JP6556208B2 - ヒドロゲル組成物およびこれを含む薬物送達システム - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１１０６５号の利益および２０１７年１０月１８日に出願された台湾特許出願第１０６１３５６５８号の優先権を主張し、それらの全体が参照することにより本明細書に援用される。
本出願は、２０１６年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１１０６５号の利益および２０１７年１０月１８日に出願された台湾特許出願第１０６１３５６５８号の優先権を主張し、それらの全体が参照することにより本明細書に援用される。
技術分野
本技術分野は、新規なヒドロゲル組成物およびこれを含む薬物送達システムに関する。
本技術分野は、新規なヒドロゲル組成物およびこれを含む薬物送達システムに関する。
現在よく用いられている薬物送達キャリアは高濃度薬物を担持することができない。しかし、多くの抗体医薬品の使用には、有効とするために比較的高い用量が必要とされる。故に、抗体医薬品の放出制御技術は困難な問題に直面している。一般的なキャリアの作製では、有機溶媒の使用が必要とされる。
有機溶媒は多くの場合タンパク質の不活性化を招く。さらに、薬物放出期間中に、薬物の分子構造ならびに生物活性の完全性および安定性を維持することは難しい。
故に、高濃度の薬物を担持できると共に、薬物放出期間中に、搭載された（loaded）薬物の分子構造ならびに生物活性の完全性および安定性を維持できるようなキャリアの開発が求められている。
本開示の１実施形態によれば、ヒドロゲル組成物が提供される。ヒドロゲル組成物は、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含む。特に、ヒドロゲル組成物のｐＨ値は約４．０〜約６．５である。
本開示の別の実施形態によれば、薬物送達システムが提供される。薬物送達システムは、上記ヒドロゲル組成物と、ヒドロゲル組成物内に封入された医薬活性成分とを含む。
より具体的には、本発明は以下を提供する：
[１]
ヒドロゲル組成物であって、
マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、
末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と
を含み、前記ヒドロゲル組成物のｐＨ値が４．０〜６．５である、ヒドロゲル組成物；
[２]
前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の分子量が１０ｋＤａ〜１０００ｋＤａである、[１]に記載のヒドロゲル組成物。
[３]
前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）のグラフト率が５％〜４０％である、[１]および[２]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[４]
前記ヒドロゲル組成物中の、前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の濃度が０．７５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である、[１]、[２]および[３]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[５]
前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）がチオール基を含まない、[１]、[２]、[３]および[４]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[６]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量が２ｋＤａ〜２０ｋＤａである、[１]、[２]、[３]、[４]および[５]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[７]
前記ヒドロゲル組成物中の、前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の濃度が０．７５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]および[６]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[８]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が４アームタイプ、８アームタイプまたはＹ形である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]および[７]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[９]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がマレイミド基を含まない、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]および[８]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[１０]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、前記マレイミド基に対する前記チオール基のモル比が０．２〜５．０である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]および[９]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[１１]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、前記マレイミド基に対する前記チオール基のモル比が１．０〜１．５である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]、[９]および[１０]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[１２]
[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]、[９]、[１０]および[１１]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物と、
前記ヒドロゲル組成物中に封入された医薬活性成分と
を含む薬物送達システム；
[１３]
前記医薬活性成分が、成長因子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、抗体、親水性小分子および疎水性小分子からなる群より選ばれたものである、[１２]に記載の薬物送達システム；
[１４]
前記医薬活性成分が、完全（intact）抗体および抗体フラグメントからなる群より選ばれたものである、[１２]および[１３]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１５]
前記医薬活性成分が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選ばれたものである、[１２]、[１３]および[１４]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１６]
前記医薬活性成分が、抗腫瘍薬、抗精神病薬、鎮痛薬および抗生物質からなる群より選ばれたものである、[１２]および[１３]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１７]
前記医薬活性成分が、ポリマー、金属、荷電化合物または荷電粒子とさらに会合して、その複合体を形成する、[１２]、[１３]、[１４]、[１５]および[１６]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１８]
前記ポリマーにはポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、ヒアルロン酸、キトサン、またはデキストランが含まれる、[１７]に記載の薬物送達システム；
[１９]
前記金属には、亜鉛、カルシウム、マグネシウムまたは鉄が含まれる、[１７]に記載の薬物送達システム；
[２０]
前記複合体のサイズが１０ｎｍ〜１００μｍである、[１７]に記載の薬物送達システム；ならびに
[２１]
前記医薬活性成分または前記複合体の濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬである、[１２]、[１７]および[２０]のうちの１つに記載の薬物送達システム。
[１]
ヒドロゲル組成物であって、
マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、
末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と
を含み、前記ヒドロゲル組成物のｐＨ値が４．０〜６．５である、ヒドロゲル組成物；
[２]
前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の分子量が１０ｋＤａ〜１０００ｋＤａである、[１]に記載のヒドロゲル組成物。
[３]
前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）のグラフト率が５％〜４０％である、[１]および[２]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[４]
前記ヒドロゲル組成物中の、前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の濃度が０．７５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である、[１]、[２]および[３]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[５]
前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）がチオール基を含まない、[１]、[２]、[３]および[４]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[６]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量が２ｋＤａ〜２０ｋＤａである、[１]、[２]、[３]、[４]および[５]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[７]
前記ヒドロゲル組成物中の、前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の濃度が０．７５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]および[６]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[８]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が４アームタイプ、８アームタイプまたはＹ形である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]および[７]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[９]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がマレイミド基を含まない、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]および[８]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[１０]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、前記マレイミド基に対する前記チオール基のモル比が０．２〜５．０である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]および[９]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[１１]
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、前記マレイミド基に対する前記チオール基のモル比が１．０〜１．５である、[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]、[９]および[１０]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物；
[１２]
[１]、[２]、[３]、[４]、[５]、[６]、[７]、[８]、[９]、[１０]および[１１]のうちの１つに記載のヒドロゲル組成物と、
前記ヒドロゲル組成物中に封入された医薬活性成分と
を含む薬物送達システム；
[１３]
前記医薬活性成分が、成長因子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、抗体、親水性小分子および疎水性小分子からなる群より選ばれたものである、[１２]に記載の薬物送達システム；
[１４]
前記医薬活性成分が、完全（intact）抗体および抗体フラグメントからなる群より選ばれたものである、[１２]および[１３]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１５]
前記医薬活性成分が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選ばれたものである、[１２]、[１３]および[１４]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１６]
前記医薬活性成分が、抗腫瘍薬、抗精神病薬、鎮痛薬および抗生物質からなる群より選ばれたものである、[１２]および[１３]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１７]
前記医薬活性成分が、ポリマー、金属、荷電化合物または荷電粒子とさらに会合して、その複合体を形成する、[１２]、[１３]、[１４]、[１５]および[１６]のうちの１つに記載の薬物送達システム；
[１８]
前記ポリマーにはポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、ヒアルロン酸、キトサン、またはデキストランが含まれる、[１７]に記載の薬物送達システム；
[１９]
前記金属には、亜鉛、カルシウム、マグネシウムまたは鉄が含まれる、[１７]に記載の薬物送達システム；
[２０]
前記複合体のサイズが１０ｎｍ〜１００μｍである、[１７]に記載の薬物送達システム；ならびに
[２１]
前記医薬活性成分または前記複合体の濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬである、[１２]、[１７]および[２０]のうちの１つに記載の薬物送達システム。
ポリ（γ−グルタミン酸）（γ−ＰＧＡ）は、γ結合したグルタミン酸ユニットとα−カルボキシレート側鎖とから構成される高分子量ポリペプチドである。γ−ＰＧＡは、例えば無毒性、親水性、生物分解性、および抗原性または免疫原性を回避するといった多くの長所を有するため、機能化ヒドロゲル系を作製するのに適用できる理想的なバイオマテリアルである。加えて、γ−ＰＧＡ鎖上の豊富なカルボキシル基は化学修飾することができ、かつ静電的相互作用により可溶性抗体分子と結合することができる。
無荷電親水性セグメントとしてのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、その生体適合性のために、化学的または物理的に架橋されるヒドロゲル系を構築するものとして広く用いられている。ＰＥＧベースのヒドロゲルは、細胞足場、医療用途の接着剤、および送達ビヒクルとして利用されている。特に、架橋密度を調節する能力は、ＰＥＧベースのヒドロゲルに柔軟性および適応性を与え、細胞カプセル化および組織成長に用いることができるようにする。
本開示では、高い薬物搭載量（１５０ｍｇ／ｍＬを超える）および長期間の徐放（２１日を上回る）を実現するために、γ−ＰＧＡおよび４アームＰＥＧから構成される、皮下注射可能かつｉｎ ｓｉｔｕ形成のヒドロゲル系を開発する。γ−ＰＧＡを、アミノライゼーション（aminolization）により、Ｎ−（２−アミノエチル）マレイミドで部分的に修飾する。得られるマレイミド含有γ−ＰＧＡ（γ−ＰＧＡ−ＭＡ）と４アームＰＥＧ−ＳＨとを水溶液中で混合する。マレイミド基とチオール基との間の、ｐＨに敏感な（pH-sensitive）マイケル付加反応を通して、化学的に架橋されたヒドロゲルが形成される。
添付の図面を参照にしながら、以下の実施形態において詳細な説明を行う。
添付の図面を参照にしながら、以下の詳細な説明および実施例を読むことにより、本開示をより十分に理解することができる。
本開示の実施形態による血清濃度−時間プロファイルを示す図である。
本開示の実施形態による腫瘍体積変化曲線を示す図である。
詳細な説明
以下の詳細な記載においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるよう多数の特定の詳細が記載される。しかし、これらの特定の詳細がなくとも、１つまたは複数の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡略とするために、既知の構造および装置は概略的に示されている。
以下の詳細な記載においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるよう多数の特定の詳細が記載される。しかし、これらの特定の詳細がなくとも、１つまたは複数の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡略とするために、既知の構造および装置は概略的に示されている。
本開示の１実施形態によれば、ヒドロゲル組成物が提供される。ヒドロゲル組成物は、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含む。特に、ヒドロゲル組成物のｐＨ値は約４．０〜約６．５である。
いくつかの実施形態において、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）は、例えば下記に示されるものであり、分子量は約１０ｋＤａ〜約１０００ｋＤａである。
いくつかの実施形態において、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）のグラフト率は約５％〜約４０％である。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル組成物中の、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の濃度は約０．７５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）はチオール基を含まない。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量は約２ｋＤａ〜約２０ｋＤａである。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル組成物中の、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の濃度は約０．７５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、例えば下記に示されるような４−アームタイプ、８−アームタイプ、またはＹ形であり得る。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、マレイミド基を含まない。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、マレイミド基に対するチオール基のモル比は、約０．２〜約５．０である。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、マレイミド基に対するチオール基のモル比は、約１．０〜約１．５である。
本開示の別の実施形態によれば、薬物送達システムが提供される。薬物送達システムは、ヒドロゲル組成物と、ヒドロゲル組成物内に封入された医薬活性成分とを含む。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル組成物は、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含み得る。ヒドロゲル組成物のｐＨ値は約４．０〜約６．５である。
いくつかの実施形態において、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の分子量は約１０ｋＤａ〜約１０００ｋＤａである。
いくつかの実施形態において、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）のグラフト率は約５％〜約４０％である。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル組成物中の、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の濃度は約０．７５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）は、チオール基を含まない。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量は約２ｋＤａ〜約２０ｋＤａである。
いくつかの実施形態において、ヒドロゲル組成物中の、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の濃度は約０．７５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は４アームタイプ、８アームタイプまたはＹ形であり得る。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、マレイミド基を含まない。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、マレイミド基に対するチオール基のモル比は約０．２〜約５．０である。
いくつかの実施形態において、末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、マレイミド基に対するチオール基のモル比は約１．０〜約１．５である。
いくつかの実施形態において、医薬活性成分は、ペプチド、タンパク質、成長因子、ホルモン、抗体、および親水性または疎水性小分子からなる群より選ばれたものであり得る。
いくつかの実施形態において、医薬活性成分は、完全（intact）抗体および抗体フラグメントからなる群より選ばれたものであり得る。
いくつかの実施形態において、医薬活性成分は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選ばれたものであり得る。
いくつかの実施形態において、医薬活性成分は、抗腫瘍薬、抗精神病薬、鎮痛薬および抗生物質からなる群より選ばれたものであり得る。
いくつかの実施形態において、医薬活性成分は、ポリマー、金属、荷電化合物または荷電粒子とさらに会合して、その複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、ポリマーには、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、またはヒアルロン酸、キトサン、アルジネートもしくはデキストランのようなその他の適したポリマーが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、金属には、亜鉛、またはカルシウム、マグネシウムもしくは鉄のようなその他の適した金属が含まれ得る。
いくつかの実施形態において、複合体のサイズは約１０ｎｍ〜約１００μｍである。
いくつかの実施形態において、医薬活性成分または複合体の濃度は約１ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬである。
ポリ（γ−グルタミン酸）（γ−ＰＧＡ）は、γ結合したグルタミン酸ユニットとα−カルボキシレート側鎖とから構成される高分子量ポリペプチドである。γ−ＰＧＡは、例えば無毒性、親水性、生物分解性、および抗原性または免疫原性を回避するといった多くの長所を備えるため、機能化ヒドロゲル系を作製するのに適用できる理想的なバイオマテリアルである。加えて、γ−ＰＧＡ鎖上の豊富なカルボキシル基は化学修飾することができ、かつ静電的相互作用により可溶性抗体分子と結合することができる。
無荷電親水性セグメントとしてのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、その生体適合性のために、化学的または物理的に架橋されたヒドロゲル系を構築するものとして広く用いられている。ＰＥＧベースのヒドロゲルは、細胞足場、医療用途の接着剤、および送達ビヒクルとして利用されている。特に、架橋密度を調節する能力は、ＰＥＧベースのヒドロゲルに柔軟性および適応性を与え、細胞カプセル化および組織成長に用いることができるようにする。
本開示では、高い薬物搭載量（１５０ｍｇ／ｍＬを超える）および長期間の徐放（２１日を上回る）を実現するために、γ−ＰＧＡおよび４アームＰＥＧから構成される、皮下注射可能かつｉｎ ｓｉｔｕ形成のヒドロゲル系を開発する。γ−ＰＧＡを、アミノライゼーション（aminolization）により、Ｎ−（２−アミノエチル）マレイミドで部分的に修飾する。得られるマレイミド含有γ−ＰＧＡ（γ−ＰＧＡ−ＭＡ）と４アームＰＥＧ−ＳＨとを水溶液中で混合する。マレイミド基とチオール基との間の、ｐＨに敏感な（pH-sensitive）マイケル付加反応を通して、化学的に架橋されたヒドロゲルが形成される。
実施例／比較例
実施例１
ヒドロゲル組成物（１）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．４であり、混合溶液のｐＨは５．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功していた。
実施例１
ヒドロゲル組成物（１）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．４であり、混合溶液のｐＨは５．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功していた。
実施例２
ヒドロゲル組成物（２）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００４ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：８．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは５．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功していた。
ヒドロゲル組成物（２）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００４ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：８．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは５．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功していた。
実施例３
ヒドロゲル組成物（３）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００５ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：１０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは５．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功していた。
ヒドロゲル組成物（３）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００５ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：１０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは５．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功していた。
実施例４
ヒドロゲル組成物（４）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：７．２）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは５．６であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１２分かかった。
ヒドロゲル組成物（４）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：７．２）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは５．６であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１２分かかった。
実施例５
ヒドロゲル組成物（５）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．４）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは４．３であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２０分かかった。
ヒドロゲル組成物（５）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．４）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは４．３であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２０分かかった。
実施例６
ヒドロゲル組成物（６）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：３．９）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．４）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは４．１であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には６時間以上かかった。
ヒドロゲル組成物（６）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：３．９）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．４）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８であり、混合溶液のｐＨは４．１であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には６時間以上かかった。
実施例７
ヒドロゲル組成物（７）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：３．９）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．４）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．４であり、混合溶液のｐＨは４．２であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１０分かかった。
ヒドロゲル組成物（７）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：３．９）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇを脱イオン水５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．４）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．４であり、混合溶液のｐＨは４．２であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１０分かかった。
実施例８
ヒドロゲル組成物（８）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：１０ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：７．２）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．４であり、混合溶液のｐＨは５．６であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２〜３分かかった。
ヒドロゲル組成物（８）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：１０ｋＤａ、４アームタイプ）０．００２ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：７．２）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．４であり、混合溶液のｐＨは５．６であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２〜３分かかった。
実施例９
ヒドロゲル組成物（９）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：１０ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：３ｗｔ％、ｐＨ：７．２）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．３であり、混合溶液のｐＨは５．６であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には６〜８分かかった。
ヒドロゲル組成物（９）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）０．００１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％、ｐＨ：４．０）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：１０ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：３ｗｔ％、ｐＨ：７．２）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．３であり、混合溶液のｐＨは５．６であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には６〜８分かかった。
実施例１０
ヒドロゲル組成物（１０）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００２ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００４ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：８．０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は２．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化にかかった時間は５分未満であった。
ヒドロゲル組成物（１０）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００２ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００４ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：８．０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は２．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化にかかった時間は５分未満であった。
実施例１１
ヒドロゲル組成物（１１）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００２ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：１２．０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は３．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化にかかった時間は５分未満であった。
ヒドロゲル組成物（１１）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００２ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：１２．０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は３．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化にかかった時間は５分未満であった。
実施例１２
ヒドロゲル組成物（１２）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００２ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は５．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１日以上かかった。
ヒドロゲル組成物（１２）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００２ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：４．０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は５．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１日以上かかった。
実施例１３
ヒドロゲル組成物（１３）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．４％）０．０１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００５ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：１０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２〜３分かかった。
ヒドロゲル組成物（１３）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．４％）０．０１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００５ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：１０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２〜３分かかった。
実施例１４
ヒドロゲル組成物（１４）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．０１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１〜２分かかった。
ヒドロゲル組成物（１４）の作製
先ず、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．０１ｇをＰＢＳ ５０μＬ中に溶解して、第１の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：４．２）。次に、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液５０μＬ中に溶解して、第２の溶液を作った（濃度：２０ｗｔ％、ｐＨ：５．５）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは４．９であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１〜２分かかった。
実施例１５
薬物送達システム（１）の作製
ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８９であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には４分かかった。
薬物送達システム（１）の作製
ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８９であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には４分かかった。
実施例１６
薬物送達システム（２）の作製
ハーセプチン粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．６７であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
薬物送達システム（２）の作製
ハーセプチン粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．６７であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
実施例１７
薬物送達システム（３）の作製
ハーセプチン粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．３３であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
薬物送達システム（３）の作製
ハーセプチン粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．３３であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
実施例１８
薬物送達システム（４）の作製
ハーセプチン粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には６分かかった。
薬物送達システム（４）の作製
ハーセプチン粉末０．００１０６ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液中に溶解し、薬物溶液（濃度：１０．６ｍｇ／ｍＬ）を形成した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には６分かかった。
実施例１９
薬物送達システム（５）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１４５．５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．３３であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１分かかった。
薬物送達システム（５）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１４５．５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．３３であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１分かかった。
実施例２０
薬物送達システム（６）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１４５．５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１分かかった。
薬物送達システム（６）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１４５．５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１分かかった。
実施例２１
薬物送達システム（７）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１４５．５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００６ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．２ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７１であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１分かかった。
薬物送達システム（７）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１４５．５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００６ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．２ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７１であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１分かかった。
実施例２２
薬物送達システム（８）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１２８．６ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２０分かかった。
薬物送達システム（８）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１２８．６ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２０分かかった。
実施例２３
薬物送達システム（９）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１２８．６ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１０分かかった。
薬物送達システム（９）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１２８．６ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１０分かかった。
実施例２４
薬物送達システム（１０）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１２８．６ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には４分かかった。
薬物送達システム（１０）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、１２８．６ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には４分かかった。
実施例２５
薬物送達システム（１１）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、２０５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１５〜１７分かかった。
薬物送達システム（１１）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、２０５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には１５〜１７分かかった。
実施例２６
薬物送達システム（１２）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、２０５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５〜６分かかった。
薬物送達システム（１２）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、２０５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５〜６分かかった。
実施例２７
薬物送達システム（１３）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、２０５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２〜３分かかった。
薬物送達システム（１３）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解してから、塩化ナトリウム水溶液（０．９％）を用いて４℃で２４時間透析して（ＭＷＣＯ：１００００）、薬物溶液を形成した。次いで、薬物溶液を遠心分離し（４０００ｇ、４℃）、２０５ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２〜３分かかった。
実施例２８
薬物送達システム（１４）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：１９０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には３〜５分かかった。
薬物送達システム（１４）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：１９０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には３〜５分かかった。
実施例２９
薬物送達システム（１５）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：１６０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１９．８％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化にかかった時間は２分未満であった。
薬物送達システム（１５）の作製
ハーセプチン粉末０．１ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：１６０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１９．８％）０．０００７５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：１．５ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化にかかった時間は２分未満であった。
実施例３０
薬物送達システム（１６）の作製
ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のハーセプチン粉末０．０１８４８ｇと、ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ，ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇとを混合して複合体溶液を形成し、遠心分離して上澄み３０μＬを除去した。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを０．９％ＮａＣｌ溶液３０μＬ中に溶解し、複合体溶液と混合して、ヒドロゲルを作製した（最終薬物濃度：１８４．８ｍｇ／ｍＬ）。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
薬物送達システム（１６）の作製
ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のハーセプチン粉末０．０１８４８ｇと、ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ，ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇとを混合して複合体溶液を形成し、遠心分離して上澄み３０μＬを除去した。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを０．９％ＮａＣｌ溶液３０μＬ中に溶解し、複合体溶液と混合して、ヒドロゲルを作製した（最終薬物濃度：１８４．８ｍｇ／ｍＬ）。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
実施例３１
薬物送達システム（１７）の作製
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１２８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値５．０の酸性条件下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）、およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．０ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．７５ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作製した（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７）。ゲル化時間は３０分を超えた。
薬物送達システム（１７）の作製
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１２８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値５．０の酸性条件下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）、およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．０ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．７５ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作製した（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７）。ゲル化時間は３０分を超えた。
実施例３２
薬物送達システム（１８）の作製
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度２０８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値４．３の酸性条件下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）、およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．３ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．８ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作製した（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．６）。ゲル化時間は５〜１０分であった。
薬物送達システム（１８）の作製
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度２０８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値４．３の酸性条件下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）、およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．３ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．８ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作製した（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．６）。ゲル化時間は５〜１０分であった。
実施例３３
薬物送達システム（１９）の作製
ドキソルビシン粉末０．００４ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：４．０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは４．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２０〜３０分かかった。
薬物送達システム（１９）の作製
ドキソルビシン粉末０．００４ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：４．０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１５ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：３．０ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは４．５であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には２０〜３０分かかった。
比較例１
薬物送達システムの作製
ドキソルビシン粉末０．００２ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００６ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１２ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は６．０であり、混合溶液のｐＨは５．０であった。目視の確認によると、ゲル化は失敗した。
薬物送達システムの作製
ドキソルビシン粉末０．００２ｇを脱イオン水中に溶解して、薬物溶液を形成した（濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ）。次いで、マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）０．００１ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第１の溶液を作った（濃度：２．０ｗｔ％）。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００６ｇを薬物溶液５０μＬ中に溶解し、第２の溶液を作った（濃度：１２ｗｔ％）。次いで、第１の溶液と第２の溶液を等容量（５０μＬ）で混合し、ヒドロゲルを作製した。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は６．０であり、混合溶液のｐＨは５．０であった。目視の確認によると、ゲル化は失敗した。
実施例３４
ヒドロゲル作製に対するｐＨの影響
各種バッファー溶液を用い、濃度１．５ｗｔ％のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）の各種溶液を作製した。各種バッファー溶液を用い、濃度１．５ｗｔ％のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）の各種溶液を作製した。マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の溶液とチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の溶液とを各種ｐＨ環境下で混合してヒドロゲルを作製し、ゲル化のプロセスを観察した。表１に、ゲル化時間、均一性およびヒドロゲルの剛性などの結果が示されている。
ヒドロゲル作製に対するｐＨの影響
各種バッファー溶液を用い、濃度１．５ｗｔ％のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）の各種溶液を作製した。各種バッファー溶液を用い、濃度１．５ｗｔ％のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）の各種溶液を作製した。マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の溶液とチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の溶液とを各種ｐＨ環境下で混合してヒドロゲルを作製し、ゲル化のプロセスを観察した。表１に、ゲル化時間、均一性およびヒドロゲルの剛性などの結果が示されている。
この例では、酸性ｐＨ環境（つまり、ｐＨ＝４．２、４．５、５．０、および６．５）下、作製時において、適度な混合物のゲル化時間および均一性が得られた。さらに、かかる条件で形成されたヒドロゲルは好ましい剛性を備える。
比較例２
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対するアルカリ性ｐＨの影響
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対するアルカリ性ｐＨの影響
濃度５０．０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ値７．８のハーセプチン溶液を作製した。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作製した。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度４．０ｗｔ％の第２の溶液を作製した。第１の溶液と第２の溶液とをｐＨ値７．８（アルカリ性条件）下で混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７２）、ヒドロゲル（ＧＡＥＧ０１）を作製した。ゲル化時間は２分未満であった。
次に、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：３１．６％）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作製した。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：１０ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度４．０ｗｔ％の第２の溶液を作製した。第１の溶液と第２の溶液とをｐＨ値７．８（アルカリ性条件）下で混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．３６）、ヒドロゲル（ＧＡＥＧ０２）を作製した。ゲル化時間は同様に２分未満であった。
この比較例では、ゲル化が急速である（２分未満）ために、作製の過程で第１の溶液と第２の溶液との混合物が不均一となった。薬物放出挙動の試験において、ヒドロゲルからのハーセプチンの放出は不完全なものであった。ヒドロゲル（ＧＡＥＧ０１およびＧＡＥＧ０２）はハーセプチンを約２８日しか放出しなかった。加えて、薬物構造および活性の試験では、ハーセプチンの分子構造の完全性は多大なダメージを受け（多数のハーセプチン断片の形成）、かつその活性は失われた（抗原への結合能力が大幅に低下）。
実施例３５
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
ヒドロゲルＧＡＥＧ１３を実施例２５により作製した。ヒドロゲルＧＡＥＧ１４を実施例２６により作製した。ヒドロゲルＧＡＥＧ１５を実施例２７により作製した。薬物搭載ヒドロゲル（ＧＡＥＧ１３、ＧＡＥＧ１４およびＧＡＥＧ１５）のカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響について試験を行った。
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
ヒドロゲルＧＡＥＧ１３を実施例２５により作製した。ヒドロゲルＧＡＥＧ１４を実施例２６により作製した。ヒドロゲルＧＡＥＧ１５を実施例２７により作製した。薬物搭載ヒドロゲル（ＧＡＥＧ１３、ＧＡＥＧ１４およびＧＡＥＧ１５）のカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響について試験を行った。
この例では、ヒドロゲル（ＧＡＥＧ１３、ＧＡＥＧ１４およびＧＡＥＧ１５）の最大薬物搭載濃度が２０５ｍｇ／ｍＬに達した。第１の溶液と第２の溶液との混合物（ヒドロゲル／薬物）は、ゲル化時間が十分であったため（２〜１７分）、作製の過程で均一であった。薬物放出挙動の試験において、ヒドロゲルからのハーセプチンの放出は完全であった。ヒドロゲル（ＧＡＥＧ１３、ＧＡＥＧ１４およびＧＡＥＧ１５）はハーセプチンを約５０日も放出した（つまり、ヒドロゲルは徐放能力を備えている）。加えて、薬物構造および活性の試験では、ハーセプチンの分子構造の完全性は維持され、例えば３５日目にハーセプチン断片の形成は依然としてなかった。故に、その生物活性は維持されていた（抗原への結合能力が依然高かった）。
実施例３６
薬物複合体搭載ヒドロゲル（１）の溶解効果
ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のハーセプチン粉末０．０１８４８ｇと、ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇとを混合して複合体溶液を形成し、遠心分離して上澄み３０μＬを除去した。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液３０μＬ中に溶解し、複合体溶液と混合して、ヒドロゲル（ＰＧＡ０１）を作製した（最終薬物濃度１８４．８ｍｇ／ｍＬ）。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
薬物複合体搭載ヒドロゲル（１）の溶解効果
ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のハーセプチン粉末０．０１８４８ｇと、ＭＯＰＳバッファー５０μＬ中のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）０．００１ｇとを混合して複合体溶液を形成し、遠心分離して上澄み３０μＬを除去した。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）０．００１ｇを０．９％ ＮａＣｌ溶液３０μＬ中に溶解し、複合体溶液と混合して、ヒドロゲル（ＰＧＡ０１）を作製した（最終薬物濃度１８４．８ｍｇ／ｍＬ）。この作製において、マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０であり、混合溶液のｐＨは６．０であった。目視の確認によると、ゲル化は成功しており、ゲル化には５分かかった。
この例では、薬物放出挙動の試験において、ヒドロゲルからのハーセプチンの放出は完全であった。ヒドロゲル（ＰＧＡ０１）はハーセプチンを約４２日も放出した（つまり、ヒドロゲルは徐放能力を備えている）。加えて、薬物構造および活性の試験では、ハーセプチンの分子構造の完全性は維持され、例えば２８日目にハーセプチン断片／凝集体の形成は依然としてなかった。故に、その生物活性は維持されていた（抗原への結合能力が依然高かった）。
実施例３７
薬物複合体搭載ヒドロゲル（２）の溶解効果
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１２８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作製した。ｐＨ値５．０（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解し、ＰＧＡ濃度１．０ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．７５ｗｔ％（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７）のハーセプチンヒドロゲルを作り、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００１）を作製した。ゲル化時間は３０分を超えた。
薬物複合体搭載ヒドロゲル（２）の溶解効果
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１２８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作製した。ｐＨ値５．０（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解し、ＰＧＡ濃度１．０ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．７５ｗｔ％（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．７）のハーセプチンヒドロゲルを作り、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００１）を作製した。ゲル化時間は３０分を超えた。
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度２０８．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作製した。ｐＨ値４．３（酸性条件）の下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：１０００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．５％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解し、ＰＧＡ濃度１．３ｗｔ％、ＰＥＧ濃度０．８ｗｔ％（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．６）のハーセプチンヒドロゲルを作って、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００２）を作製した。ゲル化時間は５〜１０分であった。
この例では、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００２）の薬物搭載濃度）は２０８ｍｇ／ｍＬにもなった。ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００１）はハーセプチンを約４２日も放出し、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００２）はハーセプチンを最大約７０日も放出した（つまり、ヒドロゲルは強い徐放能力を備えている）。これは、ハーセプチンとＺｎとが相互作用してキレートを形成し、結果として徐放効果を高めることになるためである。加えて、薬物構造および活性の試験では、ハーセプチンの分子構造の完全性および安定性は維持され、例えば、放出されたハーセプチンのモノマーが９０％を超えていた。故に、その生物活性は維持されていた（抗原への結合能力は依然高かった）。
実施例３８
薬物搭載ヒドロゲルの放出挙動
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１０．６ｍｇ／ｍＬのハーセプチン溶液を作製した。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。次いで、適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。次いで、ｐＨ値６．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は１０〜１５分であった。
薬物搭載ヒドロゲルの放出挙動
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１０．６ｍｇ／ｍＬのハーセプチン溶液を作製した。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。次いで、適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。次いで、ｐＨ値６．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は１０〜１５分であった。
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１２８．６ｍｇ／ｍＬのハーセプチン溶液を作った。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。次いで、適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。次いで、ｐＨ値６．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲルを作製した（ＧＡＥＧ１１）。ゲル化時間は４分であった。
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度２０５．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン溶液を作った。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．３％）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。次いで、チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解して、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。次いで、ｐＨ値６．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲルを作製した（ＧＡＥＧ１５）。ゲル化時間は４分であった。
この例では、薬物放出挙動の試験において、その結果から、薬物搭載濃度が高いほど、薬物放出期間が長くなるということが示されている。薬物搭載濃度が１２８．６ｍｇ／ｍＬまたは２０５．０ｍｇ／ｍＬのときに、薬物放出期間は約４２日にもなった。
実施例３９
薬物複合体搭載ヒドロゲルの放出挙動
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度９．３ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値４．１（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率：９．０％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）ハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．５ｗｔ％、ＰＥＧ濃度１．５ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作り（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００７）を作製した。ゲル化時間は５０〜６０分であった。
薬物複合体搭載ヒドロゲルの放出挙動
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度９．３ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値４．１（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率：９．０％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）ハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．５ｗｔ％、ＰＥＧ濃度１．５ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作り（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００７）を作製した。ゲル化時間は５０〜６０分であった。
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度９３．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値４．２（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率：９．０％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．５ｗｔ％、ＰＥＧ濃度１．５ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作り（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００８）を作製した。ゲル化時間は３５〜４０分であった。
０．５Ｍヒスチジン溶液をバッファー溶液として用い、濃度１７１．７ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作った。ｐＨ値４．３（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率：９．０％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解して、ＰＧＡ濃度１．５ｗｔ％、ＰＥＧ濃度１．５ｗｔ％のハーセプチンヒドロゲルを作り（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（ＧＡＥＧＺ００９）を作製した。ゲル化時間は２５〜３０分であった。この例では、薬物放出挙動の試験において、その結果から、薬物搭載濃度が高いほど、薬物放出期間が長くなるということが示されている。薬物搭載濃度が９３．０ｍｇ／ｍＬまたは１７１．７ｍｇ／ｍＬのときに、薬物放出期間は約３５日にもなった。
実施例４０
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
濃度１４１．３ｍｇ／ｍＬのエタネルセプト（Etanercept）溶液を作った。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．０％）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度４．１ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度１．５ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値６．３（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は９０〜１２０分であった。
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
