3.41mmol)(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(600mg、3.41mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.2g、6.80mmol)を添加し、混合物をN2下で3回脱気し、Pd(PPh3)4(345mg、0.34mmol)を添加し、反応混合物をN2下、100℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=8:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−(2−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(800mg、収率86.6%)を得た。保持時間(LC−MS):1.194分。MH+272。
ステップ3 N−(2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(10mL)及びH2O(1mL)中のN−(2−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(700mg、2.58mmol)、トリメチルボロキシン(0.40mL、2.84mmol)の溶液に、炭酸カリウム(712mg、5.16mmol)を添加し、混合物をN2下で3回脱気し、Pd(PPh3)4(300mg、0.26mmol)を添加し、反応混合物をN2下、100℃で4時間撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(370mg、収率57.18%)を得た。保持時間(LC−MS):1.252分。MH+252。
ステップ4 2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(10mL)中のN−(2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(370mg、1.47mmol)の溶液に、50% NaOH(2mL)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(40mg、収率58.82%)を得た。保持時間(LC−MS):1.068分。MH+210。
調製59 (S)−メチル3−(6−アミノピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(2H)−オン
THF(10mL)中の6−アミノ−N−ヒドロキシピコリンイミドアミド(300mg、1.97mmol)の溶液に、CDI(447.60mg、2.76mmol)を室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、混合物を0℃まで冷却し、DBU(0.41mL、2.76mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、水を添加した。固体を濾過し、水性HCl(0.5M)で洗浄し、水性物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として3−(6−アミノピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(2H)−オン(300mg、収率85.4%)を得た。保持時間(LC−MS):0.694分。MH+179。
調製60 6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(1mL)中の(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(205.0mg、1.0mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(172.0mg、1.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(276.4mg、2.0mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(57.8mg、0.05mmol)をN2下で添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン(180mg、収率71.1%)を得た。保持時間(LC−MS):0.499分。MH+254。
調製61 2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(1mL)中の(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(451.0mg、2.2mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセトアミド(483.8mg、2.2mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.79g、5.5mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(127.1mg、0.11mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(550mg、収率83.0%)を得た。保持時間(LC−MS):1.458分。MH+302。
ステップ2 2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン
MeOH(8mL)及び50% 水性NaOH溶液(1.0mL)中のN−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(550.0mg、1.8mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(420mg、収率88.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.343分。MH+260。
調製62 (S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸
ジオキサン(5mL)中の(S)−メチル2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(300mg、0.887mmol)の溶液に、濃水性HCl(6M、5mL)を添加し、混合物を2時間還流加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮して、DCM(10mL)中に溶解し、飽和水性NaHCO3、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:2)で精製して、黄色固体として(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(260mg、収率93%)を得た。保持時間(LC−MS):0.385分、MH+324。
調製63 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
DCM(2mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(73mg、0.308mmol)及び2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(80mg、0.308mmol)の溶液に、HOAt(42mg、0.308mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.07mL、0.925mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(0.07mL、0.462mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(2mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をDCM(2mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド(130mg、収率91%)を得た。保持時間(LC−MS):3.042分、MH+465。
調製64 6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(2mL)中の6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸(200.0mg、1.0mmol)、6−クロロピラジン−2−アミン(130.0mg、1.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(346.0mg、2.5mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(11.5mg、0.01mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、黄色固体として6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(178mg、収率69.78%)を得た。保持時間(LC−MS):1.058分。MH+255。
調製65 6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(8mL)及びH2O(2mL)中の6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸(359.0mg、1.93mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(250.0mg、1.93mmol)の混合物に、Na2CO3(465.0mg、4.4mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(PPh3)4(21.5mg、0.019mmol)をN2下で添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、黄色固体として2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(330mg、収率73.99%)を得た。保持時間(LC−MS):0.812分。MH+255。
調製66 2−(8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド
ステップ1 8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(40mL)中の8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(2.0g、10.2mmol)、炭酸カリウム(4.23g、30.59mmol)の混合物に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.8mL、10.2mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で10分間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体として8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.6g、収率48%)を得た。保持時間(LC−MS):1.210分。MH+327。
ステップ2 8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(300mL)中の8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(300mg、0.919mmol)の溶液に、炭酸カリウム(254mg 1.84mmol)、TBAI(30mg 0.081mmol)を添加し、続いて、1−ブロモブタン−2−オン(166mg、1.1mmol)の滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1で溶出)で精製して、茶色固体として8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(350mg、収率96%)を得た。保持時間(LC−MS):1.477分。MH+396。
ステップ3 8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(5mL)中の8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(300mg、2.3mmol)の溶液に、濃塩酸(2mL)を添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、3分の1の体積になるまで濃縮した。混合物を1N 水性NaOH溶液で、0℃で中和させ、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(160mg、収率79%)を得た。保持時間(LC−MS):0.384分。MH+267。
ステップ4 8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
ピリジン(3mL)中の8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(100mg、0.375mmol)の混合物に、TBSCl(339mg、2.25mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(8mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、茶色固体として8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(140mg、収率97%)を得た。保持時間(LC−MS):1.577分。MH+381。
ステップ5 2−(8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド
DMSO(2mL)中の8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−メチル−1−(2−オキソブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(60mg、0.157mmol)、2−クロロ−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド(52mg、0.157mmol)の混合物に、Cs2CO3(92mg、0.394mmol)及びTBAI(6mg 0.02mmol)を添加し、混合物をN2下、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×8mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1で溶出)で精製して、白色固体として2−(8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド(12mg、収率11%)を得た。保持時間(LC−MS):2.042分。MH+674。
調製67 6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
密閉管中のジオキサン(12mL)中の6−クロロピラジン−2−アミン(413mg、2.96mmol)の溶液に、3−クロロ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(750mg、2.96mmol)及び水性炭酸カリウム(2M、4.44mL、8.88mmol)を添加した。反応物をアルゴンで5分間脱気し、Pd(PPh3)4(171mg、0.148mmol)を添加した。反応物を90℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EA(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、EA/Hep(20:80〜100:0)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(346mg、収率53%)を得た。LCMS:MH+221及びTR=2.162分。
調製68 6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
ステップ1 2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン
密閉管中のジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.17mmol)の溶液に、4,4,4’,5,5,5’5’−オクタメチル−2−2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.59g、6.25mmol)及びKOAc(819mg、8.34mmol)を添加した。反応物をアルゴンで5分間脱気し、次いで、Pd(PPH3)2Cl2(0.0147mg、0.021mmol)を添加した。反応物を105℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EA(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、EA/HEP(5:95〜30:70)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、収率100%)を得た。LCMS:MH+206(LCMSにおいてボロン酸に変換)及びTR=1.804分。
ステップ2 6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン
密閉管中のジオキサン(18mL)中の6−クロロピリジン−2−アミン(723mg、4.18mmol)の溶液に、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.20g、4.18mmol)及び水性炭酸カリウム(2M、6.27mL、12.54mmol)を添加した。反応物をアルゴンで5分間脱気し、次いで、Pd(PPh3)4(242mg、0.209mmol)を添加した。反応物を90℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EA(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、EA/Hep(5:95〜30:70)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン(1.02g、収率96%)を得た。LCMS:MH+254及びRt=1.814分。
調製69 6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
密閉管中のジオキサン(15mL)中の6−クロロピラジン−2−アミン(465mg、3.59mmol)の溶液に、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.03g、3.59mmol)及び水性炭酸カリウム(2M、5.39mL、12.54mmol)を添加した。反応物をアルゴンで5分間脱気し、Pd(PPh3)4(207mg、0.180mmol)を添加し、次いで、90℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EA(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、EA/Hep(10:90〜30:70)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(707mg、収率96%)を得た。LCMS:MH+255及びRt=2.507分。
調製70 6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
ステップ1 3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
DMSO(100mL)中の2,5−ジブロモピラジン(4.65g、19.57mmol)の溶液に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1.8g、15.05mmol)を添加し、続いて、Cs2CO3(12.26g、37.63mmol)を添加し、混合物を密閉管中で、100℃で4時間撹拌した。混合物を冷却し、EA(150mL)で希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)によって精製して、黄色固体として3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(3.3g、収率91.32%)を得た。保持時間(LC−MS):1.468分。MH+240。
ステップ2 6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(30mL)中の3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.3g、5.4mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(1.12g、6.5mmol)、LiCl(229mg、5.4mmol)、及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(220mg、1mmol)の混合物を、N2下で3回脱気し、テラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(499mg、0.43mmol)を、N2雰囲気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ−n−ブチルジチン(6.26g、10.8mmol)を添加し、反応混合物をN2下、110℃で40時間撹拌した。混合物をEA(200mL)で希釈し、水性KF溶液、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60:1〜30:1)で精製して、茶色固体として6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(750mg.収率54.8%)を得た。保持時間(LC−MS):0.456分。MH+254。
調製71 5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン
ステップ1 2−クロロ−6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピラジン
トルエン(50mL)中の6−クロロピラジン−2−アミン(5g、38.6mmol)及びアセトニルアセトン(6.6g、57.9mmol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸(100mg、0.56mmol)を添加し、混合物をディーンスターク装置中で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EA(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)によって精製して、黄色固体として2−クロロ−6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピラジン(6.1g、収率77.3%)を得た。保持時間(LC−MS):1.503分。MH+208。
ステップ2 3−(6’−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−2,2’−ビピラジン−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
1,4−ジオキサン(60mL)中の3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.6g、10.8mmol)、2−クロロ−6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピラジン(2.6g、12.52mmol)、LiCl(530mg、12.52mmol)、及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(220mg、1mmol)の混合物をN2下で3回脱気し、テラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.1g、1mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ−n−ブチルジチン(14.5g、25.64mmol)を添加し、反応混合物をN2下、110℃で40時間撹拌した。混合物をEA(200mL)で希釈し、水性KF溶液、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE/EA=5:1〜1:1)によって精製して、淡黄色固体として5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン(1.4g.収率33.6%)を得た。保持時間(LC−MS):1.964分。MH+333。
ステップ3 5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン
EtOH/H2O(20mL/5mL)中の5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン(850mg、2.56mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.77g、25.57mmol)を添加し、混合物を40時間還流加熱した。混合物を3分の1の体積になるまで濃縮し、2N水性NaOH溶液を0℃で添加することによって塩基性化した。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60:1〜30:1)によって精製して、茶色固体として5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,2’−ビピラジン−6−アミン(410mg、21.0mg、収率63%)を得た。保持時間(LC−MS):0.832分。MH+255。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
保持時間(LC−MS):0.521分。MH+290。
保持時間(LC−MS):0.652分。MH+291。
調製72 2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−アミン
ステップ1 tert−ブチル2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸塩
DMF(20mL)中のtert−ブチルチアゾール−4−カルボン酸塩(928mg、5.02mmol)、3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1g、4.18mmol)の混合物に、Cs2CO3(2.7g、8.36mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後、Pd(OAc)2(94mg、0.42mmol)及びJohn−phos(146mg、0.42mmol)をN2下に添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてtert−ブチル2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸塩(800mg、収率55.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.347分。MH+345。
ステップ2 2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
DCM(10mL)中のtert−ブチル2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸塩(800mg、2.31mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。粗物をエーテルで洗浄して、白色固体として2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(500mg、収率74.9%)を得た。保持時間(LC−MS):0.790分。MH+289。
ステップ3 Tert−ブチル2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イルカルバミン酸塩
ジフェニルホスホン酸アジド(0.45mL、2.12mmol)を、t−BuOH(10mL)中の2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(500mg、1.73mmol)及びEt3N(0.35mL、2.60mmol)の混合物に滴加した。混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を水で反応停止し、EA(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)によって精製して、白色固体としてtert−ブチル(2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル)カルバミン酸塩(5、130mg、収率20.8%)を得た。保持時間(LC−MS):1.543分。MH+360。
ステップ4 2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−アミン
DCM(4mL)中のtert−ブチル(2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル)カルバミン酸塩(130mg、0.36mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸カリウムで反応停止した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−アミン(80mg、収率85.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.790分。MH+260。
調製73 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
ステップ1 8−ブロモ−3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(50mL)中の8−ブロモ−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(2.9g、9.78mmol)及び2−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(3.0g、11.74mmol)の混合物に、炭酸セシウム(6.5g、19.57mmol)及びTBAI(142.7mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈した。得られた溶液を飽和水性LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、黄色油として8−ブロモ−3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(2.5g、収率66.0%)を得た。保持時間(LC−MS):1.534分。MH+468。
ステップ2 3,8−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
ジオキサン(50mL)中の8−ブロモ−3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(2、1g、2.14mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(404mg、3.22mmol)、及び炭酸カリウム(593mg、4.29mmol)の混合物に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.11mmol)を添加した。次いで、混合物を110℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をEA(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=1/1で溶出)によって精製して、白色固体として3,8−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(800mg、収率93.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.232分。MH+403。
ステップ3 3,8−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(5mL)中の3,8−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(800mg、1.99mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)を添加した。添加後、混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色固体として粗3,8−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(490mg、収率98.0%)を得、これをさらなる精製することなく直接使用した。保持時間(LC−MS):0.386分。MH+272。
ステップ4 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の3,8−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(490mg、1.81mmol)、TBAI(68mg、0.018mmol)、N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(541mg、2.17mmol)、及び炭酸カリウム(499mg、3.61mmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=60:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(740mg、収率84.6%)を得た。保持時間(LC−MS):1.081分。MH+486。
調製74 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(2ml)中のN−[6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[8−ヒドロキシメチル−3−メチル−2,6−ジメチレン−1−(2−オキソ−プロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−プリン−7−イル]−アセトアミド(370mg、0.94mmol)、炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)、TBAI(58mg、0.09mmol)の混合物を、N2下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(136mg、収率32%)を得た。保持時間(LC−MS):0.815分。MH+465。
調製75 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
ステップ1 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド
DCM(50mL)中の6−ブロモピリジン−2−アミン(5g、28.90mmol)及びTEA(10.0ml、43.35mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、2−クロロアセチルクロリド(3.45mL、72.25mmol)を室温で滴加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止し、反応混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(3.0g、収率41.6%)を得た。保持時間(LC−MS):1.276分。MH+251。
ステップ2 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−プリン−7−イル)アセトアミド
DMF(60mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(3.0g、12.04mmol)及び3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(2.2g、13.24mmol)の混合物に、炭酸カリウム(2.16g、15.65mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、濾過した。固体を回収し、真空下で乾燥させて、白色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(4.2g、収率83.7%)を得た。保持時間(LC−MS):0.658分。MH+379。
ステップ3 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(5、1.5g、3.96mmol)、1−クロロプロパン−2−オン(0.47mL、5.93mmol)、炭酸カリウム(1.37g、9.89mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、濾過した。固体を水で2回洗浄し、回収し、真空下で乾燥させ、次いで、エタノールから再結晶化して、白色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(835mg、収率48.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.100分。MH+435。
調製76 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(15mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(1.5g、3.97mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.6g、12mmol)、2−(ブロモメチル)ピリジン(1.2g、4.76mmol)、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(30mg、0.081mmol)を添加した。添加後、混合物を100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をEAで希釈し、飽和水性LiClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、灰色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(450mg、収率24.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.473分。MH+470。
調製77 N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
ステップ1 N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−クロロアセトアミド
塩化メチレン(10mL)中の2−ブロモチアゾール−4−アミンヒドロブロミド(1g、3.85mol)の溶液に、TEA(1.5g、15.4mol)を0℃でゆっくりと添加した。溶液を同じ温度で15分間撹拌し、次いで、2−クロロアセチルクロリド(651mg、5.77mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=2:1で溶出)によって精製して、淡黄色油としてN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−クロロアセトアミド(650mg、収率66.1%)を得た。
ステップ2 N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(10mL)中の3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(250mg、1.50mmol)、N−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−クロロアセトアミド(346mg、1.35mmol)の混合物に、炭酸カリウム(250mg、1.81mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、2−(ブロモメチル)ピリジン(400mg、2.25mmol)、炭酸カリウム(200mg、3.76mmol)、及びTBAI(10mg)を混合物に添加した。混合物を100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1で溶出)によって精製して、茶色油としてN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(270mg、収率54.0%)を得た。保持時間(LC−MS):1.874分。MH+477。
調製78 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
ステップ1 8−ブロモ−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(30mL)中の8−ブロモ−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(3g、0.012mol)及び炭酸カリウム(3.4g、0.024mol)の混合物に、SEM−Cl(2.45g、0.014mol)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、水、10% 水性LiClで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをEtOHで洗浄して、白色固体として8−ブロモ−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(3.5g、収率74%)を得た。保持時間(LC−MS):1.364。MH+−CO347。
ステップ2 8−ブロモ−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(30mL)中の8−ブロモ−3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.5g、4.01mmol)、TBAI(148mg、0.4mmol)、及び炭酸カリウム(3.4g、0.024mol)の混合物に、1−クロロプロパン−2−オン(422mg、4−81mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(60mL)で希釈し、濾過した。濾過ケーキをEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として8−ブロモ−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.6g、収率93%)を得た。保持時間(LC−MS):1.639分。(MH+−CO)403。
ステップ3 3,8−ジメチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
ジオキサン(400mL)中の8−ブロモ−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.5g、3.48mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(526mg、4.17mmol)、及び炭酸カリウム(960mg、6.96mmol)の混合物に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd(dppf)Cl2(254mg、0.348mmol)を添加し、次いで、混合物を110℃まで2時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をEA(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=1/1で溶出)によって精製して、白色固体として3,8−ジメチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(650mg、収率50.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.454分。MH+339。
ステップ4 3,8−ジメチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(15mL)中の3,8−ジメチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(650mg、1.77mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(3mL)を添加した。添加後、混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色固体として3,8−ジメチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(410mg、収率85%)を得た。保持時間(LC−MS):0.405分。MH+237。
ステップ5 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
