JP6557657B2 - 分子 - Google Patents
分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6557657B2 JP6557657B2 JP2016521332A JP2016521332A JP6557657B2 JP 6557657 B2 JP6557657 B2 JP 6557657B2 JP 2016521332 A JP2016521332 A JP 2016521332A JP 2016521332 A JP2016521332 A JP 2016521332A JP 6557657 B2 JP6557657 B2 JP 6557657B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- bispecific molecule
- cell
- bcma
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
多発性骨髄腫(骨髄腫)は、形質細胞の骨髄悪性腫瘍である。異常な形質細胞の集団が骨髄に凝集し、そこでそれらは正常な血球細胞の産生を妨げる。骨髄腫は、米国において2番目に一般的な血液悪性腫瘍であり(非ホジキンリンパ腫の次)、血液悪性腫瘍の13%を、全てのがんの1%を占める。この疾患は、死の前に病的骨折、感染への感受性、腎臓そして骨髄の機能不全を引き起こすことから、苦痛と医療出費の点で負担となる。
2つの抗体様結合ドメインを有するという根本的な着想に基づく、広範に種々の分子が開発されてきた。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(i)B細胞成熟抗原(BCMA)と結合し、かつ増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含む第一ドメイン;および
(ii)T細胞活性化能を有する第二ドメイン
を含む二重特異性分子。
(項目2)
前記第二ドメインは、T細胞表面においてCD3に結合することによってT細胞を活性化する、項目1に記載の二重特異性分子。
(項目3)
前記第二ドメインは、CD3特異的抗体またはその一部を含む、項目2に記載の二重特異性分子。
(項目4)
前記第二ドメインは、配列番号9に示されるscFv配列由来の相補性決定領域(CDR)を含む、項目3に記載の二重特異性分子。
(項目5)
前記第二ドメインは、配列番号9に示されるscFv配列、または少なくとも80%の配列相同性を有し、かつCD3に結合するそのバリアントを含む、項目3に記載の二重特異性分子。
(項目6)
前記第一ドメインは、BCMA結合部位を含むが、プロテオグリカン結合に寄与するAPRILのアミノ末端の一部を欠失した短縮型APRILを含む、前述のいずれかの項目に記載の二重特異性分子。
(項目7)
配列番号2に示される配列、またはBCMAと結合し、少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、項目2に記載の二重特異性分子。
(項目8)
前記第一および第二結合ドメインは、スペーサーによって連結される、前述のいずれかの項目に記載の二重特異性分子。
(項目9)
前記スペーサーは、IgG1ヒンジまたはCD8の柄を含む、項目8に記載の二重特異性分子。
(項目10)
配列番号10、11、もしくは12に示される配列、または少なくとも80%の配列同一性を有するが、i)BCMAに結合、およびii)T細胞を活性化する能力を保持するそれらのバリアントを含む、前述のいずれかの項目に記載の二重特異性分子。
(項目11)
三量体としてBCMAに結合する、前述のいずれかの項目に記載の二重特異性分子。
(項目12)
前述のいずれかの項目に記載の二重特異性分子をコードする核酸配列。
(項目13)
配列番号19、20、もしくは21に示される配列、または少なくとも80%の配列同一性を有するそれらのバリアントを含む、項目12に記載の核酸配列。
(項目14)
項目12または13に記載の核酸配列を含むベクター。
(項目15)
項目12または13に記載の核酸配列を含み、かつ項目1から11のいずれかに記載の二重特異性分子を産生する宿主細胞。
(項目16)
前記二重特異性分子が産生されるような条件下で、項目15に記載の宿主細胞を培養
する工程を含む、項目1から11のいずれかに記載の二重特異性分子を産生する方法。
(項目17)
項目1から11のいずれかに記載の二重特異性分子を、薬学的に許容できるキャリア、希釈剤、または添加物と一緒に含む薬学的組成物。
(項目18)
項目1から11のいずれかに記載の二重特異性分子を被験体に投与する工程を含む、形質細胞障害を処置するための方法。
(項目19)
前記形質細胞障害は、形質細胞腫、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、骨硬化性ミエローマ、H鎖病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、および無症候性骨髄腫より選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記形質細胞障害は多発性骨髄腫である、項目18に記載の方法。
(項目21)
形質細胞障害の処置における使用のための、項目1から11のいずれかに記載の二重特異性分子。
(項目22)
形質細胞障害を処置するための医薬の製造における、項目1から11のいずれかに記載の二重特異性分子の使用。
(項目23)
第一結合ドメインおよび第二結合ドメインを含む二重特異性分子であって、前記第一および第二結合ドメインは、スペーサーによって連結され、前記スペーサーは、CD8の柄であるか、またはそれを含む、二重特異性分子。
(項目24)
前記第一結合ドメインは標的分子に結合し、かつ前記第二結合ドメインはT細胞活性化能を有する、項目23に記載の二重特異性分子。
(項目25)
前記スペーサーは、配列番号16に示される配列もしくはそのバリアントを含む、またはそれからなる、項目23または24に記載の二重特異性分子。
(項目26)
前記スペーサーが前記二重特異性分子のホモ二量体化を引き起こす、項目23から25のいずれかに記載の二重特異性分子。
(項目27)
項目23から26のいずれかに記載の二重特異性分子のホモ二量体型。