濃度１４１．３ｍｇ／ｍＬのエタネルセプト（Etanercept）溶液を作った。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．０％）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度４．１ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度１．５ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値６．３（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．８）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は９０〜１２０分であった。
次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．０％）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度４．９ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度１．５ ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値６．３（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．６７）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は４５〜９０分であった。
次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．０％）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度５．７ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度１．５ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値６．３（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．５７）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は３０〜４５分であった。
次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：５．０％）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度６．５ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をエタネルセプト溶液中に溶解し、濃度１．５ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値６．３（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は０．５）、ヒドロゲルを作製した。ゲル化時間は３０〜４５分であった。
この例では、ヒドロゲルの最大薬物搭載濃度が１４１．３ｍｇ／ｍＬに達した。ゲル化時間が十分であったため（３０〜１２０分）、第１の溶液と第２の溶液との混合物（ヒドロゲル／薬物）は作製の過程で均一であった。薬物放出挙動の試験において、ヒドロゲルからのハーセプチンの放出は完全であった。ヒドロゲルはエタネルセプトを約３０日も放出した（つまり、ヒドロゲルは徐放能力を備えている）。加えて、薬物構造および活性の試験では、エタネルセプトの分子構造の完全性は維持された。故に、その生物活性は維持されていた（抗原への結合能力が依然高かった）。
実施例４１
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
濃度１００ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液を作った。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）： １２．１％）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値５．０〜６．１５（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ａ）を作製した。ゲル化時間は８〜１２分であった。
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
濃度１００ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液を作った。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）： １２．１％）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値５．０〜６．１５（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ａ）を作製した。ゲル化時間は８〜１２分であった。
濃度２００ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液を作った。次に、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値５．０〜６．１５（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ｂ）を作製した。ゲル化時間は２．５〜４．２分であった。
濃度３００ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液を作った。次に、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値６．１５（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ｃ）を作製した。ゲル化時間は１分未満であった。
この例では、ヒドロゲル（Ａ、ＢおよびＣ）の最大薬物搭載濃度が１００〜３００ｍｇ／ｍＬに達した。ゲル化時間が十分であったため、第１の溶液と第２の溶液との混合物（ヒドロゲル／薬物）は作製の過程で均一であった。加えて、薬物構造の試験では、ＨＳＡの分子構造の完全性および安定性は維持されており、例えば、ヒドロゲル（Ａ、ＢおよびＣ）から放出されたＨＳＡのモノマーはそれぞれ９４．１％、９２．８％および９２．６％であった。
比較例３
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対するアルカリ性ｐＨの影響
濃度５０ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液を作った。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値８．１８（アルカリ性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ｄ）を作製した。しかし、ヒドロゲルは即座にゲル化してしまった。
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対するアルカリ性ｐＨの影響
濃度５０ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）溶液を作った。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をＨＳＡ溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値８．１８（アルカリ性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ｄ）を作製した。しかし、ヒドロゲルは即座にゲル化してしまった。
この比較例では、ゲル化が急速である（つまり、ヒドロゲルが即座にゲル化した）ために、作製の過程で第１の溶液と第２の溶液との混合物は不均一となった。加えて、薬物構造の試験において、ＨＳＡの分子構造の完全性は多大なダメージを受けた（多数のＨＳＡ断片の形成）。ヒドロゲルから放出されたＨＳＡのモノマーは７５．８％だけだった。
実施例４２
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
濃度２０ｍｇ／ｍＬのリラグルチド溶液を作製した。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をリラグルチド溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をリラグルチド溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値５．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ａ）を作製した。ゲル化時間は８〜１２分であった。
薬物搭載ヒドロゲルのカプセル化および溶解に対する酸性ｐＨの影響
濃度２０ｍｇ／ｍＬのリラグルチド溶液を作製した。適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をリラグルチド溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をリラグルチド溶液中に溶解し、濃度２．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値５．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ａ）を作製した。ゲル化時間は８〜１２分であった。
濃度２０ｍｇ／ｍＬのリラグルチド溶液を作製した。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：３００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１２．１％）をリラグルチド溶液中に溶解し、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をリラグルチド溶液中に溶解し、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。ｐＨ値５．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、ヒドロゲル（Ｂ）を作製した。ゲル化時間は２．５〜４．２分であった。
この例では、ゲル化時間が十分であった（２〜１２分）ため、第１の溶液と第２の溶液との混合物（ヒドロゲル／薬物）は作製の過程で均一となった。加えて、薬物構造の試験では、リラグルチドの分子構造の完全性および安定性は維持されており、例えば、ヒドロゲル（ＡおよびＢ）から放出されたリラグルチドのモノマーは１００％であった。
実施例４３
薬物搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態（pharmacokinetics，ＰＫ）の研究
薬物搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態（pharmacokinetics，ＰＫ）の研究
先ず、濃度２０．０ｍｇ／ｍＬの“ハーセプチン”溶液を作製し、対照群とした。
別の濃度２０．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン溶液を作製した。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．４％）をハーセプチン溶液中に溶解し、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。次いで、適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解し、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。次いで、ｐＨ値６．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、“ハーセプチン−搭載ヒドロゲル”を作製し、実験群とした。
ラットを用い、“ハーセプチン”（対照群）、“ハーセプチン搭載ヒドロゲル”（実験群）の薬物動態（ＰＫ）実験を行った。投与量は５０ｍｇ／ｋｇとした。投薬後の７日目、１４日目、２１日目、２８日目および３５日目にそれぞれ血漿中の薬物濃度を測定し、血清濃度−時間プロファイルを作成した。血清濃度−時間プロファイルのデータにより、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣＤ３５およびＢＡ（バイオアベイラビリティ（bioavailability））のような薬物動態パラメータを得た。それらが表２に示されている。
結果から、ハーセプチン搭載ヒドロゲルでは、そのＣｍａｘは元のハーセプチンの約６０％であり、そのＴｍａｘは２倍遅延し、そのＴ１／２は２．７倍延長したことが示された。よって、ハーセプチン搭載ヒドロゲルは徐放能力を備えている。
実施例４４
薬物複合体搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態（pharmacokinetics，ＰＫ）の研究
まず、濃度２０．０ｍｇ／ｍＬの“ハーセプチン”溶液を、対照群として作製した。
薬物複合体搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態（pharmacokinetics，ＰＫ）の研究
まず、濃度２０．０ｍｇ／ｍＬの“ハーセプチン”溶液を、対照群として作製した。