DMF(8mL)中の3,8−ジメチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(410mg、1.73mmol)、TBAI(64mg、0.017mmol)、N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(514mg、2.07mmol)、及び炭酸カリウム(477mg、3.46mmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)によって反応停止し、次いで、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80/1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(550mg、収率65.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.024分。MH+449。
調製79 3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
ステップ1 3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(5mL)中の3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(5g、30.10mmol)及び炭酸カリウム(6.24g、45.14mmol)の撹拌溶液に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(5.33mL、30.10mml)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、s.水性LiClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(3.78g、収率42.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.160分。MH+297。
ステップ2 3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(20mL)中の3−メチル−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.0g、3.37mmol)及び3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール塩酸塩(665.80mg、5.06mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.17g、8.43mmol)及びTBAI(61.84mg、0.17mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性LiClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、黄色固体として3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(750mg、収率56.8%)を得た。保持時間(LC−MS):1.476分。MH+392。
ステップ3 3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
EtOH(5mL)中の3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(750mg、1.92mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(1mL)を添加した。添加後、混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃縮して、黄色固体として3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(415mg、収率82.9%)の粗生成物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使用した。保持時間(LC−MS):0.544分。MH+262。
調製80 N−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド
ステップ1 5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
MeOH(10mL)中の6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(600mg、3.7mmol)の混合物に、NBS(659mg、3.7mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題化合物(650mg、収率73.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.33分。MH+241。
ステップ2 N−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド
DMF(2mL)中の5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(72mg、0.3mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.05mL、0.6mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、EAに注ぎ入れた。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題化合物(85mg、収率89.7%)を得た。保持時間(LC−MS):1.64分。MH+319。
調製81 N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
ステップ1 2−クロロ−3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
THF(200mL)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(10.0g、55.25mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、漏斗を介してLDA(30.39mL、2M)を−78℃で滴加した。反応混合物をその温度で1時間撹拌し、続いて、I2(16.84g、66.30mmol)を滴加した。混合物をその温度で1時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で反応停止し、減圧下で濃縮した。水層を分離し、EA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PEで溶出)によって精製して、白色固体として2−クロロ−3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(14.3g、収率84%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.64(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H)。
ステップ2 2−クロロ−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
THF(35mL)中の2−クロロ−3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.07g、10.0mmol)の混合物に、N2雰囲気下で、LDA(5.5mL、2M)を−78℃で滴加した。反応混合物をその温度で1時間撹拌した。反応混合物を、水性HCl(15mL、1M)で、−78℃で反応停止し、0.5時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、さらに0.5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水層を分離し、EA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PEで溶出)によって精製して、白色固体として2−クロロ−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.5g、収率81%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.39(s,1H),8.34(s,1H)。
ステップ3 N−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
NMP(5mL)中の2−クロロ−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、3.26mmol)の溶液に、(3,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(2.45mL、16.29mmol)及びEt3N(2.26mL、16.29mmol)を添加した。混合物をマイクロ波中で、100℃で20分間加熱した。反応混合物をEAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=15:1〜10:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(400mg、収率28%)を得た。保持時間(LC−MS):1.923分。MH+439。
ステップ4 N−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(トリフルオロメチル)−4−ビニルピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中のN−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(320mg、0.73mmol)、炭酸カリウム(201.64mg、1.46mmol)、及び2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(141.65mg、0.88mmol)の溶液に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd(dppf)Cl2(53.46mg、0.073mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜80:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(トリフルオロメチル)−4−ビニルピリジン−2−アミン(210mg、収率85%)を得た。保持時間(LC−MS):1.776分。MH+339。
ステップ5 N−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
エタノール(5mL)中のN−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(トリフルオロメチル)−4−ビニルピリジン−2−アミン(210mg、0.62mmol)の溶液に、H2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd/C(50mg)を添加した。反応混合物をH2下で、1.5時間室温で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜3:1)によって精製して、白色固体としてN−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(トリフルオロメチル)−4−ビニルピリジン−2−アミン(210mg、収率99%)を得た。保持時間(LC−MS):1.786分。MH+341。
ステップ6 2−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
DCM(5mL)中のN−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(50mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.29mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.02mL、0.22mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、5時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応停止した。混合物を飽和水性NaHCO3で中和させ、EAで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜3:1で溶出)によって精製して、白色固体として2−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(50mg、収率81%)を得た。保持時間(LC−MS):1.730分。MH+417。
ステップ7 N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の2−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(50mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(33.17mg、0.24mmol)、3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(25.96mg、0.192mmol)、及びTBAI(4.44mg、0.012mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水、ブラインで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜50:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(50mg、収率64%)を得た。保持時間(LC−MS):1.703分。MH+642。
調製82 6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン
ジオキサン(5mL)中の2−ブロモ−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン(400mg、1.44mmol)、Pd2(dba)3(53mg、57.74μmol)、及びビフェニル−2−イルジシクロヘキシルホスフィン(41mg、115.48μmol)の混合物に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、LiHMDS(483mg、2.89mmol)を添加した。次いで、混合物を60℃まで2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、白色固体として6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(165mg、収率53.6%)を得た。保持時間(LC−MS):0.527分。MH+214。
調製83 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
ステップ1 8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
5,6−ジアミノ−3−(4−メトキシベンジル)−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2g、7.2mmol)及び2−ヒドロキシHOAc(1.104g、18.1mmol)の混合物を、撹拌下で、100℃まで加熱した。混合物を融解し、固化した。次いで、EtOH(10mL)を添加し、反応混合物を完了するまで、100℃でさらに2時間撹拌した。NaOH(2M、20mL)を、EtOH(10mL)中の上の混合物の撹拌溶液に添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、0℃まで冷却し、酢酸で中和した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、橙色固体として8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(800mg 収率42%)を得た。保持時間(LC−MS):0.643分。MH+317。
ステップ2 N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(650mg、2.05mmol)、N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(612mg、2.46mmol)、炭酸カリウム(568mg 4.11mmol)、TBAI(76mg 0.21mmol)、及びDMF(20mL)の混合物を、N2下、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl(15mL)及び飽和水性NaCl(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(670mg 収率61%)を得た。保持時間(LC−MS):1.329分。MH+529。
ステップ3 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)
トルエン/EtOH/2N水性Na2CO3(6mL/3mL/1.5mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H,8H,9H)−イル)アセトアミド(200mg、0.38mmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(118mg、0.14mmol)の混合物に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd(PPh3)4(44mg、0.04mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃まで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、茶色固体としてN−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(150mg 収率57%)を得た。保持時間(LC−MS):1.579分。MH+561。
ステップ4 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
PhOMe(10mL)中のN−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(120mg、0.303mmol)の混合物に、AlCl3(162mg、1.212mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃HCl(10mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(8−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(60mg 収率51%)を得た。保持時間(LC−MS):1.382分。MH+441。
調製83 N−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(8−ヒドロキシメチル−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−プリン−7−イル)−アセトアミド
ステップ1 8−ヒドロキシメチル−3−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
DMF(5mL)中の8−ヒドロキシメチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(500mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(706mg、5mmol)の混合物に、SEMCl(0.5mL、3.0mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として8−ヒドロキシメチル−3−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(380mg、収率38%)を得た。保持時間(LC−MS):1.165分。MH+327。
ステップ2 8−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
8−ヒドロキシメチル−3−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(380mg、0.96mmol)、2−ブロモメチル−ピリジン(292mg、1.15mmol)、Cs2CO3(629mg 1.92mmol)、TBAI(89mg 0.10mmol)、及びDMF(5mL)の混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をs.水性LiCl(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1で溶出)によって精製して、白色固体として8−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピリジン −2−イルメチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(300mg、収率62%)を得た。保持時間(LC−MS):1.059分。MH+418。
ステップ3 8−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
12N 水性HCl/EtOH(3mL/6mL)中の8−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−7−(2−トリメチルシラニル− エトキシメチル)−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(300mg、0.72mmol)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を1N 水性NaOHで、0℃で中和し、濃縮して、白色固体として8−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(200mg 収率97%)を得た。保持時間(LC−MS):0.366分。MH+288。
ステップ4 N−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(8−ヒドロキシメチル−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−プリン−7−イル)−アセトアミド
8−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−3,7−ジヒドロ− プリン−2,6−ジオン(200mg、0.70mmol)、N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(208mg、0.84mmol)、炭酸カリウム(192mg 1.40mmol)、TBAI(26mg 0.07mmol)、及びDMF(3mL)の混合物を、N2下、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl(15mL)及びブライン(15mL)によって洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(8−ヒドロキシメチル−3−メチル−2,6−ジオキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−プリン−7−イル)−アセトアミド(300mg、収率87%)を得た。保持時間(LC−MS):0.803分。MH+500。
調製84 N1−エチル−N1−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
ステップ1 N−エチル−4−ニトロアニリン
EtNH2/THF溶液(30mL、2mmol/L)中の1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2g、14.17mmol)の溶液を、密閉管中で、50℃で16時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−エチル−4−ニトロアニリン(1.7g、収率72.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.347分。MH+167。
ステップ2 メチルエチル(4−ニトロフェニル)カルバモジチオエート
THF(30mL)中のN−エチル−4−ニトロアニリン(1g、6.01mmol)の溶液に、n−BuLi(3mL、7.2mmol)を−10℃で滴加した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌した。二硫化炭素(0.91g、12.03mmol)を上の混合物に滴加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。ヨードメタン(1.7g、12.03mmol)を混合物に0℃で添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で反応停止し、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)によって精製して、黄色シロップとしてメチルエチル(4−ニトロフェニル)カルバモジチオエート(350mg、収率22.72%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33−8.35(d,J=6.8Hz,2H),7.43−7.45(d,J=7.2Hz,2H),4.32−4.36(q,2H),2.52(s,3H),1.26−1.30(t,3H)。
ステップ3 N−エチル−4−ニトロ−N−(トリフルオロメチル)アニリン
DCM(10mL)中のメチルエチル(4−ニトロフェニル)カルバモジチオエート(250mg、0.975mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウム三フッ化二水素(1.47g、4.875mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.11g、3.9mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、水性NaHCO3/NaHSO3/NaOH溶液(10mL、1M:1M:1M)の混合物に注ぎ入れ、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)によって精製して、黄色固体としてN−エチル−4−ニトロ−N−(トリフルオロメチル)アニリン(140mg、収率61.7%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28−8.30(d,J=8.8Hz,2H),7.43−7.45(br,2H),3.80−3.86(q,2H),2.52(s,3H),1.25−1.31(t,3H)。
ステップ4 N1−エチル−N1−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
MeOH(3mL)中のN−エチル−4−ニトロ−N−(トリフルオロメチル)アニリン(140mg、0.598mmol)の溶液に、N2雰囲気下でPd/C(30mg、10%)を添加した。混合物をN2下で3回脱気し、H2バルーン下、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油としてN1−エチル−N1−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,4−ジアミン(110mg、収率90%)を得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。保持時間(LC−MS):0.602分。
調製85 N−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド
ステップ1 3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
NMP(3mL)中の3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(300mg、2.51mmol)の溶液に、2,6−ジブロモピリジン(594.53mg、12.51mmol)及び炭酸カリウム(693.42mg、5.02mmol)を添加した。混合物を密閉管中で、130℃で6時間加熱した。混合物をEA及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)で精製して、白色固体として3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(500mg、収率83.7%)を得た。保持時間(LC−MS):1.798分、MH+238。
ステップ2 6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)中の3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(350mg、1.47mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.5mL、2.94mmol)、BINAP(91.62mg、0.15mmol)、及びt−BuONa(282.65mg,2.49mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(134.71mg、0.15mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージした後、N2下、100℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、固体をEAで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色油として6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(350mg、収率70.1%)を得、これを精製することなく次のステップで使用した。保持時間(LC−MS):1.541分。MH+339。
ステップ3 6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−アミン
EtOH(20mL)中の6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(400mg、1.18mmol)の溶液に、水性HCl(2mL、12M)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3でpH=7〜8に中和し、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1〜10:1)で精製して、茶色油として6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−アミン(160mg、収率77.4%)を得た。保持時間(LC−MS):0.364分。MH+175。
ステップ4 N−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド
ピリジン(5mL)中の6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−アミン(50mg、0.15mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.05mL、0.57mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)及びEA(15mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜5:1)で精製して、白色固体としてN−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(30mg、収率46.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.229分。MH+252。
調製86 2−クロロ−N−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
ステップ1 3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1、190.0mg、1.2mmol)、2,6−ジブロモピリジン(287.8mg、1.2mmol)を含有するマイクロ波反応管中で、NMP(4mL)及びTEA(248.0mg、2.5mmol)を添加した。混合物をBiotage Microwave Initiatorデバイス中で、150℃で45分間加熱した。混合物をEAに注ぎ入れた。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(PE:EA=8:1で溶出)によって精製して、白色固体として3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(300mg、収率89.3%)を得た。保持時間(LC−MS):1.70分。MH+275。
ステップ2 6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(ジフェニルメチレン−)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(6mL)中の3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(320mg、1.2mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.4mL、2.3mmol)、BINAP(72.7mg、0.1mmol)、Pd2(dba)3(107.0mg、0.1mmol)、及びt−BuONa(224.5mg、2.3mmol)の溶液をN2下で脱気し、窒素下、100℃で1時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費したことを示した。混合物をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(ジフェニルメチレン)188リジン−2−アミン(350mg、収率85.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.83分。MH+376。
ステップ3 6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−アミン
EtOH(5mL)中の6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(350mg、1.0mmol)の溶液に、濃塩酸(12M、1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を1M 水性NaHCO3溶液で中和した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)によって精製して、白色固体として6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−アミン(300mg、収率89.3%)を得た。保持時間(LC−MS):0.35分。MH+212。
ステップ4 2−クロロ−N−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
ピリジン(3mL)中の6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−アミン(160.0mg、0.8mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.09mL、1.1mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、EAに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として2−クロロ−N−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(200mg、収率91.9%)を得た。保持時間(LC−MS):1.47分。MH+288。
調製87 2−クロロ−N−(6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
ステップ1 1−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン
MeCN(20mL)中の2,6−ジブロモピリジン(1.0g,4.22mmol)の溶液に、ピペラジン(1.09g,12.66mmol)及び炭酸カリウム(583.44mg、4.22mmol)を添加した。混合物を85℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、EAで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1〜50:1)によって精製して、生成物を得た。MeOH/HCl(5mL)を添加し、濃縮して、白色固体として1−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩(1.03g、収率87.5%)を得た。保持時間(LC−MS):0.369分。MH+242。
ステップ2 1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン
DMF(10mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩(300mg、1.08mmol)の混合物に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩(0.31mL、2.15mmol)及び炭酸カリウム(446.51mg、3.23mmol)を添加した。混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1〜1:2)によって精製して、茶色油として1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン(320mg、収率91.7%)を得た。保持時間(LC−MS):1.826分。MH+325。
ステップ3 N−(ジフェニルメチレン)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(15mL)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン(200mg、0.62mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.21mL、1.23mmol)、BINAP(38.46mg、0.062mmol)、及びt−BuONa(118.64mg,1.23mmol)の溶液に、N2雰囲気下でPd2(dba)3(56.54mg、0.062mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、130℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用して、茶色油としてN−(ジフェニルメチレン)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(200mg、収率76.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.951分。MH+425。
ステップ4 6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン
EtOH(10mL)中のN−(ジフェニルメチレン)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(200mg、0.47mmol)の溶液に、HC(1mL、12M)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を水性NaHCO3でpHを7〜8に中和し、蒸発させた。混合物をEA(3×50mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1〜1:1)によって精製して、茶色油として6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(100mg、収率81.5%)を得た。保持時間(LC−MS):0.493分。MH+261。
ステップ5 2−クロロ−N−(6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
ピリジン(3mL)中の6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(100mg、0.38mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.06mL、0.77mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応停止した。混合物を飽和水性NH4Clで中和し、EAで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=20:1〜8:1)によって精製して、茶色固体として2−クロロ−N−(6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(15mg、収率11.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.510分。MH+337。
調製88 2−クロロ−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)アセトアミド
6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−アミン(60mg、0.25mmol)及びDMF(3mL)の混合物に、2−クロロアセチルクロリド(34.1mg、0.301mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−クロロ−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)アセトアミド(75mg、収率94.7%)を得た。保持時間(LC−MS):1.440分。MH+316。
調製89 2−クロロ−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DMF(2mL)中の2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(60mg、0.23mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.04mL、0.46mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)によって反応停止し、EA(15mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和水性NH4Cl(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=15:1で溶出)によって精製して、白色固体として2−クロロ−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(70mg、収率90.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.519分。MH+336。
調製90 2−クロロ−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(170mg、0.656mmol)の溶液に、2−クロロアセチルクロリド(105mg、925.74mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)によって精製して、黄色固体として2−クロロ−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(200mg、収率91%)を得た。保持時間(LC−MS):1.494分。MH+335。
調製91 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
ステップ1 エチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸塩
DMF(160mL)中の3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(10g、60.19mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(16.64g、120.38mmol)を添加した。反応物を機械的撹拌機によって撹拌し、90℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、DMF(40mL)中に溶解したエチル2−ブロモ酢酸(6.66mL、60.19mmol)を1時間にわたって滴加した。不均一な白色反応物を18時間急速に撹拌し、氷槽中で冷却し、水(240ml)を添加し、15分間撹拌し、次いで、不溶性固体を濾過した。固体を水(100ml)及びMeOH(4×50mL)で洗浄し、次いで、乾燥させて、白色固体としてエチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸塩(8.30g、収率55%)を得た。LCMS:MH+253及びRt=1.454分。
ステップ2 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸
エチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸塩(8.20g、32.51mmol)を水性HCl(3M、162.6mL、487.66mmol)中にスラリーした。反応物を30分間還流加熱し、室温まで冷却し、不溶性固体を濾過した。固体を水(2×20mL)、MeOH(2×20mL)、及びエーテル(50mL)で洗浄し、次いで、トルエン(2×25mL)で共沸し、乾燥させて、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸(7.29g、収率100%)を得た。LCMS:MH+225及びRt=0.40分。