B細胞膜抗原(BCMA)は、ほとんど全ての多発性骨髄腫(MM)で発現する表面タンパク質である。BCMAは形質細胞でない限り発現していないため、この抗原を標的とすることは、骨髄腫の効果的な処置となり得る。しかしながらBCMAの低レベルな発現は、この抗原を標的とするときの検討事項である。
(i)B細胞成熟抗原(BCMA)に結合し、かつ増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含む第一ドメイン;および
(ii)T細胞を活性化することのできる第二ドメイン
を含む二重特異性分子を提供する。
B細胞膜抗原(BCMA)
本発明の第一の態様の二重特異性分子は、B細胞成熟抗原(BCMA)に結合する第一ドメインを含む。
本発明の二重特異性分子の第一ドメインは、増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含む。APRILはTNFSF13としても公知される。
本発明の分子の第二ドメインは、T細胞活性化能を有する。T細胞は、抗原提示細胞の表面上でMHC分子によって提示されたときに、抗原性ペプチドを認識するT細胞受容体(TCR)を細胞表面に有する。そのような抗原認識は、Srcファミリーキナーゼによる免疫受容活性化チロシンモチーフ(IT AM)のリン酸化をもたらし、これが更なるキナーゼのリクルートを引き起こし、Ca2+の放出を含むT細胞活性化をもたらす。
本発明の二重特異性分子の第二ドメインは、CD3に結合し得る。
CDR1:(配列番号3)KASGYTFTRYTMH
CDR2:(配列番号4)INPSRGYTNYNQKFKD
CDR3:(配列番号5)YYDDHYCLDY
CDR1:(配列番号6)SASSSVSYMN
CDR2:(配列番号7)RWIYDTSKLAS
CDR3:(配列番号8)QQWSSNPFT
BiTESは、標的抗原をT細胞受容体(TCR)に接近させる、治療薬の新しいクラスである。本来のデザインは、一方のscFv標的抗原とT細胞を活性化させる他方とが、リンカーによって一緒に連結された2つのscFvであった。
(i)B細胞成熟抗原(BCMA)に結合し、かつ増殖誘導リガンド(APRIL)の少なくとも一部を含む第一ドメイン;および
(ii)T細胞活性化能を有する第二ドメイン
を含む二重特異性分子である限り、配列番号10、11、または12に示される配列と少なくとも80、85、90、95、98、または99%の配列同一性を有するバリアントを含み得る。
発明の二重特異性分子は、その産生を補助するシグナルペプチドを含み得る。シグナルペプチドは、二重特異性分子が宿主細胞上清より回収できるように、二重特異性分子の宿主細胞からの分泌を引き起こし得る。
シグナルペプチド−第一ドメイン−第二ドメイン
配列番号14:MGTSLLCWMALCLLGADHADG
本発明の分子は、第一ドメインと第二ドメインとを連結させ、かつこの2つのドメインを空間的に離すためのスペーサー配列を含み得る。
配列番号16(CD8の柄):
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
シグナルペプチド−第一ドメイン−スペーサー−第二ドメイン
本発明の第二の態様は、本発明の第一の態様の二重特異性分子をコードする核酸配列に関する。
本発明は、本発明に記載の核酸配列を含むベクターも提供する。そのようなベクターは、本発明の第一の態様に記載の分子を発現し、かつ産生するよう、宿主細胞に核酸配列を導入するために使用され得る。
本発明は、本発明に記載の核酸を含む宿主細胞も提供する。宿主細胞は、本発明の第一の態様に記載の分子の産生能を有し得る。
本発明は、有効成分として、少なくとも1つの本発明の二重特異性分子を、薬学的に許容されるキャリア、希釈液、または添加物、および/または補助剤、ならびに必要に応じて1つまたは複数のさらなる薬学的に有効なポリペプチド、および/または化合物を一緒に含む薬学的組成物にも関係する。そのような製剤は、例えば、経口投与または非経口投与(静脈内、筋肉内、または皮下注射、または静脈注入)に適した形式であり得る。
本発明の分子は、がん性の疾患、特に亢進したBCMA発現に関連する形質細胞障害またはB細胞障害の治療のために使用され得る。
図2Aに示されるように、本発明者らは、OKT3由来のscFvをAPRILの細胞外領域に結合させる、二重特異性T細胞誘導抗体を構築した。これらの分子の構築の間に、いくつかのデザインの検討が行われた:(a)APRILのプロテオグリカンに結合するN末端領域を短縮させ、非特異的な結合を防いだ;(b)コンストラクト4、5、および6ではシグナルペプチドを成熟したAPRILの外部ドメインに結合した;(c)OKT3を、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を連結するリンカーでscFvとして再形式化した;(d)scFvとAPRILとの間に種々の異なるスペーサーを試した。
(1)IgG1のヒンジによって短縮型APRILと連結したOKT3 scFv;
(2)(SGGGGS)3リンカーを介して短縮型APRILと連結したOKT3 scFv;
(3)CD8の柄を介して短縮型APRILと連結したOKT3 scFv;
(4)IgG1のヒンジを介してOKT3 scFvと連結した短縮型APRIL;
(5)(SGGGGS)3リンカーを介してOKT3 scFvと連結した短縮型APRIL;および
(6)CD8スペーサーを介してOKT3 scFvと連結した短縮型APRIL。
コンストラクト(3)および(6)は、CD8スペーサー中のジスルフィド結合を通じてホモ二量体を形成する。コンストラクト(1)、(3)、および(6)のアミノ酸配列は図8に示される。
293T細胞に、上に挙げたAPRILiTEコンストラクトをコードする発現プラスミドをトランスフェクションした。293T細胞由来の上清をアクリルアミドゲル上で泳動し、タンパク質をメンブレンに転写した。次にメンブレンを、APRILを認識する抗体によって染色した。その結果は図3に示される。タンパク質1、3および6が予想される分子量で検出された。タンパク質2、4および5は検出されず、これらの構成は不安定であることが示された。