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度２０．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作製した。ｐＨ値５．８（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率：１１．４％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）を、ＰＧＡの濃度１．５ｗｔ％、ＰＥＧの濃度１．５ｗｔ％でハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、“ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲル（Ｈｅｒ／Ｚｎ−ヒドロゲル）”を作製して実験群とした。ゲル化時間は４０〜５０分であった。
ラットを用い、“ハーセプチン”（対照群）、“ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲル（Ｈｅｒ／Ｚｎ−ヒドロゲル）”（実験群）の薬物動態（ＰＫ）実験を行った。投与量は５０ｍｇ／ｋｇとした。投薬後の７日目、１４日目、２１日目、２８日目および３５日目にそれぞれ血漿中の薬物濃度を測定し、血清濃度−時間プロファイルを作成した。血清濃度−時間プロファイルのデータにより、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣＤ３５およびＢＡ（バイオアベイラビリティ）のような薬物動態パラメータを得た。それらが表３および図１に示されている。
結果から、ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲルでは、そのＣｍａｘは元のハーセプチンの約３０％であり、そのＴｍａｘは３倍遅延し、そのＴ１／２は４．２倍延長したことが示された。よって、ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲルは徐放能力を備えている。
実施例４５
薬物搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬力学（pharmacodynamics，ＰＤ）の研究
“ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）”溶液を準備し、対照群とした。
薬物搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬力学（pharmacodynamics，ＰＤ）の研究
“ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）”溶液を準備し、対照群とした。
濃度１０ｍｇ／ｍＬの“ハーセプチン”溶液を作製し、第１の実験群とした。
別の濃度１０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン溶液を作製した。次いで、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率）：１１．５％）をハーセプチン溶液中に溶解し、濃度３．０ｗｔ％の第１の溶液を作った。次いで、適量のチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）をハーセプチン溶液中に溶解し、濃度３．０ｗｔ％の第２の溶液を作った。次いで、ｐＨ値６．０（酸性条件）下で第１の溶液と第２の溶液とを混合し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、“ハーセプチン−搭載ヒドロゲル”を作製して、第２の実験群とした。
ＢＴ４７４乳癌マウスを用い、“ＤＰＢＳ”（対照群）、“ハーセプチン”（第１の実験群）、“ハーセプチン搭載ヒドロゲル”（第２の実験群）の薬力学（ＰＤ）実験を行った。“ハーセプチン”および“ハーセプチン搭載ヒドロゲル”の投与量は５０ｍｇ／ｋｇとした。投薬後の特定の日に腫瘍体積（ｍｍ３）をそれぞれ測定し、腫瘍体積変化曲線を作成した。腫瘍体積変化曲線のデータにより、腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を計算した。それらが表４に示されている。
投薬後２８日目における腫瘍体積変化の結果から、ＤＰＢＳと比較して、皮下注射により投与されたハーセプチン（投与量：５０ｍｇ／ｋｇ）は腫瘍増殖を抑制できることがわかり、そのＴＧＩを計算すると５２．７％であった。
投薬後２８日目におけるハーセプチン搭載ヒドロゲルのＴＧＩはハーセプチンと類似している。
実験中にマウスの体重（ＢＷ）に著しい変化はなかった。
実施例４６
薬物複合体搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬力学（ＰＤ）の研究
“ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）”溶液を準備し、対照群とした。
薬物複合体搭載ヒドロゲルのｉｎ−ｖｉｖｏ薬力学（ＰＤ）の研究
“ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）”溶液を準備し、対照群とした。
０．９％ ＮａＣｌ溶液をバッファー溶液として用い、濃度１０．０ｍｇ／ｍＬのハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液を作製した。ｐＨ値５．９（酸性条件）下、適量のマレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）（Ｍｗ：２００〜４００ｋＤａ、ＤＳ（グラフト率：１１．５％）およびチオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：５ｋＤａ、４アームタイプ）を、ＰＧＡの濃度１．５ｗｔ％、ＰＥＧの濃度１．５ｗｔ％でハーセプチン／Ｚｎ複合体溶液中に溶解し（マレイミド基に対するチオール基のモル比は１．０）、“ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲル（Ｈｅｒ／Ｚｎ−ヒドロゲル）”を作製して実験群とした。ゲル化時間は約４０分であった。
ＢＴ４７４乳癌マウスを用い、“ＤＰＢＳ”（対照群）、“ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲル（Ｈｅｒ／Ｚｎヒドロゲル）”（実験群）の薬力学（ＰＤ）実験を行った。“ハーセプチン／Ｚｎヒドロゲル”の投与量は５０ｍｇ／ｋｇとした。投薬後の特定の日に腫瘍体積（ｍｍ３）をそれぞれ測定し、腫瘍体積変化曲線を作成した。腫瘍体積変化曲線のデータにより、腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を計算した。それらが表５におよび図２に示されている。
投薬後２８日目における腫瘍体積変化の結果から、ハーセプチン／Ｚｎ複合体搭載ヒドロゲルは腫瘍増殖を大幅に抑制できることがわかり、そのＴＧＩを計算すると１２１．９％であった。
実験中にマウスの体重（ＢＷ）に著しい変化はなかった。
本開示は、マレイミド（ＭＡ）基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、チオール（ＳＨ）基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含む新規なヒドロゲル組成物を提供する。特に、当該ヒドロゲル組成物の酸性ｐＨ値の範囲は約４．０〜約６．５である。当該ヒドロゲルは薬物送達システムに適用することができる。当該ヒドロゲルは高用量の薬物を担持する能力を持ち、最大薬物搭載濃度が約３００ｍｇ／ｍＬにも達する。当該ヒドロゲルは薬物の放出挙動を調節することができ、例えば徐放期間がｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも３５日に達する。特に、薬物複合体搭載ヒドロゲルでは、ｉｎ ｖｉｖｏでそのＣｍａｘはヒドロゲルに覆われていない薬物の約３０％であり、そのＴｍａｘは３倍遅延し、かつそのＴ１／２は４．２倍延長する。当該ヒドロゲルにより、薬物の分子構造および生物活性の完全性および安定性は維持される。加えて、当該ヒドロゲルは、多種類の薬物、例えば、抗体もしくはタンパク質もしくはペプチドのような高分子薬物、または親水性もしくは疎水性小分子などを封入することができる。
開示した実施形態に各種修飾および変化を加え得るということは、当業者には明らかであろう。明細書および実施例は単に例示として見なされるように意図されており、本発明の真の範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって示される。
Claims (20)
- ヒドロゲル組成物であって、
マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）と、
末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と
を含み、
前記ヒドロゲル組成物のｐＨ値が４．０〜６．５であり、
前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、前記マレイミド基に対する前記チオール基のモル比が０．２〜５．０である、
ヒドロゲル組成物。 - 前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の分子量が１０ｋＤａ〜１０００ｋＤａである、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）のグラフト率が５％〜４０％である、請求項１および２のうちの１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物中の、前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の濃度が０．７５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）がチオール基を含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量が２ｋＤａ〜２０ｋＤａである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物中の、前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の濃度が０．７５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が４アームタイプ、８アームタイプまたはＹ形である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がマレイミド基を含まない、請求項１〜８のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記末端チオール基を含有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と前記マレイミド基を含有するポリグルタミン酸（ＰＧＡ）の、前記マレイミド基に対する前記チオール基のモル比が１．０〜１．５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物。
- 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物と、
前記ヒドロゲル組成物中に封入された医薬活性成分と
を含む薬物送達システム。 - 前記医薬活性成分が、成長因子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、抗体、親水性小分子および疎水性小分子からなる群より選ばれたものである、請求項１１に記載の薬物送達システム。
- 前記医薬活性成分が、完全（intact）抗体および抗体フラグメントからなる群より選ばれたものである、請求項１１および１２のうちの１項に記載の薬物送達システム。
- 前記医薬活性成分が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選ばれたものである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達システム。
- 前記医薬活性成分が、抗腫瘍薬、抗精神病薬、鎮痛薬および抗生物質からなる群より選ばれたものである、請求項１１および１２のうちの１項に記載の薬物送達システム。
- 前記医薬活性成分が、ポリマー、金属、荷電化合物または荷電粒子とさらに会合して、その複合体を形成する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の薬物送達システム。
- 前記ポリマーにはポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、ヒアルロン酸、キトサン、またはデキストランが含まれる、請求項１６に記載の薬物送達システム。
- 前記金属には、亜鉛、カルシウム、マグネシウムまたは鉄が含まれる、請求項１６に記載の薬物送達システム。
- 前記複合体のサイズが１０ｎｍ〜１００μｍである、請求項１６に記載の薬物送達システム。
- 前記医薬活性成分または前記複合体の濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬである、請求項１１、１６および１９のうちのいずれか１項に記載の薬物送達システム。
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