ステップ3 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸(0.531g、2.37mmol)、6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン(0.40g、1.58mmol)、及びEDCI(1.21g、6.32mmol)を、ピリジン(24mL)中で組み合わせた。反応物を100℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、EA(100mL)を添加した。不溶性固体を濾過し、水(2×15mL)、EA(30mL)で乾燥させて、黄褐色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(0.72g、収率100%)を得た。LCMS MH+460及びRt=2.615。さらなる精製することなく使用した。
調製92 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸(0.661g、2.95mmol)、6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(0.50g、1.58mmol)、及びEDCI(1.51g、7.88mmol)を、ピリジン(30mL)中で組み合わせた。反応物を100℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、水性NH4Cl(100mL)を添加した。混合物を20分間撹拌し、不溶性固体を形成し、濾過した。固体をEA(2×20mL)で洗浄し、乾燥させて、黄褐色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド(494mg、収率54.4%)を得た。LCMS MH+461及びRt=2.341。さらなる精製することなく使用した。
調製93 3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−8−(ピリジン−4−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
ステップ1 8−ブロモ−3−メチル−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(5g、20.41mmol)及び炭酸ポスタシウム(8.46g、61.23mmol)をDMF(50mL)中で組み合わせ、0℃まで冷却し、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(3.61mL、20.41mmol)を滴加した。反応物を室温で3時間撹拌し、水(300mL)で希釈し、EA(3×100mL)で抽出した。プールした有機層を水性1N LiCl(2×150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として8−ブロモ−3−メチル−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(7.0g、収率91.3%)を得た。さらなる精製することなく使用した。
ステップ2 8−ブロモ−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(2.0g、5.33mmol)、炭酸ポスタシウム(1.47g、10.66mmol)及び1−クロロプロパン(0.64mL、7.99mmol)をDMF(20mL)中で組み合わせた。反応物を70℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EA(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水性1N LiCl(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、残渣に濃縮し、これをEA/Hep(10:90〜25:75)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として8−ブロモ−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(1.48g、収率64.35)を得た。
ステップ3 3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−8−(ピリジン−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
8−ブロモ−3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(250mg、0.580mmol)、炭酸ポスタシウム(192mg、1.392mmol)及びピリジン−4−イルボロン酸(71mg、0.580mmol)をEtOH(4mL)、水(0.6mL)、及びトルエン(0.6mL)中で組み合わせた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、Pd(Ph3)4(67mg、0.058mmol)を添加した。反応物を70℃で18時間加熱し、次いで、残渣に濃縮し、これをEA/Hep(20:80〜100:0)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−8−(ピリジン−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(210mg、収率84.3%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.84(d,J=8Hz),8.43(d,J=8Hz,2H),5.95(s,2H),4.88(s,2H),3.89(t,J=12Hz,2H),3.62(s,2H),2.30(s,3H),1.01(t,J=8Hz,2H),0.01(s,9H)。LCMS MH+430及びRt=3.178分。
ステップ4 3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−8−(ピリジン−4−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−8−(ピリジン−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(210mg、0.489mmol)をEtOH(5mL)及び濃HCl(1mL)中に溶解した。反応物を1時間還流加熱し、室温まで冷却し、不溶性固体を濾過した。固体をEtOH(2×5mL)で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−8−(ピリジン−4−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(82mg、収率56.2%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.88 D,J=8Hz,2H),8.33(d,J=8Hz,2H),4.79(s,2H),3.52(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS:MH+300及びRt=1.414分。
調製94 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(200mg、0.792mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩(184mg、0.792mmol)、炭酸カリウム(109mg、0.792mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)によって精製して、白色固体として(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(250mg、収率94%)を得た。保持時間(LC−MS):0.905分。MH+334。
調製95 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−クロロ−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(120mg、0.302mmol)、3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(60mg、0.302mmol)、炭酸カリウム(42.5mg、0.302mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)によって精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(140mg、収率83%)を得た。Rt(LC−MS):1.340分。MH+465。
調製96 (2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(2mL)中の(2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(115.1mg、0.40mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(1.60mL、1.60mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、DCM(2mL)中の(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(100.0mg、0.40mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取TLC(DCM:MeOH=20:1)を介してさらに精製して、白色固体として(2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(6mg、収率3.0%)を得た。Rt(LC−MS):1.274分。LC−MS:m/z:511。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),11.17(s,1H),9.13(s,1H),9.07(s,2H),8.93(s,1H),8.32(s,1H),5.81(s,1H),4.00(d,J=12.2Hz,2H),3.86(d,J=11.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.72(d,J=11.2Hz,2H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。
調製97 (S)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド
ステップ1 (5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)MeOH
EtOH(20mL)中のエチル5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボン酸塩(2.0g、12.8mmol)の溶液に、NaBH4(0.97g、25.6mmol)を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1〜40:1)によって精製して、無色油として(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)MeOH(500mg、収率34.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.385分。MH+115。
ステップ2 (5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチルメタンスルホン酸塩
DCM(3mL)中の(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)MeOH(100.0mg、0.88mmol)及びTEA(0.14mL、0.96mmol)の溶液に、氷水槽で0℃まで冷却し、続いて、塩化メタンスルホニル(0.08mL、0.96mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)によって精製して、無色油として(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチルメタンスルホン酸塩(100mg、収率86.08%)を得た。保持時間(LC−MS):0.324分。MH+193。
ステップ3 (S)−メチル2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチルメタンスルホン酸塩(100.0mg、0.52mmol)、(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(130.0mg、0.52mmol)、炭酸カリウム(143.0mg、1.03mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)によって精製して、無色油として(S)−メチル2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(150mg、収率63.7%)を得た。保持時間(LC−MS):0.537分。LC−MS:m/z:349。
調製98 (2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の2−クロロ−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(130mg、0.39mmol)及び3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(64.33mg、0.39mmol)の溶液に、N2保護下で、TBAI(14.30mg、0.039mmol)及び炭酸カリウム(107.03mg、0.77mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応物を水(15mL)によって反応停止し、EA(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(2×15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜40:1)によって精製して、黄色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(70mg、収率38.9%)を得た。保持時間(LC−MS):1.156分。MH+466。
調製99 6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)中の3−(5−ブロモピラジン−2−イル)−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(500mg、1.81mmol)、6−ブロモピリジン−2−アミン(374mg、2.17mmol)、LiCl(76.0mg、1.81mmol)、及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(39.6mg、0.18mmol)の混合物を、N2下で3回脱気し、テラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg、0.09mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ−n−ブチルジチン(2.09g、3.62mmol)を添加し、反応混合物を、N2下、110℃で2晩にわたって撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1〜20:1)で精製して、黄色固体として6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(140mg.収率26.7%)を得た。保持時間(LC−MS):1.038分。MH+290。
調製100 2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の2−クロロピリミジン−4−アミン(100.0mg、0.772mmol)、2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(158.0mg、0.772mmol)の混合物に、Na2CO3(204.5mg、1.93mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後で、Pd(PPh3)4(11.5mg、0.01mmol)を、N2下で添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、黄色固体として2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(124mg、収率63.17%)を得た。保持時間(LC−MS):0.573分。MH+255。
調製101 6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の6−クロロピラジン−2−アミン(100.0mg、0.772mmol)、2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸(158.0mg、0.772mmol)の混合物に、炭酸カリウム(266.0mg、1.93mmol)を添加した。混合物をN2下で3回脱気した後で、Pd(PPh3)4(11.5mg、0.01mmol)を、N2下で添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、黄色固体として6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン(160mg、収率81.51%)を得た。保持時間(LC−MS):1.071分。MH+255。
調製102 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸
ステップ1 (S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート
DMF(15mL)中の1−ブロモブタン−2−オン(407mg、2.69mmol),(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(523mg、2.07mmol)及び炭酸カリウム(429mg、3.11mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(EA:ヘプタン 0〜100%)によって精製して、無色油として(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(449mg、収率67%)を得た。MH+323。
ステップ2 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸
ジオキサン(5mL)中の(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(390mg、1.21mmol)及びHCl(1M、2.5mL)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、黄色油として(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(224mg、収率60%)を得た。MH+309。
化合物1.(2S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
DCM(1mL)中の(S)−メチル6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン(20mg、0.084mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、シリンジを介して0℃でトリメチルアルミニウム(0.06mL、2.0M)を滴加した。添加後、混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、乾燥DCM中の(S)−メチル2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)プロパノアート(28mg、0.084mmol)の溶液を添加した。反応溶液を3時間撹拌し、次いで、水(5mL)で反応停止した。反応混合物をDCM(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLCによって精製して、白色固体として(2S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(20mg、収率43.4%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.17(s,1H),9.40(s,1H),8.68(t,J=1.2Hz,1H),8.38(s,2H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.68(t,J=6.4Hz,1H),7.18(s,1H),5.80(d,J=5.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.57(s,3H),1.85(d,J=7.6Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.441分。MH+551。
化合物2.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
DCM(3mL)中の6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン(59.8mg、0.25mmol)及び(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(73.5mg、0.25mmol)の溶液に、HOAt(40.8mg、0.3mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、続いて、N2保護下で、ピリジン(39.5mg、0.5mmol)及びDIC(47.2mg、0.4mmol)をゆっくりと滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)及び飽和水性NH4Cl(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取TLC(PE:EA=1:1で溶出)を介して精製して、白色固体として表題生成物(80mg、収率62.1%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.20(s,1H),9.45(s,1H),8.71(d,J=8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.07(t,J=8.1Hz,2H),7.98(t,J=7.9Hz,1H),7.92(d,J=7.7Hz,1H),5.79(s,1H),4.70(d,J=2.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.16(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.28分。MH+516。
化合物3.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400Hz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),9.48(s,1H),9.30(s,1H),9.18(s,1H),8.76(d,J=8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),5.80(d,J=6.9Hz,1H),4.78−4.59(m,2H),3.47(s,3H),2.16(s,3H),1.91(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.055分。MH+517.1。
化合物4.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
この実施例は、適切な出発物質を用いる実施例2において記載される同様の方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.70(s,1H),9.66(s,1H),8.40(s,1H),8.10−8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.98−8.01(m,2H),5.78−5.79(m,1H),4.70(s,2H),3.64(s,3H),2.16(s,3H),1.87−1.89(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.217分。MH+517.1。
化合物5.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400Hz,DMSO−d6,)δ11.26(s,1H),9.65(s,2H),8.40(d,J=7.1Hz,2H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),8.06−7.94(m,2H),7.69(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.25−7.16(m,2H),5.90−5.73(m,1H),5.20−5.07(m,2H),3.48(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.128分。MH+552。
化合物6.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ
−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.64(s,1H),9.71(s,2H),9.35(s,1H),9.23(s,1H),8.42(s,1H),5.80(d,J=7.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.47(s,3H),2.16(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.21分。MH+518。
化合物7.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
DMF(1mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド(27mg、0.059mmol)及び炭酸カリウム(8.1mg、0.059mmol)の溶液に、3−(ブロモメチル)−5−メチルイソオキサゾール(10mg、0.059mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、飽和水性NH4Cl溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜2% MeOH/DCM)によって精製して、白色固体として生成物(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド(30.1mg、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.20(s,1H),9.94(d,J=1.5Hz,1H),8.69(m,1H),8.39(s,1H),7.90−8.24(m,4H),6.07(s,1H),5.81(m,1H),5.02(m,2H),3.46(s,3H),2.29(m,3H),1.87(m,3H)。MH+555。
化合物8.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),9.68(s,2H),9.34(s,1H),9.22(s,1H),8.46−8.37(m,2H),7.69(t,J=6.9Hz,1H),7.21(t,J=8.4Hz,2H),5.84(d,J=7.0Hz,1H),5.13(s,2H),3.48(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.92分。MH+553。
化合物9.(2S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),8.12(s,1H),7.94−7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.87−7.91(t,J=14.6Hz,1H),7.72−7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.58−7.60(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.49(s,2H),3.42(s,3H),2.50(s,3H),2.17(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.211分。MH+552。
化合物10.2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
DMF(1mL)中の2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)アセトニトリル(42mg、0.20mmol)の溶液に、2−クロロ−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(7、80mg、0.24mmol)を添加し、続いて、炭酸カリウム(56mg、0.40mmol)及びTBAI(8mg、0.02mmol)を添加した。混合物を、N2下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、次いで、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、分取HPLCで精製して、白色固体として2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(6.1mg、収率5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.33(s,1H),9.68(s,2H),8.45(s,1H),8.12(d,J=7.0Hz,1H),8.02(q,J=7.7Hz,2H),5.81(s,1H),4.85(s,2H),3.49(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.289分。MH+500。
化合物11.(2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.05(s,1H),9.00(s,2H),8.43(s,1H),7.83(dd,J=18.9,11.2Hz,2H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.84(s,2H),3.85(d,J=11.2Hz,2H),3.55(d,J=11.2Hz,2H),3.49(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),1.70(s,2H),0.78(s,1H),0.18(s,1H)。保持時間(LC−MS):3.161分。MH+513。
化合物12.(2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.40(s,1H),9.11(s,1H),9.04(s,2H),8.91(s,1H),8.44(s,1H),5.82(s,1H),4.84(s,2H),3.86(d,J=11.4Hz,2H),3.56(d,J=11.5Hz,2H),3.49(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H),1.70(s,2H),0.78(d,J=4.6Hz,1H),0.17(d,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.074分。MH+514。
化合物13.(2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.33(s,1H),9.09(s,1H),9.02(s,2H),8.90(s,1H),8.40(s,1H),5.80(s,1H),4.69(d,J=2.1Hz,2H),3.85(d,J=11.4Hz,2H),3.56(d,J=10.9Hz,2H),3.46(s,3H),2.54(d,J=7.3Hz,2H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.73−1.67(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.77(d,J=4.7Hz,1H),0.16(d,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.24分。MH+545。
化合物14.((2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製し、分取TLCで精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.58(s,1H),8.80(s,2H),8.37(s,1H),7.46(s,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),3.83(d,J=11.4Hz,2H),3.55(d,J=11.3Hz,2H),3.45(s,3H),2.57−2.51(m,2H),1.83(d,J=7.3Hz,3H),1.73−1.67(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.77(d,J=4.8Hz,1H),0.16(d,J=4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.41分。MH+550。
化合物15.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.28(s,1H),9.67(s,2H),8.41(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),8.07−7.80(m,2H),6.09(s,1H),5.83(d,J=6.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.30(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.523分。MH+555。
化合物16.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.64(s,1H),8.94(s,2H),8.41(d,J=14.0Hz,1H),7.54(s,1H),5.71(q,J=7.2Hz,1H),5.10(p,J=7.8Hz,1H),4.76−4.63(m,2H),3.78−3.62(m,2H),3.46(s,3H),2.21(d,J=9.0Hz,1H),2.17(s,4H),2.09(d,J=14.0Hz,2H),1.84(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.570分。MH+592。
化合物17.N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製し、分取TLCで精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.41(s,1H),9.15(s,2H),8.67(d,J=6Hz,2H),8.40(s,1H),7.79(d,J=5.6Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),3.86(d,J=11.2Hz,2H),3.57(d,J=11.2Hz,2H),3.33(s,3H),2.55−2.49(m,2H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),1.70(t,J=3.6Hz,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.77(d,J=4.8Hz,1H),0.17(q,J=4.0Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.246分。MH+545。
化合物18.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.65(s,1H),8.94(s,2H),8.41(d,J=11.7Hz,1H),7.54(s,1H),5.72(d,J=7.3Hz,1H),5.21−5.00(m,1H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),3.71(t,J=6.6Hz,2H),3.46(s,3H),2.58−2.52(m,2H),2.28−2.01(m,4H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.675分。MH+605。
化合物19.(S)−N−(2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.65(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J=1.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),5.71(q,J=7.3Hz,1H),4.78−4.60(m,2H),3.46(s,3H),2.59−2.52(m,2H),1.85(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.869分。MH+534。
化合物20.(S)−N−(2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.65(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),5.71(q,J=7.2Hz,1H),4.70(d,J=1.3Hz,2H),3.46(s,3H),2.17(s,3H),1.85(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.750分。MH+521。
化合物21.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミドの調製
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.65(s,1H),9.70(s,2H),9.35(s,1H),9.23(s,1H),8.43(s,1H),6.09(s,1H),5.84(d,J=7.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.32(d,J=12.0Hz,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.241分。MH+557。
化合物22.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.76(s,1H),9.78(s,2H),9.42(s,1H),9.29(s,1H),8.52(s,1H),5.89(d,J=7.1Hz,1H),4.91(s,2H),3.55(s,3H),1.98(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.091分。MH+501。
化合物23.(S)−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.18(s,1H),11.18(s,1H),8.41(s,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J=8.3Hz,2H),8.32(d,J=8.3Hz,2H),8.01(s,1H),8.01(s,1H),7.94(t,J=7.9Hz,1H),7.99−7.79(m,4H),7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),6.09(s,1H),6.09(s,1H),5.82(s,1H),5.82(s,1H),5.02(s,2H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),3.47(s,3H),3.34(s,33H),2.54−2.46(m,27H),2.30(s,3H),2.30(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),−0.00(s,6H)。保持時間(LC−MS):2.718分。MH+554。
化合物24.N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.46(s,1H),9.14(s,2H),8.66(d,J=5.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.78(d,J=5.6Hz,1H),5.77(s,1H),4.82(s,2H),3.85(d,J=11.5Hz,2H),3.56(d,J=11.3Hz,2H),3.46(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.68(s,2H),0.76(s,1H),0.16(d,J=4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.147分。MH+514。
化合物25.(2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.02(s,1H),9.03(s,2H),8.40(s,1H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),5.79(s,1H),4.75−4.64(m,2H),3.99(d,J=11.9Hz,2H),3.84(d,J=10.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.70(d,J=10.8Hz,2H),2.16(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.311分。MH+566。
化合物26.(2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.02(s,1H),9.03(s,2H),8.40(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.79−4.62(m,2H),3.99(d,J=11.9Hz,2H),3.84(d,J=10.7Hz,2H),3.46(s,3H),2.71(d,J=11.2Hz,2H),2.61−2.51(m,2H),1.86(d,J=7.2Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.364分。MH+580。
化合物27.(S)−N−(6−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ10.99(s,1H),8.97(s,2H),8.37(s,1H),7.85(d,J=7.4Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),6.06(s,1H),5.77(d,J=25.7Hz,1H),5.00(s,2H),3.63(q,J=7.0Hz,4H),3.45(s,3H),2.28(s,3H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.13(t,J=7.0Hz,6H)。保持時間(LC−MS):2.563分。MH+559。
化合物28.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製して、淡黄色固体として収率19.7%を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.73(s,1H),8.98(s,2H),8.46(s,1H),7.58(s,1H),5.76(q,J=7.4Hz,1H),5.19−5.08(m,1H),4.88(s,2H),3.73(dd,J=12.3,6.6Hz,2H),3.51(s,3H),2.30−2.09(m,4H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.607分。MH+575。
化合物29.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製して、黄色固体(収率10.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.71(s,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.67(s,1H),5.73(q,J=7.3Hz,1H),4.85(s,2H),3.49(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.819分。MH+504。
化合物30.(2S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、白色固体(収率14%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.08(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),5.81(s,1H),4.84(s,2H),3.99(d,J=11.9Hz,2H),3.85(d,J=10.5Hz,2H),3.48(s,3H),2.70(d,J=10.6Hz,2H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.309分。MH+549。