次に、これらのタンパク質が一端でT細胞受容体(TCR)と、他端でBCMAの両方と結合できるか否かについて調べた。トランスフェクションした293T細胞由来の上清を使用して、Jurkat T細胞およびTCRαβがノックアウトされたJurkat T細胞クローンを染色した。これはAPRILiTEがTCRに結合することを示す(図4b)。BCMAを発現するように改変したSupT1細胞、およびTACIを発現するよう改変したSupT1細胞を、二次的に抗APRILビオチンとそれに続くストレプトアビジンPEを用いて、上記の上清と共に染色した。その結果は図4aに示される。APRILiTE1、3、および6はBCMAに結合し、そしてTACIとはより少ない程度でTACIと結合することが見出された。
正常ドナーT細胞を異なるSupT1と1:1で培養した。使用したSupT1は何も導入していないもの、BCMAを発現するように改変したもの、またはTACIを発現するように改変したもののいずれかであった。その結果を図5に示す。T細胞は、BCMAまたはTACIで改変したSupT1細胞に曝された時に、いずれかのAPRILiTEの存在下でのみIFNγを放出することが見出された。BCMAへの応答は、TACIへの応答よりも大きかった。
T細胞を、APRILiTE1、3および6の非存在下または存在下で、野生型SupT1細胞、BCMAを発現するSupT1細胞、およびTACIの発現するSupT1細胞と、1:1で培養した。その結果を図6に示す。残っているT細胞は、APRILiTEを添加していない条件下で存在するSupT1細胞の比率として示される。
4つの異なる骨髄腫サンプルを、ラット抗ヒトBCMAモノクローナル抗体Vicky1によって染色した。その結果を図7に示す。医学的かつ形態的に典型的な骨髄腫(パネル2から4)において、中間的または曇った染色が観察された。
既知のBCMA+多発性骨髄腫を有する2人の患者由来の診断用の骨髄吸引物由来の余った材料を使用した。CD138磁気ビーズによる選択を行って、吸引物から骨髄腫細胞を精製した。これらの細胞を完全培養培地中で48時間休止させ、BCMAについて染色を行って、それらが実際にBCMA陽性であるか確認した。骨髄細胞はBCMAを発現するが、ただし低いレベルではあることが見出された(図9)。
huSCIDモデルを使用した:NSG(nod−scidガンマ、NOD−scid IL2Rガンマnull)マウスは、典型的なレベルのBCMAを発現する骨髄腫細胞株を異種移植されている。これらの株は、生物発光イメージングによって疾患を計測するために、ホタルルシフェラーゼを発現するように改変されている。正常ドナーのPBMCは、付随するAPRILiTEの腹腔内投与の間に、尾静脈を介して投与される。以下を順番に計測した (1)APRILiTEの血清レベル;(2)ヒトインターフェロンガンマの血清レベル;(3)フローサイトメトリーによる末梢血T細胞の増加量、生着、および活性化;(4)腫瘍の生物発光計測。次に、以下を計測した:(1)骨髄組織学による腫瘍の負荷;(2)骨髄、脾臓、血液、およびリンパ節のフローサイトメトリーによるT細胞の増殖と生着;ならびに(3)残りの組織は任意の毒性について肉眼で、および免疫組織学的に調べた。
Claims (18)
- (i)B細胞成熟抗原(BCMA)結合部位を含むがプロテオグリカン結合に寄与するAPRILのアミノ末端部分を欠失した、短縮型増殖誘導リガンド(APRIL)を含む第一ドメイン;および
(ii)CD3特異的抗体またはその抗原結合部分を含み、かつ、T細胞表面においてCD3に結合すること、および、T細胞受容体による抗原特異的認識によって引き起こされるものと同じパスウェイを引き起こすことによってT細胞を活性化することができる第二ドメイン
を含む二重特異性分子。 - 前記第二ドメインは、
以下の重鎖相補性決定領域(CDR):
CDR1:(配列番号3)KASGYTFTRYTMH
CDR2:(配列番号4)INPSRGYTNYNQKFKD
CDR3:(配列番号5)YYDDHYCLDY、と
以下の軽鎖CDR:
CDR1:(配列番号6)SASSSVSYMN
CDR2:(配列番号7)RWIYDTSKLAS
CDR3:(配列番号8)QQWSSNPFT、と
を含む、請求項1に記載の二重特異性分子。 - 前記第二ドメインは、配列番号9に示されるscFv配列、または、配列番号9に示されるscFvに対して少なくとも90%の配列同一性を有し、かつCD3に結合するそのバリアントを含む、請求項2に記載の二重特異性分子。
- 配列番号2に示される配列、またはBCMAと結合し、配列番号2に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項1に記載の二重特異性分子。
- 前記第一ドメインおよび第二ドメインは、スペーサーによって連結される、請求項1から4のいずれかに記載の二重特異性分子。
- 前記スペーサーは、IgG1ヒンジまたはCD8の柄を含む、請求項5に記載の二重特異性分子。
- 配列番号10、11、もしくは12に示される配列、または、配列番号10、11、もしくは12に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するが、i)BCMAに結合、およびii)T細胞を活性化する能力を保持するそれらのバリアントを含む、請求項2に記載の二重特異性分子。
- 三量体としてBCMAに結合する、請求項1から7のいずれかに記載の二重特異性分子。
- 請求項1から8のいずれかに記載の二重特異性分子をコードする核酸。
- 配列番号19、20、もしくは21に示される配列を含む、請求項9に記載の核酸。
- 請求項9または10に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項9または10に記載の核酸を含み、かつ請求項1から8のいずれかに記載の二重特異性分子を産生する宿主細胞。
- 前記二重特異性分子が産生されるような条件下で、請求項12に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、請求項1から8のいずれかに記載の二重特異性分子を産生する方法。
- 請求項1から8のいずれかに記載の二重特異性分子を、薬学的に許容できるキャリア、希釈剤、または添加物と一緒に含む薬学的組成物。
- 形質細胞障害を処置するための組成物であって、請求項1から8のいずれかに記載の二重特異性分子を含む、組成物。
- 前記形質細胞障害は、形質細胞腫、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、骨硬化性ミエローマ、H鎖病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、および無症候性骨髄腫より選択される、請求項15に記載の組成物。
- 前記形質細胞障害は多発性骨髄腫である、請求項15に記載の組成物。
- 形質細胞障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の二重特異性分子の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1317928.8A GB201317928D0 (en) | 2013-10-10 | 2013-10-10 | Molecule |
GB1317928.8 | 2013-10-10 | ||
PCT/GB2014/053056 WO2015052536A1 (en) | 2013-10-10 | 2014-10-10 | Molecule |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016537966A JP2016537966A (ja) | 2016-12-08 |
JP2016537966A5 JP2016537966A5 (ja) | 2017-10-19 |
JP6557657B2 true JP6557657B2 (ja) | 2019-08-07 |
Family
ID=49679853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016521332A Expired - Fee Related JP6557657B2 (ja) | 2013-10-10 | 2014-10-10 | 分子 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11492408B2 (ja) |
EP (1) | EP3055330B1 (ja) |
JP (1) | JP6557657B2 (ja) |
CN (1) | CN105658668A (ja) |
GB (1) | GB201317928D0 (ja) |
WO (1) | WO2015052536A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2939411A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Ucl Business Plc | Ligand |
TWI703159B (zh) | 2015-04-13 | 2020-09-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | Bcma特異性治療性抗體及其用途 |
JP6921001B2 (ja) | 2015-04-13 | 2021-08-18 | ファイザー・インク | B細胞成熟抗原を標的にするキメラ抗原受容体 |
GB201507119D0 (en) * | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
WO2019053611A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | POLY THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP3692066A2 (en) | 2017-09-14 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
CA3075716A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
WO2020089794A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
AU2019370339A1 (en) * | 2018-11-01 | 2021-06-10 | Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd. | Bispecific antibody and use thereof |
KR20210143246A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-26 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 알레르기 치료용 il-4/il-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용 |
US11434291B2 (en) | 2019-05-14 | 2022-09-06 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
WO2021024133A2 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Biopharmacuetical compositions and related methods |
BR112022022800A2 (pt) | 2020-05-11 | 2022-12-13 | Janssen Biotech Inc | Métodos para tratamento de mieloma múltiplo |
US12006366B2 (en) | 2020-06-11 | 2024-06-11 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
GB202103706D0 (en) * | 2021-03-17 | 2021-04-28 | Ucl Business Ltd | CD160 binding domain |
KR20240004462A (ko) | 2021-04-08 | 2024-01-11 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도 |
CN117396513A (zh) | 2021-05-28 | 2024-01-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 治疗癌症的联合疗法 |