化合物31.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製して、黄色固体(収率23.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.84(s,1H),9.53(s,2H),8.40(s,1H),7.86(s,1H),5.72(d,J=7.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.46(s,3H),2.17(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.286分。MH+523。
化合物32.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製し、白色固体(収率29.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.86(s,1H),9.53(s,2H),8.41(s,1H),7.87(s,1H),6.09(s,1H),5.75−5.77(m,1H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),2.31(s,3H),1.86(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.241分。MH+562。
化合物33.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、白色固体(収率5.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.54(s,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.92(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.40(s,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),5.70(d,J=7.4Hz,1H),4.70(d,J=2.6Hz,2H),3.70(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),2.05−1.95(m,2H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.72(s,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.81(dd,J=30.4,5.8Hz,3H),0.18(d,J=4.1Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.045分。MH+549。
化合物34.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.67(s,1H),8.81(s,2H),8.42(s,1H),7.47(s,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),4.84(s,2H),3.84(d,J=11.4Hz,2H),3.55(d,J=11.0Hz,2H),3.48(s,3H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.70(s,2H),0.77(d,J=4.6Hz,1H),0.17(d,J=4.0Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.249分。MH+519。
化合物35.(2S)−N−(6’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)
本化合物は、白色固体として収率36.5%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.01(s,1H),8.80(d,J=2.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=8.9Hz,1H),5.81(d,J=6.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.72(d,J=10.4Hz,2H),3.49(s,3H),3.44(d,J=10.0Hz,2H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),1.74−1.68(m,2H),0.76(dd,J=12.2,7.7Hz,1H),0.24−0.17(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.400分。MH+512。
化合物36.(S)−N−(2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.73(s,1H),8.93(s,2H),8.50(s,1H),7.58(s,1H),6.20(s,1H),5.86(q,J=7.1Hz,1H),5.13(s,2H),3.76(q,J=7.0Hz,4H),3.58(s,3H),2.43(s,3H),1.95(d,J=7.3Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,6H)。保持時間(LC−MS):2.641分。MH+565。
化合物37.(2S)−N−(6’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率44.6%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ10.96(s,1H),8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.9Hz,1H),5.78(d,J=6.7Hz,1H),4.77−4.62(m,2H),3.71(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.42(s,2H),2.57−2.52(m,2H),2.09(s,1H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.74−1.67(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.76(dd,J=12.2,7.7Hz,1H),0.20(d,J=4.1Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.428分。MH+543。
化合物38.(S)−N−(2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率28.57%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.60(s,1H),8.82(s,2H),8.39(s,1H),7.46(s,1H),5.71(d,J=7.1Hz,1H),4.75−4.63(m,2H),3.65(d,J=6.9Hz,4H),3.46(s,3H),2.53(d,J=7.6Hz,2H),1.84(d,J=7.1Hz,3H),1.15(t,J=6.8Hz,6H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.587分。MH+540。
化合物39.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率10%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.10(s,1H),9.12(s,2H),8.44(s,1H),7.87(dd,J=19.5,11.8Hz,2H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),5.82(s,1H),5.15−5.06(m,1H),4.85(s,2H),3.72(t,J=6.8Hz,2H),3.49(s,3H),2.23−2.11(m,2H),2.09(s,2H),1.88(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.517分。MH+569。
化合物40.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率12%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.45(s,1H),9.17(s,1H),9.15(s,2H),8.98(s,1H),8.45(s,1H),5.82(d,J=7.5Hz,1H),5.18−5.08(m,1H),4.85(s,2H),3.72(dd,J=13.6,6.9Hz,2H),3.49(s,3H),2.18(dd,J=32.5,12.2Hz,2H),2.08(s,2H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):3.073分。MH+570。
化合物41.(2S)−N−(6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率32%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.29(s,1H),9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.85(d,J=2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.19(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.61(d,J=9.0Hz,1H),5.79(s,1H),4.70(s,2H),3.73(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.45(s,2H),2.16(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.74−1.69(m,2H),0.77(d,J=4.6Hz,1H),0.19(d,J=4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.460分。MH+530。
化合物42.(2S)−N−(6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率23.9%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。保持時間(LC−MS):2.581分。MH+544。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.28(s,1H),9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.85(d,J=2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.19(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J=9.0Hz,1H),5.79(d,J=6.8Hz,1H),4.70(t,J=4.1Hz,2H),3.73(d,J=10.5Hz,2H),3.46(s,3H),3.45(s,2H),2.55(d,J=7.3Hz,2H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.74−1.70(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.77(dd,J=12.3,7.8Hz,1H),0.19(d,J=4.2Hz,1H)。
化合物43.(2S)−N−(6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率24.7%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.35(s,1H),9.06(s,1H),8.90(s,1H),8.86(d,J=2.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.20(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.61(d,J=9.0Hz,1H),5.83(s,1H),4.85(s,2H),3.73(d,J=10.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.45(s,2H),1.89(d,J=7.3Hz,3H),1.72(s,2H),0.77(d,J=4.6Hz,1H),0.20(d,J=4.1Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.528分。MH+513。
化合物44.(2S)−N−(6’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率36.5%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ10.95(s,1H),8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.17(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.9Hz,1H),5.77(d,J=8.1Hz,1H),4.76−4.63(m,2H),3.71(d,J=10.3Hz,2H),3.45(s,3H),3.41(s,2H),2.16(s,3H),1.86(d,J=7.2Hz,3H),1.74−1.65(m,2H),0.76(dd,J=12.3,7.7Hz,1H),0.19(d,J=4.1Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.556分。MH+529。
化合物45.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率6.5%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.09(s,1H),9.12(s,2H),8.44(s,1H),7.83−7.93(m,2H),7.68(d,J=7.2Hz,1H),5.79−5.82(m,1H),5.11(t,J=8.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.68−3.74(m,2H),3.49(s,3H),2.09−2.32(m,4H),1.87(d,J=7.6Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.341分。MH+569。
化合物46.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率9.5%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.36(s,1H),9.04(d,J=2.2Hz,1H),8.65(d,J=5.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.73(d,J=5.6Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.78(d,J=6.9Hz,1H),4.76−4.52(m,2H),3.73(d,J=10.6Hz,2H),3.47(d,J=6.1Hz,2H),3.46(s,3H),2.16(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.77−1.67(m,2H),0.77(dd,J=12.3,7.7Hz,1H),0.25−0.13(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.568分。MH+530。
化合物47.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率13.9%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.35(s,1H),9.04(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=5.4Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.79(s,1H),4.67(d,J=19.8Hz,2H),3.73(d,J=10.4Hz,2H),3.47(d,J=4.7Hz,2H),3.42(d,J=30.5Hz,3H),1.88(d,J=7.2Hz,3H),1.72(s,2H),1.24(s,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.78(s,1H),0.20(d,J=3.8Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.504分。MH+544。
化合物48.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率21.3%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.54(s,1H),9.22(s,1H),9.22(s,2H),9.04(s,1H),8.52(s,1H),5.88(d,J=6.8Hz,1H),5.23−5.15(m,1H),4.91(s,2H),3.78(d,J=6.1Hz,2H),3.55(s,3H),2.34−2.20(m,2H),2.14(s,2H),1.96(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.939分。MH+570。
化合物49.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2’−((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率16.9%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.53(s,1H),9.26(s,2H),8.73(d,J=5.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.85(d,J=5.2Hz,1H),5.80(d J=6.8Hz,1H),5.17−5.13(m,1H),4.84(s,2H),3.76−3.71(m,2H),3.49(s,3H),2.36−2.00(m,4H),1.89(d,J=7.6Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.016分。MH+:570。
化合物50.(R)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン
本化合物は、白色固体として収率28.3%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.77(s,1H),9.01(s,2H),8.50(s,1H),7.61(s,1H),5.79−5.81(m,1H),5.15−5.19(m,1H),4.91(s,2H),3.74−3.80(m,2H),3.55(s,3H),2.14−2.29(m,4H),1.91(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.441分。MH+575。
化合物51.(S)−2−(3−メチル−1−(オキセタン−3−イルメチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)
DMF(2mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(80mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)の溶液に、オキセタン−3−イルメチルメタンスルホン酸塩(69mg、0.42mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、飽和水性NH4Cl溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLCによって精製して、白色固体として生成物(S)−2−(3−メチル−1−(オキセタン−3−イルメチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(20mg、収率21.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.28(s,1H),9.68(s,2H),8.43(s,1H),7.99−8.12(m,3H),5.82−5.84(m,1H),4.51−4.55(m,2H),4.33−4.39(m,2H),4.07−4.18(m,2H),3.45(s,3H),3.19−3.27(m,1H),1.87(d,J=6.8Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.656分。MH+531。
化合物52.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソペンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
DMF(2mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(80mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(48mg、0.34mmol)の混合物に、1−ブロモペンタン−2−オン(68mg、0.42mmol)を滴加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、EAに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソペンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(25mg、収率27.17%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.27(s,1H),9.67(s,2H),8.41(s,1H),8.11(d,J=6.7Hz,1H),8.02(q,J=7.6Hz,2H),5.81(s,1H),4.69(s,2H),3.46(s,3H),2.47(d,J=7.2Hz,2H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.48(m,2H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.181分。MH+545。
化合物53.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
1,4−ジオキサン(3mL)中の2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(50mg、0.20mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.79mL、0.79mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−メチル2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(57.49mg、0.20mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜50:1)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取TLC(DCM:MeOH=15:1)を介してさらに精製して、黄色固体として(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(15mg、収率14.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.41(s,1H),9.04(d,J=2.1Hz,1H),8.64(d,J=5.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(m,J=8.9,2.3Hz,1H),7.73(d,J=5.7Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),5.77(d,J=17.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.72(d,J=10.8Hz,2H),3.46(d,J=10.6Hz,5H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),1.70(s,2H),0.76(d,J=4.6Hz,1H),0.18(d,J=3.9Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.282分。MH+513。
化合物54.(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2’−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率5.4%で適切な出発物質を用いる化合物53のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.54(s,1H),9.26(s,2H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.85(d,J=5.7Hz,1H),5.80(d,J=7.0Hz,1H),5.23−5.08(m,1H),4.84(s,2H),3.80−3.64(m,2H),3.49(s,3H),2.25−2.01(m,4H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.097分。MH+570。
化合物55.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率7.6%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.57(s,1H),9.64(s,1H),9.31(s,1H),9.24(s,1H),9.13(s,1H),8.84(s,1H),8.43(s,1H),6.09(s,1H),5.83(d,J=7.1Hz,1H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.31(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.834分。MH+556。
化合物56.(2S)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率38.7%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),8.85(s,2H),8.39(s,1H),7.49(s,1H),5.70(d,J=7.1Hz,1H),4.70(s,2H),3.98(d,J=12.1Hz,2H),3.85(d,J=11.4Hz,2H),3.45(s,3H),2.72(d,J=11.5Hz,2H),2.17(s,3H),1.84(d,J=7.1Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.846分。MH+572。
化合物57.(2S)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、淡黄色固体として収率40.2%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),8.85(s,2H),8.39(s,1H),7.49(s,1H),5.80−5.64(m,1H),4.78−4.60(m,2H),3.98(d,J=12.0Hz,2H),3.85(d,J=10.9Hz,2H),3.45(s,3H),2.72(d,J=10.7Hz,2H),2.58−2.52(m,2H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.999分。MH+586。
化合物58.(2S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率17.7%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.68(s,1H),8.87(s,2H),8.43(s,1H),7.51(s,1H),5.73(q,J=7.0Hz,1H),4.85(s,2H),3.99(d,J=12.1Hz,2H),3.86(d,J=11.0Hz,2H),3.49(s,3H),2.72(d,J=10.6Hz,2H),1.85(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.945分。MH+555。
化合物59.(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製して、白色固体として収率3%で(S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミドを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ9.62(s,2H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),7.95(t,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.53(s,1H),5.87(d,J=7.1Hz,1H),4.92(s,2H),4.22(s,2H),3.60(d,J=8.9Hz,3H),3.43(s,3H),1.98(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.799分。MH+547。
化合物60.(2S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率27.7%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.39(s,1H),9.14(s,1H),9.08(s,2H),8.93(s,1H),8.45(s,1H),5.83(d,J=6.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.01(d,J=12.0Hz,2H),3.87(d,J=10.5Hz,2H),3.50(s,3H),2.72(d,J=12.1Hz,2H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.013分。MH+550。
化合物61.(2S)−N−(2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率5.0%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.44(s,1H),9.19(s,2H),8.69(d,J=5.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.81(d,J=5.7Hz,1H),5.77(d,J=7.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.01(d,J=12.1Hz,2H),3.87(d,J=11.3Hz,2H),3.46(s,3H),2.72(d,J=10.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.598分。MH+567。
化合物62.(2S)−N−(2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率5.0%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.41(s,1H),9.19(s,2H),8.69(d,J=5.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.81(d,J=5.7Hz,1H),5.78(d,J=6.8Hz,1H),4.69(d,J=2.1Hz,2H),4.01(d,J=12.1Hz,2H),3.87(d,J=10.7Hz,2H),3.46(s,3H),2.72(d,J=11.2Hz,2H),2.54(d,J=7.3Hz,2H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.819分。MH+581。
化合物63.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率14.5%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.54(s,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.38(s,1H),7.92(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.39(s,1H),6.56(d,J=8.9Hz,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.70(s,2H),3.70(d,J=10.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.44(s,2H),2.17(s,3H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.71(s,2H),0.77(d,J=4.7Hz,1H),0.18(d,J=4.0Hz,1H)。保持時間(LC−MS):0.739分。MH+535。
化合物64.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率4.8%(ee:92%)で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.59(s,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.92(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),6.56(d,J=9.0Hz,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),4.84(s,2H),3.70(d,J=10.1Hz,2H),3.48(s,3H),3.45(d,J=10.7Hz,2H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.71(s,2H),0.77(d,J=4.4Hz,1H),0.18(d,J=4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):0.853分。MH+518。
化合物65.((2S)−N−(6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率17.9%(ee:94%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ10.96(s,1H),8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.21(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.78(t,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),5.79(s,1H),4.70(d,J=2.5Hz,2H),3.86(m,2H),3.76(d,J=9.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.72(d,J=10.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):0.600分。MH+565。
化合物66.(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率4.3%(ee:99.5%)で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.01(s,1H),8.83(d,J=2.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.85(d,J=7.1Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),5.82(s,1H),4.85(s,2H),3.86(d,J=11.0Hz,2H),3.77(d,J=9.5Hz,2H),3.49(s,3H),2.72(d,J=10.5Hz,2H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.608分。MH+545。
化合物67.(2S)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率10.6%(ee:61.2%)で適切な出発物質を用いる化合物53のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.49(s,1H),9.23(d,J=20.1Hz,2H),8.69(d,J=5.7Hz,1H),8.43(s,1H),7.82(d,J=5.6Hz,1H),5.80(d,J=7.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.02(d,J=12.2Hz,2H),3.88(d,J=11.2Hz,2H),3.49(s,3H),2.71(d,J=11.4Hz,2H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.082分。MH+550。
化合物68.(2S)−N−(6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率14.7%(ee:98.6%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した、1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ10.97(s,1H),8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.90−7.75(m,2H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),5.79(d,J=6.4Hz,1H),4.70(d,J=3.6Hz,2H),3.86(d,J=11.1Hz,2H),3.76(d,J=9.4Hz,2H),3.46(s,3H),2.72(d,J=10.8Hz,2H),2.55(d,J=7.2Hz,2H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.731分。MH+579。
化合物69.(2S)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率26.5%(ee:86.7%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.42(s,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.68(d,J=5.7Hz,1H),8.44(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.78(d,J=5.6Hz,1H),6.73(d,J=9.0Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),4.69(d,J=1.4Hz,2H),3.91(d,J=11.3Hz,2H),3.83(d,J=9.7Hz,2H),3.46(s,3H),2.76(d,J=10.3Hz,2H),2.16(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.773分。MH+566。
化合物70.(2S)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率6.9%(ee:85.4%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.42(s,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.68(d,J=5.7Hz,1H),8.45(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),8.41(s,1H),7.78(d,J=5.7Hz,1H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),5.78(d,J=7.5Hz,1H),4.69(d,J=2.5Hz,2H),3.91(d,J=11.3Hz,2H),3.83(d,J=9.6Hz,2H),3.46(s,3H),2.77(d,J=10.5Hz,2H),2.55(d,J=7.3Hz,2H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.046分。MH+580。
化合物71.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(11.2mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、濾過し、固体を水で2回洗浄し、真空下で乾燥させ、エタノールから再結晶化して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(10.5mg、ee:93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.58(s,1H),8.75(s,2H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.42(s,1H),5.69(q,J=7.6Hz,1H),4.31(d,J=4.4Hz,2H),3.79(d,J=11.6Hz,2H),3.50(d,J=11.2Hz,2H),3.39(s,3H),2.49(d,J=4.8Hz,3H),1.78(d,J=7.2Hz,3H),1.64(m,2H),0.72(m,1H),0.11(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.881分。MH+:551。
化合物72.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルミアミド(1ml)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、2−ブロモアセトアミド(14mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、濾過し、固体を水で2回洗浄し、真空下で乾燥させ、エタノールから再結晶化して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(23.1mg、ee:93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.47(s,1H),8.65(s,2H),8.21(s,1H),7.34(d,J=20.9Hz,2H),6.91(s,1H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),4.20(s,2H),3.67(d,J=11.4Hz,2H),3.39(d,J=11.3Hz,2H),3.28(s,3H),1.67(d,J=7.3Hz,3H),1.59(m,2H),0.61(d,J=4.7Hz,1H),0.01(d,J=4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.830分。MH+536。
化合物73.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−(オキセタン−2−イルメチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、オキセタン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート(25mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、濾過し、固体を水で2回洗浄し、真空下で乾燥させ、エタノールから再結晶化して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−(オキセタン−2−イルメチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(3.3mg、ee:21.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.61(s,1H),8.81(s,2H),8.34(s,1H),7.46(s,1H),5.73(d,J=7.2Hz,1H),4.94(m,1H),4.42(dd,J=14.2,6.7Hz,2H),4.27(m,2H),3.83(d,J=11.4Hz,2H),3.57(s,2H),3.44(s,3H),2.57(d,J=7.7Hz,1H),2.43(d,J=10.1Hz,1H),1.82(d,J=7.2Hz,3H),1.70(s,2H),0.77(d,J=4.9Hz,1H),0.16(d,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.347分。MH+549。
化合物74.(2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(ZY−000530−052).
本化合物は、白色固体として収率7.8%(ee:59.7%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.37(s,1H),9.12(s,1H),9.07(s,2H),8.93(s,1H),8.41(s,1H),5.80(d,J=7.5Hz,1H),4.76−4.64(m,2H),4.01(d,J=12.0Hz,2H),3.87(d,J=10.5Hz,2H),3.47(s,3H),2.72(d,J=10.5Hz,2H),2.17(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):0.937分。MH+567。
化合物75.(2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ9.12(s,1H),9.07(s,2H),8.93(s,1H),8.41(s,1H),5.80(d,J=7.4Hz,1H),4.70(d,J=2.1Hz,2H),4.00(d,J=12.1Hz,2H),3.86(d,J=10.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.72(d,J=10.7Hz,2H),2.54(d,J=3.8Hz,2H),1.89(d,J=7.3Hz,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.283分。MH+581。ee:74.8%
化合物76.(2S)−N−(6−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率7.7%(ee:82.7%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.28(s,1H),9.06(s,1H),8.93−8.85(m,2H),8.40(s,1H),8.25(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),5.80(d,J=6.9Hz,1H),4.70(s,2H),3.88(d,J=11.2Hz,2H),3.79(d,J=9.2Hz,2H),3.47(s,3H),2.73(d,J=9.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.466分。MH+566。
化合物77.(2S)−N−(6−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率17.6%(ee:95.5%)で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.34(s,1H),9.07(s,1H),8.95−8.84(m,2H),8.44(s,1H),8.25(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),5.83(d,J=7.1Hz,1H),4.85(s,2H),3.88(d,J=11.3Hz,2H),3.79(d,J=9.6Hz,2H),3.50(s,3H),2.73(d,J=10.8Hz,2H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.558分。MH+549。
化合物78.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソペンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率6.5%(ee:69.3%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.54(s,1H),8.40(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.12−8.02(m,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.83(d,J=7.2Hz,1H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),2.31(s,3H),1.87(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.445分。MH+546。
化合物79.(2S)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率68.8%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.56(s,1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.97(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.42(s,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.70(s,2H),3.85(d,J=11.3Hz,2H),3.76(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),2.73(d,J=11.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.84(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.591分。MH+571。
化合物80.(2S)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率59.1%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ 11.55(s,1H),8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.96(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),3.85(d,J=11.4Hz,2H),3.76(d,J=9.6Hz,2H),3.45(s,3H),2.72(d,J=10.9Hz,2H),2.53(d,J=7.4Hz,2H),1.83(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.813分。MH+585。
化合物81.(S)−N−(2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、淡黄色固体として収率18.7%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.69(s,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),7.68(s,1H),5.71(d,J=7.3Hz,1H),4.70(d,J=1.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.61(s,3H),2.17(s,3H),1.85(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.737分。MH+502。
化合物82.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率56.2%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.76(s,1H),9.07(s,1H),8.39(s,2H),7.76(s,1H),5.72(d,J=7.3Hz,1H),4.70(s,2H),3.46(s,3H),2.55(d,J=1.5Hz,3H),2.16(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.286分。MH+536。
化合物83.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、淡黄色固体として収率45.5%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.76(s,1H),9.06(s,1H),8.39(s,2H),7.76(s,1H),5.72(d,J=7.3Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),3.46(s,3H),2.55(d,J=1.6Hz,3H),2.53(d,J=7.6Hz,2H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.488分。MH+550。
化合物84.(2S)−N−(6−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率15.0%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.31(s,1H),9.06(s,1H),8.93−8.86(m,2H),8.41(s,1H),8.24(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),5.79(d,J=6.6Hz,1H),4.70(d,J=2.1Hz,2H),3.88(d,J=11.2Hz,2H),3.78(d,J=9.7Hz,2H),3.47(s,3H),2.73(d,J=10.9Hz,2H),2.58−2.52(m,2H),1.89(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):0.837分。MH+580。
化合物85.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率17.6%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ9.39(s,1H),8.86(d,J=5.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.42(s,1H),8.00(d,J=5.7Hz,1H),6.08(s,1H),5.82(d,J=7.3Hz,1H),5.01(s,2H),3.48(s,3H),2.58(s,3H),2.30(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.482分。MH+570。
化合物86.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、1−クロロ−2−メトキシエタン(14mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(5.1mg、収率9.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.62(s,1H),8.82(s,2H),8.35(s,1H),7.48(s,1H),5.75(m,J=7.3Hz,1H),4.01(m,J=6.0Hz,2H),3.84(m,J=11.4Hz,2H),3.57(s,2H),3.43(m,5H),3.20(s,3H),1.83(m,J=7.3Hz,3H),1.72(m,2H),0.76(m,1H),0.16(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.897分。MH+537。
化合物87.(S)−2−(3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(50mg、0.108mmol)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(12mg、0.108mmol)、炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(2.8mg、収率5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.30(s,1H),9.68(s,2H),8.41(s,1H),8.12(m,J=6.9Hz,1H),8.12(m,3H),5.83(s,1H),4.37(m,J=7.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.54(m,J=4.5Hz,3H),1.88(m,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.383分。MH+531。
化合物88.(2S)−2−(3−メチル−1−(オキセタン−2−イルメチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(50mg、0.108mmol)、オキセタン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート(26mg、0.108mmol)、炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−2−(3−メチル−1−(オキセタン−2−イルメチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(7.2mg、収率12.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.28(s,1H),9.68(s,2H),8.37(m,J=1.2Hz,1H),8.11(m,J=7.1Hz,1H),8.01(m,J=8.2Hz,2H),5.83(s,1H),4.83(m,1H),4.41(m,2H),4.11(m,2H),3.45(s,3H),2.59(m,1H),2.42(m,J=8.5Hz,1H),1.87(m,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.841分。MH+530。
化合物89.(S)−2−(3−メチル−1−(3−メチル−2−オキソブチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(50mg、0.108mmol)、1−ブロモ−3−メチルブタン−2−オン(17mg、0.108mmol)、炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−1−(3−メチル−2−オキソブチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド(20.7mg、収率35.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.28(s,1H),9.68(s,2H),8.42(s,1H),8.12(m,J=7.4Hz,1H),7.99(m,2H),5.82(s,1H),4.79(s,2H),3.47(s,3H),2.79(m,1H),1.89(m,J=7.3Hz,3H),1.05(m,6H)。保持時間(LC−MS):2.519分。MH+544。
化合物90.(S)−N−(2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率50%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.69(s,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),7.68(s,1H),5.71(d,J=7.2Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.61(s,3H),1.85(d,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.098分。MH+516。
化合物91.(S)−N−(2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率20%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.72(s,1H),11.72(s,1H),8.95(d,J=1.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.68(s,1H),6.09(s,1H),5.75(d,J=7.2Hz,1H),5.02(s,2H),3.55(s,1H),2.61(s,3H),2.31(s,3H),1.85(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.088分。MH+541。
化合物92.(S)−N−(2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率2.6%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.69(s,1H),8.87(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J=10.4Hz,1H),7.68(s,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.46(s,3H),2.52(m,3H),2.17(s,3H),1.85(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.544分。MH+486。
化合物93.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率7.7%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.25(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.91(t,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),6.08(s,1H),5.82(d,J=6.7Hz,1H),5.09−4.92(m,2H),3.47(s,3H),2.31(s,3H),1.85(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):3.437分。MH+494。
化合物94.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率54.1%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.79(s,1H),9.07(s,1H),8.41(s,2H),7.78(s,1H),6.10(s,1H),5.77(d,J=7.1Hz,1H),5.03(s,2H),3.48(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,3H),1.87(d,J=7.1Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.044分。MH+575。
化合物95.(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
DMF(1mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド(15mg、0.033mmol)及び炭酸カリウム(9mg、0.065mmol)の溶液に、3−(クロロメチル)イソオキサゾール(3.7mg、0.049mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、飽和水性NH4Cl溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜2% MeOH/DCM)によって精製して、白色固体として生成物(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド(16.5mg、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.20(s,1H),9.43(s,1H),8.78(s,1H),8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.89−8.05(m,4H),6.45(s,1H),5.82(m,1H),5.09(s,2H),3.47(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)。MH+541。
化合物96.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率28%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.37(s,1H),9.13(m,3H),8.95(s,1H),8.39(s,1H),6.07(s,1H),5.82(d,J=7.1Hz,1H),5.10(m,1H),5.01(s,2H),3.70(m,2H),3.46(s,3H),2.29(s,3H),1.98−2.20(m,4H),1.87(d,J=7.1Hz,3H)。MH+626。
化合物97 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、灰色固体として収率23.6%(ee:90%)で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.14(s,1H),9.41(s,1H),8.70(s,1H),8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.98−7.90(m,2H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),4.74−4.64(m,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H),2.15(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.149分。MH+530。
化合物98.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、淡黄色固体として収率56.1%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),9.22(d,J=1.8Hz,1H),8.46(d,J=1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.70(s,1H),5.71(d,J=7.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.46(s,3H),2.70(d,J=1.1Hz,3H),2.16(s,3H),1.85(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.023分。MH+536。
化合物99.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、淡黄色固体として収率54.7%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),9.21(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.70(s,1H),5.72(q,J=7.1Hz,1H),4.69(d,J=2.2Hz,2H),3.45(s,3H),2.70(s,3H),2.56−2.51(m,2H),1.85(d,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.195分。MH+550。
化合物100.(S)−N−(2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率13.9%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.71(s,1H),8.86(s,1H),8.40(s,1H),8.12−8.05(m,1H),7.68(s,1H),6.09(s,1H),5.75(q,J=7.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),2.51(s,3H),2.31(s,3H),1.85(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.306分。MH+525。
化合物101.(S)−N−(2−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率16.7%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),8.87(s,1H),8.40(s,1H),8.08(dd,J=10.0,1.8Hz,1H),7.68(s,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),4.79−4.61(m,2H),3.46(s,3H),2.52(m,5H),1.85(d,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.807分。MH+500。
化合物102.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DMF(1mL)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩(24mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(8.7mg、収率14.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),8.80(s,2H),8.38(m,1H),7.45(s,1H),5.70(m,J=7.3Hz,1H),4.62(m,2H),3.82(m,J=11.4Hz,2H),3.54(m,J=10.1Hz,2H),3.47(s,3H),1.83(m,J=7.3Hz,3H),1.68(m,2H),0.77(m,J=12.4,7.9Hz,1H),0.15(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.335分。MH+561。
化合物103.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DMF(1mL)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(23mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(12.1mg、収率20%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),8.81(s,2H),8.36(s,1H),7.46(s,1H),5.75(m,J=7.3Hz,1H),4.06(m,2H),3.83(m,J=11.4Hz,2H),3.55(m,J=11.0Hz,2H),3.45(s,3H),2.55(m,2H),1.83(m,J=7.3Hz,3H),1.68(m,2H),0.77(m,1H),0.16(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.427分。MH+575。
化合物104 (S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率18%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),9.66(s,2H),8.46(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.06−7.97(m,2H),5.82(s,1H),5.33−5.21(m,2H),3.49(s,3H),2.26(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.333分。MH+557。
化合物105.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率11.6%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),8.81(s,2H),8.38(s,1H),7.47(s,1H),5.71(m,J=7.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.21(s,2H),3.84(m,J=11.4Hz,2H),3.56(m,J=11.6Hz,2H),3.46(s,3H),3.32(s,3H),1.84(m,J=7.2Hz,3H),1.71(s,2H),0.78(m,J=4.5Hz,1H),0.16(m,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.918分。MH+565。
化合物106.(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
MeOH(1mL)中の(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(50mg、0.088mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(334mg、0.088mmol)を0℃で添加し、混合物を−10℃で2時間撹拌した。混合物を、希釈塩酸(0.2mL、1N)で反応停止し、混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(28.3mg、収率56.6%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),8.81(s,2H),8.32(s,1H),7.46(m,J=1.1Hz,1H),5.75(m,J=7.0Hz,1H),4.87(m,J=4.7Hz,1H),3.92(m,2H),3.83(m,J=11.4Hz,2H),3.75(m,J=7.2Hz,1H),3.55(m,J=11.1Hz,2H),3.44(s,3H),3.21(m,J=5.3Hz,2H),3.16(m,3H),1.82(m,J=7.3Hz,3H),1.67(m,2H),0.77(m,J=12.6,7.8Hz,1H),0.15(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.773分。MH+567。
化合物107.(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド(50mg、0.104mmol)、5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(14mg、0.104mmol)、炭酸カリウム(14mg、0.104mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、分取HPLCを介して精製して、白色固体として(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド(12.1mg、収率20.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.81(s,1H),9.07(s,1H),8.43(m,2H),7.78(s,1H),5.75(m,J=7.1Hz,1H),5.21(m,2H),3.49(s,3H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),1.87(m,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.321分。MH+575。
化合物108.(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率9.2%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.76(s,1H),9.24(m,J=1.8Hz,1H),8.45(m,2H),7.72(s,1H),5.74(m,J=7.1Hz,1H),5.27(m,2H),3.49(s,3H),2.71(m,J=1.2Hz,3H),2.27(s,3H),1.87(m,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.183分。MH+575。
化合物109.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率11%%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.53(s,1H),9.48(s,1H),9.28(s,1H),9.21(s,1H),8.74(s,1H),8.43(s,1H),5.81(s,1H),4.70(s,2H),3.47(s,3H),2.74(s,3H),2.16(s,3H),1.90(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.440分。MH+531。
化合物110.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率9.36%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),9.59(s,1H),8.88−8.80(m,2H),8.40(s,1H),7.98(d,J=5.7Hz,1H),6.08(s,1H),5.82(d,J=7.3Hz,1H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.74(s,3H),2.30(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.975分。MH+570。
化合物111.(S)−N−(2−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率7.5%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),9.59(s,1H),8.85(d,2H),8.42(s,1H),7.97(d,J=5.8Hz,1H),5.77(d,J=7.3Hz,1H),4.67(d,2H),3.46(s,3H),2.75(s,3H),2.16(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.022分。MH+531。
化合物112.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率31.6%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.76(s,1H),9.23(s,1H),8.47(s,1H),8.40(s,1H),7.72(s,1H),6.09(s,1H),5.76(d,J=7.4Hz,1H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.71(s,3H),2.31(s,3H),1.86(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.254分。MH+575。
化合物113.(2S)−N−(6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(61mg、0.2mmol)及び6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(50mg、0.20mmol)の溶液に、HOAt(30mg、0.22mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.03mL、0.30mmol)を滴加し、続いて、N2保護下でDIC(0.04mL、0.40mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を30℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(5mL)及び飽和水性NH4Cl(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(5mg、収率5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.409分。MH+544。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ10.99(s,1H),8.93(d,J=1.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.03(s,J=1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(m,2H)5.79(q,J=6.4Hz 1H),4.70(s,2H),3.78(d,J=11.2Hz,2H),3.52(d,J=10.4Hz,3H),3.46(s,3H),2.55(m,2H) 1.86(d,J=6.4Hz,3H),1.74(m,2H),0.93(m,3H),0.77(m,1H),0.20(m,1H)。
化合物114.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2’−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率77%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.46(s,1H),9.23(s,2H),8.70(d,J=5.7Hz,1H),8.39(s,1H),7.83(d,J=5.7Hz,1H) 6.06(s,1H),5.81(d,J=7.1Hz,1H),5.13(m,1H),5.00(s,2H),3.69(m,2H),3.46(s,3H),2.29(s,3H),2.08−2.20(m,4H),1.87(d,J=7.2Hz,3H)。MH+626。
化合物115.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率55%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.02(s,1H),9.09(s,2H),8.38(s,1H),7.82−7.92(m,2H),7.76(m,1H),6.06(s,1H),5.81(d,J=7.1Hz,1H),5.10(m,1H),5.01(s,2H),3.68(m,2H),3.46(s,3H),2.29(s,3H),2.08−2.20(m,4H),1.85(d,J=7.2Hz,3H)。MH+625。
化合物116 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率29%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.18(s,1H),9.43(s,1H),8.69(d,J=7.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.90−8.01(m,3H),5.78(m,1H),5.54(m,1H),4.69(m,2H),3.46(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H),1.73(d,J=7.3Hz,1H),0.84(m,3H)。MH+530。
化合物117.(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.26(s,1H),9.66(s,2H),8.79(s,1H),8.40(s,1H),7.98−8.02(m,3H),6.45(s,1H),5.83(m,1H),5.10(s,2H),3.48(s,3H),1.88(d,J=7.2Hz,3H)。MH+542。
化合物118.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),9.48(s,1H),9.31(s,H),9.17(s,1H),8.76(d,J=8.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),6.08(s,1H),5.84(m,1H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.30(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。MH+556。
化合物119.(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),9.48(s,1H),9.31(s,H),9.18(s,1H),8.76(m,2H),8.42(s,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.84(m,1H),5.10(s,2H),3.48(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。MH+542。
化合物120.(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),9.68(s,2H),9.33(s,1H),9.19(s,1H),8.78(s,1H),8.41(s,1H),6.44(s,1H),5.82(m,1H),5.09(s,2H),3.47(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。MH+543。
化合物121.(S)−N−(6’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),9.13(s,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),7.83−7.99(m,3H),6.07(s,1H),5.81(m,1H),5.01(s,2H),4.06(s,3H),3.46(s,3H),2.29(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。MH+585。
化合物122.(S)−N−(6’−エトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H),9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.38(s,1H),7.82−7.96(m,3H),6.06(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),4.52(m,2H),3.46(s,3H),2.28(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.35(t,3H)。MH+599。
化合物123.(S)−N−(6’−クロロ−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.19(s,1H),9.38(s,1H),8.89(s,1H),8.39(s,1H),7.85−8.06(m,3H),6.07(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),3.46(s,3H),2.29(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.35(t,3H)。MH+589。
化合物124.(S)−N−(6’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,1H),9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.39(s,1H),7.83−7.99(m,3H),5.81(m,1H),4.69(t,2H),4.06(s,3H),3.45(s,3H),2.50(m,2H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),0.93(t,3H)。MH+560。
化合物125.(S)−N−(6’−エトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),7.83−7.99(m,3H),5.78(m,1H),4.69(t,2H),4.52(q,2H),3.45(s,3H),2.50(m,2H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.36(t,3H),0.93(t,3H)。MH+574。
化合物126.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),9.40(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.90−8.03(m,3H),6.07(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),3.46(s,3H),2.70(s,3H),2.29(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。MH+569。
化合物127.(S)−N−(5’,6’−ジメチル−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H),8.94(s,1H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),7.72−7.96(m,3H),6.07(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),3.46(s,3H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。MH+515。
化合物128.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H),9.46(s,1H),9.27(s,1H),9.19(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),6.07(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),3.47(s,3H),2.72(s,3H),2.29(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。MH+570。
化合物129.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.19(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),8.39(s,1H),7.86−8.07(m,3H),6.07(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),3.46(s,3H),2.55(s,3H),2.29(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)。MH+569。
化合物130.(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),9.29(s,1H),9.24(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),6.07(s,1H),5.82(m,1H),5.01(s,2H),3.47(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。MH+570。
化合物131.(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.20(s,1H),9.19(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),7.86−8.07(m,3H),5.81(m,1H),5.26(q,2H),3.48(s,3H),2.55(s,3H),2.25(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。MH+570。
化合物132.(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.51(s,1H),9.45(s,1H),9.26(s,1H),9.19(s,1H),8.71(s,1H),8.45(s,1H),5.82(m,1H),5.25(q,2H),3.48(s,3H),2.72(s,3H),2.25(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。MH+571。
化合物133.(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),9.09−9.28(m,3H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),5.82(m,1H),5.25(q,2H),3.48(s,3H),2.56(s,3H),2.25(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。MH+571。
化合物134.(S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H),9.40(s,1H),8.69(s,1H),8.44(s,1H),7.92−8.01(m,3H),5.80(m,1H),5.25(q,2H),3.48(s,3H),2.70(s,3H),2.24(s,3H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)。MH+570。
化合物135.(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.13(s,1H),9.40(s,1H),8.70(s,1H),8.39(s,1H),7.93−8.02(m,3H),5.79(m,1H),4.69(t,2H),3.45(s,3H),2.71(s,3H),2.50(m,2H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),0.93(t,3H)。MH+544。
化合物136.(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.14(s,1H),9.40(s,1H),8.78(s,1H),8.69(s,1H),8.39(s,1H),7.92−8.01(m,3H),6.45(s,1H),5.82(m,1H),5.09(s,2H),3.47(s,3H),2.70(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。MH+555。
化合物137.(S)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),9.29(s,1H),9.24(s,1H),9.14(s,1H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),6.45(s,1H),5.83(m,1H),5.09(s,2H),3.47(s,3H),2.56(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。MH+556。
化合物139 (S)−N−(6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(2mL)中の(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(58mg、0.172mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.035mL、0.413mmol)を添加した。反応物を0℃まで冷却し、次いで、DMF(1滴)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、室温まで1時間加温し、乾燥するまで蒸発させ、次いで、THF(2mL)で希釈し、0℃まで冷却した。次に、6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(38mg、0.172mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌し、0.2N HCl(10mL)及び水(30ml)で希釈し、次いで、EA(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(2:98〜3:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として(S)−N−(6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(37mg、収率40%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.92(s,1H),9.22(s,1H),8.84(s,1H),8.72(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),5.95(s,1H),5.88(q,J=4及び8Hz,1H),5.28(d,J=4Hz,2H),3.63(s,3H),2.69(s,3H),2.15(s,3H),1.98(d,J=8Hz,3H)。LCMS:MH+536及びTR=2.837分。
化合物140 (S)−N−(6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(3mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(0.067mg、0.227mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.046mL、0.545mmol)を添加した。反応物を0℃まで冷却し、次いで、DMF(2滴)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、室温で1時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、次いで、THF(3mL)で希釈し、0℃まで冷却した。次に、6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.227mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌し、水(30ml)で希釈し、次いで、EA(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これを、EAで溶出する分取TLCによって精製して、オフホワイト色固体として(S)−N−(6−(5−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(30mg、収率26.5%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.80(s,1H),9.40(s,1H),8.97(s,1H),8.79(s,1H),8.24(s,1H),7.91(s,1H),5.70(q,J=8及び16Hz,1H),4.90(d,J=4Hz,2H),3.59(s,3H),2.70(s,3H),2.32(s,3H),1.93(d,J=4Hz,3H)。LCMS:MH+497及びTR=2.560分。
化合物141 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2’−(トリフルオロメチル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.74(s,1H),9.76(s,2H),8.89(d,J=5.6Hz,1H),8.42−8.36(m,2H),8.04(d,J=5.6Hz,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=6.8Hz,2H),5.81(d,J=7.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.48(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.190分。MH+553。
化合物142 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.82(s,1H),8.82(s,2H),8.21(s,1H),7.65(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),5.58(s,1H),4.53(s,2H),3.67(d,J=11.2Hz,2H),3.37(d,J=10.8Hz,2H),3.28(s,3H),1.99(s,3H),1.69(d,J=7.2Hz,3H),1.52(s,2H),0.60(d,J=4.8Hz,1H),0.00(d,J=4.0Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.273分。MH+530。
化合物143 (2S)−N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.24(s,1H),8.99(s,2H),8.51(d,J=5.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.62(d,J=5.6Hz,1H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),4.53(s,2H),3.70(d,J=11.2Hz,2H),3.40(d,J=10.4Hz,2H),3.29(s,3H),1.99(s,3H),1.70(d,J=7.2Hz,3H),1.53(s,2H),0.61(d,J=4.4Hz,1H),0.00(d,J=4.4Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.167分。MH+531。
化合物144 (2S)−N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率33.94%で白色固体を形成するために適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製し、分取キラルHPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.40(s,1H),9.11(s,1H),9.04(s,2H),8.91(s,1H),8.44(s,1H),5.82(s,1H),4.84(s,2H),3.86(d,J=11.2Hz,2H),3.56(d,J=11.6Hz,2H),3.49(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H),1.70(s,2H),0.78(d,J=4.6Hz,1H),0.17(d,J=4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.567分。MH+514。
化合物145 (2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率22.64%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.64(s,1H),8.82(s,2H),8.36(s,1H),7.48(s,1H),5.83−5.63(m,1H),4.52(s,2H),3.84(d,J=11.2Hz,2H),3.56(d,J=10.8Hz,2H),3.46(s,3H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.70(m,5H),0.78(d,J=4.8Hz,1H),0.17(d,J=4.4Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.260分。MH+532。
化合物146 (2S)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率6.7%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。白色固体。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H),9.03(s,2H),8.40(s,1H),7.84(m,2H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.89−4.64(m,2H),4.21(s,2H),3.99(d,J=12.0Hz,2H),3.84(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.31(s,3H),2.70(d,J=10.4Hz,2H),1.86(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.510分。MH+596。
化合物147 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率49.6%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ.10.98(s,1H),8.97(s,2H),8.37(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),5.78(s,1H),4.75−4.61(m,2H),3.83(d,J=11.3Hz,2H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),3.44(s,3H),2.55−2.50(m,2H),1.85(d,J=7.3Hz,3H),1.71−1.64(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.75(dd,J=12.4,7.6Hz,1H),0.19−0.10(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.43分。MH+544。
化合物148 (2R)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率22.9%で適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製し、分取キラルHPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H),9.00(s,2H),8.43(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),5.83(s,1H),4.85(s,2H),3.86(d,J=11.3Hz,2H),3.55(d,J=11.1Hz,2H),3.49(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.73−1.66(m,2H),0.78(dt,J=12.3,6.2Hz,1H),0.18(dd,J=8.4,4.2Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.89分。MH+513。
化合物149 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率34.2%で適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製し、分取キラルHPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.06(s,1H),9.00(s,2H),8.43(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.84(s,2H),3.85(d,J=11.2Hz,2H),3.54(d,J=10.6Hz,2H),3.48(s,3H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),1.69(s,2H),0.77(d,J=4.8Hz,1H),0.17(d,J=4.0Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.89分。MH+513。
化合物150 (S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),9.38(s,1H),8.86(d,J=5.7Hz,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),7.99(d,J=5.7Hz,1H),5.80(d,J=7.0Hz,1H),5.32−5.21(m,2H),3.49(s,3H),2.58(d,J=1.6Hz,3H),2.26(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.147分。MH+571。
化合物151(S)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率24.5%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H),9.41(s,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.03(s,1H),7.99−7.91(m,2H),5.83(d,J=6.6Hz,1H),5.17−5.05(m,2H),3.48(s,3H),2.72(d,J=1.3Hz,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.411分。MH+570。
化合物152 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、収率22.1%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.33(s,1H),9.10(s,1H),9.02(s,2H),8.90(s,1H),8.40(s,1H),5.78(d,J=6.9Hz,1H),4.69(s,2H),3.85(d,J=11.4Hz,2H),3.56(d,J=11.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.16(s,3H),1.88(d,J=7.2Hz,3H),1.70(s,2H),0.77(d,J=4.8Hz,1H),0.16(d,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.072分。MH+531。
化合物153 (2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率54.5%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),8.81(s,2H),8.39(s,1H),7.47(s,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.70(d,J=1.2Hz,2H),3.84(d,J=11.4Hz,2H),3.56(d,J=11.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.17(s,3H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.73−1.67(m,2H),0.78(d,J=4.7Hz,1H),0.17(d,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.303分。MH+536。
化合物154 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率45.0%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ11.18(s,1H),9.26(s,1H),9.05(s,2H),8.27(s,1H),5.58−5.61(m,1H),4.69−4.84(m,2H),3.49(s,3H),2.20(s,3H),1.81(d,J=7.20Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.658分。MH+523。
化合物155 (2S)−N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−(1−(シアノメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率40.3%で適切な出発物質を用いる化合物10のために記載される方法を使用して調製し、分取キラルHPLCを介して分離した。1H NMR(DMSO−d6)δ11.49(s,1H),9.17(s,2H),8.68(d,J=5.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.80(d,J=6.0Hz,1H),5.79−5.82(m,1H),4.85(s,2H),3.87(d,J=11.2Hz,2H),3.57(d,J=11.2Hz,2H),3.49(s,3H),1.88(d,J=7.2Hz,3H),1.69−1.72(m,2H),0.76−0.81(m,1H),0.16−0.20(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.739分。MH+514。
化合物156 (S)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率18.1%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.20(s,1H),9.59(s,1H),9.07(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J=6.7Hz,1H),8.03−7.94(m,2H),6.08(s,1H),5.82(d,J=7.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),2.30(s,3H),1.88(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.406分。MH+555。
化合物157 (S)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率30%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.68(s,1H),8.95(s,2H),8.37(s,1H),7.55(s,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),5.10(t,J=8.0Hz,1H),4.51(m,2H),3.71(m,2H),3.47(s,3H),2.17(m,4H),1.83(m,3H),1.71(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.066分。MH+588。
化合物158 (2S)−N−(5’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,2’−ビピラジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率20.3%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.34(s,1H),9.13(s,1H),9.01(s,1H),8.87(d,J=1.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.09(d,J=1.2Hz,1H),5.82(d,J=7.0Hz,1H),4.79−4.60(m,2H),3.80(d,J=10.8Hz,2H),3.55(d,J=10.7Hz,2H),3.47(s,3H),2.57−2.52(m,2H),1.89(d,J=7.3Hz,3H),1.80−1.67(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.80(m,1H),0.21(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.873分。MH+545。
化合物159 (2S)−N−(5’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,2’−ビピラジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率25.0%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),9.02(s,1H),8.90(d,J=1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),5.82(s,1H),4.70(s,2H),3.96(d,J=11.4Hz,2H),3.86(d,J=9.9Hz,2H),3.46(s,3H),2.78(d,J=10.7Hz,2H),2.58−2.52(m,2H),1.89(d,J=7.3Hz,3H),0.93(m,3H)。保持時間(LC−MS):1.845分。MH+581。
化合物160 (S)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率12.9%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400Hz,DMSO−d6,)δ11.66(s,1H),9.70(s,2H),9.35(s,1H),9.23(s,1H),8.47(s,1H),5.82(m,1H),5.29(m,2H),3.49(s,3H),2.26(s,3H),1.91(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.707分。MH+558。
化合物161 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率35.4%で適切な出発物質を用いる化合物102のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400Hz,DMSO−d6,)δ11.81(s,1H),9.08(s,1H),8.44(s,1H),8.41(s,1H),7.77(s,1H),5.74(m,1H),4.64(m,2H),3.49(s,3H),2.56(s,3H),1.87(d,J=7.2Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.473分。MH+562。
化合物162 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率14.8%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400Hz,DMSO−d6)δ11.75(s,1H),9.24(s,1H),8.47(s,1H),8.42(s,1H),7.71(s,1H),5.74(m,1H),4.71−4.59(m,2H),3.49(s,3H),2.71(s,3H),1.86(d,J=7.6Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.676分。MH+562。
化合物163 (S)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率17.6%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400Hz,DMSO−d6)δ11.75(s,1H),9.23(d,J=1.7Hz,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),8.42(s,1H),7.71(s,1H),5.75(q,J=7.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.47(s,3H),2.70(s,3H),2.53(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.309分。MH+576。
化合物164 (2S)−N−(5’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,2’−ビピラジン]−6−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率14.3%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.37(s,1H),9.15(s,1H),9.02(s,1H),8.91(d,J=1.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H),5.80(m,1H),4.70(s,2H),3.96(d,J=11.6Hz,2H),3.86(d,J=9.4Hz,2H),3.46(s,3H),2.78(d,J=10.6Hz,2H),2.16(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.663分。MH+567。
化合物165 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、黄色固体として収率19.1%で適切な出発物質を用いる化合物2のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H),8.99(s,2H),8.39(d,J=6.9Hz,1H),7.88−7.78(m,2H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),5.79(s,1H),4.74(d,J=3.7Hz,2H),4.21(s,2H),3.85(d,J=11.2Hz,2H),3.55(s,3H),3.46(s,3H),3.31(s,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.68(m,2H),0.77(m,1H),0.17(m,1H)。保持時間(LC−MS):1.975分。MH+560。
化合物166 (2S)−N−(2−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率12.2%で適切な出発物質を用いる化合物107のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),8.81(s,2H),8.43(s,1H),7.47(s,1H),5.72(d,J=7.3Hz,1H),5.25(m,2H),3.83(d,J=11.4Hz,2H),3.55(d,J=10.9Hz,2H),3.48(s,3H),2.26(s,3H),1.84(d,J=7.3Hz,3H),1.67(m,2H),0.76(m,1H),0.17(d,J=4.3Hz,1H)。保持時間(LC−MS):2.361分。MH+576。
化合物167 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率10.4%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.02(s,1H),8.99(s,2H),8.44(s,1H),7.82(m,2H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),5.80(s,1H),5.27(m,2H),3.84(d,J=11.3Hz,2H),3.54(d,J=11.2Hz,2H),3.48(s,3H),2.26(s,3H),1.87(d,J=7.6Hz,3H),1.69(m,2H),0.752(m,1H),0.16(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.298分。MH+570。
化合物168 (2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率7.6%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.04(s,1H),9.00(s,2H),8.37(s,1H),7.81(m,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),5.83(s,1H),4.52(m,2H),3.85(d,J=11.6Hz,2H),3.55(d,J=11.1Hz,2H),3.46(d,J=4.7Hz,3H),1.86(d,J=7.3Hz,3H),1.70(m,5H),0.76(m,1H),0.17(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.312分。MH+526。
化合物169 (2S)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率3.9%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.05(s,1H),9.04(s,2H),8.37(s,1H),7.84(m,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),5.83(s,1H),4.52(m,2H),3.99(d,J=12Hz,2H),3.87(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),2.70(d,J=10.4Hz,2H),1.86(d,J=7.6Hz,3H),1.69(m,3H)。保持時間(LC−MS):2.379分。MH+562。
化合物170 (S)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率13.4%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H),9.47(s,1H),9.27(s,1H),9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.45(s,1H),5.86−5.78(m,1H),5.11(s,2H),3.48(s,3H),2.73(s,3H),2.52(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.817分。MH+571。
化合物171 (S)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率20.4%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.29(s,1H),9.66(s,2H),8.43(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.06−7.96(m,2H),5.83(s,1H),5.16−5.05(m,2H),3.48(s,3H),2.51(s,3H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.876分。MH+557。
化合物172 (S)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率15.0%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),9.59(s,1H),8.88−8.81(m,2H),8.44(s,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.10(s,2H),3.48(s,3H),2.74(s,3H),2.52(s,3H),1.90(d,J=7.3Hz,3H)。保持時間(LC−MS):1.305分。MH+571。
化合物173 (2S)−N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,5’−ビピリミジン]−4−イル)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
本化合物は、白色固体として収率13.8%で適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.46(s,1H),9.17(s,2H),8.68(d,J=6Hz,1H),8.37(s,1H),7.80(d,J=5.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.51(m,2H),3.87(d,J=11.2Hz,2H),3.59(d,J=12Hz,2H),3.46(s,3H),1.88(d,J=7.2Hz,3H),1.70(m,5H),0.78(m,1H),0.17(m,1H)。保持時間(LC−MS):2.225分。MH+527。
化合物174 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
トルエン/エタノール/2N 水性Na2CO3(2mL/1mL/0.5mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(140mg、0.29mmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(68mg、0.43mmol)の混合物に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd(PPh3)4(48mg、0.04mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃まで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体としてN−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(100mg、収率67.1%)を得た。H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),8.42(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),8.12(t,J=8.7Hz,2H),7.95(s,1H),7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.76−7.65(m,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.22(d,J=9.7Hz,2H),5.33(s,2H),5.13(s,2H),3.45(s,3H),2.45(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.160分。MH+516。
化合物175 N−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物174のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H),8.42(d,J=3.5Hz,1H),8.22−8.08(m,1H),7.96(s,2H),7.90(t,J=7.9Hz,1H),7.72(m,2H),7.58(m,1H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),5.33(s,2H),5.13(s,2H),3.44(d,J=7.1Hz,3H),2.45(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.040分。MH+518。
化合物176 (S)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物1のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H),9.10(s,2H),8.42(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(t,J=7.9Hz,1H),7.74−7.63(m,2H),7.22(d,J=9.9Hz,2H),5.33(s,2H),5.16−5.05(m,3H),3.77−3.63(m,2H),3.45(s,3H),2.45(s,3H),2.23−2.02(m,4H)。保持時間(LC−MS):2.247分。MH+419.2。
化合物177 2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(113mg、0.50mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(153mg、0.60mmol)、酢酸カリウム(148mg、1.51mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15mg)の混合物を、N2下で3回脱気し、N2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(140mg、0.29mmol)、水性Na2CO3溶液(1mL、2M)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15mg)を、N2雰囲気下で、上記の混合物に添加した。混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、白色固体として2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(40mg、収率25.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.26(s,1H),9.66(s,2H),8.42(d,J=3.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.07−7.96(m,2H),7.70(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,2H),5.35(s,2H),5.13(s,2H),3.45(s,3H),2.46(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.640分。MH+552。
化合物178 N−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
混合溶液(トルエン:エタノール:水性Na2CO3(2M)=4:2:1、7mL)中のN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(70mg、0.15mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(35mg、0.22mmol)の混合物を、N2雰囲気下で脱気し、続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)を添加した。混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、白色固体としてN−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(20mg、収率27.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),8.42(d,J=4.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.82−7.68(m,2H),7.64−7.54(m,2H),7.26−7.19(m,2H),5.27(s,2H),5.13(s,2H),3.48(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.160分。MH+510。
化合物181 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
トルエン/エタノール(4mL/2mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(150mg、0.34mmol)の溶液に、水性Na2CO3溶液を添加し、混合物をN2下で3回脱気した。上記の混合物に、4−クロロフェニルボロン酸(80mg、0.52mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.6mg、0.017mmol)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体としてN−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(30mg、収率20.0%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H),8.13(d,J=10.4Hz,3H),7.95(s,1H),7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),5.30(s,2H),4.70(s,2H),3.46(s,4H),2.17(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.375分。MH+467。
化合物182 N−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物181のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.04(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J=29.1Hz,2H),7.76(s,1H),7.57(s,1H),5.31(s,1H),4.69(s,1H),3.46(s,2H),2.50(s,2H),2.16(s,2H),2.07(s,1H)。保持時間(LC−MS):2.141分。MH+469。
化合物183 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物181のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H),9.11(s,2H),8.14(s,1H),7.87(dd,J=16.4,8.8Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.20−5.01(m,1H),4.70(s,2H),3.71(t,J=6.7Hz,2H),3.46(s,3H),2.21(d,J=9.3Hz,1H),2.16−2.13(m,1H),2.09(d,J=13.6Hz,2H)。保持時間(LC−MS):2.405分。MH+572。
化合物184 2−(1−(2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
MeOH(2mL)中の(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(25mg、43.90μmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3mg、65.84μmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体として2−(1−(2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(20mg、収率79.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H),9.12(s,2H),8.08(s,1H),7.88(dd,J=17.2,9.5Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.18−5.03(m,1H),4.67(d,J=4.4Hz,1H),3.97−3.85(m,2H),3.69(dt,J=12.1,7.4Hz,3H),3.45(s,4H),2.29−2.01(m,4H),1.00(d,J=5.8Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.090分。MH+574。
化合物185 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(113mg、0.50mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(153mg、0.60mmol)、酢酸カリウム(148mg、1.51mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15mg)の混合物を、N2下で3回脱気し、N2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(150mg、0.34mmol)、水性Na2CO3溶液(1mL、2M)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15mg)を、N2雰囲気下で、上記の混合物に添加した。混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(10mg、収率10.0%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.23(s,4H),9.67(s,9H),8.15(s,5H),8.05(d,J=7.5Hz,6H),8.01(t,J=5.8Hz,6H),5.33(s,8H),4.70(s,9H),3.47(s,14H),2.17(s,14H)。保持時間(LC−MS):1.968分。MH+503。
化合物186 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物185のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.22(s,1H)9.66(s,2H),8.42−8.41(d,1H),8.15(s,1H),7.98−8.05(m,3H),7.68−7.72(m,2H),7.20−7.23(t,2H),5.34(s,2H),5.13(s,2H) 3.717−3.644(m,2H),3.49(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.938分。MH+538。
化合物187 N−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
トルエン(2mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(150mg、0.32mmol)の混合物に、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(75.64mg、0.479mmol)、エタノール(1mL)、水性炭酸ナトリウム(0.5mL、2N溶液)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、N2雰囲気下で添加した。添加後、混合物を100℃で16時間撹拌した。反応物を水によって反応停止し、EA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取TLCを介して精製して、白色固体としてN−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(26.8mg、収率16.65%)を得た。1H NMR(MeOH−d4)δ11.05(s,1H),8.42−8.41(d,1H),8.16−8.11(m,2H),7.96−7.87(m,3H),7.76−7.68(m,2H),7.61−7.54(m,1H),7.23−7.20(m,2H),5.31(s,2H),5.13(s,2H),3.47(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.379分。MH+504。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
化合物188 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物187のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(MeOH−d4)δ11.060(m,1H) 8.426−8.415(d,1H),8.142−8.098(m,3H),7.947−7.866(m,2H),7.628−7.683(m,2H),7.583−7.561(d,2H),7.236−7.204(m,2H),5.317(s,2H),5.134(s,2H),3.476(s,,3H)。保持時間(LC−MS):2.490分。MH+502。
化合物189 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物187のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(MeOH−d4 δ11.010(s,1H)9.095(s,2H),8.423−8.412(d,1H),8.143(s,1H),7.904−7.838(m,2H),7.729−7.661(m,2H),7.239−7.208(m,2H),5.314(s,2H),5.135−5.081(m,3H) 3.717−3.644(m,2H),3.597−3.518(m,3H),2.216−2.069(m,4H)。保持時間(LC−MS):2.258分。MH+607。
化合物190 (S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
混合溶液(トルエン:エタノール:水性Na2CO3(2M)=4:2:1、7mL)中のN−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(70mg、0.15mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(35mg、0.22mmol)の混合物を、N2下で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)を添加した。混合物をN2下、100℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、白色固体としてN−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(20mg、収率28.0%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),8.42(d,J=4.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.71(t,J=7.7Hz,1H),7.63−7.54(m,3H),7.29−7.16(m,2H),5.27(s,2H),5.13(s,2H),3.47(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.117分。MH+508。
化合物191 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物190のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.80(s,1H),9.51(s,2H),8.42(d,J=4.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.72(dd,J=10.7,4.6Hz,1H),7.32−7.15(m,2H),5.29(s,2H),5.14(d,J=7.2Hz,2H),3.47(d,J=6.1Hz,4H)。保持時間(LC−MS):1.808分。MH+544。
化合物192 N−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
トルエン/EtOH/2N 水性Na2CO3(1.6mL/0.8mL/0.4mL)中のN−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(7、150mg、0.334mmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(62mg、0.4mmol)の混合物に、N2雰囲気下で3回脱気した後で、Pd(PPh3)4(38mg、0.034mmol)を添加し、次いで、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE/アセトン=3/1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド(100mg、収率62.5%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),8.12−8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.94−7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.87−7.91(t,J=14.6Hz,1H),7.72−7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.58−7.60(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.49(s,2H),3.42(s,3H),2.50(s,3H),2.17(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.551分。MH+481。
化合物193 N−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物192のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H),8.16−8.18(m,1H),8.13−8.15(m,2H),7.92−7.99(m,1H),7.76−7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.56−7.63(m,1H),5.31(s,2H),4.69(s,2H),3.46(s,3H),2.50(s,3H),2.17(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.414分。MH+483。
化合物194 2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物192のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.26(s,1H),9.68(s,2H),8.13−8.16(d,J=12.4Hz,1H),8.01−8.04(t,J=10.0Hz,2H),5.33(s,2H),4.69(s,2H),3.42(s,3H),2.50(s,3H),2.17(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.431分。MH+517。
化合物195 2−(3,8−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロプリン−7−イル)−N−(6−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物192のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.02(s,1H),9.11(s,2H),7.84−7.88(m,2H),7.67−7.69(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.09−5.13(m,1H),4.69(s,2H),3.68−3.72(m,2H),3.43(s,3H),2.43(s,3H),2.30(s,5H),2.02−2.08(m,2H)。保持時間(LC−MS):1.501分。MH+586。
化合物196 N−(6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(80mg、306.24μmol)、2−クロロ−N−(6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(133mg、459.35μmol)、TBAI(68mg、18μmol)、及び炭酸カリウム(106mg、765.59μmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)によって反応停止し、次いで、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体としてN−(6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(40mg、収率25.4%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.52(s,1H),8.10(s,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.65(d,J=8.3Hz,1H),6.09(s,1H),5.28(m,2H),5.01(s,2H),3.74−3.64(m,4H),3.46(s,3H),2.32(s,3H),2.06−1.89(m,4H)。保持時間(LC−MS):2.363分。MH+515.2。
化合物197 N−(6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物196のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.77(s,1H),5.99(s,1H),5.28(d,J=8.8Hz,4H),3.65(s,3H),2.23(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.19分。MH+487。
化合物198 N−(5−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物196のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.70(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J=2.8Hz,1H),7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),6.08(s,1H),5.20(s,2H),5.00(s,2H),3.68(m,2H),3.45(s,3H),2.56(t,J=11.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.69(m,2H),1.42(m,1H),1.26(m,2H),1.14(d,J=11.5Hz,1H),0.86(d,J=6.7Hz,6H)。保持時間(LC−MS):2.506分。MH+519.2。
化合物199 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(キノリン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物196のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.34(s,1H),8.37(d,J=8.9Hz,1H),8.15(s,2H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),6.10(s,1H),5.35(s,2H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.32(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.992分。MH+446。
化合物200 N−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(3mL)中のN−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(70.5mg、0.27mmol)、炭酸カリウム(74.6mg、0.54mmol)、TBAI(10.0mg、0.03mmol)、及び3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(85.0mg、0.27mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水、水性NH4Cl、及びブラインで逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)によって精製して、白色固体として表題化合物(100.0mg、収率68.7%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.77(s,1H),5.99(s,1H),5.29(t,J=6.9Hz,4H),3.65(s,3H),2.23(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.59分。MH+542。
化合物201 N−(5−シアノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
N−(5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(27.1mg、0.05mmol)及びZn(CN)2(5.9mg、0.05mmol)を、マイクロ波オーブン容器内でNMP中に溶解し、続いて、Pd(PPh3)4(5.8mg、0.005mmol)を添加した。反応混合物をBiotage Microwave Initiatorデバイス中で、窒素下、180℃で30分間、高吸収度で加熱した。反応混合物をEAに注ぎ入れた。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCで精製して、白色固体として表題化合物(15mg、収率61.4%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.01(s,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),8.19(s,1H),6.17(s,1H),5.41(s,2H),5.08(s,2H),3.54(s,3H),2.39(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.18分。MH+489。
化合物202 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物196のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400Hz,DMSO−d6,)δ10.49(s,1H),8.11(s,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=6.7Hz,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),6.10(s,1H),5.23(s,2H),5.02(s,2H),4.41(dd,J=12.1,7.1Hz,2H),3.46(d,J=4.1Hz,3H),2.84(t,J=12.1Hz,2H),2.61(d,J=8.6Hz,1H),2.32(s,3H),1.87(d,J=11.0Hz,2H),1.48−1.34(m,2H)。保持時間(LC−MS):2.457分。MH+547.3。
化合物203 N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
MeCN(3mL)及びH2O(3mL)中のN−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(50mg、0.078mmol)の溶液に、CAN(128.29mg、0.23mmol)を0℃で少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水、ブラインで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を分取TLC(PE:EA=1:2、次いでDCM:MeOH=10:1で溶出)を介して2回精製して、白色固体としてN−(4−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(5mg、収率13%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.41(s,1H),8.13(d,J=11.9Hz,2H),7.53(s,1H),6.10(s,1H),5.29(s,2H),5.01(s,2H),3.47(s,3H),2.76−2.67(m,2H),2.32(s,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。MH+492。
化合物204 N−(4−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物203のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.42(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),5.29(s,2H),5.02(s,2H),3.88(s,3H),3.47(s,3H),2.32(s,3H)。MH+494。
化合物211 N−(4−(エチル(トリフルオロメチル)アミノ)フェニル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(1mL)中のN1−エチル−N1−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,4−ジアミン(35.2mg、0.156mmol)の溶液に、クロロアセチルクロリド(35mg、0.31mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水性NaHCO3溶液に注ぎ入れ、EAで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をDMF(2mL)中に溶解し、続いて、3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(50mg、0.156mmol)及び炭酸カリウム(43.2mg、0.313mmol)を添加した。次いで、混合物を60℃で4時間撹拌し、EA(10mL)及びブライン(10mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和水性NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=30:1)を介して精製して、白色固体としてN−(4−(エチル(トリフルオロメチル)アミノ)フェニル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(11.2mg、収率14.2%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),8.13(s,1H),7.61−7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.31−7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.09(s,1H),5.21(s,2H),5.02(s,2H),3.61−3.63(m,2H),3.47(s,3H),2.32(s,3H),1.06−1.09(t,3H)。保持時間(LC−MS):2.028分。MH+506。
化合物212 N−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(3mL)中のN−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(30mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(32.95mg、0.24mmol)、3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(31.14mg、0.12mmol)、及びTBAI(4.40mg、0.012mmol)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20:1)で精製して、白色固体としてN−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(15mg、収率26.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),8.10(s,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.16(d,J=8.2Hz,1H),6.09(s,1H),5.23(s,2H),5.01(s,2H),3.64(d,J=10.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.34−3.30(m,2H),2.32(s,3H),1.74−1.55(m,2H),0.72(d,J=4.4Hz,1H),0.17(d,J=4.0Hz,1H)。保持時間(LC−MS):1.965分。MH+477。
化合物213 N−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の2−クロロ−N−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(6,200.0mg、0.7mmol)、炭酸カリウム(145.1mg、1.1mmol)、3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(7、182.8mg、0.7mmol)、及びTBAI(25.9mg、0.07mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、飽和水性NH4Cl溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLCによって精製して、白色固体としてN−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド(15.0mg、収率4.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),8.11(s,1H),7.48(t,J=7.9Hz,1H),7.24(s,1H),6.19(d,J=8.1Hz,1H),6.10(s,1H),5.24(s,2H),5.02(s,2H),3.78(d,J=10.8Hz,2H),3.67(d,J=9.7Hz,2H),3.47(s,3H),2.68(d,J=10.8Hz,2H),2.32(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.26分。MH+513。
化合物214 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
DMF(3mL)中の2−クロロ−N−(6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(15mg、0.045mmol),炭酸カリウム(12.30mg、0.089mmol)、3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(11.62mg、0.045mmol)、及びTBAI(1.64mg、0.0045mmol)の混合物を、70℃で3時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を分取HPLCを介して精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(10mg、収率40%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),8.17(s,1H),7.57(t,J=7.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.29(s,2H),5.08(s,2H),3.57(s,4H),3.53(s,3H),3.30(d,J=10.5Hz,2H),2.77(s,4H),2.39(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.362分。MH+562。
化合物215 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(33mg、0.126mmol)、2−クロロ−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)アセトアミド(40mg、0.126mmol)、炭酸カリウム(34mg、0.252mmol)、及びTBAI(4.5mg、0.012mmol)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をEAで希釈した。反応混合物を、水、飽和NH4Cl溶液、及びブラインで逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−イル)アセトアミド(14mg、収率20.4%)を得た。保持時間(LC−MS):2.347分。MH+541.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),9.45(s,1H),8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(m,3H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),6.10(s,1H),5.34(s,2H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.32(s,3H)。
化合物216 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DMF(3mL)中の2−クロロ−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(35mg、0.1mmol)及び8−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(23.2mg、0.1mmol)の溶液に、N2保護下で、TBAI(3.8mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(28.9mg、0.2mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応物を水(5mL)によって反応停止し、EA(2*5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiCl(2*5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCを介して精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(30mg、収率55.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.931分。MH+522。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.74(s,1H),9.07(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.76(s,1H),5.26(s,2H),4.70(s,2H),3.46(s,3H),2.56(d,J=1.8Hz,3H),2.17(s,3H)。
化合物217 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、淡黄色固体として収率73.4%で適切な出発物質を用いる化合物43のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して精製した。保持時間(LC−MS):2.202分。MH+561。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.72(s,1H),9.06(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.76(s,1H),6.10(s,1H),5.28(s,2H),5.02(s,2H),3.48(s,3H),2.55(d,J=1.6Hz,3H),2.32(s,3H)。
化合物218 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DMF(1mL)中の(2−クロロ−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(3,45mg、0.135mmol)、3−メチル−1−(2−オキソプロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(30mg、0.135mmol)、炭酸カリウム(18mg、0.135mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(17.6mg、収率25.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.910分。MH+521。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.71(s,1H),9.24(s,1H),8.44(m,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),5.25(s,2H),4.70(s,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H),2.17(s,3H)。
化合物219 N−(6−(4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物196のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400Hz,DMSO−d6,)δ10.42(s,1H),8.76(d,J=3.1Hz,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.44−7.48(m,2H),7.19(bs,1H),6.52(d,J=6.4Hz,1H),6.08(s,1H),5.22(s,2H),5.01(s,2H),4.39(d,J=12.8Hz,2H),3.45(s,3H),2.71(t,J=12.1Hz,3H),2.31(s,3H),1.73(d,J=11.5Hz,2H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。MH+539。
化合物220 N−(5−(4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物196のために記載される方法を使用して調製した。1HNMR(400Hz,DMSO−d6,)δ10.73(s,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=6.7Hz,1H),6.10(s,1H),5.22(s,2H),5.02(s,2H),3.76(d,J=4.1Hz,2H),3.47(s,3H),2.60(t,J=12.1Hz,3H),2.32(s,3H),1.75(d,J=11.0Hz,2H),1.64(m,2H),1.26−1.43(m,8H)。MH+539。
化合物221 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(6.5mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(8.5mg、0.06mmol)を、DMF(4mL)中の2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(19mg、0.041mmol)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜3% MeOH/DCM)によって精製して、白色固体として表題化合物(13.4mg、収率59%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),7.87−8.13(m,4H),6.09(s,1H),5.33(s,2H),5.01(s,2H),3.46(s,3H),2.55(s,3H),2.31(s,3H)。MH+555。
化合物222 2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H) 7.87−8.06(m,3H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),3.48(s,3H),2.54(s,3H),2.26(s,3H)。MH+556。
化合物223 2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),8.15(s,1H) 7.87−8.06(m,3H),5.33(s,2H),5.10(s,2H),3.47(s,3H),2.54(m,6H)。MH+556。
化合物224 2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),9.20(s,1H),8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H) 7.87−8.06(m,3H),6.46(s,1H),5.33(s,2H),5.10(s,2H),3.47(s,3H),2.55(m,6H)。MH+541。
化合物225 2−(3−メチル−1−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.87−8.06(m,3H),6.19(s,1H),5.33(s,2H),5.09(s,2H),3.47(s,3H),2.55(s,3H),2.14(s,3H)。MH+555。
化合物226 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.14(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),8.13(s,1H),7.87−8.06(m,3H),5.31(s,2H),4.68(s,2H),3.45(s,3H),2.51(m,5H),0.93(t,3H)。MH+530。
化合物227 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(5’−メチル−6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.14(s,1H),9.20(s,1H),8.55(s,1H),8.13(s,1H),7.87−8.04(m,3H),5.31(s,2H),4.69(s,2H),3.45(s,3H),2.55(s,3H),2.16(s,3H)。MH+516。
化合物228 N−(5’−フルオロ−6’−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H),9.04(s,1H),8.25(d,J=10.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.80−8.04(m,3H),6.09(s,1H),5.32(s,2H),5.01(s,2H),3.47(s,3H),2.50(s,3H),2.31(s,3H)。MH+505。
化合物229 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.53(s,1H),9.28(bs,1H),9.24(s,1H),9.15(s,1H),8.61(s,1H),8.14(s,1H),6.09(s,1H),5.37(s,2H),5.01(s,2H),3.47(s,3H),2.56(s,3H),2.31(s,3H)。MH+556。
化合物230 2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.53(s,1H),9.28(bs,1H),9.24(s,1H),9.15(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),5.38(s,2H),5.26(s,2H),3.48(s,3H),2.56(s,3H),2.27(s,3H)。MH+557。
化合物231 N−(5’−フルオロ−6’−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H),9.04(s,1H),8.24(d,J=10.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.80−8.00(m,3H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),3.48(s,3H),2.51(s,3H),2.26(s,3H)。MH+506。
化合物232 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.51(s,1H),9.28(s,1H),9.24(s,1H),9.15(s,1H),8.61(s,1H),8.14(s,1H),5.35(s,2H),4.67(s,2H),3.46(s,3H),2.56(s,3H),2.16(s,3H)。MH+517。
化合物233 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物221のために記載される方法を使用して調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.51(s,1H),9.28(s,1H),9.24(s,1H),9.15(s,1H),8.61(s,1H),8.14(s,1H),5.36(s,2H),4.69(s,2H),3.46(s,3H),2.56(m,5H),0.93(t,3H)。MH+531。
化合物234 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
次いで、2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.164mmol)をDMF(4mL)中で組み合わせ、クロロアセトン(0.010mL、0.120mmol)を滴加した。反応物を室温で18時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、EA(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を水性1N LiCl(2×10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これをMeOH/DCM(1:99〜1:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(19mg、収率33.9%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.44(brd s,1H),9.18(s,1H),8.51(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.55(d,1H,J=8Hz),5.10(s,2H),4.88(s,2H),3.60(s,3H),2.78(s,3H),2.29(s,3H)。LCMS:MH+516及びTR=2.897分。
化合物235 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.164mmol)をDMF(4mL)中で組み合わせ、次いで、1−ブロモブタン−2−オン(0.012mL、0.120mmol)を滴加した。反応物を55℃で18時間加熱し、次いで、残渣まで濃縮し、これをMeOH/DCM(1:99〜1:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(18mg、収率31.2%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.44(brd s,1H),9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,J=4Hz,1H),7.87−7.81(m,2H),7.58(d,1H,J=8Hz),5.13(s,2H),4.89(s,2H),3.62(s,3H),2.81(s,3H),2.61(q,J=8Hz及び12Hz,2H),1.14(t,J=8Hz,3H)。LCMS:MH+530及びTR=3.091分。
化合物236 2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.164mmol)をDMF(4mL)中で組み合わせ、次いで、(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(30mg、0.120mmol)を添加した。反応物を80℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、十分な水性6N HClを、PH=1になるまで添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:9)で溶出する分取TLCによって精製して、白色固体として2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(15mg、収率26.8%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.80(brd s,1H),9.30(s,1H),8.45(s,1H),7.82(t,J=8Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),5.13(s,2H),5.12(s,2H),4.24(t,J=8Hz,2H),3.91−3.84(m,1H),3.66−3.56(m,5H),2.78(s,3H),2.00−1.90(m,2H)。LCMS:MH+518及びTR=2.682分。
化合物237 2−(1−(3−ヒドロキシエトキシ)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(100mg、0.218mmol)及び炭酸カリウム(45mg、0.327mmol)をDMF(5mL)中で組み合わせ、次いで、(3−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(57mg、0.240mmol)を添加した。反応物を80℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、十分な水性6N HClを、PH=1になるまで添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これをMeOH/DCM(2:98〜8:92)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(1−(3−ヒドロキシエトキシ)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(28mg、収率25.5%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.66(brd s,1H),9.24(s,1H),8.54(s,1H),7.87−7.80(m,2H),7.58(d,J=8Hz,1H),5.15(s,2H),4.37(t,J=8Hz,2H),3.93(t,J=4Hz,1H),3.64(s,3H),2.81(s,3H)。LCMS:MH+504及びTR=2.607分。
化合物238 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(25mg、0.327mmol)をDMF(3mL)中で組み合わせ、次いで、3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(16mg、0.120mmol)を添加した。反応物を55℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜3:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(19mg、収率31.7%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.53(brd s,1H),9.17(s,1H),8.51(s,1H),8.08(brd s,1H),7.84−7.75(m,2H),7.55(d,J=8Hz,1H),6.02(s,1H),5.30(s,2H),5.20(s,2H) 3.64(s,3H),2.80(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS:MH+555及びTR=3.108分。
化合物239 2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(25mg、0.327mmol)をDMF(3mL)中で組み合わせ、次いで、3−(クロロメチル)イソオキサゾール(16mg、0.120mmol)を添加した。反応物を55℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜3:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(29mg、収率49.2%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.45(brd s,1H),9.14(s,1H),8.48(s,1H),8.23(s,1H),8.07(brd s,1H),7.82−7.73(m,2H),7.53(d,J=8Hz,1H),6.40(s,1H),5.35(s,2H),5.17(s,2H) 3.61(s,3H),2.77(s,3H)。LCMS:MH+541及びTR=3.005分。
化合物240 2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(25mg、0.327mmol)をDMF(3mL)中で組み合わせ、次いで、3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(16mg、0.120mmol)を添加した。反応物を55℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜3:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄褐色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(18mg、収率29.5%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.26(brd s,1H),9.14(s,1H),8.47(s,1H),8.08(brd s,1H),7.84−7.75(m,2H),7.54(d,J=8Hz,1H),5.35(s,2H),5.16(s,2H) 3.62(s,3H),2.77(s,3H),2.47(s,3H)。LCMS:MH+556及びTR=2.962分。
化合物241 2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(25mg、0.327mmol)をDMF(3mL)中で組み合わせ、次いで、5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(16mg、0.120mmol)を添加した。反応物を55℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜3:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(28mg、収率45.9%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.14(s,2H),8.47(s,1H),8.08(brd s,1H),7.88−7.77(m,2H),7.55(d,J=8Hz,1H),5.42(s,2H),5.15(s,2H) 3.53(s,3H),2.77(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS:MH+556及びTR=3.032分。
化合物242 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(3−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.164mmol)をDMF(3mL)中で組み合わせ、次いで、4−クロロブタン−2−オン(12mg、0.109mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜3:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(3−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6’−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)アセトアミド(11mg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.69(brd s,1H),9.30(s,1H),8.68(s,1H),8.14(d,J=8Hz,1H),7.83(t,J=8Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(d,J=4Hz,1H),5.22(brd s,2H),4.27(t,J=8Hz,2H),3.59(s,3H),2.92(s,3H),2.80(t,J=8Hz,2H),2.12(s,3H),2.12(s,3H)。LCMS:MH+530及びTR=2.906分。
化合物243 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド(50mg、0.109mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.164mmol)をDMF(4mL)中で組み合わせ、次いで、1−ブロモブタン−2−オン(0.012mL、0.120mmol)を滴加した。反応物を室温で18時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜1:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド(14mg、収率24.1%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.93(brd s,1H),9.43(s,1H),9.29(s,1H),8.87(s,1H),8.58(s,1H),7.82(s,1H),5.17(s,2H),4.95(s,2H),3.59(s,3H),2.87(s,3H),2.59(q,J=8Hz及び12Hz,2H),1.09(t,J=8Hz,3H)。LCMS:MH+531及びTR=2.821分。
化合物245 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド
2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド(100mg、0.217mmol)及び炭酸カリウム(45mg、0.326mmol)をDMF(5mL)中で組み合わせ、次いで、1−クロロプロパン−2−オン(0.017mL、0.217mmol)を滴加した。反応物を室温で18時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これを、MeOH/DCM(1:99〜1:97)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(6−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アセトアミド(16mg、収率14.3%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.91(brd s,1H),9.45(s,1H),9.29(s,1H),8.88(s,1H),8.60(s,1H),7.81(s,1H),5.14(s,2H),4.88(s,2H),3.60(s,3H),2.88(s,3H),2.30(s,3H)。LCMS:MH+517及びTR=2.635分。
化合物246 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(31mg、0.12mmol)、2−クロロ−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(40mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(33mg、0.24mmol)、及び触媒量のTBAIの混合物を、50℃で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介して精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(25mg、収率37.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),9.24(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),7.71(s,1H),6.10(s,1H),5.27(s,2H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),2.71(s,3H),2.32(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.415分。MH+561。
化合物247 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率29.7%で適切な出発物質を用いる化合物246のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.69(s,1H),9.24(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),5.26(s,2H),4.69(s,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H),2.54(s,2H),0.95(t,J=6Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.069分。MH+536。
化合物248 2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率18.4%で適切な出発物質を用いる化合物246のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.72(s,1H),9.23(d,J=4Hz,1H),8.46(d,J=4Hz,1H),8.16(s,1H),7.70(s,1H),5.28(s,2H),5.11(s,2H),3.48(s,3H),2.71(s,3H),2.53(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.280分。MH+562。
化合物249 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率39.2%で適切な出発物質を用いる化合物246のために記載される方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.74(s,1H),9.07(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.76(s,1H),5.27(s,2H),4.70(s,2H),3.46(s,3H),2.51(s,5H),0.95(t,J=6.4Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.424分。MH+536。
化合物250 2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DMF(1mL)中の2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(20mg、0.043mmol)及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(6.27mg、0.047mmol)の溶液に、N2保護下で、TBAI(1.59mg、0.0043mmol)及び炭酸カリウム(11.88mg、0.086mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間撹拌した。反応物を水(5mL)によって反応停止し、EA(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)を介して精製して、白色固体として2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(10mg、収率41.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.76(s,1H),9.07(s,1H),8.40(s,1H),8.19(s,1H),7.76(s,1H),5.28(d,J=6.2Hz,4H),3.49(s,3H),2.55(s,3H),2.28(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.104分。MH+562。
化合物251 2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率42.5%で適切な出発物質を用いる化合物250のために記載される方法を使用して調製し、分取TLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.76(s,1H),9.07(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.76(s,1H),5.29(s,2H),4.65(q,J=9.1Hz,2H),3.49(s,3H),2.56(d,J=1.5Hz,3H)。保持時間(LC−MS):2.355分。MH+548。
化合物252 2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率16.3%で適切な出発物質を用いる化合物250のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.71(s,1H),9.23(d,J=1.6Hz,1H),8.45(d,1H),8.18(s,1H),7.70(s,1H),5.27(s,4H),3.48(s,3H),2.70(d,J=1.2Hz,3H),2.27(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.252分。MH+562。
化合物253 2−(3−メチル−1−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率49.7%で適切な出発物質を用いる化合物250のために記載される方法を使用して調製し、分取TLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.75(s,1H),9.07(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.76(s,1H),5.29(s,2H),5.11(s,2H),3.48(s,3H),2.55(d,J=1.4Hz,3H),2.53(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.286分。MH+562。
化合物254 2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、白色固体として収率8.9%で適切な出発物質を用いる化合物246のために記載される方法を使用して調製し、分取HPLCを介して分離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.71(s,1H),9.24(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),5.26(s,2H),4.75(s,2H),4.22(s,2H),3.46(s,3H),3.32(s,3H),2.71(s,3H)。保持時間(LC−MS):1.990分。MH+552。
化合物255 2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(5−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
本化合物は、収率30.4%で適切な出発物質を用いる化合物246のために記載される方法を使用して調製した。白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.72(s,1H),9.07(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.75(s,1H),5.26(s,2H),4.74(s,2H),4.22(s,2H),3.46(s,3H),3.32(s,3H),2.55(s,3H)。保持時間(LC−MS):2.065分。MH+552。
化合物256 (2S)−N−(6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(4mL)中の6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(40mg、0.138mmol)及び(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(47mg、0.151mmol)の溶液に、HOAt(19mg、0.138mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、続いて、N2保護下で、ピリジン(0.02mL、0.27mmol)及びDIC(0.03mL、0.21mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(16mg、収率20.1%)を得た。保持時間(LC−MS):1.842分。MH+580。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.96(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.83−7.87(m,2H),5.79−5.81(m,1H),4.69(s,2H),3.94(d,J=11.2Hz,2H),3.83(d,J=9.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.76(d,J=11.2Hz,2H),2.50−2.55(m,2H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物257 (2S)−N−(6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
表題化合物を白色固体として収率15.3%で化合物256について記載される通りに調製した。保持時間(LC−MS):1.844分。MH+566。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.96(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.84−7.87(m,2H),5.79−5.81(m,1H),4.69(s,2H),3.93(d,J=11.2Hz,2H),3.83(d,J=9.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.76(d,J=10.8Hz,2H),2.16(s,3H),1.87(d,J=7.2Hz,3H)。
化合物258 (2S)−N−(6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−アミン(45mg、0.156mmol)及び(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(55.7mg、0.172mmol)の混合物に、HOAt(21.2mg、0.156mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.025mL、0.312mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(0.036mL、0.234mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を氷水(5mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(6’−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(27.9mg、収率30.0%)を得た。保持時間(LC−MS):0.994分。MH+595。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.96(s,1H),8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.23−8.17(m,1H),7.85−7.76(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=9.2Hz,1H),5.79−5.78(m,1H),4.79−4.69(m,2H),4.21(s,2H),3.86(d,J=10.8Hz,2H),3.76(d,J=9.2Hz,2H),3.46−3.44(m,3H),3.29(d,J=14.8Hz,3H),2.72(d,J=10.8Hz,2H),1.86(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物259 2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
DCM(3mL)中の2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(40mg、0.16mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.48mL、0.48mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、DCM(1mL)中の(S)−メチル エチル2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)酢酸塩(56mg、0.16mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜40:1)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介してさらに精製して、黄色固体として2−(3−メチル−1−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド(25mg、収率28.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.679分。MH+548。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),9.52(s,2H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),6.10(s,1H),5.29(s,2H),5.02(s,2H),3.47(s,3H),2.32(s,3H)。
化合物260 2−(3−メチル−1−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)アセトアミド
表題化合物を黄色固体として収率20.2%で化合物259について記載される通りに調製した。保持時間(LC−MS):1.528分。MH+549。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),9.52(s,2H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),5.28(d,J=8.8Hz,4H),3.48(s,3H),2.29(s,3H)。
化合物261 ((2S)−N−(2’−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(4mL)中の6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−アミン(42.0mg、0.164mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.66mL、0.657mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、DCM(1mL)中の(S)−メチル2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(50mg、0.164mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜40:1)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介してさらに精製して、白色固体として(2S)−N−(6−(2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−イル)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(30mg、収率34.67%)を得た。保持時間(LC−MS):1.534分。MH+527。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),9.11(s,1H),9.04(s,2H),8.91(s,1H),8.39(s,1H),5.82(m,1H),4.53−4.50(m,2H),3.86(d,J=11.2Hz,2H),3.56(d,J=11.2Hz,2H),3.47(s,3H),1.88(d,J=7.6Hz,3H),1.71−1.69(m,5H),0.78−0.77(m,1H),0.18−0.17(m,1H)。
化合物262 (2S)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
乾燥DCM(3mL)中の2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(70mg、0.238mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.95mL、0.952mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、乾燥DCM(0.5mL)中の(S)−メチル2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(5、72mg、0.238mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介してさらに精製して、白色固体として(2S)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド(5.6mg、収率3.73%)を得た。保持時間(LC−MS):1.333分。MH+567。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.99−7.96(m,1H),7.43(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),5.77−5.73(m,1H),4.52(d,J=2.4Hz,2H),3.86(d,J=11.2Hz,2H),3.77(d,J=10.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.73(d,J=10.8Hz,2H),1.84(d,J=7.6Hz,3H),1.70(s,3H)。
化合物263 (2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
乾燥DCM(3mL)中の2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(70mg、0.238mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(1.1mL、1.084mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、乾燥DCM(0.5mL)中の(S)−メチル2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(82mg、0.271mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLCを介してさらに精製して、淡黄色固体として(2S)−N−(2−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(ブタ−2−イン−1−イル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(3.3mg、収率2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.273分。MH+531。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),7.94−7.91(m,1H),7.40(s,1H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),5.75−5.73(m,1H),4.53−4.51(m,2H),3.70(d,J=10.8Hz,2H),3.45(d,J=10.0Hz,5H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.72−1.70(m,5H),0.78−0.76(m,1H),0.20−0.17(m,1H)。
化合物264 (2S)−N−(2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(3mL)中の2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−アミン(40mg、0.155mmol)及び(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(2,56mg、0.171mmol)の混合物に、HOAt(21mg、0.155mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.025mL、0.310mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(0.036mL、0.233mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(5mL)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、黄色固体として(2S)−N−(2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(6.5mg、収率7.4%)を得た。保持時間(LC−MS):1.485分。MH+566。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),8.66(s,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.47(s,1H),5.76−5.70(m,1H),4.74(s,2H),4.21(s,2H),3.77(d,J=10.8Hz,2H),3.53(d,J=10.4Hz,2H),3.50−3.48(m,3H),3.31(s,3H),1.84(d,J=7.6Hz,3H),1.75(d,J=4.4Hz,2H),0.85−0.78(m,1H),0.20(d,J=4.0Hz,1H)
化合物265 (2S)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(3mL)中の2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(50mg、0.169mmol)及び(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(2,60.3mg、0.186mmol)の混合物に、HOAt(23mg、0.169mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.027mL、0.338mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(0.039mL、0.254mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(5mL)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(28.7mg、収率28.2%)を得た。保持時間(LC−MS):1.979分。MH+602。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),8.85(s,2H),8.39(s,1H),7.49(s,1H),5.71−5.69(m,1H),4.74(s,2H),4.22(s,2H),3.98(d,J=12.0Hz,2H),3.85(d,J=10.4Hz,2H),3.51(s,3H),3.33(d,J=13.2,3H),2.71(d,J=10.8,2H),1.84(d,J=7.2,3H)。
化合物266 (2S)−N−(6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(4mL)中のS)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(61mg、0.2mmol)及び6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(50mg、0.20mmol)の溶液に、HOAt(30mg、0.22mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(0.03mL、0.40mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(0.04mL、0.30mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(5mL)及び飽和水性NH4Cl(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、白色固体として(2S)−N−(6−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(18.3mg、収率15.2%)を得た。保持時間(LC−MS):保持1.539分。MH+560。1H NMRδ10.99(s,1H),8.93(d,J=0.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(s,J=0.8Hz,1H),7.83(m,3H),5.80(d,J=6.0Hz,1H),4.75(s,J=3.2Hz,2H),4.21(s,2H),3.78(d,J=10.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.46(s,3H),3.32(s,3H),1.87(d,J=7.2Hz,3H),1.74(t,J=3.6Hz,2H),0.77(m,1H),0.20(m,1H)。
化合物267 (2S)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
DCM(8mL)中の2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(50mg、0.17mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.68mL、0.68mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、DCM(2mL)中の(S)−メチル2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(51.52mg、0.17mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、黄色固体として(2S)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド(5mg、収率5.2%)を得た。保持時間(LC−MS):2.285分。MH+568。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),8.86(s,2H),8.37(s,1H),7.50(s,1H),5.74(q,J=6.8Hz,1H),4.53−4.52(m,2H),4.00−3.97(m,2H),3.87−3.84(d,J=11.6Hz,2H),3.46(s,3H),2.73−2.71(m,J=10.8Hz,2H),1.85−1.83(d,J=7.6Hz,3H),1.71(s,3H)。
化合物268 (S)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド
DCM(8mL)中の(S)−2−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−アミン(50mg、0.16mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.63mL、0.63mmol)を0℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌した。次いで、DCM(2mL)中の(S)−メチル2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパノアート(48.25mg、0.16mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、数滴のMeOHの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、黄色固体として(S)−2−(1−(ブタ−2−イニル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)−N−(2−(2−((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−イル)プロパンアミド(10mg、収率10.7%)を得た。保持時間(LC−MS):2.034分。MH+588。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.95(s,1H),8.37(s,1H),7.55(s,1H),5.75(s,1H),5.12−5.08(m,1H),4.51(m,2H),3.71(m,2H),3.47(s,3H),2.25−2.04(m,4H),1.85(d,J=7.2Hz,3H),1.71(s,3H)。
化合物269 (2S)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
DCM(10mL)中の2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−アミン(25mg、0.085mmol)及び(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(30.31mg、0.094mmol)の溶液に、HOAT(13.89mg、0.10mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、続いて、N2保護下で、ピリジン(0.01mL、0.17mmol)及びDIC(0.02mL、0.13mmol)をゆっくりと滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)及び水性HCl(10mL、0.5M)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、黄色固体として(2S)−N−(2−(6−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(20mg、収率39.1%)を得た。保持時間(LC−MS):2.050分。MH+601。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),8.64(d,J=2.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.97(m,1H),7.42(s,1H),6.60(d,J=9.2Hz,1H),5.71(m,1H),4.74(m,2H),4.21(s,2H),3.85(d,J=10.8Hz,2H),3.76(d,J=9.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.31(s,3H),2.72(m,2H),1.84(d,J=7.2Hz,3H)。
化合物270 (2S)−N−(2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−アミン(40mg、0.15mmol)及び(S)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(47.5mg、0.15mmol)の溶液に、HOAt(20.9mg、0.15mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(24.3mg、0.32mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(29.0mg、0.23mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を30℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(3mL)及び飽和水性NH4Cl(3mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、黄色固体として(2S)−N−(2−(5−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソブチル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(25.1mg、収率29.5%)を得た。保持時間(LC−MS):1.637分。MH+550。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.47(s,1H),5.69−5.71(m,1H),4.69(s,2H),3.76(d,J=10.8Hz,2H),3.53(d,J=10.4Hz,2H),3.45(s,3H),2.52−2.56(m,2H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.71−1.76(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.77−0.80(m,1H),0.18−0.21(m,1H)。
化合物271 (2S)−N−(6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.197mmol)及び(S)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパン酸(64mg、0.197mmol)の溶液に、HOAt(26.8mg、0.197mmol)を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で0℃まで冷却し、ピリジン(31mg、0.394mmol)を滴加し、続いて、N2保護下で、DIC(37mg、0.296mmol)を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を30℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(3mL)及び飽和水性NH4Cl(3mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCを介して精製して、淡黄色固体として(2S)−N−(6−(6−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−(1−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド(27.8mg、収率25.2%)を得た。保持時間(LC−MS):0.735分。MH+560。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.84−8.85(d,J=2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.17−8.20(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.59−6.61(d,J=8.8Hz,1H),5.78−5.80(m,1H),4.73−4.74(d,J=2Hz,2H),4.20(s,2H),3.71−3.73(d,J=10.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.44−3.46(d,J=10.4Hz,2H),3.30(s,3H),1.87−1.89(d,J=7.2Hz,2H),1.70−1.72(m,2H),0.74−0.79(m,2H),0.17−0.20(m,1H)。
化合物272 (2S)−N−(6−(5−(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−1−(2−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)プロパンアミド
表題化合物を白色固体として収率30.4%で化合物256として調製した。保持時間(LC−MS):1.555分。MH+596。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.96(s,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.83−7.87(m,2H),5.79−5.81(m,1H),4.74(s,2H),4.21(s,2H),3.93(d,J=10.8Hz,2H),3.83(d,J=9.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.31(s,3H),2.76(d,J=10.4Hz,2H),1.87(d,J=7.2Hz,3H)。
同等物
本明細書において言及されるそれぞれ及びすべての特許、特許出願、及び刊行物の開示は、参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる。本発明は特定の態様を参照して開示されているが、本発明の他の態様及び変形が、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、当業者により考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様及び等価的変化を含むと解釈されるように意図されている。
参照により本明細書に組み込まれると言われている、いかなる特許、刊行物、または他の開示資料も、全体または一部において、組み込まれる資料が、本開示に記載の既存の定義、記述、または他の開示資料と矛盾しない範囲内で本明細書に組み込まれる。そのようなものとして、かつ必要な範囲で、本明細書に記載の明示的な開示は、参照により本明細書に組み込まれるいかなる矛盾する資料にも優先する。
本発明が特にその好ましい実施形態に関連して示され、かつ記載されているが、形態及び細部の様々な変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが当業者によって理解されよう。