CN117794954A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 生物药物组合物和稳定同位素标记肽图谱方法 |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
WO2023144702A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy for cancer |
WO2024121711A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treatment using b-cell maturation antigen antagonists |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5540926A (en) | 1992-09-04 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble and its use in B cell stimulation |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
WO2004027026A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved methods for preparing highly active april ligand polypeptides |
GB0328261D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Univ Groningen | Improved cytokine design |
US20070264687A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-11-15 | Min-Yuan Chou | Recombinant triplex scaffold-based polypeptides |
CA3149553C (en) | 2006-06-12 | 2023-11-21 | Aptevo Research And Development Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
US20110217302A1 (en) | 2008-10-10 | 2011-09-08 | Emergent Product Development Seattle, Llc | TCR Complex Immunotherapeutics |
PT2483310E (pt) | 2009-09-29 | 2014-10-07 | Roche Glycart Ag | Anticorpos bi-específicos agonistas do receptor de morte |
EP2332994A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-15 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Trispecific therapeutics against acute myeloid leukaemia |
CN102372778B (zh) | 2010-08-19 | 2015-06-17 | 上海抗体药物国家工程研究中心有限公司 | 抗人vegf和opn双特异性抗体、其制备方法及用途 |
EP2640750A1 (en) * | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
EP2694550B1 (en) | 2011-04-01 | 2019-11-27 | Universität Stuttgart | Recombinant tnf ligand family member polypeptides with antibody binding domain and uses thereof |
CN102219856B (zh) | 2011-05-18 | 2013-03-27 | 哈尔滨医科大学 | 一种抗血管内皮细胞生长因子受体2/抗cd3双特异单链抗体 |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
EP2943511B1 (en) * | 2013-01-14 | 2019-08-07 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
ES2667420T3 (es) * | 2013-02-05 | 2018-05-10 | Engmab Sàrl | Anticuerpos biespecíficos contra cd3epsilon y bcma |
GB201317929D0 (en) * | 2013-10-10 | 2013-11-27 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
SG11201603479TA (en) * | 2013-11-21 | 2016-05-30 | Ucl Business Plc | Cell |
CA2939411A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Ucl Business Plc | Ligand |
EP2982692A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
US10227411B2 (en) * | 2015-03-05 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions |
CA2995754A1 (en) * | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof |
MA43955B1 (fr) * | 2016-02-03 | 2022-02-28 | Amgen Inc | Anticorps anti-bcma et anti-cd3 bispécifiques de format bite |
WO2020065330A2 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Autolus Limited | Chimeric antigen receptor |
GB201817172D0 (en) * | 2018-10-22 | 2018-12-05 | Autolus Ltd | Antibody |
GB201817822D0 (en) * | 2018-10-31 | 2018-12-19 | Autolus Ltd | Binding domain |
-
2013
- 2013-10-10 GB GBGB1317928.8A patent/GB201317928D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-10-10 WO PCT/GB2014/053056 patent/WO2015052536A1/en active Application Filing
- 2014-10-10 CN CN201480055817.7A patent/CN105658668A/zh active Pending
- 2014-10-10 US US15/028,113 patent/US11492408B2/en active Active
- 2014-10-10 EP EP14784367.6A patent/EP3055330B1/en active Active
- 2014-10-10 JP JP2016521332A patent/JP6557657B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3055330B1 (en) | 2020-07-29 |
CN105658668A (zh) | 2016-06-08 |
US20160311915A1 (en) | 2016-10-27 |
US11492408B2 (en) | 2022-11-08 |
EP3055330A1 (en) | 2016-08-17 |
JP2016537966A (ja) | 2016-12-08 |
WO2015052536A1 (en) | 2015-04-16 |
GB201317928D0 (en) | 2013-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6557657B2 (ja) | 分子 | |
JP6707496B2 (ja) | Aprilバリアント | |
JP7490915B2 (ja) | 抗メソテリンキメラ抗原受容体(car)構築物及びその使用 | |
JP2024062986A (ja) | 腫瘍微小環境を標的にするキメラ抗原受容体t細胞 | |
CA3090546A1 (en) | Chimeric antigen receptors targeting the tumor microenvironment | |
JP2024040410A (ja) | 結合ドメイン | |
JP2020529835A (ja) | 抗ヒトパピローマウイルス(hpv)抗原結合性タンパク質およびその使用方法 | |
JP2019523651A (ja) | 抗psma抗体およびその使用 | |
JP2022505921A (ja) | Cll1を標的とする抗体およびその応用 | |
CN113784980B (zh) | 人源化抗Claudin18.2嵌合抗原受体及其用途 | |
JP2023538012A (ja) | 免疫細胞機能の改善 | |
JP2023516347A (ja) | #δT細胞及びその使用 | |
US20230220107A1 (en) | Anti-Tumor Associated Antigen Antibodies and Uses Thereof | |
JP2024510162A (ja) | 免疫細胞機能の改善 | |
AU2021231083A1 (en) | Compositions and methods for treatment of cancer | |
WO2023088295A1 (zh) | 一种多特异性抗体及其药物用途 | |
WO2023138661A1 (zh) | Nkg2a抗体及其应用 | |
WO2023177821A2 (en) | Binding domains and methods of use thereof | |
WO2023177974A2 (en) | Anti-mesothelin antibodies and uses thereof | |
WO2024102604A1 (en) | Anti-5t4 antibodies and uses thereof | |
WO2024076864A2 (en) | Anti-ror1 antibodies and uses thereof | |
KR20220154190A (ko) | 델타 사슬 매개 면역을 조절하기 위한 물질 및 방법 | |
WO2023154626A2 (en) | Anti-il13ra2 antibodies and uses thereof | |
JP2024513485A (ja) | 免疫細胞活性を制御する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170911 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170911 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180718 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190620 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190702 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190712 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6557657 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |