JP6548617B2 - Collagen production promoter - Google Patents
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Description
本発明は、コラーゲン産生促進剤に関し、皮膚の真皮層に存在する線維芽細胞を刺激するコラーゲン産生促進剤に関する。 The present invention relates to a collagen production promoter, and to a collagen production promoter that stimulates fibroblasts present in the dermal layer of skin.
コラーゲンは全身のあらゆる臓器に存在しており、特に皮膚においては、真皮乾燥重量の約７０％がコラーゲンであることが知られており、皮膚の収縮性、柔軟性、保湿性等の機能保持に役立つだけではなく、各種細胞の形態を正常に維持し、代謝及び接着などに対しても影響を及ぼすことが知られている。 Collagen is present in all organs throughout the body, and in particular in the skin, it is known that about 70% of the dry weight of the dermis is collagen, and in the function retention of the skin's contractility, flexibility, moisture retention, etc. As well as being useful, it is known to maintain the morphology of various cells normally and to affect metabolism, adhesion and the like.
また、皮膚は常に外界にさらされており、加齢ともに弾力や張りを失い、シワ、タルミ等の老化現象が生じる。これらの現象は、皮膚中に存在するコラーゲンの量が老化にともない減少していくことから、発生すると考えられている。このようなシワやタルミをなくすために、コラーゲン産生促進作用を有する物質を用いたコラーゲン産生促進剤が多数報告されている（特許文献１）。従来、真皮中に存在する線維芽細胞がコラーゲンを産生することが知られており、当該促進剤は線維芽細胞に対してコラーゲン産生を促進するように作用するとされている。 In addition, the skin is always exposed to the outside world, and loses its elasticity and tension with age, causing aging phenomena such as wrinkles and tarmi. These phenomena are considered to occur because the amount of collagen present in the skin decreases with aging. In order to eliminate such wrinkles and tears, a large number of collagen production promoting agents using substances having a collagen production promoting action have been reported (Patent Document 1). Conventionally, fibroblasts present in the dermis are known to produce collagen, and the promoter is said to act on fibroblasts to promote collagen production.
また、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）は、高い生体親和性を示すことが知られており、バイオマテリアルをはじめとする様々な分野で活用されている。 In addition, hydroxyapatite (HAp) is known to exhibit high biocompatibility, and is used in various fields including biomaterials.
ところで、当該ＨＡｐを生体材料に用いる場合、生体内での溶解性や分解性を低減させるため、高温で焼成させて高結晶化度のハイドロキシアパタイト粒子（セラミック粒子）を作製することが提案されている。但し、この焼結の際にハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）粒子（一次粒子）間の融着により結合が生じ、一次粒子が結合した不定形な二次粒子となり、分散性及び比表面積が低下してしまうという問題点があった。 By the way, when using the said HAp for a biomaterial, in order to reduce the solubility and degradability in in vivo, producing at high temperature and producing hydroxyapatite particle (ceramic particle) of high crystallinity is proposed. There is. However, during this sintering, bonding occurs due to fusion between hydroxyapatite (HAp) particles (primary particles), resulting in irregular secondary particles in which primary particles are bonded, and the dispersibility and specific surface area decrease. There was a problem of that.
そこで、先行特許文献２には、焼結前のセラミック原料からなる一次粒子の粒子間に融着防止剤が介在するように混合して混合粒子とし、当該混合粒子を焼結し、当該焼成後に融着防止剤を洗い流す製法が提案されている。当該製法によれば、結晶化度が高く且つ粒子径が小さいセラミック粒子群を得ることが可能となる。 Therefore, in Patent Document 2, a mixture of primary particles made of ceramic raw materials before sintering is mixed such that an anti-fusion agent is interposed to form mixed particles, the mixed particles are sintered, and after the sintering A process has been proposed for washing away the anti-fusion agent. According to the manufacturing method, it is possible to obtain a ceramic particle group having a high degree of crystallinity and a small particle size.
特許文献２に記載されたセラミック粒子群を用いた場合、皮膚組織に含まれるコラーゲン量を増加させる新規コラーゲン産生促進剤ことも可能であった。しかしながら、近年ではより高いコラーゲン産生能を有する剤が求められている。 When the ceramic particle group described in Patent Document 2 was used, it was also possible to be a novel collagen production promoter that increases the amount of collagen contained in skin tissue. However, in recent years, agents having higher collagen production ability are required.
また、本発明者らは、特許文献２の製法により得られたセラミック粒子群は、用途、特に生体内に導入される際には、生体親和性発現、溶解性変化の観点より好ましくない事象が生じ得ることがわかった。よって、本発明は、生体親和性低下や溶解性変化が極力抑制され、且つ、小さい粒径のリン酸カルシウム焼結体粒子群を提供することを課題とする。 The present inventors also found that the ceramic particle group obtained by the process of Patent Document 2 is an undesirable event from the viewpoint of expression of biocompatibility and change in solubility when introduced into applications, particularly in vivo. It has been found that it can occur. Therefore, this invention makes it a subject to provide the calcium phosphate sintered compact particle group with a small particle size in which the bioaffinity fall and solubility change are suppressed as much as possible.
本発明者は、機能性粒子のコラーゲン産生能を向上させるために鋭意研究を行った結果、粒子に炭酸カルシウムが含まれる場合、使用段階等において炭酸が発生し、当該炭酸が悪影響を与えることがある、という知見を得て本発明を完成するに至った。 As a result of intensive research conducted by the inventor to improve the collagen-producing ability of functional particles, when calcium carbonate is contained in particles, carbonic acid is generated in the use stage etc., and the carbonic acid adversely affects. It came to complete this invention, acquiring the knowledge that it is.
即ち、本発明は以下の通りである。
本発明（１）は、
セラミック粒子を有効成分として含むコラーゲン産生促進剤であって、
前記セラミック粒子の粒子径が、１０ｎｍ〜７００ｎｍの範囲内であり、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、
前記セラミック粒子が、炭酸カルシウムを含有しないことを特徴とするコラーゲン産生促進剤。
本発明（２）は、
前記セラミック粒子が球状である、前記発明（１）のコラーゲン産生促進剤。
本発明（３）は、
セラミック粒子を有効成分として含むコラーゲン産生促進剤であって、
前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が３０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、１〜３０であり、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、
前記セラミック粒子が、炭酸カルシウムを含有しないことを特徴とするコラーゲン産生促進剤。
本発明（４）は、
上記セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子である、前記発明（１）〜（３）のいずれかのコラーゲン産生促進剤。
本発明（５）は、
前記セラミック粒子が、アルカリ金属元素を含有しない、前記発明（１）〜（４）のいずれかのコラーゲン産生促進剤。
本発明（６）は、
前記セラミック粒子が、少なくともその表面に炭酸アパタイトを含む、前記発明（１）〜（５）のいずれかのコラーゲン産生促進剤。
本発明（７）は、
前記セラミック粒子が、下記性質（Ａ）を満たす、前記発明（１）〜（６）のいずれかのコラーゲン産生促進剤。
（Ａ）十分に乾燥させた後に（例えば、常圧下、温度６０℃、湿度４５〜８５％の条件で１８時間以上乾燥させた後に）、常圧下、温度２５℃、湿度５０％の条件にて３日間以上放置した後、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、２５〜２００℃の温度帯において減少した重量が２％以下となる。
本発明（８）は、
前記セラミック粒子が、Ｘ線回折法により測定されたｄ＝２．８１４での半値幅が、０．２〜０．８の範囲内である、前記発明（１）〜（７）のいずれかのコラーゲン産生促進剤。
本発明（９）は、
アルコール類、糖類、タンパク質類、アミノ酸類、水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類、脂質、ムコ多糖類、界面活性剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の物質を含む、前記発明（１）〜（８）のいずれかのコラーゲン産生促進剤。
That is, the present invention is as follows.
The present invention (1) is
A collagen production promoter comprising ceramic particles as an active ingredient,
The particle diameter of the ceramic particles is in the range of 10 nm to 700 nm,
The ceramic particles are calcium phosphate sintered particles,
The collagen production promoter, wherein the ceramic particles do not contain calcium carbonate.
The present invention (2) is
The collagen production promoter of said invention (1) whose said ceramic particle is spherical.
The present invention (3) is
A collagen production promoter comprising ceramic particles as an active ingredient,
The particle diameter of the ceramic particles is 30 nm to 5 μm in the short axis and 75 nm to 10 μm in the long axis, and grows in the c axis direction, and the aspect ratio (c axis length / a axis length) of the crystal is 1 ~ 30,
The ceramic particles are calcium phosphate sintered particles,
The collagen production promoter, wherein the ceramic particles do not contain calcium carbonate.
The present invention (4) is
The collagen production promoter according to any one of the inventions (1) to (3), wherein the ceramic particles are sintered hydroxyapatite particles.
The present invention (5) is
The collagen production promoter according to any one of the inventions (1) to (4), wherein the ceramic particles do not contain an alkali metal element.
The present invention (6) is
The collagen production promoter according to any one of the inventions (1) to (5), wherein the ceramic particles contain carbonate apatite on at least the surface thereof.
The present invention (7) is
The collagen production promoter according to any one of the inventions (1) to (6), wherein the ceramic particles satisfy the following property (A).
(A) After sufficient drying (for example, after drying at normal pressure, temperature 60 ° C., humidity 45 to 85% for 18 hours or more), normal pressure, temperature 25 ° C., humidity 50% After leaving to stand for 3 days or more, under a nitrogen stream, a thermal gravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under a nitrogen stream at 10 ° C./min. The weight decreased in the temperature range of 25 to 200 ° C. is 2% or less.
The present invention (8) is
The ceramic particle according to any one of the inventions (1) to (7), wherein the half width at d = 2.814 measured by the X-ray diffraction method is in the range of 0.2 to 0.8. Collagen production promoter.
The present invention (9) is
Invention (1) to (1), which contain at least one substance selected from the group consisting of alcohols, saccharides, proteins, amino acids, water-soluble vitamins, fat-soluble vitamins, lipids, mucopolysaccharides, and surfactants. The collagen production promoter according to any one of (8).
ここで、後述のように、本発明において「炭酸カルシウムを含有しない」とは、炭酸カルシウムを実質的に含有しないことであり、より具体的には、以下の（１）〜（３）の基準を全て満たすことである。
（１）Ｘ線回折の測定結果より炭酸カルシウムが、炭酸カルシウム（式量：１００．０９）／ハイドロキシアパタイト（式量：１００４．６２）＝０．１／９９．９（式量換算比）以下である。
（２）熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定において、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察されない。
（３）ＦＴ−ＩＲ測定において得られるスペクトルをクベルカムンク（ＫＭ）式で計算した吸光度を示したチャートにおいて、波数が８６０ｃｍ−１〜８９０ｃｍ−１の間に現れるピークを分離し、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察されない。なお、ピーク分離は、例えば、fityk 0.9.4というソフトを用いて、Function Type：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardtという条件で処理することによって行う。
Here, as described later, "does not contain calcium carbonate" in the present invention means that substantially no calcium carbonate is contained, and more specifically, the criteria of (1) to (3) below: To satisfy all
(1) From the measurement results of X-ray diffraction, calcium carbonate is calcium carbonate (formula weight: 100.09) / hydroxyapatite (formula weight: 1004.62) = 0.1 / 99.9 (formula conversion ratio) or less It is.
(2) In thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement, a weight loss of 2% or more at a temperature of 650 ° C. to 800 ° C. with a clear endotherm is not observed.
(3) In the FT-IR spectra obtained in the measurement Kubelka-Munk (KM) chart showing the calculated absorbance by the equation, separated peaks wavenumber appears between 860cm -1 ~890cm -1, is attributed to calcium carbonate The peak around 877 cm -1 is not observed. The peak separation is performed, for example, by using a software of fityk 0.9.4, under the condition of Function Type: Gaussian, Fitting Method: Levenberg-Marquardt.
また、本発明において、「炭酸カルシウムを含有しない」とする場合、以下の（４）の基準を更に満たすことが好適である。
（４）医薬部外品原料規格２００６（ヒドロキシアパタイト）に準じて試験した際、気泡発生量が０．２５ｍＬ以下である。
Further, in the present invention, when “does not contain calcium carbonate”, it is preferable to further satisfy the following criteria (4).
(4) When tested according to the quasi-drug raw material standard 2006 (hydroxyapatite), the air bubble generation amount is 0.25 mL or less.
また、本発明において「球状」とは、粒子のアスペクト比が、１．３５以下（より好適には１．２５以下、更に好適には、１．２以下）であることを示す。なお、ここでいう粒子のアスペクト比とは、以下の方法によって得られた数値を示す。粒子を撮影したＳＥＭ画像において、粒子上にその両端が粒子の外周上に位置する２本の線分を引く。このとき、一方の線分は、その長さが最大となるものとする。更に、当該線分の中点で、互いに直交するようにもう一方の線分を引く。このようにして引かれた２本の線分のうち、短い方の線分の長さを短径、長い方の線分の長さを長径とし、長径／短径の比を求める。但し、輪郭がぼやけて見える粒子、別の粒子に接近し過ぎていて境界が曖昧な粒子、粒子の一部がその他の粒子の影に隠れている粒子等を測定対象から除外する。 In the present invention, "spherical" indicates that the aspect ratio of the particles is 1.35 or less (more preferably 1.25 or less, and even more preferably 1.2 or less). In addition, the aspect ratio of particle | grains here shows the numerical value obtained by the following method. In the SEM image obtained by photographing the particle, two line segments whose both ends are located on the outer periphery of the particle are drawn on the particle. At this time, one of the line segments has its maximum length. Furthermore, at the midpoint of the line segment, the other line segment is drawn so as to be orthogonal to each other. Of the two line segments drawn in this manner, the length of the shorter line segment is taken as the minor axis, and the length of the longer line segment as the major axis, and the ratio of the major axis / minor axis is determined. However, particles whose outlines appear blurry, particles that are too close to another particle and whose boundary is ambiguous, and particles in which some of the particles are behind other particles are excluded from the measurement target.
なお、本発明において、「ある性質を有するセラミック粒子」を含む「セラミック粒子群」とは、当該「ある性質を有するセラミック粒子」が、「セラミック粒子群」全体に対して、５０質量％以上、好適には７０質量％以上、より好適には９０質量％以上含有することを示す。 In the present invention, “ceramic particle group” including “ceramic particles having certain properties” means that “ceramic particles having certain properties” is 50% by mass or more with respect to the entire “ceramic particle groups”. The content is preferably 70% by mass or more, more preferably 90% by mass or more.
本発明によれば、粒子に炭酸カルシウムが含まれない結果、使用中等に炭酸の発生が抑制されることで、より高いコラーゲン産生能を奏するコラーゲン産生促進剤を提供することが可能となる。 According to the present invention, as a result of the particles not containing calcium carbonate, the generation of carbonic acid is suppressed during use, etc., whereby it is possible to provide a collagen production promoter that exhibits higher collagen production ability.
本発明に係るコラーゲン産生促進剤は、セラミック粒子として、特定のリン酸カルシウム焼結体粒子を含む。特に、本発明は、セラミック粒子を含むコラーゲン産生促進剤において、当該セラミック粒子が、微小なサイズであり、且つ、「炭酸カルシウムを含有しない」ことを主たる特徴としている。そこで、以下では、コラーゲン産生促進剤の基本的な構成を説明した後に、本発明の特徴的なセラミック粒子を説明する。また、本発明者らは、本発明の特徴的なセラミック粒子を得るための方法として、２種類の製造方法を見出している。このような製造方法について、以下においては、第１の製造方法と、第２の製造方法と、に大別して説明することとする。このうち、第１の製造方法は、「炭酸カルシウムを含有しない」とする基準において、より厳しい基準を達成可能である。尚、「セラミック粒子群」は、「セラミック粒子」と読み替えてもよい。 The collagen production promoter according to the present invention contains, as ceramic particles, specific calcium phosphate sintered particles. In particular, in the collagen production promoter containing ceramic particles, the present invention is mainly characterized in that the ceramic particles have a minute size and do not contain calcium carbonate. So, below, after demonstrating the basic composition of a collagen production promoter, the ceramic particle characteristic of this invention is demonstrated. Moreover, the present inventors have found two types of production methods as methods for obtaining the characteristic ceramic particles of the present invention. Such a manufacturing method will be described roughly divided into a first manufacturing method and a second manufacturing method below. Among these, the first production method is capable of achieving more stringent standards in terms of "does not contain calcium carbonate". The “ceramic particle group” may be read as “ceramic particle”.
＜＜＜＜コラーゲン産生促進剤＞＞＞＞
本最良形態に係るコラーゲン産生促進剤は、リン酸カルシウム焼結体粒子を含む。その他、任意の構成要件として、アルコール類、糖類、タンパク質類、アミノ酸類、水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類、脂質、ムコ多糖類、界面活性剤が含まれていることが好適である。
<<<< collagen production promoter >>
The collagen production promoter according to the present best mode contains calcium phosphate sintered particles. In addition, alcohols, saccharides, proteins, amino acids, water-soluble vitamins, fat-soluble vitamins, lipids, mucopolysaccharides, surfactants are preferably included as optional constituent requirements.
本最良形態に係るリン酸カルシウム焼結体粒子としては、後述の第１の製造方法及び第２の製造方法によって得られるリン酸カルシウム粒子を使用可能である。リン酸カルシウム焼結体粒子を用いた際の基本的なコラーゲン産生能については、ＷＯ２０１０／１３７１２２等に詳しい。本発明に係るコラーゲン産生促進剤は、リン酸カルシウム焼結体粒子の基本的なコラーゲン産生能に加え、炭酸カルシウムを含まないことによってコラーゲン産生能を更に向上可能となる。 As calcium phosphate sinter particles according to the present best mode, calcium phosphate particles obtained by a first manufacturing method and a second manufacturing method described later can be used. About basic collagen production ability at the time of using a calcium-phosphate sintered compact particle, it is detailed to WO2010 / 137122 grade | etc.,. The collagen production promoter according to the present invention can further improve the collagen production ability by not containing calcium carbonate, in addition to the basic collagen production ability of the calcium phosphate sintered particles.
本最良形態に係るコラーゲン産生促進剤には、アルコール類、糖類、タンパク質類、アミノ酸類、水溶性ビタミン類、脂溶性ビタミン類、脂質、ムコ多糖類、界面活性剤が含まれていることが好適である。 The collagen production promoter according to the best mode preferably contains alcohols, saccharides, proteins, amino acids, water-soluble vitamins, fat-soluble vitamins, lipids, mucopolysaccharides, and surfactants. It is.
アルコール類としては、例えば、エタノール、グリセリン等が挙げられる。アルコール類を含むことにより、リン酸カルシウム微粒子の分散安定性を向上させ、真皮層への速やかな浸透を促す。また、皮膚の洗浄、収れん、保湿効果も奏する。糖類としては、例えば、加水分解水添デンプン等が挙げられる。糖類を含むことにより、保湿効果、抗炎症効果が向上する。タンパク質類としては、例えば、コラーゲンが挙げられる。タンパク質類を含むことにより、リン酸カルシウムの担体となり真皮層への送達を促すことができる。アミノ酸類としては、例えば、グルタミン酸、アルギニン酸、又はこれらのナトリウム塩等が挙げられる。アミノ酸類を含むことにより、コラーゲン産生を促すことができる。水溶性ビタミン類としては、例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム等が挙げられる。水溶性ビタミン類を含むことにより、コラーゲン産生を促し、リン酸カルシウムとの相乗効果が期待できる。脂溶性ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡが挙げられる。脂溶性ビタミン類を含むことにより、ムコ多糖類の産生を促し、肌に潤いを与えることができる。脂質としては、例えば、セラミドやリン脂質類が挙げられる。脂質を含むことにより、保湿効果を奏する。ムコ多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸等が挙げられる。ムコ多糖類を含むことにより、保湿効果を奏する。界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸誘導体が挙げられる。界面活性剤を含むことにより、微粒子やビタミンAなど脂溶性成分の分散性が向上する。 Examples of the alcohol include ethanol and glycerin. By including the alcohol, the dispersion stability of the calcium phosphate fine particles is improved, and the rapid permeation into the dermal layer is promoted. It also exerts cleansing, astringent and moisturizing effects on the skin. Examples of sugars include hydrolyzed hydrogenated starch and the like. The inclusion of the sugar improves the moisturizing effect and the anti-inflammatory effect. Proteins include, for example, collagen. By including proteins, it becomes a carrier of calcium phosphate and can promote delivery to the dermal layer. Examples of amino acids include glutamic acid, arginine acid, and sodium salts thereof. By including amino acids, collagen production can be promoted. Examples of water-soluble vitamins include magnesium ascorbyl phosphate and the like. By including water-soluble vitamins, collagen production is promoted, and a synergistic effect with calcium phosphate can be expected. Examples of fat-soluble vitamins include vitamin A. By containing fat-soluble vitamins, it is possible to promote mucopolysaccharide production and moisturize the skin. As a lipid, ceramide and phospholipids are mentioned, for example. By containing a lipid, it exerts a moisturizing effect. Examples of mucopolysaccharides include hyaluronic acid. By containing mucopolysaccharides, it exerts a moisturizing effect. Examples of surfactants include polyethylene glycol and stearic acid derivatives. By including the surfactant, the dispersibility of the particulates and fat-soluble components such as vitamin A is improved.
本最良形態に係るリン酸カルシウム微粒子は、特に限定されないが、化粧料、整形外科用製剤、歯科用製剤に配合するのに好適である。化粧料の種類は特に限定されず、その具体例としては、洗顔料、化粧水、美容液、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、口紅、入浴剤等が挙げられる。本最良形態に係る化粧料におけるリン酸カルシウム微粒子の配合量は、化粧料の種類や抽出物の生理活性等によって適宜調整することができるが、０．０１〜３０質量％が好適であり、０．１〜１５質量％がより好適であり、０．１〜１０質量％が更に好適である。アルコール類の配合料は、特に限定されないが、０．０１〜７０質量％が好適であり、０．０１〜５０質量％がより好適であり、０．０１〜３０質量％が更に好適である。糖類の配合料は、特に限定されないが、０．０１〜７０質量％が好適であり、０．０１〜５０質量％がより好適であり、０．０１〜３０質量％が更に好適である。タンパク質類の配合料は、特に限定されないが、０．０１〜３０質量％が好適であり、０．０１〜２０質量％がより好適であり、０．０１〜１０質量％が更に好適である。アミノ酸類の配合料は、特に限定されないが、０．０１〜３０質量％が好適であり、０．０１〜２０質量％がより好適であり、０．０１〜１０質量％が更に好適である。水溶性ビタミン類の配合料は、特に限定されないが、０．００１〜３０質量％が好適であり、０．００１〜２０質量％がより好適であり、０．００１〜１０質量％が更に好適である。脂溶性ビタミン類の配合料は、特に限定されないが、０．００１〜３０質量％が好適であり、０．００１〜２０質量％がより好適であり、０．００１〜１０質量％が更に好適である。脂質の配合料は、特に限定されないが、０．００１〜３０質量％が好適であり、０．００１〜２０質量％がより好適であり、０．００１〜１０質量％が更に好適である。ムコ多糖類の配合料は、特に限定されないが、０．０１〜７０質量％が好適であり、０．０１〜５０質量％がより好適であり、０．０１〜３０質量％が更に好適である。界面活性剤の配合料は、特に限定されないが、０．００１〜３０質量％が好適であり、０．００１〜２０質量％がより好適であり、０．００１〜１０質量％が更に好適である。 The calcium phosphate fine particles according to the present best mode are not particularly limited, but are suitable for being formulated into cosmetics, orthopedic preparations and dental preparations. The type of the cosmetic is not particularly limited, and specific examples thereof include a face wash, a lotion, a cosmetic solution, an ointment, a cream, a milk, a lotion, a pack, a lipstick, a bath agent and the like. The blending amount of calcium phosphate fine particles in the cosmetic according to the present best mode can be appropriately adjusted depending on the type of cosmetic and the physiological activity of the extract, etc., but 0.01 to 30% by mass is suitable and 0.1 is preferable. -15 mass% is more preferable, and 0.1-10 mass% is still more preferable. Although the compounding agent of alcohol is not specifically limited, 0.01-70 mass% is suitable, 0.01-50 mass% is more suitable, 0.01-30 mass% is still more suitable. Although the compounding agent of saccharides is not specifically limited, 0.01-70 mass% is suitable, 0.01-50 mass% is more suitable, and 0.01-30 mass% is still more preferable. Although the compounding agent of proteins is not specifically limited, 0.01-30 mass% is suitable, 0.01-20 mass% is more suitable, and 0.01-10 mass% is still more preferable. The blending amount of the amino acids is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 30% by mass, more preferably 0.01 to 20% by mass, and still more preferably 0.01 to 10% by mass. The compounding agent of the water-soluble vitamins is not particularly limited, but preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 0.001 to 20% by mass, and still more preferably 0.001 to 10% by mass. is there. The blending amount of the fat-soluble vitamins is not particularly limited, but preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 0.001 to 20% by mass, and still more preferably 0.001 to 10% by mass. is there. The lipid composition is not particularly limited, but preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 0.001 to 20% by mass, and still more preferably 0.001 to 10% by mass. There are no particular limitations on the mucopolysaccharide blending agent, but it is preferably 0.01 to 70% by mass, more preferably 0.01 to 50% by mass, and still more preferably 0.01 to 30% by mass. . The composition of the surfactant is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 0.001 to 20% by mass, and still more preferably 0.001 to 10% by mass. .
本最良形態に係る化粧料には、リン酸カルシウム微粒子のコラーゲン産生促進作用の妨げにならない限り、化粧料の製造に通常使用される各種主剤及び助剤、その他任意の助剤を使用することができる。本最良形態に係る化粧料において、リン酸カルシウム微粒子と共に化粧料構成成分として利用可能なものとしては、化粧料に使用される公知の添加剤を使用できるが、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤等が挙げられる。尚、化粧料を製造する場合、他の製造原料の選択が制限されることはほとんどなく、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等の一般的な基材や助剤はいずれも使用可能である。 In the cosmetic according to the present best mode, various main and auxiliary agents usually used in the preparation of cosmetics can be used, as long as they do not hinder the collagen production promoting action of the calcium phosphate fine particles. In the cosmetic according to the present best mode, known additives used in cosmetics can be used as the cosmetic component together with calcium phosphate fine particles, for example, astringents, bactericidal / antibacterial agents, whitening agents Agents, ultraviolet light absorbers, moisturizers, cell activators, anti-inflammatory and anti-allergic agents, anti-oxidation and active oxygen scavengers and the like. In addition, when manufacturing cosmetics, selection of other manufacturing materials is hardly restricted, such as fats and oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, alcohols, esters, surfactants, perfumes, etc. Common substrates and assistants can all be used.
その他、整形外科用製剤としては、怪我などにより皮膚に窪みができた部分に注入することにより自己組織による欠損部位を再生させる軟組織充填剤等が挙げられる。歯科用製剤としては、インプラント治療などを行った後、隙間ができてしまった部位に適用し、基材や歯などを固定しやすくする歯肉固定剤等が挙げられる。 In addition, examples of orthopedic preparations include soft tissue fillers and the like, which regenerate the defect site due to the self tissue by injecting into a part where a dent is made in the skin due to an injury or the like. As a dental preparation, after performing implant treatment etc., it applies to the site | part to which the clearance gap was made, and the gum fixative etc. which make it easy to fix a base material, a tooth, etc. are mentioned.
＜＜＜＜リン酸カルシウム焼結体粒子＞＞＞＞
＜＜＜第１の製造方法＞＞＞
以下、本発明に係るリン酸カルシウム粒子群の第１の製造方法を説明し、次いで、当該第１の製造方法により得られたセラミック粒子群について説明する。
<<<< calcium phosphate sintered particles >>
<<< First manufacturing method >>>
Hereinafter, the first production method of the calcium phosphate particles according to the present invention will be described, and then, the ceramic particles obtained by the first production method will be described.
＜＜１．セラミック粒子群の第１の製造方法＞＞
＜１−１．原料＞
焼成前のセラミック原料であるリン酸カルシウム（ＣａＰ）としては、具体例として、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ３）２）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２等が挙げられる。ここで、当該リン酸カルシウム（ＣａＰ）は、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法等の公知の製造方法によって、人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。
<< 1. First production method of ceramic particles >>
<1-1. Raw material>
Specific examples of calcium phosphate (CaP), which is a ceramic raw material before firing, include hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), tricalcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 ) and calcium metaphosphate (Ca (PO 3) 2) , Ca 10 (PO 4) 6 F 2, Ca 10 (PO 4) 6 Cl 2 , and the like. Here, the calcium phosphate (CaP) may be artificially produced by a known production method such as a wet method, a dry method, a hydrolysis method, a hydrothermal method, etc., and bones and teeth It may be of natural origin obtained from E. coli.
＜１−２．プロセス＞
（１−１．一次粒子生成工程）
以下、本形態に係るリン酸カルシウム粒子群の製造方法において、一次粒子が球状及びロッド状である場合を例示するが、これには限定されず、製造可能なあらゆる形状の一次粒子を適用可能である。
<1-2. Process>
(1-1. Primary particle generation process)
Hereinafter, although the case where primary particles are spherical and rod-like is illustrated in the manufacturing method of the calcium phosphate particles concerning this form, it is not limited to this, The primary particles of all the shapes which can be manufactured are applicable.
・球状セラミック粒子の一次粒子生成工程
まず、「一次粒子」とは、セラミック粒子群の製造工程の焼結前に、セラミック原料｛リン酸カルシウム（ＣａＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）等｝によって形成された粒子のことを意味する。即ち、セラミック粒子の製造工程において、初めて形成された粒子のことを意味する。また狭義には単結晶粒子のことを意味する。尚、特許請求の範囲及び明細書において「一次粒子」とは、非晶質（アモルファス）、低結晶性の状態のもの、及びその後に焼結を行なった焼結体の状態のものをも含む意味である。これに対して「二次粒子」とは、複数の「一次粒子」同士が、融着等の物理的結合、Van der Waals力や静電的相互作用又は共有結合等の化学的結合によって、結合して形成された状態の粒子を意味する。特に一次粒子同士の結合の個数、結合後の形状等は限定されるものではなく、２つ以上の一次粒子が結合したもの全てを意味する。また、特に「単結晶一次粒子」とは、セラミック原料の単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を意味する。尚、前記「イオン的相互作用にて集合化した粒子塊」とは、水もしくは有機溶媒を含む媒体にて分散させた場合にイオン的相互作用で自己集合する粒子塊であって、焼結により粒子間が溶融して多結晶化した二次粒子を含まないものである。
· Primary particle formation step of spherical ceramic particles First, "primary particles" refers to particles formed of ceramic raw materials {calcium phosphate (CaP), hydroxyapatite (HAp), etc.} before sintering in the production step of ceramic particles. It means that. That is, it means the particles formed for the first time in the process of producing ceramic particles. In a narrow sense, it means single crystal particles. In the claims and the specification, the term "primary particles" includes those in an amorphous (amorphous) state, in a low crystalline state, and in the state of a sintered body after sintering. It is a meaning. On the other hand, with "secondary particles", a plurality of "primary particles" are bonded by physical bonding such as fusion, or by chemical bonding such as Van der Waals force, electrostatic interaction, or covalent bonding. Mean particles in the formed state. In particular, the number of bonds between primary particles, the shape after bonding, and the like are not limited, and all those in which two or more primary particles are bonded are meant. Further, in particular, "single-crystal primary particles" mean primary particles consisting of single crystals of ceramic raw material, or particle agglomerates in which primary particles consisting of the single crystals are aggregated by ionic interaction. The “particle aggregate aggregated by ionic interaction” is a particle aggregate that self-assembles by ionic interaction when dispersed in a medium containing water or an organic solvent, and is obtained by sintering. It is a thing which does not contain the secondary particle which the particle | grains fuse | melted and polycrystallized.
当該一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、上記一次粒子を生成することができる工程であれば特に限定されるものではなく、製造するセラミックの原料により適宜選択の上、採用すればよい。例えば、常温下において水酸化カルシウムスラリーにリン酸を滴下すれば、リン酸カルシウム（ＣａＰ）の粒子が沈殿する。 The primary particle generation step is not particularly limited as long as it is a step known per se and a step capable of generating the above primary particles, and may be appropriately selected depending on the raw material of the ceramic to be produced. For example, when phosphoric acid is dropped to a calcium hydroxide slurry at normal temperature, particles of calcium phosphate (CaP) are precipitated.
本形態に係るセラミック粒子群の製造方法は、上記の一次粒子生成工程によって生成した一次粒子からなる一次粒子群を、融着等を防止しながら焼結してセラミック粒子群を製造するものである。よって、当該一次粒子生成工程によって生成された一次粒子の状態（粒子径、粒度分布）が、最終生産物であるセラミック粒子の状態（粒子径、粒度分布）にそのまま反映される。したがって、粒子径が微細（ナノメートルサイズ）で且つ粒子径が均一な（粒度分布が狭い）セラミック粒子群を製造しようとする場合においては、当該一次粒子生成工程において粒子径が微細（ナノメートルサイズ）で且つ粒子径が均一な（粒度分布が狭い）一次粒子群を生成しておく必要がある。 The method for producing a ceramic particle group according to the present embodiment is to produce a ceramic particle group by sintering a primary particle group consisting of primary particles produced by the above primary particle producing step while preventing fusion or the like. . Therefore, the state (particle diameter, particle size distribution) of the primary particles generated in the primary particle generation step is directly reflected in the state (particle diameter, particle size distribution) of the ceramic particles as the final product. Therefore, in the case of producing a ceramic particle group having a fine particle size (nanometer size) and a uniform particle size (narrow particle size distribution), the particle size is fine (nanometer size) in the primary particle generation step. And primary particles having a uniform particle diameter (narrow particle size distribution).
かかる場合の好ましい一次粒子の粒子径（平均粒子径及び粒度分布）としては、１０ｎｍ〜７００ｎｍが好ましく、１５ｎｍ〜４５０ｎｍが更に好ましく、２０ｎｍ〜４００ｎｍが最も好ましい。また、一次粒子からなる一次粒子群の粒子径の変動係数が、２０％以下であることが好ましく、１８％以下であることがさらに好ましく、１５％以下であることが最も好ましい。尚、一次粒子の粒子径及び変動係数は、動的光散乱法又は電子顕微鏡を用い、少なくとも１００個以上の一次粒子について粒子径を測定して計算すればよい。 The particle diameter (average particle diameter and particle size distribution) of the preferred primary particles in this case is preferably 10 nm to 700 nm, more preferably 15 nm to 450 nm, and most preferably 20 nm to 400 nm. The variation coefficient of the particle diameter of the primary particle group consisting of primary particles is preferably 20% or less, more preferably 18% or less, and most preferably 15% or less. The particle size and coefficient of variation of primary particles may be calculated by measuring the particle size of at least 100 or more primary particles using a dynamic light scattering method or an electron microscope.
尚、「変動係数」は、標準偏差÷平均粒子径×１００（％）で計算することができる粒子間の粒子径のバラツキを示す値である。 The “variation coefficient” is a value representing the variation in particle diameter among particles which can be calculated by standard deviation / average particle diameter × 100 (%).
上記のような微細（ナノメートルサイズ）で且つ粒子径が均一な（粒度分布が狭い）一次粒子群を生成する方法については、特に限定されるものではなく、例えば、特開２００２−１３７９１０号公報、特許第５０４３４３６号公報、Journal of Nanoscience and Nanotechnology Vol. 7, 848-851, 2007に記載された方法を挙げることができる。 There is no particular limitation on the method of producing the above fine (nanometer size) primary particle group having uniform particle diameter (narrow particle size distribution), for example, JP-A-2002-137910. Patent No. 5043436, Journal of Nanoscience and Nanotechnology Vol. 7, 848-851, 2007 can be mentioned.
また、本工程には、生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれていてもよい。 In addition, this step may include a step of washing the generated primary particles with water or the like, and a step of recovering the primary particles by centrifugation, filtration or the like.
・ロッド状セラミック粒子の一次粒子生成工程
ロッド状セラミック粒子｛粒子の粒子径が、短軸の最大直径が３０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、１〜３０であるセラミック粒子｝の一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、例えば、特開２００２−１３７９１０号公報、Journal of Nanoparticle Research (2007) 9:807-815に記載された方法を挙げることができる。
· Primary particle generation process of rod-like ceramic particles {Rod-like ceramic particles {The particle diameter of the particles is 30 nm to 5 μm in the maximum diameter of the short axis and 75 nm to 10 μm in the long axis. The primary particle generation process of ceramic particles having a ratio (c axis length / a axis length) of 1 to 30 is known per se, for example, JP-A-2002-137910, Journal of Nanoparticle Research (2007) The method described in 9: 807-815 can be mentioned.
また、本工程には、生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれていてもよい。 In addition, this step may include a step of washing the generated primary particles with water or the like, and a step of recovering the primary particles by centrifugation, filtration or the like.
（凍結工程）
凍結工程は、焼結前のリン酸カルシウム（ＣａＰ）を含有する水系媒体を凍結する工程である。ここで、水系媒体は、水を主成分（好適には液体媒体の全質量を基準として９０質量％以上）をした液体媒体である。好適には、水のみであり、他に水と混和性のある液体（アルコール等）を適宜添加してもよい。また、一次粒子であるリン酸カルシウム（ＣａＰ）を製造した液、即ち、リン酸源とカルシウム源とを水に溶解させることにより得られた液をそのまま凍結させてもよい。ここで、凍結温度は、特に限定されないが、好適には、−１〜−２６９℃である。さらに好適には、−５〜−１９６℃である。また、凍結時間は、特に限定されないが、好適には、１分〜２４時間である。
(Freezing process)
The freezing step is a step of freezing an aqueous medium containing calcium phosphate (CaP) before sintering. Here, the aqueous medium is a liquid medium containing water as a main component (preferably 90 mass% or more based on the total mass of the liquid medium). Preferably, a liquid (such as alcohol) which is water only and is otherwise miscible with water may be added as appropriate. In addition, the liquid from which calcium phosphate (CaP) which is primary particles is produced, that is, the liquid obtained by dissolving the phosphate source and the calcium source in water may be frozen as it is. Here, the freezing temperature is not particularly limited, but is preferably −1 to −269 ° C. More preferably, it is -5 to -196 ° C. Moreover, freezing time is although it does not specifically limit, Preferably, they are 1 minute-24 hours.
（解凍工程）
解凍工程は、前記凍結工程にて得た凍結体を、凍結体の水系媒体の融点を超える温度下に配し、当該水系媒体を融解させる工程である。
(Decompression process)
The thawing step is a step of disposing the frozen body obtained in the freezing step at a temperature above the melting point of the aqueous medium of the frozen body, and thawing the aqueous medium.
（分離工程）
分離工程は、前記解凍工程にて融解した、リン酸カルシウムを含有する水系媒体から、リン酸カルシウムを分離する工程である。分離手法としては、解凍後の沈殿を濾取する手法であってもよく、遠心分離捕集する手法であってもよい。
(Separation process)
The separation step is a step of separating calcium phosphate from the calcium phosphate-containing aqueous medium melted in the thawing step. The separation method may be a method of filtering the precipitate after thawing, or may be a method of centrifugal collection.
（焼成工程）
当該焼結工程は、上記分離工程によって得られた、リン酸カルシウム一次粒子組成物を焼結温度に曝して、当該組成物に含まれる一次粒子をセラミック粒子（焼結体粒子）にする工程である。理由は定かでないが、特許文献１のような融着防止剤を使用せずとも、前記の凍結・解凍工程を得て焼成させた場合、焼結工程における高温条件に曝された場合であっても一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。ここで、当該焼結工程における焼結温度は、セラミック粒子の結晶性が所望の硬度となるように適宜設定すればよく、例えば、３００〜１０００℃が好適である。また、当該焼結工程における昇温速度は、例えば、１〜２０℃／ｍｉｎが好適である。更には、当該焼結工程における焼結時間は、セラミック粒子の硬度等を基準に適宜設定すればよく、例えば、０．５〜３時間が好適である。尚、当該焼結工程に用いる装置等は特に限定されるものではなく、製造規模、製造条件等に応じて市販の焼成炉を適宜選択の上、採用すればよい。
(Firing process)
The said sintering process is a process of exposing the calcium-phosphate primary particle composition obtained by the said isolation | separation process to sintering temperature, and making the primary particle contained in the said composition into a ceramic particle (sintered particle). Although the reason is not clear, it is the case of being exposed to the high temperature condition in the sintering process when the above-mentioned freezing and thawing process is obtained and fired without using the anti-fusion agent as disclosed in Patent Document 1 Also, the fusion between primary particles can be prevented. Here, the sintering temperature in the sintering step may be appropriately set so that the crystallinity of the ceramic particles has a desired hardness, and for example, 300 to 1000 ° C. is preferable. Moreover, as for the temperature rising rate in the said sintering process, for example, 1 to 20 ° C./min is suitable. Furthermore, the sintering time in the sintering step may be appropriately set based on the hardness of the ceramic particles and the like, and for example, 0.5 to 3 hours are suitable. In addition, the apparatus etc. which are used for the said sintering process are not specifically limited, According to a manufacturing scale, manufacturing conditions, etc., after selecting a commercially available calcination furnace suitably, it may be adopted.
（粉砕工程）
粉砕工程は、前記焼結工程後の凝集体を粉砕し、所望サイズの焼成リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。ここで、通常、二次粒子化した焼成体は、相当程度の粉砕工程を実施しても一次粒子サイズまで微小化することはほぼ不可能である。他方、本形態の手法によると、簡素な粉砕工程でも、容易に一次粒子サイズレベルまで粉砕することが可能となる。ここで、粉砕手法は、特に限定されず、例えば、超音波処理、粉砕球を用いての粉砕処理である。尚、粉砕処理後、未粉砕のものを除去する等して、より径の小さい粒子を収集してもよい。
(Crushing process)
The pulverizing step is a step of pulverizing the aggregate after the sintering step to obtain calcined calcium phosphate particles having a desired size. Here, in general, it is almost impossible to reduce the size of the secondary particles to the primary particle size even if a considerable degree of pulverizing process is performed. On the other hand, according to the method of the present embodiment, it is possible to easily grind to the primary particle size level even with a simple grinding step. Here, the pulverizing method is not particularly limited, and for example, ultrasonication and pulverizing treatment using a pulverizing ball. In addition, after the pulverizing treatment, particles having a smaller diameter may be collected by removing the uncrushed ones or the like.
（洗浄工程）
洗浄工程は、焼成リン酸カルシウム粒子以外の成分、例えば、リン酸カルシウムの一次粒子を製造する際に用いた原料由来の不純物（例えば、リン酸カルシウム形成に関与しなかったカルシウムやリン酸由来の不純物、硝酸やアンモニウム由来の不純物）を洗浄する工程である。好適には、水を用いて洗浄することが好適である。尚、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子の場合は、ｐＨ４．０未満の条件においてハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子が溶解し易くなるため、ｐＨ４．０〜ｐＨ１２．０で除去工程を行なうことが好適である。また、粉砕工程や洗浄工程を交互に行う等、この順番は問わない。
(Washing process)
In the washing step, components other than calcined calcium phosphate particles, for example, impurities derived from raw materials used when producing primary particles of calcium phosphate (for example, impurities derived from calcium or phosphoric acid not involved in calcium phosphate formation, nitric acid or ammonium derived Of impurities) of the Preferably, washing with water is preferred. In the case of sintered hydroxyapatite (HAp) particles, the sintered particles of hydroxyapatite (HAp) are easily dissolved under conditions of pH less than 4.0, so the removal process is performed at pH 4.0 to pH 12.0. Is preferred. Moreover, this order does not matter, such as alternately performing the grinding process and the washing process.
（乾燥工程）
乾燥工程は、前記粉砕工程や前記洗浄工程後、加熱する等して、溶媒を除去し、リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。乾燥手法は、特に限定されない。
(Drying process)
The drying step is a step of removing the solvent by heating or the like after the pulverizing step and the washing step to obtain calcium phosphate particles. The drying method is not particularly limited.
（エンドトキシン除去工程）
ここで、本工程においては、必要に応じてエンドトキシン除去工程を設けてもよい。
(Endotoxin removal process)
Here, in the present step, an endotoxin removal step may be provided as necessary.
エンドトキシン除去工程は、例えば、空気下、常圧にて３００℃加熱することにより行う工程である。リン酸カルシウム焼成体は、焼成後、上述した洗浄工程にて好適には水洗浄に付される。この際、リン酸カルシウム焼成体は、水中、保管容器や取り扱い雰囲気など環境中に僅かに存在するエンドトキシンを吸着する。ここで、このエンドトキシンは有害物質であり、リン酸カルシウム焼成体に残存していることは、特に生体材料として当該リン酸カルシウム焼成体を用いる場合には不適である。よって、当該処理を実施し、当該吸着されたエンドトキシンを分解する。尚、当該エンドトキシン除去工程は、上述した乾燥工程を併せて行ってもよい。 The endotoxin removal step is, for example, a step performed by heating at 300 ° C. under normal pressure under air. The calcium phosphate fired body is preferably subjected to water washing in the washing step described above after firing. At this time, the calcium phosphate fired body adsorbs endotoxin which is slightly present in the environment, such as water, a storage container and a handling atmosphere. Here, the endotoxin is a harmful substance, and remaining in the calcium phosphate fired body is not suitable particularly when the calcium phosphate fired body is used as a biomaterial. Thus, the treatment is carried out to degrade the adsorbed endotoxin. In addition, the said endotoxin removal process may perform the drying process mentioned above collectively.
ここで、本発明者らは、従来の製造方法で得られたリン酸カルシウム焼成体に当該加熱処理を行うと、元々の粒径が倍以上となる場合があるという知見を得た。特に、より微小な粒径が求められる用途にリン酸カルシウム焼成体を用いる際には、このような粒径増大は好ましくない事象である。一方で、理由は定かでないが、第１の製造方法に従って得られたリン酸カルシウム焼成体は、エンドトキシンを除去するために３００℃にて加熱しても、殆ど粒径が変化しない。よって、本製造方法によれば、エンドトキシンが除去された、より小さい粒径のリン酸カルシウム焼結体粒子群を得ることも可能となる。 Here, the present inventors obtained the knowledge that when the calcium phosphate fired body obtained by the conventional production method is subjected to the heat treatment, the original particle diameter may be double or more. In particular, when using a calcium phosphate fired body for applications where finer particle sizes are required, such increase in particle size is an undesirable event. On the other hand, although the reason is not clear, the calcium phosphate calcined body obtained according to the first production method hardly changes in particle size even when heated at 300 ° C. to remove endotoxin. Therefore, according to the present production method, it is also possible to obtain calcium phosphate sintered particles having a smaller particle size from which endotoxin has been removed.
ここで、本製造法によれば、従来技術と異なり、高分子化合物や金属塩等の融着防止剤を使用せずとも、微小なリン酸カルシウム焼結体粒子を製造可能である。より詳細には、本製造法によれば、製造工程において高分子化合物や異種金属元素（例えば、アルカリ金属元素、カルシウム以外のアルカリ土類金属元素、遷移金属元素等）を含む融着防止剤を製造原料に用いる従来の製造方法に比して、より結晶性を高めた（その結果、より溶解し難い）リン酸カルシウム焼結体粒子を得ることが可能となる。 Here, according to the present production method, unlike the prior art, minute calcium phosphate sintered particles can be produced without using a fusion inhibitor such as a polymer compound or a metal salt. More specifically, according to the present production method, a fusion inhibitor containing a polymer compound or a different metal element (for example, an alkali metal element, an alkaline earth metal element other than calcium, a transition metal element, etc.) in the production process It becomes possible to obtain calcium phosphate sinter particles having higher crystallinity (as a result, it is more difficult to dissolve) as compared with the conventional manufacturing method used for manufacturing raw materials.
＜＜２．第１の製造方法により得られるリン酸カルシウム焼結体粒子群＞＞
＜２−１．球状リン酸カルシウム焼結体粒子群＞
本製造方法により得られる球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、球状のセラミック粒子を含むセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、１０ｎｍ〜７００ｎｍの範囲内であり、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。
<< 2. Calcium phosphate sintered particles obtained by the first production method >>
<2-1. Spherical calcium phosphate sintered particles>
The spherical calcium phosphate sintered body particle group obtained by the present production method is a ceramic particle group including spherical ceramic particles, and the particle diameter of the ceramic particle is in the range of 10 nm to 700 nm, and the ceramic particle is It is a calcium phosphate sintered particle, and the ceramic particle group is a ceramic particle group characterized by containing substantially no calcium carbonate.
更に、本製造方法により得られる球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、３０％以下であることが好適であり、２５％以下であることが好適であり、２０％以下であることが特に好適である。当該セラミック粒子群は、微粒子且つ粒子径の均一な（粒度分布が狭い）ものである。それゆえ、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性、溶解性が変化する事態を防止することが可能となる。 Furthermore, in the spherical calcium phosphate sintered body particles obtained by the present production method, the variation coefficient of the particle diameter of the ceramic particles is preferably 30% or less, and more preferably 25% or less. It is particularly preferable that the content is 20% or less. The ceramic particle group is a fine particle having a uniform particle size (narrow particle size distribution). Therefore, there is an effect that it can be adsorbed more uniformly to the medical polymer material without performing additional operations such as particularly high classification. And since it does not contain calcium carbonate, when using as a biomaterial, it becomes possible to prevent the situation where biocompatibility and solubility of material change.
また、別の側面からは、本製造方法により得られる球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、球状のセラミック粒子を含むセラミック粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占め、上記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該セラミック粒子群は、その過半数が溶媒中で分散性の優れた単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊（単結晶一次粒子）として存在している。それゆえ、既述の医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。また、一次粒子同士の結合が無いため、比表面積が高い。更には、生体内で安定性が高く、分散性に優れることから薬剤の担持及び徐放が可能な医療用材料として利用できるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性やリン酸カルシウム本来の溶解性が維持される。なお、このように、単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を、セラミック粒子としてもよい。 From another aspect, the spherical calcium phosphate sintered body particle group obtained by the present manufacturing method is a ceramic particle group including spherical ceramic particles, and is a primary particle consisting of a single crystal, or a primary consisting of the single crystal When a particle aggregate in which particles are aggregated by ionic interaction is a single crystal primary particle, the proportion of single crystal primary particles contained in the ceramic particle group accounts for a majority, and the ceramic particles are calcium phosphate sintered particles. And the ceramic particle group does not contain calcium carbonate. The ceramic particle group is a primary particle consisting of a single crystal, the majority of which is excellent in dispersibility in a solvent, or a particle aggregate (single crystal primary particle) in which the primary particles consisting of the single crystal are aggregated by ionic interaction. As exists. Therefore, there is an effect that the adsorption onto the aforementioned medical polymer base material is facilitated. In addition, since there is no bonding between primary particles, the specific surface area is high. Furthermore, since the stability in a living body is high and the dispersibility is excellent, there is an effect that it can be used as a medical material which can carry and release a drug. And since calcium carbonate is not contained, when it uses as a biomaterial, the biocompatibility of material and the original solubility of calcium phosphate are maintained. In addition, it is good also as particle | grains which the particle | grains which the primary particle which consists of single crystals gathered by ionic interaction in this way are ceramic particles.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が、７０％以上であってもよい。このような構成を採ることで、医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。 In the ceramic particle group, the ratio of single crystal primary particles contained in the ceramic particle group may be 70% or more. By adopting such a configuration, an effect of facilitating adsorption to the medical polymer substrate is exhibited.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子の粒子径が、１０ｎｍ〜７００ｎｍの範囲内であってもよい。当該構成によれば、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。 In the ceramic particle group, the particle diameter of the ceramic particles may be in the range of 10 nm to 700 nm. According to the said structure, it is effective in the ability to make it adsorb | suck more uniformly with respect to a medical polymeric material.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、２０％以下であってもよい。当該構成を採ることにより、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。 The ceramic particle group may have a coefficient of variation in particle diameter of the ceramic particle group of 20% or less. By adopting the configuration, it is possible to more uniformly adsorb the medical polymer material without performing additional operation such as particularly high classification.
また、当該セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。当該粒子は、更に生体適合性が高く、広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト焼結体で構成されている。そのため、医療用材料として特に好ましい。 In addition, the ceramic particles may be sintered hydroxyapatite particles. The particles are further composed of a hydroxyapatite sintered body that is more biocompatible and can be used in a wide range of applications. Therefore, it is particularly preferable as a medical material.
また、当該セラミック粒子群は、水洗浄されたものであり、且つ、前記水洗浄後の前記セラミック粒子群の粒子径を基準としたとき、前記水洗浄後に空気中常圧下にて３００℃で加熱した際の粒子径の変化率が±２０％であってもよい。 In addition, the ceramic particle group is water-washed, and when the particle diameter of the ceramic particle group after the water-washing is used as a reference, the ceramic particle group is heated at 300 ° C. in air under normal pressure after the water-washing. The rate of change of the particle size at that time may be ± 20%.
＜２−２．ロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群＞
本製造方法により得られるロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、セラミック粒子を含むセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が３０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、１〜３０であるセラミック粒子であって、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。
2-2. Rod-like sintered calcium phosphate particles>
The rod-like sintered body of calcium phosphate particles obtained by this production method is a ceramic particle group containing ceramic particles, and the particle diameter of the ceramic particles is 30 nm to 5 μm in the maximum diameter of the short axis and 75 nm to 75 nm in the long axis. Ceramic particles which are 10 μm, grow in the c-axis direction, and have a crystal aspect ratio (c-axis length / a-axis length) of 1 to 30, and the ceramic particles are calcium phosphate sintered particles, And, the ceramic particle group is a ceramic particle group characterized by not containing calcium carbonate.
当該ロッド状リン酸カルシウム焼成粒子群は、接着に供する面積が従来の微粒子より格段に広いため、高分子基材との接着性を向上できるので、カテーテル等の生体親和性医用材料など、高分子表面に修飾するのに適している。しかも、炭酸カルシウムを含有しないので、生体材料として使用した際に、材料から炭酸ガスが発生する事態を防止することが可能となる。尚、高分子表面に修飾する方法としては、リン酸カルシウム（例えばハイドロキシアパタイトナノ粒子）の活性基と高分子基体、例えば、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴム、の活性基と化学反応させて複合体とする方法や、硬化性接着剤を用いる方法、高分子基材を融点近傍まで加熱して基材に埋設させる方法等を用いることができる（これは前記の球状リン酸カルシウム焼結体粒子群も同様）。なお、ロッド形状としては、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造であってもよい。 Since the area to be provided for adhesion is much larger than that of the conventional fine particles, the rod-like calcium phosphate calcined particle group can improve the adhesion to the polymer substrate, and therefore, the polymer surface such as a biocompatible medical material such as a catheter can be improved. Suitable for modification. And since it does not contain calcium carbonate, when using it as a biomaterial, it becomes possible to prevent the situation which a carbon dioxide gas generate | occur | produces from a material. In addition, as a method of modifying on the polymer surface, silicone rubber obtained by graft polymerizing an active group of calcium phosphate (for example, hydroxyapatite nanoparticles) and a polymer substrate, for example, a vinyl-based polymerizable monomer having a carboxyl group on the surface A method of chemically reacting with an active group of to make a complex, a method of using a curable adhesive, a method of heating a polymer substrate to near the melting point and embedding it in a substrate can be used (this is The same applies to the above-mentioned spherical calcium phosphate sintered particle group). In addition, as a rod shape, it may be a truncated columnar structure in which the tip angle has an oblique surface.
また、当該セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。当該粒子は、更に生体適合性が高く、広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト焼結体で構成されている。そのため、医療用材料として特に好ましい。 In addition, the ceramic particles may be sintered hydroxyapatite particles. The particles are further composed of a hydroxyapatite sintered body that is more biocompatible and can be used in a wide range of applications. Therefore, it is particularly preferable as a medical material.
また、当該セラミック粒子群は、水洗浄されたものであり、且つ、前記水洗浄後の前記セラミック粒子群の粒子径を基準としたとき、前記水洗浄後に空気中常圧下にて３００℃で加熱した際の粒子径の変化率が±２０％であってもよい。 In addition, the ceramic particle group is water-washed, and when the particle diameter of the ceramic particle group after the water-washing is used as a reference, the ceramic particle group is heated at 300 ° C. in air under normal pressure after the water-washing. The rate of change of the particle size at that time may be ± 20%.
＜２−３．性質＞
次に、本形態に係る製造方法により得られるリン酸カルシウム焼結体粒子群の性質について説明する。
<2-3. Nature>
Next, the properties of the calcium phosphate sintered body particles obtained by the manufacturing method according to the present embodiment will be described.
本形態によれば、炭酸カルシウムを含有しない、微小なリン酸カルシウム焼結体粒子群とすることが可能となる。 According to the present embodiment, it is possible to obtain a minute calcium phosphate sintered particle group which does not contain calcium carbonate.
炭酸カルシウムを含有しないことにより、生体親和性低下や溶解性変化が抑制されたリン酸カルシウム焼結体粒子とすることが可能となる。 By not containing calcium carbonate, it becomes possible to obtain calcium phosphate sintered particles in which the decrease in biocompatibility and the change in solubility are suppressed.
更に、本形態によれば、アルカリ金属元素を含有しない、微小なリン酸カルシウム焼結体粒子群とすることも可能となる。 Furthermore, according to this embodiment, it is also possible to make a minute calcium phosphate sintered body particle group not containing an alkali metal element.
また、アルカリ金属元素を含有しないことにより、結晶性がより高められ、溶解し難く、更には細胞接着性に優れるリン酸カルシウム焼結体粒子とすることが可能となる。 Further, by not containing an alkali metal element, it is possible to obtain calcium phosphate sintered particles which are further improved in crystallinity, difficult to be dissolved, and are excellent in cell adhesion.
ここで、「炭酸カルシウムを含有しない」とは、炭酸カルシウムを実質的に含有しないことであり、微量の含有を必ずしも排除するものではないが、以下の（１）〜（３）の基準を満たすことであり、好適には、更に（４）の基準を満たすことである。
（１）Ｘ線回折の測定結果より炭酸カルシウムが、炭酸カルシウム（式量：１００．０９）／ハイドロキシアパタイト（式量：１００４．６２）＝０．１／９９．９（式量換算比）以下である。
（２）熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定において、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察されない。
（３）ＦＴ−ＩＲ測定において得られるスペクトルをクベルカムンク（ＫＭ）式で計算した吸光度を示したチャートにおいて、波数が８６０ｃｍ−１〜８９０ｃｍ−１の間に現れるピークを分離し、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察されない。なお、ピーク分離は、例えば、fityk 0.9.4というソフトを用いて、Function Type：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardtという条件で処理することによって行う。
（４）医薬部外品原料規格２００６（ヒドロキシアパタイト）に準じて試験した際、気泡発生量が０．２５ｍＬ以下である。
Here, "does not contain calcium carbonate" means that it does not substantially contain calcium carbonate, and does not necessarily exclude a small amount of inclusion, but satisfies the criteria of (1) to (3) below And, preferably, further fulfilling the criterion of (4).
(1) From the measurement results of X-ray diffraction, calcium carbonate is calcium carbonate (formula weight: 100.09) / hydroxyapatite (formula weight: 1004.62) = 0.1 / 99.9 (formula conversion ratio) or less It is.
(2) In thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement, a weight loss of 2% or more at a temperature of 650 ° C. to 800 ° C. with a clear endotherm is not observed.
(3) In the FT-IR spectra obtained in the measurement Kubelka-Munk (KM) chart showing the calculated absorbance by the equation, separated peaks wavenumber appears between 860cm -1 ~890cm -1, is attributed to calcium carbonate The peak around 877 cm -1 is not observed. The peak separation is performed, for example, by using a software of fityk 0.9.4, under the condition of Function Type: Gaussian, Fitting Method: Levenberg-Marquardt.
(4) When tested according to the quasi-drug raw material standard 2006 (hydroxyapatite), the air bubble generation amount is 0.25 mL or less.
また、「アルカリ金属元素を含有しない」とは、アルカリ金属元素を実質的に含有しないことであり、各アルカリ金属元素に関して、リン酸カルシウム焼結体粒子全体の重量に対するアルカリ金属元素の重量が１０ｐｐｍ以下（好適には、１ｐｐｍ以下）であることを示す。なお、分析方法としては従来公知の方法を適用可能であり、例えば、ＩＣＰ−ＭＳにより分析を行えばよい。 Moreover, "does not contain an alkali metal element" means that the alkali metal element is not substantially contained, and with respect to each alkali metal element, the weight of the alkali metal element with respect to the weight of the entire calcium phosphate sintered body particles is 10 ppm or less ( Preferably, it is 1 ppm or less). In addition, a conventionally well-known method is applicable as an analysis method, For example, what is necessary is just to analyze by ICP-MS.
更には、前述のように、本形態によれば、カルシウム以外のアルカリ土類金属元素や、遷移金属元素を含有しないリン酸カルシウム焼結体粒子群とすることも可能である。 Furthermore, as described above, according to the present embodiment, it is also possible to use a calcium phosphate sintered particle group that does not contain an alkaline earth metal element other than calcium or a transition metal element.
このように、カルシウム以外のアルカリ土類金属元素や、遷移金属元素を実質的に含有しないことで、結晶性がより高められ、溶解し難く、更には細胞接着性に優れるリン酸カルシウム焼結体粒子とすることが可能となる。また、遷移金属元素を実質的に含まないことで、生体への安全性をより高めることが可能となる。 As described above, by containing substantially no alkaline earth metal element other than calcium or a transition metal element, the crystallinity is further enhanced, and it is difficult to dissolve, and further, calcium phosphate sintered particles having excellent cell adhesion property and It is possible to In addition, the safety to the living body can be further enhanced by substantially not containing the transition metal element.
なお、「アルカリ土類金属元素を含有しない」（「遷移金属元素を含有しない」）とは、上記同様に、各アルカリ土類金属元素（各遷移金属元素）に関して、リン酸カルシウム焼結体粒子全体の重量に対するアルカリ土類金属元素（遷移金属元素）の重量が１０ｐｐｍ以下（好適には、１ｐｐｍ以下）であることを示す。なお、分析方法としては従来公知の方法を適用可能であり、例えば、ＩＣＰ−ＭＳにより分析を行えばよい。 In addition, "does not contain an alkaline earth metal element" ("does not contain a transition metal element") refers to all the sintered calcium phosphate particles with respect to each alkaline earth metal element (each transition metal element) as described above. The weight of the alkaline earth metal element (transition metal element) relative to the weight is 10 ppm or less (preferably, 1 ppm or less). In addition, a conventionally well-known method is applicable as an analysis method, For example, what is necessary is just to analyze by ICP-MS.
ここで、本製造法によって得られたリン酸カルシウム粒子群は、水分吸着性として、更に以下の（Ａ）の性質を有する。
（Ａ）十分に乾燥させた後に（例えば、常圧下、温度６０℃、湿度４５〜８５％の条件で１８時間以上乾燥させた後に）、常圧下、温度２５℃、湿度５０％の条件にて３日間以上放置した後、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、２５〜２００℃の温度帯において減少した重量が２％以下となる。
Here, the calcium phosphate particle group obtained by the present production method further has the following property (A) as moisture adsorption.
(A) After sufficient drying (for example, after drying at normal pressure, temperature 60 ° C., humidity 45 to 85% for 18 hours or more), normal pressure, temperature 25 ° C., humidity 50% After leaving to stand for 3 days or more, under a nitrogen stream, a thermal gravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under a nitrogen stream at 10 ° C./min. The weight decreased in the temperature range of 25 to 200 ° C. is 2% or less.
リン酸カルシウム粒子群がこのような性質を満たすことにより、細胞接着性をより向上可能であることが知見された。 It has been found that the cell adhesion can be further improved by the calcium phosphate particles satisfying such properties.
また、本形態における焼成リン酸カルシウム粒子群は、Ｘ線回折法（ＸＲＤ）により測定された、ｄ＝２．８１４での半値幅が、０．２〜０．８を満たすことが好適であり、０．３〜０．７を満たすことがより好適である。焼成リン酸カルシウム粒子群の半値幅をこの範囲とすることにより、溶解性をより低減させ、且つ、細胞接着性をより向上させることが可能となる。 The calcined calcium phosphate particles in this embodiment preferably have a half width at d = 2.814 of 0.2 to 0.8 as measured by X-ray diffraction (XRD), and 0 It is more preferable to satisfy .3 to 0.7. By setting the half value width of the calcined calcium phosphate particles in this range, it is possible to further reduce the solubility and to further improve the cell adhesion.
なお、半値幅の調整においては、焼成温度及び焼成時間を適宜調整すればよく、上記半値幅としたい場合には、例えば、焼成温度（最高到達温度）を６００〜８００℃とし、当該温度範囲の保持時間を０〜１ｈ等とすればよい。 In the adjustment of the half width, the firing temperature and the firing time may be appropriately adjusted. When the above half width is desired, for example, the firing temperature (maximum achieved temperature) is set to 600 to 800 ° C. The holding time may be 0 to 1 h or the like.
＜＜＜第２の製造方法＞＞＞
以下、本発明に係るリン酸カルシウム粒子群の第２の製造方法を説明し、次いで、当該第２の製造方法により得られたセラミック粒子群について説明する。
<<< Second manufacturing method >>>
Hereinafter, the second production method of the calcium phosphate particles according to the present invention will be described, and then, the ceramic particles obtained by the second production method will be described.
＜＜１．セラミック粒子群の第２の製造方法＞＞
＜１−１．原料＞
焼成前のセラミック原料であるリン酸カルシウム（ＣａＰ）としては、具体例として、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ３）２）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２等が挙げられる。ここで、当該リン酸カルシウム（ＣａＰ）は、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法等の公知の製造方法によって、人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。
<< 1. Second Production Method of Ceramic Particles >>
<1-1. Raw material>
Specific examples of calcium phosphate (CaP), which is a ceramic raw material before firing, include hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), tricalcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 ) and calcium metaphosphate (Ca (PO 3) 2) , Ca 10 (PO 4) 6 F 2, Ca 10 (PO 4) 6 Cl 2 , and the like. Here, the calcium phosphate (CaP) may be artificially produced by a known production method such as a wet method, a dry method, a hydrolysis method, a hydrothermal method, etc., and bones and teeth It may be of natural origin obtained from E. coli.
＜１−２．プロセス＞
本形態に係るセラミック粒子群の製造方法は、少なくとも、「混合工程」、「焼結工程」及び「酸洗い工程」を含んでいればよいが、この他の工程（例えば、「一次粒子生成工程」、「除去工程」、「粉砕工程」、「乾燥工程」など）を含んでいてもよい。
<1-2. Process>
The method for producing a ceramic particle group according to the present embodiment only needs to include at least a "mixing step", a "sintering step" and a "pickling step", but other steps (eg, primary particle generation step) , “Removal process”, “grinding process”, “drying process”, etc.) may be included.
例えば、本形態に係るセラミック粒子群の製造方法は、「１．一次粒子生成工程」→「２．混合工程」→「３．焼結工程」→「４．酸洗い工程」の順で行われる。 For example, the method for producing a ceramic particle group according to the present embodiment is performed in the order of “1. primary particle generation process” → “2. Mixing process” → “3. Sintering process” → “4. pickling process” .
（一次粒子生成工程）
以下、本形態に係るリン酸カルシウム粒子群の製造方法において、一次粒子が球状及びロッド状である場合を例示するが、本形態の製造方法はこれには限定されず、一次粒子としては、製造可能なあらゆる形状であってよい。
(Primary particle generation process)
Hereinafter, in the method for producing a calcium phosphate particle group according to the present embodiment, the case is exemplified where the primary particles are spherical and rod-like, but the production method of the present embodiment is not limited thereto, and primary particles can be produced as primary particles. It may be of any shape.
・球状セラミック粒子の一次粒子生成工程
まず、「一次粒子」とは、セラミック粒子群の製造工程の焼結前に、セラミック原料｛リン酸カルシウム（ＣａＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）等｝によって形成された粒子のことを意味する。即ち、セラミック粒子の製造工程において、初めて形成された粒子のことを意味する。また狭義には単結晶粒子のことを意味する。尚、特許請求の範囲及び明細書において「一次粒子」とは、非晶質（アモルファス）、低結晶性の状態のもの、及びその後に焼結を行なった焼結体の状態のものをも含む意味である。これに対して「二次粒子」とは、複数の「一次粒子」同士が、融着等の物理的結合、Van der Waals力や静電的相互作用又は共有結合等の化学的結合によって、結合して形成された状態の粒子を意味する。特に一次粒子同士の結合の個数、結合後の形状等は限定されるものではなく、２つ以上の一次粒子が結合したもの全てを意味する。また、特に「単結晶一次粒子」とは、セラミック原料の単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を意味する。尚、前記「イオン的相互作用にて集合化した粒子塊」とは、水もしくは有機溶媒を含む媒体にて分散させた場合にイオン的相互作用で自己集合する粒子塊であって、焼結により粒子間が溶融して多結晶化した二次粒子を含まないものである。
· Primary particle formation step of spherical ceramic particles First, "primary particles" refers to particles formed of ceramic raw materials {calcium phosphate (CaP), hydroxyapatite (HAp), etc.} before sintering in the production step of ceramic particles. It means that. That is, it means the particles formed for the first time in the process of producing ceramic particles. In a narrow sense, it means single crystal particles. In the claims and the specification, the term "primary particles" includes those in an amorphous (amorphous) state, in a low crystalline state, and in the state of a sintered body after sintering. It is a meaning. On the other hand, with "secondary particles", a plurality of "primary particles" are bonded by physical bonding such as fusion, or by chemical bonding such as Van der Waals force, electrostatic interaction, or covalent bonding. Mean particles in the formed state. In particular, the number of bonds between primary particles, the shape after bonding, and the like are not limited, and all those in which two or more primary particles are bonded are meant. Further, in particular, "single-crystal primary particles" mean primary particles consisting of single crystals of ceramic raw material, or particle agglomerates in which primary particles consisting of the single crystals are aggregated by ionic interaction. The “particle aggregate aggregated by ionic interaction” is a particle aggregate that self-assembles by ionic interaction when dispersed in a medium containing water or an organic solvent, and is obtained by sintering. It is a thing which does not contain the secondary particle which the particle | grains fuse | melted and polycrystallized.
当該一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、上記一次粒子を生成することができる工程であれば特に限定されるものではなく、製造するセラミックの原料により適宜選択の上、採用すればよい。例えば、常温下において水酸化カルシウムスラリーにリン酸を滴下すれば、リン酸カルシウム（ＣａＰ）の粒子が沈殿する。 The primary particle generation step is not particularly limited as long as it is a step known per se and a step capable of generating the above primary particles, and may be appropriately selected depending on the raw material of the ceramic to be produced. For example, when phosphoric acid is dropped to a calcium hydroxide slurry at normal temperature, particles of calcium phosphate (CaP) are precipitated.
本形態に係るセラミック粒子群の製造方法は、上記の一次粒子生成工程によって生成した一次粒子からなる一次粒子群を、融着等を防止しながら焼結してセラミック粒子群を製造するものである。よって、当該一次粒子生成工程によって生成された一次粒子の状態（粒子径、粒度分布）が、最終生産物であるセラミック粒子の状態（粒子径、粒度分布）にそのまま反映される。したがって、粒子径が微細（ナノメートルサイズ）で且つ粒子径が均一な（粒度分布が狭い）セラミック粒子群を製造しようとする場合においては、当該一次粒子生成工程において粒子径が微細（ナノメートルサイズ）で且つ粒子径が均一な（粒度分布が狭い）一次粒子群を生成しておく必要がある。 The method for producing a ceramic particle group according to the present embodiment is to produce a ceramic particle group by sintering a primary particle group consisting of primary particles produced by the above primary particle producing step while preventing fusion or the like. . Therefore, the state (particle diameter, particle size distribution) of the primary particles generated in the primary particle generation step is directly reflected in the state (particle diameter, particle size distribution) of the ceramic particles as the final product. Therefore, in the case of producing a ceramic particle group having a fine particle size (nanometer size) and a uniform particle size (narrow particle size distribution), the particle size is fine (nanometer size) in the primary particle generation step. And primary particles having a uniform particle diameter (narrow particle size distribution).
かかる場合の好ましい一次粒子の粒子径（平均粒子径及び粒度分布）としては、１０ｎｍ〜７００ｎｍが好ましく、１５ｎｍ〜４５０ｎｍが更に好ましく、２０ｎｍ〜４００ｎｍが最も好ましい。また、一次粒子からなる一次粒子群の粒子径の変動係数が、２０％以下であることが好ましく、１８％以下であることがさらに好ましく、１５％以下であることが最も好ましい。尚、一次粒子の粒子径及び変動係数は、動的光散乱又は電子顕微鏡を用い、少なくとも１００個以上の一次粒子について粒子径を測定して計算すればよい。 The particle diameter (average particle diameter and particle size distribution) of the preferred primary particles in this case is preferably 10 nm to 700 nm, more preferably 15 nm to 450 nm, and most preferably 20 nm to 400 nm. The variation coefficient of the particle diameter of the primary particle group consisting of primary particles is preferably 20% or less, more preferably 18% or less, and most preferably 15% or less. The particle size and coefficient of variation of the primary particles may be calculated by measuring the particle size of at least 100 or more primary particles using dynamic light scattering or an electron microscope.
尚、「変動係数」は、標準偏差÷平均粒子径×１００（％）で計算することができる粒子間の粒子径のバラツキを示す値である。 The “variation coefficient” is a value representing the variation in particle diameter among particles which can be calculated by standard deviation / average particle diameter × 100 (%).
上記のような微細（ナノメートルサイズ）で且つ粒子径が均一な（粒度分布が狭い）一次粒子群を生成する方法については、特に限定されるものではなく、例えば、特開２００２−１３７９１０号公報、特許第５０４３４３６号公報、Journal of Nanoscience and Nanotechnology 7, 848-851, 2007に記載された方法を挙げることができる。 There is no particular limitation on the method of producing the above fine (nanometer size) primary particle group having uniform particle diameter (narrow particle size distribution), for example, JP-A-2002-137910. No. 5,043,436, Journal of Nanoscience and Nanotechnology 7, 848-851, 2007.
また、本工程には、生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれていてもよい。 In addition, this step may include a step of washing the generated primary particles with water or the like, and a step of recovering the primary particles by centrifugation, filtration or the like.
・ロッド状セラミック粒子の一次粒子生成工程
ロッド状セラミック粒子｛粒子の粒子径が、短軸の最大直径が３０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、１〜３０であるセラミック粒子｝の一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、例えば、特開２００２−１３７９１０号公報、Journal of Nanoparticle Research 9, 807-815, 2007に記載された方法を挙げることができる。
· Primary particle generation process of rod-like ceramic particles {Rod-like ceramic particles {The particle diameter of the particles is 30 nm to 5 μm in the maximum diameter of the short axis and 75 nm to 10 μm in the long axis. The primary particle generation process of ceramic particles having a ratio (c axis length / a axis length) of 1 to 30 is known per se, for example, JP-A-2002-137910, Journal of Nanoparticle Research 9, 8077 -815, 2007 can be mentioned.
また、本工程には、生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれていてもよい。 In addition, this step may include a step of washing the generated primary particles with water or the like, and a step of recovering the primary particles by centrifugation, filtration or the like.
（混合工程）
当該混合工程は、一次粒子と融着防止剤とを混合する工程である。上記一次粒子生成工程によって得られた一次粒子群の粒子間に、あらかじめ融着防止剤を介在させておくことで、その後の焼結工程における一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。なお当該混合工程によって得られた一次粒子と融着防止剤との混合物を「混合粒子」と呼ぶ。
(Mixing process)
The mixing step is a step of mixing the primary particles and the anti-fusion agent. By interposing an anti-fusion agent in advance between the particles of the primary particle group obtained in the above primary particle forming step, it is possible to prevent the fusion of primary particles in the subsequent sintering step. It is. The mixture of the primary particles and the anti-fusion agent obtained by the mixing step is called "mixed particles".
ここで「融着防止剤」としては、一次粒子間の融着を防止できるものであれば特に限定されるものではないが、後の焼結工程の焼結温度において、不揮発性であることが好ましい。焼結温度条件下で不揮発性であるために、焼結工程中に一次粒子間から消失することは無く、一次粒子同士の融着を確実に防止することができるからである。ただし焼結温度において１００％の不揮発性を有する必要は無く、焼結工程終了後に一次粒子間に１０％以上残存する程度の不揮発性であればよい。また融着防止剤は焼結工程終了後に熱により化学的に分解するものであってもよい。すなわち焼結工程終了後に残存していれば、焼結工程の開始前後で、同一の物質（化合物）である必要は無い。 Here, the "fusion inhibitor" is not particularly limited as long as it can prevent fusion between primary particles, but it is non-volatile at the sintering temperature in the subsequent sintering step. preferable. It is because it is non-volatile under the sintering temperature conditions, it does not disappear from between primary particles during the sintering process, and fusion between primary particles can be reliably prevented. However, it is not necessary to have 100% nonvolatility at the sintering temperature, as long as it is 10% or more remaining between primary particles after completion of the sintering step. In addition, the anti-fusion agent may be one which chemically decomposes by heat after the completion of the sintering process. That is, if it remains after completion of the sintering process, it is not necessary to be the same substance (compound) before and after the start of the sintering process.
また融着防止剤が、溶媒、特に水系溶媒に溶解する物質であることが好ましい。上記のごとく融着防止剤として、溶媒に溶解する融着防止剤を用いることによれば、融着防止剤が混在するセラミック粒子群を純水等の水系溶媒に懸濁するだけで、融着防止剤（例えば炭酸カルシウム等）を除去することができる。特に水系溶媒に溶解する融着防止剤であれば、融着防止剤を除去する際に有機溶媒を用いる必要が無いため、除去工程に有機溶媒の使用に対応する設備、有機溶媒廃液処理が不要となる。それゆえ、より簡便にセラミック粒子群から融着防止剤を除去することができるといえる。上記溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、水系溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられ、有機溶媒としては、アセトン、トルエン等が挙げられる。 The anti-fusion agent is preferably a substance that dissolves in a solvent, particularly an aqueous solvent. As described above, by using an anti-fusion agent that dissolves in a solvent as the anti-fusion agent, the ceramic particle group in which the anti-fusion agent is mixed is suspended only in an aqueous solvent such as pure water. The inhibitor (eg calcium carbonate etc) can be removed. In particular, if it is an anti-fusion agent that dissolves in an aqueous solvent, there is no need to use an organic solvent when removing the anti-fusion agent, and equipment and organic solvent waste treatment corresponding to the use of the organic solvent are unnecessary in the removal step. It becomes. Therefore, it can be said that the anti-fusion agent can be more easily removed from the ceramic particle group. The solvent is not particularly limited, but examples of the aqueous solvent include water, ethanol, methanol and the like, and examples of the organic solvent include acetone, toluene and the like.
また上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、シュウ酸塩、エチレンジアミン、ビピリジン、エチレンジアミン四酢酸塩などのキレート化合物を含んでいても良い。さらに上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、塩化ナトリウム、硝酸アンモニウム、炭酸カリウムなどの電解質イオンを含んでいても良い。 The aqueous solvent may contain a chelate compound such as oxalate, ethylenediamine, bipyridine and ethylenediaminetetraacetate in order to increase the solubility of the anti-fusion agent in water. Furthermore, the aqueous solvent may contain electrolyte ions such as sodium chloride, ammonium nitrate, potassium carbonate and the like in order to increase the solubility of the anti-fusion agent in water.
ここで、融着防止剤の溶媒に対する溶解度は、高ければ高いほど除去効率が高くなるために好ましいといえる。かかる好ましい溶解度は、溶媒１００ｇに対する溶質の量（ｇ）を溶解度とすると、０．０１ｇ以上が好ましく、１ｇ以上がさらに好ましく、１０ｇ以上が最も好ましい。 Here, the solubility of the anti-fusion agent in the solvent is preferably higher because the higher the removal efficiency is, the better. The preferable solubility is preferably 0.01 g or more, more preferably 1 g or more, and most preferably 10 g or more, when the amount (g) of the solute in 100 g of the solvent is the solubility.
上記融着防止剤の具体例としては、塩化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウムなどのカルシウム塩（または錯体）、塩化カリウム、酸化カリウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどのカリウム塩、塩化ナトリウム、酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムなどのナトリウム塩などが挙げられる。 Specific examples of the anti-fusion agent include calcium chloride (or complex) such as calcium chloride, calcium oxide, calcium sulfate, calcium nitrate, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium hydroxide, calcium acetate and calcium citrate, potassium chloride, potassium oxide And potassium salts such as potassium sulfate, potassium nitrate, potassium carbonate, potassium hydroxide and potassium phosphate, sodium salts such as sodium chloride, sodium oxide, sodium sulfate, sodium nitrate, sodium carbonate, sodium hydroxide and sodium phosphate Be
なお、当該混合工程において一次粒子と融着防止剤とを混合させる方法については、特に限定されるものではなく、固体の一次粒子に固体の融着防止剤を混合後、ブレンダーを用いて混合する方法であってもよいし、融着防止剤の溶液中に一次粒子を分散させる方法を行なってもよい。ただし、固体と固体を均一に混合することは困難であるため、一次粒子間に均一かつ確実に融着防止剤を介在させるためには、後者が好ましい方法であるといえる。後者の方法を採用した場合は、一次粒子を分散させた融着防止剤溶液を乾燥させておくことが好ましい。一次粒子と融着防止剤が均一に混合された状態を長期にわたって維持することができるからである。後述する実施例においても、炭酸カルシウム飽和水溶液にハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）一次粒子０．５ｇを分散させ、８０℃にて乾燥させて混合粒子を取得している。 The method of mixing the primary particles and the anti-fusion agent in the mixing step is not particularly limited, and a solid anti-fusion agent is mixed with the solid primary particles and then mixed using a blender. A method may be used, or a method of dispersing primary particles in a solution of anti-fusion agent may be performed. However, since it is difficult to uniformly mix the solid and the solid, it can be said that the latter is the preferred method in order to interpose the anti-fusion agent uniformly and reliably between the primary particles. When the latter method is adopted, it is preferable to dry the anti-fusion agent solution in which the primary particles are dispersed. This is because the state in which the primary particles and the anti-fusion agent are uniformly mixed can be maintained for a long time. Also in the examples described later, 0.5 g of primary particles of hydroxyapatite (HAp) are dispersed in a calcium carbonate saturated aqueous solution and dried at 80 ° C. to obtain mixed particles.
また当該混合工程は、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基のいずれかを有する高分子化合物を含む溶液と、上記一次粒子とを混合し、金属塩（アルカリ金属塩および／またはアルカリ土類金属塩および／または遷移金属塩）をさらに添加する工程であってもよい。上記の工程を採用することによって、高分子化合物がヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）表面に吸着することで融着防止剤混合過程におけるハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）同士の接触を確実に防ぐことができ、その後にカルシウム塩を添加することでハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）表面に確実に融着防止剤を析出させることが可能となる。なお、以下の説明において、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基のいずれかを有する高分子化合物のことを、単に「高分子化合物」と称する。 In the mixing step, the primary particles are mixed with a solution containing a polymer compound having any of a carboxyl group, a sulfuric acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group or an amino group in a side chain, It may be a step of further adding a metal salt (alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt and / or transition metal salt). By employing the above steps, the adsorption of the polymer compound on the surface of hydroxyapatite (HAp) makes it possible to reliably prevent contact between hydroxyapatite (HAp) in the process of mixing the anti-fusion agent, and thereafter calcium By adding a salt, it becomes possible to reliably deposit the anti-fusion agent on the surface of hydroxyapatite (HAp). In the following description, a polymer compound having any of a carboxyl group, a sulfuric acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group or an amino group in the side chain is simply referred to as a "polymer compound". .
上記高分子化合物は、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基のいずれかを有する化合物であれば特に限定されるものではない。例えば、側鎖にカルボキシル基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロース、スチレン−無水マレイン酸共重合体等が挙げられ、側鎖に硫酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸アルキル硫酸エステル、ポリメタクリル酸アルキル硫酸エステル、ポリスチレン硫酸等が挙げられ、側鎖にスルホン酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリメタクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリスチレンスルホン酸等が挙げられ、側鎖にリン酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸アルキルリン酸エステル、ポリメタクリル酸アルキルリン酸エステル、ポリスチレンリン酸、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸等が挙げられ、側鎖にホスホン酸基を有する高分子化合物としては、ポリアクリル酸アルキルホスホン酸エステル、ポリメタクリル酸アルキルホスホン酸エステル、ポリスチレンホスホン酸、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸、ポリビニルアルキルホスホン酸等が挙げられ、側鎖にアミノ基を有する高分子化合物としては、ポリアクリルアミド、ポリビニルアミン、ポリメタクリル酸アミノアルキルエステル、ポリアミノスチレン、ポリペプチド、タンパク質等が挙げられる。なお当該混合工程においては、上記高分子化合物のいずれか１種類を用いればよいが、複数種類の高分子化合物を混合して用いてもよい。 The said high molecular compound will not be specifically limited if it is a compound which has any of a carboxyl group, a sulfuric acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group, or an amino group in a side chain. For example, as a polymer compound having a carboxyl group in a side chain, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, carboxymethylcellulose, styrene-maleic anhydride copolymer, etc. may be mentioned, and as a polymer compound having a sulfate group in a side chain Examples include polyacrylic acid alkyl sulfuric acid ester, polymethacrylic acid alkyl sulfuric acid ester, polystyrene sulfuric acid and the like, and as a polymer compound having a sulfonic acid group in the side chain, polyacrylic acid alkyl sulfonic acid ester, polymethacrylic acid alkyl sulfone Acid ester, polystyrene sulfonic acid, etc., and as the polymer compound having a phosphoric acid group in the side chain, polyacrylic acid alkyl phosphoric acid ester, polymethacrylic acid alkyl phosphoric acid ester, polystyrene phosphoric acid, polyacryloyl aminomethyl phosphonic acid Etc Examples of polymer compounds having a phosphonic acid group in the side chain include polyacrylic acid alkyl phosphonic acid ester, polymethacrylic acid alkyl phosphoric acid ester, polystyrene phosphonic acid, polyacryloyl aminomethyl phosphonic acid, polyvinyl alkyl phosphonic acid and the like. Examples of the polymer compound having an amino group in the side chain include polyacrylamide, polyvinylamine, polymethacrylic acid aminoalkyl ester, polyaminostyrene, polypeptide, protein and the like. In the mixing step, any one kind of the above-mentioned polymer compounds may be used, but a plurality of kinds of polymer compounds may be mixed and used.
なお上記高分子化合物の分子量は特に限定されるものではないが、１００ｇ／ｍｏｌ以上１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下が好ましく、５００ｇ／ｍｏｌ以上５００，０００ｇ／ｍｏｌ以下がさらに好ましく、１，０００ｇ／ｍｏｌ以上３００，０００ｇ／ｍｏｌ以下が最も好ましい。上記好ましい範囲未満であると一次粒子間に入り込む割合が減少し、一次粒子同士の接触を阻止する割合が低くなる。また上記好ましい範囲を超えると、高分子化合物の溶解度が低くなること、当該高分子化合物を含む溶液の粘度が高くなること等の操作性が悪くなるために好ましくない。 The molecular weight of the polymer compound is not particularly limited, but is preferably 100 g / mol or more and 1,000,000 g / mol or less, more preferably 500 g / mol or more and 500,000 g / mol or less, and 1,000 g / mol. Most preferably, it is mol or more and 300,000 g / mol or less. If it is less than the above-mentioned preferable range, the ratio of entering between primary particles decreases, and the ratio of preventing contact between primary particles decreases. Moreover, when the said preferable range is exceeded, it is unpreferable in order that operativity, such as that the solubility of a high molecular compound becomes low, and the viscosity of the solution containing the said high molecular compound, worsen will worsen.
なお高分子化合物を含む溶液は、水溶液であることが好ましい。ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子は強い酸性条件下で溶解してしまうからである。なお高分子化合物が含まれる水溶液のｐＨは、５以上１４以下でＨＡｐ粒子が不溶な条件あれば特に限定されるものではない。当該高分子化合物を含む水溶液は、高分子化合物を蒸留水、イオン交換水等に溶解し、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液でｐＨを調節すればよい。 The solution containing the polymer compound is preferably an aqueous solution. This is because the hydroxyapatite (HAp) sintered particles dissolve under strongly acidic conditions. The pH of the aqueous solution containing the polymer compound is not particularly limited as long as it is a condition of 5 or more and 14 or less and the HAp particles are insoluble. The aqueous solution containing the polymer compound may be prepared by dissolving the polymer compound in distilled water, ion-exchanged water or the like, and adjusting the pH with an aqueous solution of ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
また上記水溶液に含まれる高分子化合物の濃度は、０．００１％ｗ／ｖ以上５０％ｗ／ｖ以下が好ましく、０．００５％ｗ／ｖ以上３０％ｗ／ｖ以下がさらに好ましく、０．０１％ｗ／ｖ以上１０％ｗ／ｖ以下が最も好ましい。上記好ましい範囲未満であると一次粒子間に入り込む量が少なく、一次粒子同士の接触を阻止する割合が低くなる。また上記好ましい範囲を超えると、高分子化合物の溶解が困難となること、当該高分子化合物を含む溶液の粘度が高くなる等の操作性が悪くなるために好ましくない。 In addition, the concentration of the polymer compound contained in the aqueous solution is preferably 0.001% w / v to 50% w / v, more preferably 0.005% w / v to 30% w / v, and 0. The range of 01% w / v to 10% w / v is most preferable. If the amount is less than the above-mentioned preferred range, the amount of penetration between primary particles is small, and the ratio of preventing contact between primary particles is low. Moreover, when it exceeds the said preferable range, since the melt | dissolution of a high molecular compound becomes difficult, and the operativity of the viscosity of the solution containing the said high molecular compound becoming high worsens, it is unpreferable.
本形態における混合工程では、上記高分子化合物を含む溶液と、一次粒子とを混合する。かかる混合は、例えば、当該溶液中に一次粒子を投入し、撹拌操作等によって、当該一次粒子を分散させればよい。かかる操作によって、上記本形態にかかるセラミック粒子群の製造方法では、一次粒子表面に上記高分子化合物が吸着し、カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基のいずれかを当該一次粒子の表面に付加することができる。このとき当該カルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基またはアミノ基は、溶液中でイオンの状態で存在している。 In the mixing step in the present embodiment, a solution containing the above-described polymer compound and primary particles are mixed. For such mixing, for example, primary particles may be introduced into the solution, and the primary particles may be dispersed by stirring operation or the like. By the above operation, in the method for producing a ceramic particle group according to the present embodiment, the polymer compound is adsorbed on the primary particle surface, and a carboxyl group, a sulfuric acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group or an amino group Either can be added to the surface of the primary particles. At this time, the carboxyl group, sulfuric acid group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, phosphonic acid group or amino group is present in the form of ions in the solution.
次に高分子化合物を含む溶液と一次粒子とを混合した溶液に、金属塩（アルカリ金属塩および／またはアルカリ土類金属塩および／または遷移金属塩）をさらに添加すれば、上記一次粒子表面に存在するカルボン酸イオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、アミノイオンと、金属イオン（アルカリ金属イオンおよび／またはアルカリ土類金属イオンおよび／または遷移金属イオン）とが結合し、一次粒子の表面にカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が生じる。かかる金属（アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属および／または遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が、上記融着防止剤として機能する。したがって、金属（アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属および／または遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩がその表面に生じた一次粒子は、いわゆる「混合粒子」である。なお、かかる金属（アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属および／または遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩は沈殿するため、当該沈殿物を回収後、乾燥させて後述する焼結工程に供すればよい。前記乾燥は、例えば減圧条件下（１×１０５Ｐａ以上１×１０−５Ｐａ以下が好ましく、１×１０３Ｐａ以上１×１０−３Ｐａ以下がさらに好ましく、１×１０２Ｐａ以上１×１０−２Ｐａ以下が最も好ましい。）で、加熱（０℃以上２００℃以下が好ましく、２０℃以上１５０℃以下がさらに好ましく、４０℃以上１２０℃以下が最も好ましい。）して行なう方法が挙げられる。なお、上記乾燥においては、乾燥温度を下げることができることから減圧条件下が好ましいが、大気圧条件下で行なってもよい。 Next, if a metal salt (alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt and / or transition metal salt) is further added to a solution in which a solution containing a polymer compound and primary particles are mixed, the surface of the above primary particles is obtained. A combination of a carboxylate ion, a sulfate ion, a sulfonate ion, a phosphate ion, a phosphonate ion, an amino ion, and a metal ion (alkali metal ion and / or alkaline earth metal ion and / or transition metal ion) On the surface of primary particles, carboxylates, sulfates, sulfonates, phosphates, phosphonates and amino acid salts are formed. Such metal (alkali metal and / or alkaline earth metal and / or transition metal) carboxylates, sulfates, sulfonates, phosphates, phosphonates, amino acid salts function as the above anti-fusion agent . Therefore, primary particles having a carboxylate, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, amino acid salt of metal (alkali metal and / or alkaline earth metal and / or transition metal) formed on the surface thereof are , So-called "mixed particles". In addition, since such metal (alkali metal and / or alkaline earth metal and / or transition metal) carboxylate, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, amino acid salt precipitates, the precipitate Is collected, dried, and subjected to the sintering step described later. The drying is performed, for example, under reduced pressure (1 × 10 5 Pa or more and 1 × 10 5 Pa or less is preferable, 1 × 10 3 Pa or more and 1 × 10 3 Pa or less is more preferable, 1 × 10 2 Pa or more and 1 × 10 -2 Pa or less is most preferable.), heated (0 preferably 200 ° C. or less over ° C., further preferably 20 ° C. or higher 0.99 ° C. or less, and a method in which the 40 ° C. or higher 120 ° C. or less performed most preferred.) to Be In addition, in the said drying, although drying temperature can be lowered, although pressure reduction conditions are preferable, you may carry out on atmospheric pressure conditions.
上記アルカリ金属塩としては、特に限定されるものではないが、例えば塩化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ酸ナトリウム、酸化ナトリウム、過酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、リン化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化カリウム、次亜塩素酸カリウム、亜塩素酸カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ酸カリウム、酸化カリウム、過酸化カリウム、硫酸カリウム、チオ硫酸カリウム、セレン酸カリウム、亜硝酸カリウム、硝酸カリウム、リン化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等が利用可能である。 Examples of the alkali metal salt include, but are not limited to, sodium chloride, sodium hypochlorite, sodium chlorite, sodium bromide, sodium bromide, sodium iodide, sodium iodide, sodium oxide, sodium peroxide, Sodium sulfate, sodium thiosulfate, sodium selenate, sodium nitrite, sodium nitrate, sodium nitrate, sodium phosphate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium chloride, potassium hypochlorite, potassium chlorite, potassium bromide, potassium iodide Potassium iodide, potassium oxide, potassium peroxide, potassium sulfate, potassium thiosulfate, potassium selenate, potassium nitrite, potassium nitrate, potassium phosphate, potassium carbonate, potassium hydroxide, and the like can be used.
また上記アルカリ土類金属塩としては、例えば塩化マグネシウム、次亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、過酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、チオ硫酸マグネシウム、セレン酸マグネシウム、亜硝酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、リン化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カルシウム、次亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ酸カルシウム、酸化カルシウム、過酸化カルシウム、硫酸カルシウム、チオ硫酸カルシウム、セレン酸カルシウム、亜硝酸カルシウム、硝酸カルシウム、リン化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が利用可能である。 Further, as the alkaline earth metal salt, for example, magnesium chloride, magnesium hypochlorite, magnesium chlorite, magnesium bromide, magnesium iodide, magnesium iodide, magnesium iodide, magnesium oxide, magnesium peroxide, magnesium sulfate, magnesium thiosulfate Magnesium selenate, magnesium nitrite, magnesium nitrate, magnesium phosphate, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, calcium chloride, calcium hypochlorite, calcium chlorite, calcium bromide, calcium iodide, calcium iodide, calcium oxide Calcium, calcium peroxide, calcium sulfate, calcium thiosulfate, calcium selenate, calcium nitrite, calcium nitrate, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium hydroxide and the like can be used.
また上記遷移金属塩としては、例えば塩化亜鉛、次亜塩素酸亜鉛、亜塩素酸亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、ヨウ酸亜鉛、酸化亜鉛、過酸化亜鉛、硫酸亜鉛、チオ硫酸亜鉛、セレン酸亜鉛、亜硝酸亜鉛、硝酸亜鉛、リン化亜鉛、炭酸亜鉛、水酸化亜鉛、塩化鉄、次亜塩素酸鉄、亜塩素酸鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、ヨウ酸鉄、酸化鉄、過酸化鉄、硫酸鉄、チオ硫酸鉄、セレン酸鉄、亜硝酸鉄、硝酸鉄、リン化鉄、炭酸鉄、水酸化鉄等が利用可能である。またニッケル化合物であってもよい。 Moreover, as the transition metal salt, for example, zinc chloride, zinc hypochlorite, zinc chlorite, zinc bromide, zinc iodide, zinc iodide, zinc iodide, zinc oxide, zinc peroxide, zinc sulfate, zinc thiosulfate, selenium Acid, zinc nitrite, zinc nitrate, zinc phosphate, zinc carbonate, zinc hydroxide, iron chloride, iron hypochlorite, iron chlorite, iron bromide, iron iodide, iron iodide, iron iodide, iron oxide, Iron peroxide, iron sulfate, iron thiosulfate, iron selenate, iron nitrite, iron nitrate, iron phosphide, iron carbonate, iron hydroxide and the like can be used. It may also be a nickel compound.
なお高分子化合物を含む溶液と一次粒子とを混合した溶液に添加する金属塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩）は、１種類であっても、２種類以上の混合物であってもよい。また金属塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属）は、固体の状態でもよいが、均一に添加することができること、および添加する濃度を制御することが可能である等の理由から水溶液として添加することが好ましい。また添加する金属塩（アルカリ金属塩および／またはアルカリ土類金属塩および／または遷移金属塩）の量（濃度）は、一次粒子表面に存在するカルボン酸イオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、アミノイオンと結合して、金属（アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属および／または遷移金属）のカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、アミノ酸塩が生じる条件であれば特に限定されるものではなく、適宜検討の上、決定すればよい。 The metal salt (alkali metal salt, alkaline earth metal salt, transition metal salt) to be added to the mixed solution of the solution containing the polymer compound and the primary particles is a mixture of two or more kinds even if it is one kind. It may be. Also, metal salts (alkali metal salts, alkaline earth metal salts, transition metals) may be in the solid state, but can be added uniformly, and because the concentration to be added can be controlled, etc. It is preferable to add as an aqueous solution. Further, the amount (concentration) of the metal salt (alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt and / or transition metal salt) to be added is the carboxylate ion, sulfate ion, sulfonate ion, phosphoric acid present on the primary particle surface. Ion, phosphonate ion, amino ion, metal carboxylate (alkali metal and / or alkaline earth metal and / or transition metal), sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, The condition is not particularly limited as long as the amino acid salt is generated, and it may be determined after appropriate examination.
なお、ポリアクリル酸ナトリウムは水に可溶なため、本混合工程において融着防止剤としてそのまま利用可能であるが、ポリアクリル酸カルシウムは水に不溶なため、一旦ポリアクリル酸のみを一次粒子表面に吸着させた後に、カルシウム塩等を添加することで、ポリアクリル酸カルシウムを一次粒子表面に析出させるようにすることが好ましい。また、高温（約３００℃以上）で一次粒子を仮焼する際に高分子化合物は分解するため、仮焼後も融着防止剤として機能するように、高分子化合物の金属塩を一次粒子の表面に析出させておくことが好ましいといえる。ただし高分子化合物が分解しない（軟化しない）温度において一次粒子を仮焼（熱処理）する場合は、高分子化合物の金属塩を一次粒子の表面に析出させておく必要は特にない。 In addition, although sodium polyacrylate is soluble in water, it can be used as an antifusing agent as it is in the present mixing step, but calcium polyacrylate is insoluble in water, so only polyacrylic acid is once primary particle surface. Preferably, calcium polyacrylate is precipitated on the surface of the primary particles by adding a calcium salt or the like after the adsorption. In addition, since the polymer compound is decomposed when the primary particles are calcined at a high temperature (about 300 ° C. or more), the metal salt of the polymer compound is used as the primary particle so as to function as an anti-fusion agent even after calcination. It is preferable to deposit on the surface. However, when the primary particles are calcined (heat treatment) at a temperature at which the polymer compound does not decompose (do not soften), it is not particularly necessary to precipitate the metal salt of the polymer compound on the surface of the primary particles.
（焼結工程）
当該焼結工程は、上記混合工程によって得られた混合粒子を焼結温度に曝して、当該混合粒子に含まれる一次粒子をセラミック粒子（焼結体粒子）にする工程である。一次粒子の粒子間に融着防止剤が介在しているために、焼結工程における高温条件に曝された場合であっても一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。
(Sintering process)
The said sintering process is a process of exposing the mixed particle obtained by the said mixing process to sintering temperature, and making the primary particle contained in the said mixed particle into a ceramic particle (sintered particle). Since the antifusing agent intervenes between the particles of the primary particles, it is possible to prevent the fusion of the primary particles even when exposed to high temperature conditions in the sintering step.
当該焼結工程における焼結温度は、セラミック粒子の硬度が所望の硬度となるように適宜設定すればよく、例えば、１００℃〜１８００℃の範囲内がより好ましく、１５０℃〜１５００℃がさらに好ましく、２００℃〜１２００℃が最も好ましい。なお焼結時間については所望するセラミック粒子の硬度等を基準に適宜設定すればよい。後述する実施例においては、８００℃で１時間焼結を行なっている。 The sintering temperature in the sintering step may be appropriately set so that the hardness of the ceramic particles becomes a desired hardness, for example, more preferably in the range of 100 ° C. to 1800 ° C., still more preferably 150 ° C. to 1500 ° C. And 200 ° C. to 1200 ° C. are most preferable. The sintering time may be appropriately set based on the desired hardness of the ceramic particles and the like. In the examples described below, sintering is performed at 800 ° C. for 1 hour.
なお、当該焼結工程に用いる装置等は特に限定されるものではなく、製造規模、製造条件等に応じて市販の焼成炉を適宜選択の上、採用すればよい。 In addition, the apparatus etc. which are used for the said sintering process are not specifically limited, According to a manufacturing scale, manufacturing conditions, etc., after selecting a commercially available calcination furnace suitably, it may be adopted.
（除去工程）
当該除去工程は、焼結工程によって得られたセラミック粒子群の粒子間に混在する融着防止剤を取り除く工程である。
(Removal process)
The said removal process is a process of removing the anti-fusion agent mixed between the particle | grains of the ceramic particle group obtained by the sintering process.
除去の手段および手法については、上記混合工程において採用した融着防止剤に応じて適宜採用すればよい。例えば、溶媒溶解性を有する融着防止剤を用いた場合は、セラミック粒子を溶解しない溶媒（非溶解性）でかつ融着防止剤を溶解する（溶解性）溶媒を用いることによって、融着防止剤のみを溶解して除去することができる。用いる溶媒としては、上記要件を満たす溶媒であれば特に限定されるものではなく、水系溶媒であっても、有機溶媒であってもよい。例えば、水系溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられ、有機溶媒としては、アセトン、トルエン等が挙げられる。 The removal means and method may be appropriately adopted in accordance with the anti-fusion agent employed in the mixing step. For example, in the case of using a fusion inhibitor having solvent solubility, fusion is prevented by using a solvent which does not dissolve the ceramic particles (non-dissolving) and a solvent which dissolves the fusion inhibitor (dissolution). Only the agent can be dissolved and removed. It will not specifically limit, if it is a solvent which satisfy | fills the said requirements as a solvent to be used, It may be a water-based solvent, and an organic solvent may be sufficient. For example, water, ethanol, methanol and the like can be mentioned as the aqueous solvent, and acetone, toluene and the like can be mentioned as the organic solvent.
また上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、シュウ酸塩、エチレンジアミン、ビピリジン、エチレンジアミン四酢酸塩などのキレート化合物を含んでいても良い。さらに上記水系溶媒は、融着防止剤の水への溶解性を上げるために、塩化ナトリウム、硝酸アンモニウム、炭酸カリウムなどの電解質イオンを含んでいても良い。 The aqueous solvent may contain a chelate compound such as oxalate, ethylenediamine, bipyridine and ethylenediaminetetraacetate in order to increase the solubility of the anti-fusion agent in water. Furthermore, the aqueous solvent may contain electrolyte ions such as sodium chloride, ammonium nitrate, potassium carbonate and the like in order to increase the solubility of the anti-fusion agent in water.
ただし、当該除去工程において有機溶媒の使用に対応する設備が不要となること、有機溶媒廃液処理が不要となること、製造作業の安全性が高いこと、環境に対するリスクが低いこと等の理由から、使用する溶媒は水系溶媒が好ましい。 However, because there is no need for equipment corresponding to the use of the organic solvent in the removal step, no need for organic solvent waste liquid treatment, high safety of the manufacturing operation, and a low risk to the environment, etc. The solvent used is preferably an aqueous solvent.
なお、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子の場合は、ｐＨ４．０以下の条件においてハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子が溶解するため、ｐＨ４．０〜ｐＨ１２．０で除去工程を行なうことが好ましい。 In the case of sintered hydroxyapatite (HAp) particles, the sintered hydroxyapatite (HAp) particles are dissolved under conditions of pH 4.0 or less, so the removal process should be performed at pH 4.0 to pH 12.0. preferable.
ところで、溶媒を用いて融着防止剤を除去する場合は、焼結工程によって得られた融着防止剤を含むセラミック粒子群を溶媒に懸濁させた後、ろ過または遠心分離によってセラミック粒子のみを回収すればよい。本形態にかかるセラミック粒子群の製造方法において上記操作は、１回に限られるものではなく２回以上行なってもよい。上記操作を複数回行なうことで、セラミック粒子間の融着防止剤の除去率がさらに向上するものといえる。ただし、製造工程が複雑になること、製造コストが高くなること、セラミック粒子の回収率が低下すること等の理由により、必要以上に上記操作を行なうことは好ましくない。よって上記操作の回数は、目標とする融着防止剤の除去率を基準に適宜決定すればよい。 By the way, when removing the anti-fusion agent using a solvent, after suspending the ceramic particle group containing the anti-fusion agent obtained by the sintering step in the solvent, only the ceramic particles are filtered or centrifuged. It may be recovered. In the method for producing a ceramic particle group according to the present embodiment, the above operation is not limited to once, and may be performed twice or more. It can be said that the removal rate of the anti-sticking agent between the ceramic particles is further improved by performing the above operation a plurality of times. However, it is not preferable to carry out the above-described operation more than necessary because the production process becomes complicated, the production cost becomes high, and the recovery rate of the ceramic particles decreases. Therefore, the number of times of the above operation may be appropriately determined based on the target removal rate of the anti-fusion agent.
なお本工程には、さらに粒子径を均一にするために分級する工程が含まれていてもよい。 The process may further include a process of classifying in order to make the particle diameter uniform.
上記溶媒を用いて融着防止剤を除去する方法の他、融着防止剤に磁性体を用いることによって、マグネットを用いて融着防止剤を除去することができる。より具体的には、焼結工程によって得られた融着防止剤を含むセラミック粒子（粗セラミック粒子）群を適当な溶媒（水等）に懸濁して分散させた後、当該懸濁液に磁力をかけ、融着防止剤のみをマグネットに吸着させ、吸着しなかったセラミック粒子のみを回収する。また特に溶媒に懸濁することなく、粗セラミック粒子をすりつぶして粉体にした後、マグネットによって融着防止剤を分離する方法を行なってもよい。ただし、懸濁液にした方がセラミック粒子と融着防止剤が剥離しやすく、融着防止剤の除去率は高いといえる。なお、この手法を適用することができるセラミック粒子は、非磁性体または、弱磁性体であることが好ましい。 In addition to the method of removing the anti-fusion agent using the solvent, the anti-fusion agent can be removed using a magnet by using a magnetic substance as the anti-fusion agent. More specifically, the group of ceramic particles (rough ceramic particles) containing the anti-fusion agent obtained by the sintering step is suspended and dispersed in a suitable solvent (such as water), and then the magnetic force is applied to the suspension. The magnet is made to adsorb only the anti-fusion agent, and only the non-adsorbed ceramic particles are recovered. In addition, a method may be used in which the anti-sticking agent is separated by a magnet after the crude ceramic particles are ground into powder without being suspended in a solvent. However, when the suspension is used, the ceramic particles and the anti-fusion agent are easily separated, and it can be said that the removal rate of the anti-fusion agent is high. The ceramic particle to which this method can be applied is preferably a nonmagnetic material or a weak magnetic material.
（酸洗い工程）
酸洗い工程は、焼結工程により得られたセラミック粒子（焼結体粒子）を酸によって洗浄する工程である。洗浄工程の目的は、焼結体粒子に含まれる炭酸カルシウムなどを除くことである。
(Acid wash process)
The pickling step is a step of washing the ceramic particles (sintered particles) obtained by the sintering step with an acid. The purpose of the cleaning step is to remove calcium carbonate and the like contained in the sintered particles.
酸は、セラミック粒子に損傷を与えない程度の弱い酸が用いられる。例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、又はこれらのアンモニウム塩が挙げられる。 As the acid, a weak acid which does not damage the ceramic particles is used. For example, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, or ammonium salts thereof can be mentioned.
酸洗い工程は、リン酸カルシウム焼結体を酸溶液に懸濁させることなどによって行われる。例えば、リン酸カルシウム焼結体を酸溶液に懸濁させ、遠心分離を行った後、上澄みを捨てるという操作を、上澄みのｐＨが６．０〜９（好ましくは、６．５〜８．５、さらに好ましくは７．０〜７．５）になるまで繰り返し行うことによって、酸洗い工程が行われる。より詳細には、例えば、０．２ｗｔ％の硝酸アンモニウム水溶液にＨＡｐを懸濁させ、５分間超音波照射を行い、遠心分離により固液分離し、上澄みを捨てる。この操作を上澄みのｐＨが８となるまで繰り返した後、脱イオン水に懸濁させ、遠心分離し、上澄みを捨てる操作を三回以上繰り返すことを行うことによって、酸洗い工程を行ってもよい。 The pickling step is performed by suspending a calcium phosphate sintered body in an acid solution or the like. For example, the calcium phosphate sintered body is suspended in an acid solution, centrifuged, and then the supernatant is discarded. The pH of the supernatant is 6.0 to 9 (preferably 6.5 to 8.5, and further, The pickling step is carried out preferably by repeating the process to 7.0 to 7.5). More specifically, for example, HAp is suspended in 0.2 wt% ammonium nitrate aqueous solution, ultrasonicated for 5 minutes, solid-liquid separation is performed by centrifugation, and the supernatant is discarded. This operation may be repeated until the pH of the supernatant reaches 8, and then suspended in deionized water and centrifuged, and the operation of discarding the supernatant may be repeated three or more times to perform the acid washing step. .
（粉砕工程）
粉砕工程は、前記焼結工程後の凝集体を粉砕し、所望サイズの焼成リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。ここで、通常、二次粒子化した焼成体は、相当程度の粉砕工程を実施しても一次粒子サイズまで微小化することはほぼ不可能である。他方、本形態の手法によると、簡素な粉砕工程でも、容易に一次粒子サイズレベルまで粉砕することが可能となる。ここで、粉砕手法は、特に限定されず、例えば、超音波処理、粉砕球を用いての粉砕処理である。尚、粉砕処理後、未粉砕のものを除去する等して、より径の小さい粒子を収集してもよい。
(Crushing process)
The pulverizing step is a step of pulverizing the aggregate after the sintering step to obtain calcined calcium phosphate particles having a desired size. Here, in general, it is almost impossible to reduce the size of the secondary particles to the primary particle size even if a considerable degree of pulverizing process is performed. On the other hand, according to the method of the present embodiment, it is possible to easily grind to the primary particle size level even with a simple grinding step. Here, the pulverizing method is not particularly limited, and for example, ultrasonication and pulverizing treatment using a pulverizing ball. In addition, after the pulverizing treatment, particles having a smaller diameter may be collected by removing the uncrushed ones or the like.
（乾燥工程）
乾燥工程は、前記粉砕工程や前記洗浄工程後、加熱する等して、溶媒を除去し、リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。乾燥手法は、特に限定されない。
(Drying process)
The drying step is a step of removing the solvent by heating or the like after the pulverizing step and the washing step to obtain calcium phosphate particles. The drying method is not particularly limited.
＜＜２．第２の製造方法により得られるリン酸カルシウム焼結体粒子群＞＞
＜２−１．球状リン酸カルシウム焼結体粒子群＞
本製造方法により得られる球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、セラミック粒子を含むセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、１０ｎｍ〜７００ｎｍの範囲内で、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、前記セラミック粒子が、炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。更に、前記セラミック粒子が、少なくともその表面に炭酸アパタイトを含む。
<< 2. Calcium phosphate sintered particles obtained by the second production method >>
<2-1. Spherical calcium phosphate sintered particles>
The spherical calcium phosphate sintered body particle group obtained by the present manufacturing method is a ceramic particle group containing ceramic particles, and the ceramic particle is sintered with calcium phosphate in a particle diameter range of 10 nm to 700 nm. It is a body particle, and the ceramic particle is a ceramic particle group characterized by not containing calcium carbonate substantially. Furthermore, the ceramic particles contain carbonated apatite on at least the surface thereof.
更に、本製造方法により得られる球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、３０％以下であることが好適であり、２５％以下であることが好適であり、２０％以下であることが特に好適である。当該セラミック粒子群は、微粒子且つ粒子径の均一な（粒度分布が狭い）ものである。それゆえ、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性、溶解性が変化する事態を防止することが可能となる。また、当該セラミック粒子群は、高い分散性を示すものである。 Furthermore, in the spherical calcium phosphate sintered body particles obtained by the present production method, the variation coefficient of the particle diameter of the ceramic particles is preferably 30% or less, and more preferably 25% or less. It is particularly preferable that the content is 20% or less. The ceramic particle group is a fine particle having a uniform particle size (narrow particle size distribution). Therefore, there is an effect that it can be adsorbed more uniformly to the medical polymer material without performing additional operations such as particularly high classification. And since it does not contain calcium carbonate, when using as a biomaterial, it becomes possible to prevent the situation where biocompatibility and solubility of material change. Moreover, the said ceramic particle group shows high dispersibility.
また、別の側面からは、本製造方法により得られる球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、球状のセラミック粒子を含むセラミック粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占め、上記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該セラミック粒子群は、その過半数が溶媒中で分散性の優れた単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊（単結晶一次粒子）として存在している。それゆえ、既述の医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。また、一次粒子同士の結合が無いため、比表面積が高い。更には、生体内で安定性が高く、分散性に優れることから薬剤の担持及び徐放が可能な医療用材料として利用できるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性やリン酸カルシウム本来の溶解性が維持される。なお、このように、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を、セラミック粒子としてもよい。 From another aspect, the spherical calcium phosphate sintered body particle group obtained by the present manufacturing method is a ceramic particle group including spherical ceramic particles, and is a primary particle consisting of a single crystal, or a primary consisting of the single crystal When a particle aggregate in which particles are aggregated by ionic interaction is a single crystal primary particle, the proportion of single crystal primary particles contained in the ceramic particle group accounts for a majority, and the ceramic particles are calcium phosphate sintered particles. And the ceramic particle group is substantially free of calcium carbonate. The ceramic particle group is a primary particle consisting of a single crystal, the majority of which is excellent in dispersibility in a solvent, or a particle aggregate (single crystal primary particle) in which the primary particles consisting of the single crystal are aggregated by ionic interaction. As exists. Therefore, there is an effect that the adsorption onto the aforementioned medical polymer base material is facilitated. In addition, since there is no bonding between primary particles, the specific surface area is high. Furthermore, since the stability in a living body is high and the dispersibility is excellent, there is an effect that it can be used as a medical material which can carry and release a drug. And since it does not contain calcium carbonate substantially, when it uses as a biomaterial, the biocompatibility of material and the original solubility of calcium phosphate are maintained. In addition, it is good also as particle | grains which the particle | grains which the primary particle which consists of, or the said single crystal gathered by ionic interaction in this way are ceramic particles.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が、７０％以上であってもよい。このような構成をとることで、医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。 In the ceramic particle group, the ratio of single crystal primary particles contained in the ceramic particle group may be 70% or more. By adopting such a configuration, an effect of facilitating adsorption to the medical polymer substrate is exhibited.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子の粒子径が、１０ｎｍ〜７００ｎｍの範囲内であってもよい。当該構成によれば、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。 In the ceramic particle group, the particle diameter of the ceramic particles may be in the range of 10 nm to 700 nm. According to the said structure, it is effective in the ability to make it adsorb | suck more uniformly with respect to a medical polymeric material.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、２０％以下であってもよい。当該構成をとることにより、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。 The ceramic particle group may have a coefficient of variation in particle diameter of the ceramic particle group of 20% or less. By taking the configuration, it is possible to more uniformly adsorb the medical polymer material without performing additional operations such as particularly high classification.
また、当該セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子であってもよい。当該粒子は、更に生体適合性が高く、広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体で構成されている。そのため、医療用材料として特に好ましい。 In addition, the ceramic particles may be hydroxyapatite (HAp) sintered particles. The particles are further composed of a hydroxyapatite (HAp) sintered body that is more biocompatible and can be used in a wide range of applications. Therefore, it is particularly preferable as a medical material.
＜２−２．ロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群＞
本製造方法により得られるロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、セラミック粒子を含むセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が３０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、１〜３０であるセラミック粒子であって、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含まないことを特徴とするセラミック粒子群である。更に、前記セラミック粒子が、少なくともその表面に炭酸アパタイトを含む。
2-2. Rod-like sintered calcium phosphate particles>
The rod-like sintered body of calcium phosphate particles obtained by this production method is a ceramic particle group containing ceramic particles, and the particle diameter of the ceramic particles is 30 nm to 5 μm in the maximum diameter of the short axis and 75 nm to 75 nm in the long axis. Ceramic particles which are 10 μm, grow in the c-axis direction, and have a crystal aspect ratio (c-axis length / a-axis length) of 1 to 30, and the ceramic particles are calcium phosphate sintered particles, And, the ceramic particle group is substantially free of calcium carbonate. Furthermore, the ceramic particles contain carbonated apatite on at least the surface thereof.
当該ロッド状リン酸カルシウム焼成粒子群は、接着に供する面積が従来の微粒子より格段に広いため、高分子基材との接着性を向上できるので、カテーテル等の生体親和性医用材料など、高分子表面に修飾するのに適している。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料から炭酸ガスが発生する事態を防止することが可能となる。尚、高分子表面に修飾する方法としては、リン酸カルシウム（例えばハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）ナノ粒子）の活性基と高分子基体、例えば、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴム、の活性基と化学反応させて複合体とする方法や、硬化性接着剤を用いる方法、高分子基材を融点近傍まで加熱して基材に埋設させる方法等を用いることができる（これは前記の球状リン酸カルシウム焼結体粒子群も同様）。なお、ロッド形状としては、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造であってもよい。 Since the area to be provided for adhesion is much larger than that of the conventional fine particles, the rod-like calcium phosphate calcined particle group can improve the adhesion to the polymer substrate, and therefore, the polymer surface such as a biocompatible medical material such as a catheter can be improved. Suitable for modification. And since it does not contain calcium carbonate substantially, when using as a biomaterial, it becomes possible to prevent the situation which a carbon dioxide gas generate | occur | produces from a material. In addition, as a method of modifying the polymer surface, graft polymerization of an active group of calcium phosphate (for example, hydroxyapatite (HAp) nanoparticles) and a polymer substrate, for example, a vinyl-based polymerizable monomer having a carboxyl group on the surface is performed. A method of chemically reacting with the active group of the silicone rubber to form a complex, a method of using a curable adhesive, a method of heating the polymer substrate to near the melting point and embedding it in the substrate can be used. (This also applies to the above-mentioned spherical calcium phosphate sintered particle group). In addition, as a rod shape, it may be a truncated columnar structure in which the tip angle has an oblique surface.
また、当該セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。当該粒子は、更に生体適合性が高く、広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト焼結体で構成されている。そのため、医療用材料として特に好ましい。 In addition, the ceramic particles may be sintered hydroxyapatite particles. The particles are further composed of a hydroxyapatite sintered body that is more biocompatible and can be used in a wide range of applications. Therefore, it is particularly preferable as a medical material.
＜２−３．一般式で表したリン酸カルシウム焼結体粒子群＞
本製造方法により得られる、上記の２−１および２−２のリン酸カルシウム焼結体粒子群は、以下の一般式
Ｃａｘ（ＰＯ４）６−ｙ（ＣＯ３）ｙ（ＯＨ）２
（式中、ｘは８以上１２以下の数（好ましくは、９以上１１以下の数、さらに好ましくは、９．５以上１０．５以下の数）であり、ｙは０より大きく、３以下の数（好ましくは、０より大きく、２以下の数、さらに好ましくは、０より大きく、１以下の数）である）
で表されてもよい。
<2-3. Calcium phosphate sintered particles expressed by general formula>
The above-mentioned 2-1 and 2-2 calcium phosphate sintered particles obtained by the present production method have the following general formula Ca x (PO 4 ) 6-y (CO 3 ) y (OH) 2
(Wherein x is a number of 8 or more and 12 or less (preferably a number of 9 or more and 11 or less, more preferably a number of 9.5 or more and 10.5 or less), y is greater than 0 and 3 or less A number (preferably a number greater than 0 and less than or equal to 2 and more preferably a number greater than 0 and less than or equal to 1)
It may be represented by
Ｃａ、（ＰＯ４）、ＣＯ３の測定方法は、以下のとおりである。ＣａならびにＰＯ４は、測定サンプルを1Ｎ 硝酸に溶解し、式量換算で１００ｐｐｍとなるように測定溶液を調整し、ＩＣＰ発光分析（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、ｉＣＡＰ７６００Ｄｕｏ）を用いて上記測定溶液を測定する。また、ＣＯ３は、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、７００℃〜９５０℃の温度帯において減少した重量から、脱炭酸量を評価する。 The measuring method of Ca, (PO 4 ) and CO 3 is as follows. Ca and PO 4 dissolve the measurement sample in 1 N nitric acid, adjust the measurement solution to 100 ppm in terms of formula weight, and use ICP emission analysis (Thermo Fisher Scientific, iCAP 7600 Duo) to measure the above solution Measure Further, CO 3 was measured by a thermogravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under nitrogen stream at 10 ° C./min. The decarbonated amount is evaluated from the decreased weight in the temperature range of 700 ° C to 950 ° C.
＜２−３．構造＞
次に、本形態に係る製造方法により得られるリン酸カルシウム焼結体粒子群の構造について説明する。
<2-3. Structure>
Next, the structure of the calcium phosphate sintered body particle group obtained by the manufacturing method according to the present embodiment will be described.
本形態は、炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを主な特徴とする、リン酸カルシウム焼結体粒子群である。また、少なくともその表面に炭酸アパタイトを含む。 The present embodiment is a calcium phosphate sintered particle group characterized mainly by containing substantially no calcium carbonate. In addition, at least the surface thereof contains carbonated apatite.
本発明者らは、特許文献１の発明を実施すると、リン酸カルシウム焼結体粒子の表面に炭酸カルシウムが生じることを見いだした。驚くべきことに、炭酸カルシウムなどの炭酸を含む融着防止剤を使用した場合だけではなく、硝酸カルシウム、硝酸ナトリウムなどの炭酸を含まない融着防止剤を使用した場合においても、リン酸カルシウム焼結体粒子の表面に炭酸カルシウムが生じた（下記の比較例２−２および２−３を参照）。その理由は、硝酸カルシウムや硝酸ナトリウムは、加熱することにより酸化カルシウム、酸化ナトリウムに変化する。これらの物質は強塩基であり、電気炉内に存在している二酸化炭素と反応し、炭酸カルシウムを生じる。また、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）はイオン交換を容易に起こすため、融着防止剤として使用した塩を構成するイオンとハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）を構成するイオンとが交換し、結晶構造が変化する。その際、ハイドロキシアパタイト表面がカルシウムイオン過多となり、電気炉中の二酸化炭素と反応して炭酸カルシウムを生成すると推測される。本発明者らは、酸洗い工程などによって、この炭酸カルシウムを除くことによって、リン酸カルシウム焼結体粒子（粒子群）の表面などに、炭酸アパタイトが生じることを見出した。 The inventors of the present invention found that when the invention of Patent Document 1 was carried out, calcium carbonate was generated on the surface of calcium phosphate sintered particles. It is surprising that calcium phosphate sintered bodies are used not only when using an anti-fusion agent containing carbonic acid such as calcium carbonate but also when using an anti-fusion agent containing no carbonic acid such as calcium nitrate and sodium nitrate. Calcium carbonate was produced on the surface of the particles (see Comparative Examples 2-2 and 2-3 below). The reason is that calcium nitrate and sodium nitrate are converted to calcium oxide and sodium oxide by heating. These substances are strong bases and react with carbon dioxide present in the electric furnace to produce calcium carbonate. In addition, since hydroxyapatite (HAp) easily causes ion exchange, ions forming the salt used as the anti-fusion agent and ions forming hydroxyapatite (HAp) are exchanged to change the crystal structure. At that time, it is presumed that the hydroxyapatite surface is rich in calcium ions, and reacts with carbon dioxide in the electric furnace to form calcium carbonate. The present inventors have found that carbonate apatite is produced on the surface or the like of sintered calcium phosphate particles (particle group) by removing this calcium carbonate by an acid washing step or the like.
本形態においては、炭酸カルシウムを含まず、且つ、少なくともリン酸カルシウム焼結体粒子（粒子群）の表面に、炭酸アパタイトを含むことによって、生体親和性低下や溶解性変化が抑制され、高い分散性を示すリン酸カルシウム焼結体粒子とすることが可能となる。 In this embodiment, by containing carbonated apatite on the surface of at least the surface of sintered calcium phosphate particles (particles) without containing calcium carbonate, the decrease in biocompatibility and the change in solubility are suppressed, and high dispersibility is achieved. It becomes possible to obtain the calcium phosphate sintered particles shown.
さらに、本形態においては、アルカリ金属元素を含有しないことにより、結晶性がより高められ、溶解し難く、更には細胞接着性に優れるリン酸カルシウム焼結体粒子とすることが可能となる。 Furthermore, in the present embodiment, by not containing an alkali metal element, crystallinity can be further improved, dissolution is difficult, and calcium phosphate sintered particles excellent in cell adhesion can be obtained.
ここで、「炭酸カルシウムを含有しない」とは、炭酸カルシウムを実質的に含有しないことであり、微量の含有を必ずしも排除するものではないが、より具体的には、以下の（１）〜（３）の基準を満たすことである。
（１）Ｘ線回折の測定結果より炭酸カルシウムが、炭酸カルシウム（式量：１００．０９）／ハイドロキシアパタイト（式量：１００４．６２）＝０．１／９９．９（式量換算比）以下である。
（２）熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定において、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察されない。
（３）ＦＴ−ＩＲ測定において得られるスペクトルをクベルカムンク（ＫＭ）式で計算した吸光度を示したチャートにおいて、波数が８６０ｃｍ−１〜８９０ｃｍ−１の間に現れるピークを分離し、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察されない。なお、ピーク分離は、例えば、fityk 0.9.4というソフトを用いて、Function Type：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardtという条件で処理することによって行う。
Here, "does not contain calcium carbonate" means that it does not substantially contain calcium carbonate and does not necessarily exclude a slight amount of inclusion, but more specifically, the following (1) to (1) It is to meet the criteria of 3).
(1) From the measurement results of X-ray diffraction, calcium carbonate is calcium carbonate (formula weight: 100.09) / hydroxyapatite (formula weight: 1004.62) = 0.1 / 99.9 (formula conversion ratio) or less It is.
(2) In thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement, a weight loss of 2% or more at a temperature of 650 ° C. to 800 ° C. with a clear endotherm is not observed.
(3) In the FT-IR spectra obtained in the measurement Kubelka-Munk (KM) chart showing the calculated absorbance by the equation, separated peaks wavenumber appears between 860cm -1 ~890cm -1, is attributed to calcium carbonate The peak around 877 cm -1 is not observed. The peak separation is performed, for example, by using a software of fityk 0.9.4, under the condition of Function Type: Gaussian, Fitting Method: Levenberg-Marquardt.
「炭酸アパタイトを含む」とは、公知の炭酸アパタイトの測定方法に従って測定した結果、炭酸アパタイトが存在することを言う。例えば、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、１３５０ｃｍ−１〜１５００ｃｍ−１に吸収が観察されることを言う。 "Containing carbonated apatite" refers to the presence of carbonated apatite as a result of measurement according to a known method of measuring carbonated apatite. For example, in the FT-IR spectrum, it means that absorption is observed at 1350 cm −1 to 1500 cm −1 .
なお、ＦＴ−ＩＲ分析装置及び測定条件は下記の通りである。臭化カリウム〔ＫＢｒ〕に対して１０重量％となるようハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群をとり、メノウ乳鉢にて十分粉砕した測定サンプルを、パーキンエルマー製ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いて拡散反射にて４５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１の範囲を積算回数８回で測定する。 The FT-IR analyzer and the measurement conditions are as follows. The particles of hydroxyapatite (HAp) fired particles are taken to be 10% by weight with respect to potassium bromide [KBr], and the measurement sample sufficiently ground in an agate mortar is diffusely reflected using FT-IR Spectrum 100 made by Perkin Elmer. by measuring the range of 450cm -1 ~4000cm -1 at 8 cumulative.
また、熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定条件は下記の通りである。熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、７００℃〜９５０℃の温度帯において減少した重量から、脱炭酸量を評価する。 Moreover, the thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement conditions are as follows. A thermogravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under nitrogen stream at 10 ° C./min. The decarbonated amount is evaluated from the decreased weight in the temperature range of 700 ° C to 950 ° C.
また、「アルカリ金属元素を含有しない」とは、各アルカリ金属元素に関して、リン酸カルシウム焼結体粒子全体の重量に対するアルカリ金属元素の重量が１０ｐｐｍ以下（好適には、１ｐｐｍ以下）であることを示す。なお、分析方法としては従来公知の方法を適用可能であり、例えば、ＩＣＰ−ＭＳにより分析を行えばよい。 Moreover, "does not contain an alkali metal element" shows that the weight of the alkali metal element with respect to the weight of the whole calcium phosphate sintered body particle is 10 ppm or less (preferably 1 ppm or less) with respect to each alkali metal element. In addition, a conventionally well-known method is applicable as an analysis method, For example, what is necessary is just to analyze by ICP-MS.
更には、前述のように、本形態によれば、カルシウム以外のアルカリ土類金属元素や、遷移金属元素を含有しないリン酸カルシウム焼結体粒子群とすることも可能である。 Furthermore, as described above, according to the present embodiment, it is also possible to use a calcium phosphate sintered particle group that does not contain an alkaline earth metal element other than calcium or a transition metal element.
このように、カルシウム以外のアルカリ土類金属元素や、遷移金属元素を実質的に含有しないことで、結晶性がより高められ、溶解し難く、更には細胞接着性に優れるリン酸カルシウム焼結体粒子とすることが可能となる。また、遷移金属元素を実質的に含まないことで、生体への安全性をより高めることが可能となる。 As described above, by containing substantially no alkaline earth metal element other than calcium or a transition metal element, the crystallinity is further enhanced, and it is difficult to dissolve, and further, calcium phosphate sintered particles having excellent cell adhesion property and It is possible to In addition, the safety to the living body can be further enhanced by substantially not containing the transition metal element.
なお、「カルシウム以外のアルカリ土類金属元素を含有しない」（「遷移金属元素を含有しない」）とは、上記同様に、各アルカリ土類金属元素（各遷移金属元素）に関して、リン酸カルシウム焼結体粒子全体の重量に対するカルシウム以外のアルカリ土類金属元素（遷移金属元素）の重量が１０ｐｐｍ以下（好適には、１ｐｐｍ以下）であることを示す。なお、分析方法としては従来公知の方法を適用可能であり、例えば、ＩＣＰ−ＭＳにより分析を行えばよい。 The phrase “does not contain any alkaline earth metal element other than calcium” (“does not contain a transition metal element”) means, as in the above, calcium phosphate sintered bodies for each alkaline earth metal element (each transition metal element) The weight of the alkaline earth metal element (transition metal element) other than calcium relative to the weight of the whole particle is 10 ppm or less (preferably, 1 ppm or less). In addition, a conventionally well-known method is applicable as an analysis method, For example, what is necessary is just to analyze by ICP-MS.
ここで、「アルカリ金属元素を含有しない」、「カルシウム以外のアルカリ土類金属元素を含有しない」及び／又は「遷移金属元素を含有しない」リン酸カルシウム焼結体粒子群を製造したい場合、原料（特に融着防止剤）の選択として、当該元素を含まないものを用いることが考えられる。 Here, when it is desired to manufacture calcium phosphate sintered particles that do not contain an alkali metal element, do not contain an alkaline earth metal element other than calcium, and / or do not contain a transition metal element As the selection of the anti-fusion agent, it is conceivable to use one not containing the element.
ここで、本製造法によって得られたリン酸カルシウム粒子群は、水分吸着性として、更に以下の（Ａ）の性質を有する。
（Ａ）十分に乾燥させた後に（例えば、常圧下、温度６０℃、湿度４５〜８５％の条件で１８時間以上乾燥させた後に）、常圧下、温度２５℃、湿度５０％の条件にて３日間以上放置した後、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、２５〜２００℃の温度帯において減少した重量が２％以下となる。
Here, the calcium phosphate particle group obtained by the present production method further has the following property (A) as moisture adsorption.
(A) After sufficient drying (for example, after drying at normal pressure, temperature 60 ° C., humidity 45 to 85% for 18 hours or more), normal pressure, temperature 25 ° C., humidity 50% After leaving to stand for 3 days or more, under a nitrogen stream, a thermal gravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under a nitrogen stream at 10 ° C./min. The weight decreased in the temperature range of 25 to 200 ° C. is 2% or less.
リン酸カルシウム粒子群がこのような性質を満たすことにより、細胞接着性をより向上可能であることが知見された。 It has been found that the cell adhesion can be further improved by the calcium phosphate particles satisfying such properties.
また、本形態における焼成リン酸カルシウム粒子群は、Ｘ線回折法（ＸＲＤ）により測定された、ｄ＝２．８１４での半値幅が、０．２〜０．８を満たすことが好適であり、０．３〜０．７を満たすことがより好適である。焼成リン酸カルシウム粒子群の半値幅をこの範囲とすることにより、溶解性をより低減させ、且つ、細胞接着性をより向上させることが可能となる。 The calcined calcium phosphate particles in this embodiment preferably have a half width at d = 2.814 of 0.2 to 0.8 as measured by X-ray diffraction (XRD), and 0 It is more preferable to satisfy .3 to 0.7. By setting the half value width of the calcined calcium phosphate particles in this range, it is possible to further reduce the solubility and to further improve the cell adhesion.
なお、半値幅の調整においては、焼成温度及び焼成時間を適宜調整すればよく、上記半値幅としたい場合には、例えば、焼成温度（最高到達温度）を６００〜８００℃とし、当該温度範囲の保持時間を０〜１ｈ等とすればよい。 In the adjustment of the half width, the firing temperature and the firing time may be appropriately adjusted. When the above half width is desired, for example, the firing temperature (maximum achieved temperature) is set to 600 to 800 ° C. The holding time may be 0 to 1 h or the like.
ここで、本製造法によって得られたリン酸カルシウムは、更にＢ型炭酸アパタイトを含む。リン酸カルシウムがこのような性質を満たすことにより、細胞接着性をより向上可能であることが知見された。 Here, the calcium phosphate obtained by the present production method further contains B-type carbonated apatite. It has been found that, by satisfying such properties, calcium phosphate can further improve cell adhesion.
なお、上述したＦＴ−ＩＲスペクトルによる分析において、１３５０ｃｍ−１〜１５００ｃｍ−１に吸収のピークが２つ観察された場合に、「炭酸アパタイトを含む」且つ「Ｂ型炭酸アパタイトを含む」と考えられる｛例えば、後述する図２−４等において、１３５０ｃｍ−１〜１５００ｃｍ−１の範囲に見られる二つの吸収のピークの内、右側（１３５０ｃｍ−１側）のピークがＢ型炭酸アパタイトの吸収のピークに相当すると考えられる｝。 In addition, in the analysis by the FT-IR spectrum mentioned above, when two absorption peaks are observed at 1350 cm −1 to 1500 cm −1 , it is considered to be “containing carbonate apatite” and “containing B-type carbonate apatite”. {for example, in Figure 2-4 to be described later, among the peaks of the two absorption observed in the range of 1350cm -1 ~1500cm -1, a peak of the absorption peak type B carbonated apatite right (1350 cm -1 side) Is considered equivalent to
＜＜＜＜用法用量＞＞＞＞
本最良形態に係るコラーゲン産生促進剤の適用部位への送達手段は、例えば、適応箇所への直接塗布、経皮吸収、皮下注射、外科的手技が挙げられる。
本最良形態に係るコラーゲン産生促進剤は、一日２回、一回１５０ｍｇ（但し、この中にリン酸カルシウムが１．５ｍｇ含まれる）、化粧料として使用することにより効能を発揮する。
<<<< Dose of Usage >>>
The means of delivery to the application site of the collagen production promoter according to the present best mode includes, for example, direct application to the indication site, percutaneous absorption, subcutaneous injection, and surgical procedure.
The collagen production promoter according to the best mode exhibits its effect by being used as a cosmetic twice a day, once at 150 mg (however, 1.5 mg of calcium phosphate is contained therein).
＜＜＜第１の実施例＞＞＞
＜＜製造例＞＞
（実施例１−１：球状ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群）
脱イオン水が入った反応容器内に、撹拌しながら、硝酸カルシウム四水和物、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を添加し｛カルシウム：リン酸（モル比）＝５：３｝、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を得た。その後、反応容器内の上澄みを廃水容器に移した後、脱イオン水を加え、攪拌器で撹拌し、上澄みを廃棄容器に移す、という作業を２回繰り返した。その後、当該沈殿物の入った反応容器ごと、−１０℃〜−２５℃にて一夜冷凍した。その後、室温で解凍し、解凍後の沈殿をろ取した。その後、焼成皿に約４００ｇの沈殿を入れ、焼成炉に入れ、１時間強かけて６００℃までにし、６００℃１時間保った後、１時間以上かけて冷却することで焼成を実施した。その後、焼成体へ脱イオン水を加え、３０分間以上超音波照射した。そして、ポッドミルへ移し、粉砕球を入れて１時間粉砕した。粉砕終了後、手付きビーカーへ移し、目開き１５０μm篩を用い、未粉砕焼成体を除去した。尚、この後、脱イオン水洗浄を６回繰り返した。その後、６０〜８０℃で乾燥し、アルカリ金属元素を含有しない、実施例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。
<<< First Embodiment >>>
<< Production example >>
(Example 1-1: spherical hydroxyapatite fired body particles)
In a reaction vessel containing deionized water, while stirring, calcium nitrate tetrahydrate, an aqueous solution of diammonium hydrogen phosphate and aqueous ammonia are added {calcium: phosphoric acid (molar ratio) = 5: 3}, hydroxy Primary particles of apatite were obtained. Thereafter, the supernatant in the reaction vessel was transferred to a waste water vessel, deionized water was added, the mixture was stirred with a stirrer, and the supernatant was transferred to a waste vessel twice. Thereafter, the reaction vessel containing the precipitate was frozen overnight at -10 ° C to -25 ° C. Thereafter, it was thawed at room temperature, and the precipitate after thawing was collected by filtration. Thereafter, about 400 g of the precipitate was put in a baking dish, put in a baking furnace, brought to 600 ° C. for 1 hour, kept at 600 ° C. for 1 hour, and then cooled for 1 hour or more to carry out baking. Thereafter, deionized water was added to the sintered body, and ultrasonication was performed for 30 minutes or more. Then, it was transferred to a pod mill, put in a grinding ball, and ground for 1 hour. After completion of the pulverization, it was transferred to a hand-made beaker, and the uncrushed sintered body was removed using a 150 μm mesh sieve. After this, deionized water washing was repeated six times. Then, it dried at 60-80 degreeC and obtained the hydroxyapatite baked body which concerns on Example 1-1 which does not contain an alkali metal element.
（実施例１−２：ロッド状ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群）
脱イオン水が入った反応容器内に、硝酸カルシウム四水和物水溶液を撹拌しながら、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を硝酸カルシウム四水和物水溶液に滴下し｛カルシウム：リン酸（モル比）＝５：３｝、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を得た。その後、反応容器内の上澄みを廃水容器に移した後、脱イオン水を加え、攪拌器で撹拌し、上澄みを廃棄容器に移す、という作業を５回繰り返した。その後、当該沈殿物の入った反応容器ごと、−１０℃〜−２５℃にて一夜冷凍した。その後、室温で解凍し、解凍後の沈殿をろ取した。その後、焼成皿に約４００ｇの沈殿を入れ、焼成炉に入れ、１時間強かけて６００℃までにし、６００℃１時間保った後、１時間以上かけて冷却することで焼成を実施した。その後、焼成体へ脱イオン水を加え、３０分間以上超音波照射した。そして、ポッドミルへ移し、粉砕球を入れて１時間粉砕した。粉砕終了後、手付きビーカーへ移し、目開き１５０μm篩を用い、未粉砕焼成体を除去した。尚、この後、脱イオン水洗浄を7回繰り返した。その後、６０〜８０℃で乾燥し、アルカリ金属元素を含有しない、実施例１−２に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。尚、当該セラミック粒子の粒子径は、短軸の平均最大直径が４７ｎｍ、長軸が１５７ｎｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、３．３であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であった。
(Example 1-2: rod-like hydroxyapatite sintered body particle group)
In a reaction vessel containing deionized water, while stirring the aqueous solution of calcium nitrate tetrahydrate, an aqueous solution of diammonium hydrogen phosphate and aqueous ammonia are added dropwise to the aqueous solution of calcium nitrate tetrahydrate {{calcium: phosphoric acid (molar Ratio: 5: 3}, primary particles of hydroxyapatite were obtained. Thereafter, the supernatant in the reaction vessel was transferred to a waste water vessel, deionized water was added, and the operation of stirring with a stirrer and transferring the supernatant to a waste vessel was repeated five times. Thereafter, the reaction vessel containing the precipitate was frozen overnight at -10 ° C to -25 ° C. Thereafter, it was thawed at room temperature, and the precipitate after thawing was collected by filtration. Thereafter, about 400 g of the precipitate was put in a baking dish, put in a baking furnace, brought to 600 ° C. for 1 hour, kept at 600 ° C. for 1 hour, and then cooled for 1 hour or more to carry out baking. Thereafter, deionized water was added to the sintered body, and ultrasonication was performed for 30 minutes or more. Then, it was transferred to a pod mill, put in a grinding ball, and ground for 1 hour. After completion of the pulverization, it was transferred to a hand-made beaker, and the uncrushed sintered body was removed using a 150 μm mesh sieve. After this, deionized water washing was repeated seven times. Then, it dried at 60-80 degreeC and obtained the hydroxyapatite baked body which does not contain an alkali metal element which concerns on Example 1-2. The particle diameter of the ceramic particles is 47 nm in the average maximum diameter in the minor axis and 157 nm in the major axis, and grows in the c axis direction, and the aspect ratio of the crystal (c axis length / a axis length) is 3.3. It is 3 and the tip angle was ceramic particles of a truncated columnar structure having an oblique surface.
（比較例１−１）
特許第５０４３４３６号公報の実施例１に従い、比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。
(Comparative Example 1-1)
According to Example 1 of Japanese Patent No. 5043436, a hydroxyapatite fired body according to Comparative Example 1-1 was obtained.
＜＜Ｘ線回折試験＞＞
図１−１、図１−２及び図１−３は、それぞれ実施例１−１、実施例１−２及び比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体のＸ線回折測定の結果である。当該図から分かるように、図１−１では炭酸カルシウムのピークが観察されなかったのに対し、図１−３では炭酸カルシウムの明確なピークが観察された。また、実施例１−２に関しても、実施例１−１と同様に、炭酸カルシウムのピークが観察されないことが確認出来る。より具体的には、図１−１では、ハイドロキシアパタイト（PDF 74-0565）に一致するパターンのみ確認出来、一方、図１−３では、ハイドロキシアパタイトには存在しないピークが２９．４°に観察され炭酸カルシウム（calcite : PDF 72-1937）と一致した。尚、Ｘ線回折装置及び測定条件は下記の通りである。粉末Ｘ線回析装置｛理学電機（株）製、MiniFlex｝を用いて、結晶構造解析を行った。ＸＲＤで使用したＸ線源としてはＣｕＫα線源｛λ＝１．５４１８４１Å（オングストローム）｝を用い、出力は３０ｋＶ／１５ｍＡ、スキャンスピードは１．０°／ｍｉｎ、サンプリング幅は０．０１°、測定モードは連続の条件とした。
<< X-ray diffraction test >>
FIGS. 1-1, 1-2, and 1-3 are the results of X-ray diffraction measurement of the hydroxyapatite fired body according to Example 1-1, Example 1-2, and Comparative Example 1-1, respectively. As can be seen from the figure, the peak of calcium carbonate was not observed in FIG. 1-1, while the clear peak of calcium carbonate was observed in FIG. Moreover, it can confirm that the peak of a calcium carbonate is not observed similarly to Example 1-1 also about Example 1-2. More specifically, in FIG. 1-1, only a pattern corresponding to hydroxyapatite (PDF 74-0565) can be confirmed, while in FIG. 1-3, a peak not existing in hydroxyapatite is observed at 29.4 °. And calcium carbonate (calcite: PDF 72-1937). The X-ray diffraction apparatus and the measurement conditions are as follows. Crystal structure analysis was performed using a powder X-ray diffraction apparatus {Mini Flex manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd.}. As a X-ray source used in the XRD, a CuKα source {λ = 1.541841 Å (angstrom)} is used, the output is 30 kV / 15 mA, the scan speed is 1.0 ° / min, the sampling width is 0.01 °, the measurement The mode was a continuous condition.
なお、上記Ｘ線回折試験と同じ条件にてｄ＝２．８１４での半値幅を測定したところ、実施例１−１は０．４程度であり、実施例１−２も０．５程度であった。 In addition, when the half value width in d = 2.814 was measured on the same conditions as the said X-ray-diffraction test, Example 1-1 is about 0.4, and Example 1-2 is also about 0.5. there were.
＜＜外観観察試験＞＞
図１−４及び図１−５は、実施例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のＳＥＭ写真である（スケール違い）。これら写真から、実施例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群は、球状のハイドロキシアパタイト焼成体粒子を含むハイドロキシアパタイト焼成体粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占めることが分かる。また、図１−６及び図１−７は、実施例１−２に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のＳＥＭ写真である（スケール違い）。
<< Appearance observation test >>
1-4 and 1-5 are SEM photographs of hydroxyapatite fired body particle groups according to Example 1-1 (scale difference). From these photographs, the hydroxyapatite fired body particle group according to Example 1-1 is a hydroxyapatite fired body particle group including spherical hydroxyapatite fired body particles, and is made of a primary particle consisting of a single crystal or the single crystal. It can be seen that, when a particle mass in which primary particles are aggregated by ionic interaction is a single crystal primary particle, the ratio of single crystal primary particles contained in the hydroxyapatite fired body particle group occupies a majority. 1-6 and 1-7 are SEM photographs of hydroxyapatite fired body particle groups according to Example 1-2 (scale difference).
＜＜粒径測定試験＞＞
実施例１−１及び比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体（エンドトキシン未不活性化）に関し、平均粒径及び標準偏差を算出（ＳＥＭにて９点の画像を取得し、画像１点中、１２個の粒子の粒径を計測、合計１０８個の粒子の粒径を確認し、平均値及び標準偏差を算出）した。加えて、実施例１−１及び比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体（エンドトキシン未不活性化）を不活性化したものに関し、同じく平均粒径及び標準偏差を算出（ＳＥＭにて９点の画像を取得し、画像１点中、１２個の粒子の粒径を計測、合計１０８個の粒子の粒径を確認し、平均値及び標準偏差を算出）した。尚、不活性化手順は、（１）あらかじめ乾熱滅菌（３００℃、２時間）アンプルにＨＡｐ粉体を計り入れる、（２）、ＨＡｐを入れたアンプルを開封状態のまま乾熱滅菌器にて、乾熱滅菌（３００℃、２時間）、（３）室温まで冷却したアンプルを溶封（封管）、（４）封管済みアンプルを再度乾熱滅菌器にて、乾熱滅菌（３００℃、２時間）、である。表１−１は、実施例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体であり、表１−２は、比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体である。
<< Particle size measurement test >>
With respect to the hydroxyapatite fired body (endotoxin not inactivated) according to Example 1-1 and Comparative Example 1-1, the average particle diameter and the standard deviation are calculated (9 images are obtained by SEM, and within 1 image) The particle size of 12 particles was measured, the particle size of a total of 108 particles was confirmed, and the average value and the standard deviation were calculated). In addition, with respect to those obtained by inactivating the hydroxyapatite fired body (endotoxin not inactivated) according to Example 1-1 and Comparative example 1-1, the average particle diameter and the standard deviation are similarly calculated (9 points by SEM The image of (1) was obtained, and the particle diameter of 12 particles was measured in one image point, the particle diameter of a total of 108 particles was confirmed, and the average value and the standard deviation were calculated). The inactivation procedure is as follows: (1) Measure the HAp powder into an ampoule in advance with dry heat sterilization (300 ° C, 2 hours), (2), put the HAp loaded ampoule into the dry heat sterilizer as it is opened. Dry heat sterilization (300 ° C, 2 hours), (3) heat sealed ampoules sealed to room temperature (sealed tube), (4) sealed heat sealed ampoules again in dry heat sterilizer, dry heat sterilized (300 ° C, 2 hours). Table 1-1 is a hydroxyapatite fired body according to Example 1-1, and Table 1-2 is a hydroxyapatite fired body according to Comparative Example 1-1.
＜＜熱重量示差熱分析＞＞
実施例１−１、実施例１−２及び比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群の熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定を行い、実施例では、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察されない点を確認した。一方、比較例１−１では、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減が観察された。
<< Thermogravimetric differential thermal analysis >>
The thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement of the hydroxyapatite fired body particle group according to Example 1-1, Example 1-2 and Comparative Example 1-1 is performed, and in the example, it is at 650 ° C. to 800 ° C. It was confirmed that no weight loss of 2% or more was observed with a clear endotherm. On the other hand, in Comparative Example 1-1, a weight loss of 2% or more with a clear endotherm at 650 ° C. to 800 ° C. was observed.
また、熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定条件は下記の通りである。熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、７００℃〜９５０℃の温度帯において減少した重量から、脱炭酸量を評価した。 Moreover, the thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement conditions are as follows. A thermogravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under nitrogen stream at 10 ° C./min. The decarbonated amount was evaluated from the decreased weight in the temperature range of 700 ° C. to 950 ° C.
更に、水分吸着性の試験として、実施例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群を、温度６０℃、湿度４５〜８５％の条件で１８時間以上乾燥させた後に、常圧下、温度２５℃、湿度５０％の条件にて３日間以上放置し、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、２５〜２００℃の温度帯において減少した重量を測定したところ、１．４３％となった。また、実施例２−１に関しても同様の試験を行ったところ、同様の水準の結果が得られた。 Furthermore, as a moisture adsorption test, after drying the hydroxyapatite fired body particle group according to Example 1-1 under the conditions of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 45 to 85% for 18 hours or more, normal pressure and a temperature of 25 ° C. And left at a humidity of 50% for 3 days or more, a thermal gravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under nitrogen stream at 10 ° C./min. The weight was measured in the temperature range of 25 to 200 ° C. to obtain 1.43%. Moreover, when the same test was performed also about Example 2-1, the result of the same level was obtained.
＜＜ＦＴ−ＩＲ分析＞＞
実施例１−１、実施例１−２及び比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群において、ＦＴ−ＩＲ分析を行った。詳細には、ＦＴ―ＩＲ測定において得られるスペクトルをクベルカムンク（ＫＭ）式で計算した吸光度を示したチャートにおいて、波数が８６０ｃｍ−１〜８９０ｃｍ−１の間に現れるピークを分離し、評価した。この結果、実施例１−１及び実施例１−２に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群では、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察されないことが確認された。一方、比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群では、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察された。
<< FT-IR Analysis >>
FT-IR analysis was performed on the hydroxyapatite fired body particle groups according to Example 1-1, Example 1-2, and Comparative Example 1-1. In particular, in chart showing the absorbance of calculating the spectrum obtained in the FT-IR measurement in Kubelka-Munk (KM) equation, to separate the peak wavenumber appears between 860cm -1 ~890cm -1, it was evaluated. As a result, in the hydroxyapatite fired body particle group according to Example 1-1 and Example 1-2, it was confirmed that a peak near 877 cm −1 attributed to calcium carbonate was not observed. On the other hand, in the hydroxyapatite fired body particle group according to Comparative Example 1-1, a peak around 877 cm −1 attributed to calcium carbonate was observed.
尚、ＦＴ−ＩＲ分析装置及び測定条件は下記の通りである。臭化カリウム〔ＫＢｒ〕に対して１０重量％となるようハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群をとり、メノウ乳鉢にて十分粉砕した測定サンプルを、パーキンエルマー製ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いて拡散反射にて４５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１の範囲を積算回数８回で測定した。また、ピーク分離は、fityk 0.9.4というソフトを用いて、Function Type：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardtという条件で処理することによって行った。 The FT-IR analyzer and the measurement conditions are as follows. The particles of hydroxyapatite (HAp) fired particles are taken to be 10% by weight with respect to potassium bromide [KBr], and the measurement sample sufficiently ground in an agate mortar is diffusely reflected using FT-IR Spectrum 100 made by Perkin Elmer. the range of 450cm -1 ~4000cm -1 at was measured at 8 cumulative. In addition, peak separation was performed using a software of fityk 0.9.4 under the condition of Function Type: Gaussian, Fitting Method: Levenberg-Marquardt.
Ｘ線回折試験、熱重量示差熱分析及びＦＴ−ＩＲ分析の結果より、実施例１−１及び実施例１−２は、炭酸カルシウムを実質的に含まないものであった。
これに対して、熱重量示差熱分析の結果より、比較例１−１及び比較例１−２は、炭酸カルシウムを含むものであった。
From the results of the X-ray diffraction test, the thermogravimetric differential thermal analysis and the FT-IR analysis, Example 1-1 and Example 1-2 were substantially free of calcium carbonate.
On the other hand, Comparative Example 1-1 and Comparative Example 1-2 contained calcium carbonate according to the results of thermogravimetric differential thermal analysis.
＜＜発泡確認試験＞＞
更に、実施例１−１及び１−２並びに比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体について、医薬部外品原料規格２００６「ヒドロキシアパタイト」に収載の純度試験（４）炭酸塩に示された手順に準じて試験実施した。具体的には、常温（２０℃）にてサンプル１．０ｇを秤量し、水５ｍＬを加え振り混ぜ、アスピレーターを用いて１時間減圧し脱気した。脱気後、濃塩酸（３５．０質量％）２ｍＬを加え、発泡の有無を確認した。その結果、実施例により得られたＨＡｐでは、発泡は確認できなかった（気体発生量が０．２５ｍｌ未満）。他方、比較例により得られたＨＡｐでは、生じた泡で上澄みが白濁するほど発泡した（気体発生量が０．２５ｍｌ以上）。
<< Foaming Confirmation Test >>
Furthermore, for the hydroxyapatite fired bodies according to Examples 1-1 and 1-2 and Comparative Example 1-1, the purity test (4) carbonate listed in the quasi-drug raw material standard 2006 “hydroxyapatite” is shown. The test was conducted according to the procedure. Specifically, 1.0 g of a sample was weighed at normal temperature (20 ° C.), 5 mL of water was added and shaken, and pressure reduction was performed using an aspirator for 1 hour for degassing. After degassing, 2 mL of concentrated hydrochloric acid (35.0% by mass) was added to confirm the presence or absence of foaming. As a result, in the HAp obtained according to the example, no foaming could be confirmed (gas generation amount is less than 0.25 ml). On the other hand, in the HAp obtained by the comparative example, the foam generated so much that the supernatant became cloudy (gas generation amount was 0.25 ml or more).
＜＜細胞接着試験＞＞
＜供試材の製造＞
（洗浄処理）
円形のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）製シート（直径９ｍｍ、厚さ０．１ｍｍ）に対し、アルコール処理（アルコール（エタノール、２―プロパノールなど）中５分間超音波照射）を実施した。
<< Cell adhesion test >>
<Manufacturing of test material>
(Washing process)
Alcohol treatment (ultrasonic irradiation in alcohol (ethanol, 2-propanol, etc.) for 5 minutes) was performed on a circular polyethylene terephthalate (PET) sheet (diameter 9 mm, thickness 0.1 mm).
（リンカー導入工程）
洗浄処理を施したＰＥＴ製シート両面に対してコロナ放電処理（１００Ｖ、片面１５秒）を施した。コロナ放電処理後のＰＥＴ製シートとアクリル酸（和光純薬工業製）１０ｍｌを２０ｍｌ試験管に入れ、試験管内を真空ポンプにて減圧し、脱気操作を行った。減圧状態のまま試験管を溶封し、温度６０℃の水浴中で６０分間、グラフト重合を行なった。当該処理後、基材表面上に付着しているアクリル酸ホモポリマーを除去するため、水中、室温で６０分間、撹拌した後、基材表面を水洗し、続いてエタノールで洗浄した。
(Linker introduction process)
Corona discharge treatment (100 V, 15 seconds on one side) was applied to both sides of the cleaned PET sheet. The PET sheet after corona discharge treatment and 10 ml of acrylic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were placed in a 20 ml test tube, and the inside of the test tube was depressurized by a vacuum pump to perform a degassing operation. The test tube was melted under reduced pressure, and graft polymerization was performed for 60 minutes in a water bath at a temperature of 60 ° C. After the treatment, in order to remove the acrylic acid homopolymer adhering on the surface of the substrate, after stirring for 60 minutes at room temperature in water, the surface of the substrate was washed with water and then with ethanol.
（焼結ハイドロキシアパタイト微粒子固定化処理）
上記処理後、基材を１％の焼結ハイドロキシアパタイト微粒子（実施例１−１、実施例１−２又は比較例１−１に係る焼結ハイドロキシアパタイト微粒子）の分散液中（分散媒：エタノール）、２０℃で３０分間静置した。その後、５分間超音波照射し、基材を取り出し、２０℃常圧にて乾燥し、供試材を得た。
(Sintered hydroxyapatite fine particle immobilization treatment)
After the above treatment, the base material is in a dispersion of 1% of sintered hydroxyapatite fine particles (sintered hydroxyapatite fine particles according to Example 1-1, Example 1-2 or Comparative Example 1-1) (dispersion medium: ethanol ), Left at 20 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the substrate was irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes, the base material was taken out, and dried at 20 ° C. under normal pressure to obtain a test material.
＜細胞接着・細胞形態評価＞
作製した供試材を用いて、細胞接着・細胞形態評価試験を実施した。尚、試験に先立ち、供試材をエタノール洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ならびに培地（ＭＥＭ α（無血清））で洗浄した後（３回）、培地に浸して、使用までインキュベート（３７℃，５％ＣＯ２）した。そして、以下の手順で細胞培養を実施した。まず、４８穴プレートに培地（２００μＬ／穴）及び供試材（試験用シート）を入れた。その後、骨芽細胞様細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（ｓｕｂｃｌｏｎｅ１４））の懸濁液を入れ（約１×１０５細胞／２００μＬ／穴）、３時間培養した。
<Cell adhesion / Cell morphology evaluation>
A cell adhesion / cell morphology evaluation test was performed using the prepared test material. Prior to the test, the test material is washed with ethanol, washed with phosphate buffered saline (PBS) and medium (MEM α (serum free)) (3 times), immersed in medium, and incubated until use (37 ° C., 5% CO 2 ). And cell culture was implemented in the following procedures. First, culture medium (200 μL / hole) and a test material (sheet for test) were placed in a 48-well plate. Thereafter, a suspension of osteoblast-like cells (MC3T3-E1 (subclone 14)) was added (about 1 × 10 5 cells / 200 μL / well) and cultured for 3 hours.
（細胞観察）
図１−８〜１−１０は、各々、実施例１−１、実施例１−２及び比較例１−１に係るハイドロキシアパタイト焼結体粒子群を用いて製造された供試材のＳＥＭ写真である。当該写真に基づき、細胞の集合状態、細胞形態、細胞密度を判断した。その結果を表１−３に示す。なお、細胞密度に関しては、「＋」の数が多いほど、細胞密度が高いことを示す。また、供試材それぞれの平均被覆率は、ＳＥＭ写真から算出している。
(Cell observation)
1-8 to 1-10 are SEM photographs of test materials manufactured using the hydroxyapatite sintered body particle group according to Example 1-1, Example 1-2 and Comparative Example 1-1, respectively. It is. Based on the photograph, the state of cell aggregation, cell morphology, and cell density were determined. The results are shown in Table 1-3. In addition, regarding cell density, it shows that cell density is so high that there are many "+" numbers. In addition, the average coverage of each of the test materials is calculated from the SEM photograph.
（染色観察）
続いて、以下の手順で染色観察を実施した。まず、試験用シートをＰＢＳで洗浄して非接着細胞を除去して、固定処理（４％ＰＦＡ）及び界面活性剤処理（０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／ＰＢＳ）を行い、次いで、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）４８８標識Ａｃｔｉ−ｓｔａｉｎを添加した後、封入剤（核染色色素ＤＡＰＩ入り）で封入した。蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、ＥＣＬＩＰＳＥ ＴｉーＳ）で、４８８ｎｍのレーザー線を照射し、アクチン線維の染色により細胞形態を確認した。４０５ｎｍのレーザー線を照射し、細胞核の染色を確認した。その結果を図１−１１及び図１−１２に示す。図１−１１及び図１−１２は、実施例１−１及び実施例１−２に係るハイドロキシアパタイト焼結体粒子群を用いて製造された供試材において、アクチン由来の蛍光画像と細胞核由来の蛍光画像とを合成した画像である。当該図から分かるように、実施例１−１及び実施例１−２に係るハイドロキシアパタイト焼結体粒子群を用いた場合、アクチン線維が十分に発達しているため優れた細胞接着性を示すことが確認でき、また、殆どの細胞は大きく伸長した細胞形態を示すことも確認できた。
(Staining observation)
Subsequently, staining observation was performed according to the following procedure. First, the test sheet is washed with PBS to remove non-adherent cells, fixed (4% PFA) and treated with surfactant (0.5% Triton X-100 / PBS), and then treated with AlexaFluor ( After the addition of 488-labeled Acti-stain (trademark), it was encapsulated with a mounting agent (with nuclear staining dye DAPI). It was irradiated with a 488 nm laser beam with a fluorescence microscope (Nikon, ECLIPSE Ti-S), and cell morphology was confirmed by staining of actin fibers. Irradiation with a laser beam of 405 nm confirmed staining of cell nuclei. The results are shown in FIGS. 1-11 and 1-12. FIGS. 1-11 and 1-12 show fluorescence images derived from actin and cell nuclei derived from the test materials manufactured using the hydroxyapatite sintered body particle groups according to Example 1-1 and Example 1-2. And the fluorescence image of As can be seen from the figure, when sintered hydroxyapatite particles according to Example 1-1 and Example 1-2 are used, actin fibers are sufficiently developed to exhibit excellent cell adhesion. It was also confirmed that most of the cells exhibited greatly elongated cell morphology.
以上の結果から、本実施例に係るリン酸カルシウム微粒子は、細胞の形態が多角形で、かつ、細胞間接着を顕著に促進していることが確認出来た。これより本実施例に係るリン酸カルシウム微粒子は、細胞の形態的分化を促進することが明らかとなった。 From the above results, it was confirmed that the calcium phosphate fine particles according to this example had a polygonal cell shape and significantly promoted intercellular adhesion. From this, it was clarified that the calcium phosphate fine particles according to this example promote morphological differentiation of cells.
＜＜結晶性＞＞
粉末Ｘ線回析装置｛理学電機（株）製、ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００｝を用いて、結晶構造解析を行った。ＸＲＤで使用したＸ線源としてはＣｕＫα線源｛λ＝１．５４１８４１Å（オングストローム）｝を用い、出力は３０ｋＶ／１５ｍＡ、スキャンスピードは１０．０°／ｍｉｎ、サンプリング幅は０．０２°、測定モードは連続の条件とした。なお、結晶子の平均サイズτ（ｎｍ）は次に示すシェラーの式で与えられる。
（シェラーの式） τ＝Ｋλ／βｃｏｓθ
なお、Ｋは形状因子で０．９とした。λはＸ線波長で、βはトップピークの半値幅、θはトップピークのブラッグ角を指す。結晶子の平均サイズτ（ｎｍ）は、Ｘ線回折の測定値より上式を用いて算出した。
<< Crystallinity >>
Crystal structure analysis was performed using a powder X-ray diffraction apparatus {Mini Flex 600, manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd.}. As a X-ray source used in the XRD, a CuKα source {λ = 1.541841 Å (angstrom)} is used, output is 30 kV / 15 mA, scan speed is 10.0 ° / min, sampling width is 0.02 °, measurement The mode was a continuous condition. The average size τ (nm) of crystallites is given by the Scheller equation shown below.
(Scheller's formula) τ = Kλ / β cos θ
In addition, K was 0.9 in the form factor. λ is the X-ray wavelength, β is the half width of the top peak, and θ is the Bragg angle of the top peak. The average size τ (nm) of crystallites was calculated from the measured value of X-ray diffraction using the above equation.
実施例１−１に係るリン酸カルシウム微粒子の結晶子の平均サイズτは１１．６ｎｍであり、比較例１−１に係るリン酸カルシウム微粒子の結晶子の平均サイズτは１２．１ｎｍであった。従って、本実施例に係るリン酸カルシウム微粒子は、より結晶性が高いものと理解される。 The average size τ of the crystallites of the calcium phosphate microparticles according to Example 1-1 was 11.6 nm, and the average size τ of the crystallites of the calcium phosphate microparticles according to Comparative Example 1-1 was 12.1 nm. Accordingly, it is understood that the calcium phosphate fine particles according to the present example have higher crystallinity.
＜＜＜第２の実施例＞＞＞
＜＜製造例＞＞
（実施例２−１：炭酸アパタイトを含む、球状ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群）
（一次粒子生成工程）
脱イオン水が入った反応容器内に、撹拌しながら、硝酸カルシウム四水和物、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を添加し｛カルシウム：リン酸（モル比）＝５：３｝、２４時間、室温で撹拌しながら反応させた。ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の一次粒子を得た。
（混合工程）
１．０ｇのポリアクリル酸ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ社製、重量平均分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌ）を含むｐＨ１２．０の水溶液１００ｍｌに、１．０ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）一次粒子群を分散させることで、同粒子表面にポリアクリル酸ナトリウムを吸着させた。この水溶液のｐＨはＥＵＴＥＣＨ製 ＣyｂｅｒＳｃａｎ ｐＨ１１００ＥＵＴＥＣＨ製 ＣyｂｅｒＳｃａｎ ｐＨ１１００を用いて測定した。
次に、上記で調製した分散液に、０．１２ｍｏｌ／ｌの硝酸カルシウム〔Ｃａ（ＮＯ３）２〕水溶液１００ｍｌを添加することで、同一次粒子表面にポリアクリル酸カルシウムを析出させた。かかるポリアクリル酸カルシウムは、融着防止剤である。その結果として生じた沈殿物を回収し、減圧下（約０．１Ｐａ）８０℃にて乾燥させることで、混合粒子を取得した。
（焼結工程）
上記混合粒子をルツボに入れ、２００℃／時間の昇温速度にて焼結温度６００℃まで昇温し１時間保持して焼結を行なった。この際、ポリアクリル酸カルシウムは熱分解し、酸化カルシウム〔ＣａＯ〕となり、一部は炭酸カルシウム〔ＣａＣＯ３〕となった。
（酸洗い工程）
融着防止剤ならびに炭酸カルシウムの水への溶解性を上げるために、５０ｍｍｏｌ／ｌ硝酸アンモニウム〔ＮＨ４ＮＯ３〕水溶液を調製した。次に、上記で調製した水溶液５００ｍｌに、上記工程にて得られた焼結体を懸濁し、超音波を５分照射、遠心分離により固液分離し、得られた沈殿物を再度硝酸アンモニウム水溶液に懸濁させ、超音波照射、遠心分離、以上の工程を上澄みのpＨが７．５以下になるまで繰り返した。さらに蒸留水に懸濁し、同様に遠心分離により分離洗浄を行なうことによって、融着防止剤および硝酸アンモニウムを除去し、高結晶性ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）微粒子を回収した。
<<< Second Embodiment >>>
<< Production example >>
(Example 2-1: Spherical hydroxyapatite (HAp) fired body particle group containing carbonate apatite)
(Primary particle generation process)
In a reaction vessel containing deionized water, while stirring, calcium nitrate tetrahydrate, an aqueous solution of diammonium hydrogen phosphate and aqueous ammonia are added {calcium: phosphoric acid (molar ratio) = 5: 3}, 24 The reaction was allowed to stir for an hour at room temperature. Primary particles of hydroxyapatite (HAp) were obtained.
(Mixing process)
By dispersing 1.0 g of hydroxyapatite (HAp) primary particles in 100 ml of an aqueous solution of pH 12.0 containing 1.0 g of sodium polyacrylate (manufactured by ALDRICH, weight average molecular weight 15,000 g / mol), Sodium polyacrylate was adsorbed on the surface of the particles. The pH of this aqueous solution was measured using EUTECH CyberScan pH 1100 EUTECH CyberScan pH 1100.
Next, 100 ml of a 0.12 mol / l calcium nitrate [Ca (NO 3 ) 2 ] aqueous solution was added to the dispersion prepared above to precipitate calcium polyacrylate on the surface of the same primary particles. Such calcium polyacrylate is an anti-fusion agent. The resulting precipitate was collected and dried at 80 ° C. under reduced pressure (about 0.1 Pa) to obtain mixed particles.
(Sintering process)
The above mixed particles were placed in a crucible, and the temperature was raised to a sintering temperature of 600 ° C. at a temperature rising rate of 200 ° C./hour, and sintering was performed for 1 hour. At this time, calcium polyacrylate was thermally decomposed to be calcium oxide [CaO], and partly calcium carbonate [CaCO 3 ].
(Acid wash process)
In order to increase the solubility of the anti-fusion agent and calcium carbonate in water, an aqueous 50 mmol / l ammonium nitrate [NH 4 NO 3 ] aqueous solution was prepared. Next, the sinter obtained in the above step is suspended in 500 ml of the aqueous solution prepared above, irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes, and solid-liquid separated by centrifugation, and the obtained precipitate is again made into an aqueous ammonium nitrate solution. The above steps were repeated until the pH of the supernatant became 7.5 or less. Furthermore, by suspending in distilled water and performing separation and washing similarly by centrifugation, the anti-fusion agent and ammonium nitrate were removed, and highly crystalline hydroxyapatite (HAp) fine particles were recovered.
（実施例２−２：炭酸アパタイトを含む、ロッド状ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群）
（一次粒子生成工程）
脱イオン水が入った反応容器内に、撹拌しながら、硝酸カルシウム四水和物、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を添加し｛カルシウム：リン酸（モル比）＝５：３｝、２４時間、８０℃で撹拌しながら反応させた。ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の一次粒子を得た。
（混合工程）・（焼結工程）・（酸洗い工程）
実施例２−１と同様に行った。
(Example 2-2: rod-like hydroxyapatite (HAp) fired body particles group containing carbonated apatite)
(Primary particle generation process)
In a reaction vessel containing deionized water, while stirring, calcium nitrate tetrahydrate, an aqueous solution of diammonium hydrogen phosphate and aqueous ammonia are added {calcium: phosphoric acid (molar ratio) = 5: 3}, 24 The reaction was carried out with stirring at 80 ° C. for a time. Primary particles of hydroxyapatite (HAp) were obtained.
(Mixing process) · (Sintering process) · (Acid washing process)
It carried out similarly to Example 2-1.
（比較例２−１：特許第５０４３４３６号公報に基づいて、融着防止剤をポリアクリル酸カルシウムとして、製造した、ハイドロキシアパタイト焼（ＨＡｐ）成体粒子群）
（一次粒子生成工程）
脱イオン水が入った反応容器内に、撹拌しながら、硝酸カルシウム四水和物、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を添加し｛カルシウム：リン酸（モル比）＝５：３｝、２４時間、室温で撹拌しながら反応させた。ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の一次粒子を得た。
（混合工程）
１．０ｇのポリアクリル酸ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ社製、重量平均分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌ）を含むｐＨ１２．０の水溶液１００ｍｌに、１．０ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）一次粒子群を分散させることで、同粒子表面にポリアクリル酸ナトリウムを吸着させた。この水溶液のｐＨはＥＵＴＥＣＨ製 ＣyｂｅｒＳｃａｎ ｐＨ１１００ＥＵＴＥＣＨ製 ＣyｂｅｒＳｃａｎ ｐＨ１１００を用いて測定した。
次に、上記で調製した分散液に、０．１２ｍｏｌ／ｌの硝酸カルシウム〔Ｃａ（ＮＯ３）２〕水溶液１００ｍｌを添加することで、同一次粒子表面にポリアクリル酸カルシウムを析出させた。かかるポリアクリル酸カルシウムは、融着防止剤である。その結果として生じた沈殿物を回収し、減圧下（約０．１Ｐａ）８０℃にて乾燥させることで、混合粒子を取得した。
（焼結工程）
上記混合粒子をルツボに入れ、２００℃／時間の昇温速度にて焼結温度６００℃まで昇温し１時間焼結を行なった。この際、ポリアクリル酸カルシウムは熱分解し、酸化カルシウム〔ＣａＯ〕となり、一部は炭酸カルシウム〔ＣａＣＯ３〕となった。
（除去工程）
融着防止剤の水への溶解性を上げるために、５０ｍｍｏｌ／ｌ硝酸アンモニウム〔ＮＨ４ＮＯ３〕水溶液を調製した。次に、上記で調製した水溶液５００ｍｌに、上記工程にて得られた焼結体を懸濁し、遠心分離により分離洗浄し、さらに蒸留水に懸濁し、同様に遠心分離により分離洗浄を行なうことによって、融着防止剤および硝酸アンモニウムを除去し、高結晶性ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）微粒子を回収した。
(Comparative Example 2-1: hydroxyapatite-baked (HAp) adult particle group manufactured as a polyacrylate with a fusion inhibitor based on Japanese Patent No. 5043436)
(Primary particle generation process)
In a reaction vessel containing deionized water, while stirring, calcium nitrate tetrahydrate, an aqueous solution of diammonium hydrogen phosphate and aqueous ammonia are added {calcium: phosphoric acid (molar ratio) = 5: 3}, 24 The reaction was allowed to stir for an hour at room temperature. Primary particles of hydroxyapatite (HAp) were obtained.
(Mixing process)
By dispersing 1.0 g of hydroxyapatite (HAp) primary particles in 100 ml of an aqueous solution of pH 12.0 containing 1.0 g of sodium polyacrylate (manufactured by ALDRICH, weight average molecular weight 15,000 g / mol), Sodium polyacrylate was adsorbed on the surface of the particles. The pH of this aqueous solution was measured using EUTECH CyberScan pH 1100 EUTECH CyberScan pH 1100.
Next, 100 ml of a 0.12 mol / l calcium nitrate [Ca (NO 3 ) 2 ] aqueous solution was added to the dispersion prepared above to precipitate calcium polyacrylate on the surface of the same primary particles. Such calcium polyacrylate is an anti-fusion agent. The resulting precipitate was collected and dried at 80 ° C. under reduced pressure (about 0.1 Pa) to obtain mixed particles.
(Sintering process)
The mixed particles were placed in a crucible, and the temperature was raised to a sintering temperature of 600 ° C. at a temperature rising rate of 200 ° C./hour for sintering for 1 hour. At this time, calcium polyacrylate was thermally decomposed to be calcium oxide [CaO], and partly calcium carbonate [CaCO 3 ].
(Removal process)
In order to increase the solubility of the anti-fusion agent in water, an aqueous 50 mmol / l ammonium nitrate [NH 4 NO 3 ] aqueous solution was prepared. Next, the sintered body obtained in the above step is suspended in 500 ml of the aqueous solution prepared above, separated and washed by centrifugation, suspended in distilled water, and similarly separated and washed by centrifugation. The antifusing agent and ammonium nitrate were removed, and highly crystalline hydroxyapatite (HAp) fine particles were recovered.
（比較例２−２：特許第５０４３４３６号公報に基づいて、融着防止剤を硝酸カルシウムとして、製造した、ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群）
（一次粒子生成工程）
比較例２−１と同様である。
（混合工程）
０．１２ｍｏｌ／ｌの硝酸カルシウム水溶液１００ｍｌに、１．０ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）一次粒子群を懸濁させた。その結果として生じた沈殿物を回収し、減圧下（約０．１Ｐａ）８０℃にて乾燥させることで、混合粒子を取得した。
（焼結工程）・（除去工程）
比較例２−１と同様である。
(Comparative Example 2-2: Hydroxyapatite fired body particles manufactured by using a fusion preventing agent as calcium nitrate based on Japanese Patent No. 5043436)
(Primary particle generation process)
The same as in Comparative Example 2-1.
(Mixing process)
1.0 g of hydroxyapatite (HAp) primary particles were suspended in 100 ml of a 0.12 mol / l aqueous solution of calcium nitrate. The resulting precipitate was collected and dried at 80 ° C. under reduced pressure (about 0.1 Pa) to obtain mixed particles.
(Sintering process) / (Removal process)
The same as in Comparative Example 2-1.
（比較例２−３：特許第５０４３４３６号公報に基づいて、融着防止剤を硝酸ナトリウムとして、製造した、ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群）
（一次粒子生成工程）
比較例２−１と同様である。
（混合工程）
０．１２ｍｏｌ／ｌの硝酸ナトリウム水溶液１００ｍｌに、１．０ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）一次粒子群を懸濁させた。その結果として生じた沈殿物を回収し、減圧下（約０．１Ｐａ）８０℃にて乾燥させることで、混合粒子を取得した。
（焼結工程）・（除去工程）
比較例２−１と同様である。
(Comparative example 2-3: hydroxyapatite fired body particles manufactured by using the fusion preventing agent as sodium nitrate based on Japanese Patent No. 5043436)
(Primary particle generation process)
The same as in Comparative Example 2-1.
(Mixing process)
1.0 g of hydroxyapatite (HAp) primary particles were suspended in 100 ml of a 0.12 mol / l aqueous solution of sodium nitrate. The resulting precipitate was collected and dried at 80 ° C. under reduced pressure (about 0.1 Pa) to obtain mixed particles.
(Sintering process) / (Removal process)
The same as in Comparative Example 2-1.
なお、実施例２−１〜２−２において、アルカリ金属元素などの重量は、１０ｐｐｍ以下であった。 In Examples 2-1 to 2-2, the weight of the alkali metal element or the like was 10 ppm or less.
＜＜Ｘ線回折試験＞＞
実施例２−１、実施例２−２及び比較例２−１〜比較例２−３に係るハイドロキシアパタイト焼成体のＸ線回折測定を行った。その結果、実施例に係るハイドロキシアパタイト焼成体では炭酸カルシウムのピークが観察されなかったのに対し、比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体では炭酸カルシウムのピークが観察された。より具体的には、実施例に係るハイドロキシアパタイト焼成体では、ハイドロキシアパタイト（PDF 74-0565）に一致するパターンのみ確認出来、一方、比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体では、ハイドロキシアパタイトには存在しないピークが２９．４°に観察され炭酸カルシウム（calcite : PDF 72-1937）と一致した。尚、Ｘ線回折装置及び測定条件は下記の通りである。粉末Ｘ線回析装置｛理学電機（株）製、MiniFlex｝を用いて、結晶構造解析を行った。ＸＲＤで使用したＸ線源としてはＣｕＫα線源｛λ＝１．５４１８４１Å（オングストローム）｝を用い、出力は３０ｋＶ／１５ｍＡ、スキャンスピードは１．０°／ｍｉｎ、サンプリング幅は０．０１°、測定モードは連続の条件とした。
<< X-ray diffraction test >>
The X-ray-diffraction measurement of the hydroxyapatite baked body which concerns on Example 2-1, Example 2-2, and Comparative example 2-1-Comparative example 2-3 was performed. As a result, a peak of calcium carbonate was not observed in the hydroxyapatite fired body according to the example, whereas a peak of calcium carbonate was observed in the hydroxyapatite fired body according to the comparative example. More specifically, in the hydroxyapatite fired body according to the example, only the pattern matching the hydroxyapatite (PDF 74-0565) can be confirmed, while in the hydroxyapatite fired body according to the comparative example, it does not exist in the hydroxyapatite A peak was observed at 29.4 °, which was in agreement with calcium carbonate (calcite: PDF 72-1937). The X-ray diffraction apparatus and the measurement conditions are as follows. Crystal structure analysis was performed using a powder X-ray diffraction apparatus {Mini Flex manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd.}. As a X-ray source used in the XRD, a CuKα source {λ = 1.541841 Å (angstrom)} is used, the output is 30 kV / 15 mA, the scan speed is 1.0 ° / min, the sampling width is 0.01 °, the measurement The mode was a continuous condition.
なお、上記Ｘ線回折試験と同じ条件にてｄ＝２．８１４での半値幅を測定したところ、実施例２−１は０．５程度であり、実施例２−２も０．５程度であった。 In addition, when the half value width in d = 2.814 was measured on the same conditions as the said X-ray-diffraction test, Example 2-1 is about 0.5, and Example 2-2 is also about 0.5. there were.
＜＜熱重量示差熱分析＞＞
図２−１〜２−２は、実施例２−１及び比較例２−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群の熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定の結果である。当該図から分かるように、実施例２−１（図２−１）では、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察されなかった。一方、比較例２−１（図２−２）では、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察された。
<< Thermogravimetric differential thermal analysis >>
FIGS. 2-1-2-2 are the results of the thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement of the hydroxyapatite baked body particle group which concerns on Example 2-1 and Comparative Example 2-1. As can be seen from the figure, in Example 2-1 (FIG. 2-1), no weight loss of 2% or more was observed at 650 ° C. to 800 ° C. with a clear endotherm. On the other hand, in Comparative Example 2-1 (FIG. 2-2), a weight loss of 2% or more was observed at 650 ° C. to 800 ° C. with a clear endotherm.
同様にして、実施例２−２は、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察されなかったのに対して、比較例２−２〜２−３は、６５０℃〜８００℃に明確な吸熱を伴う２％以上の重量減を観察された。 Similarly, Example 2-2 did not observe a weight loss of 2% or more with a definite endotherm at 650 ° C. to 800 ° C., while Comparative Example 2-2 to 2-3 showed 650%. A weight loss of more than 2% with a clear endotherm between 0 C and 800 0 C was observed.
更に、水分吸着性の試験として、実施例２−１に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群を、温度６０℃、湿度４５〜８５％の条件で１８時間以上乾燥させた後に、常圧下、温度２５℃、湿度５０％の条件にて３日間以上放置し、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、２５〜２００℃の温度帯において減少した重量を測定したところ、１．３４％となった。また、実施例２−１に関しても同様の試験を行ったところ、同様の水準の結果が得られた。 Furthermore, as a moisture adsorption test, the hydroxyapatite fired body particles according to Example 2-1 are dried at a temperature of 60 ° C. and a humidity of 45 to 85% for 18 hours or longer, under normal pressure, at a temperature of 25 ° C. And left at a humidity of 50% for 3 days or more, a thermal gravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under nitrogen stream at 10 ° C./min. The weight was measured in the temperature range of 25 to 200 ° C. to obtain 1.34%. Moreover, when the same test was performed also about Example 2-1, the result of the same level was obtained.
＜＜ＦＴ−ＩＲ分析＞＞
（炭酸カルシウムについて）
本発明者らは、実施例２−１のハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）粒子を製造するに際して、酸洗い工程によって、どのように炭酸カルシウムの量が変化するかを調べた。それを示したのが図２−３である。図２−３の左チャートは、酸洗い工程が行われなかったハイドロキシアパタイト粒子であり、図２−３の右チャートは、酸洗い工程が行われたハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）粒子である。詳細には、ＦＴ―ＩＲ測定において得られるスペクトルをクベルカムンク（ＫＭ）式で計算した吸光度を示したチャートにおいて、波数が８６０ｃｍ−１〜８９０ｃｍ−１の間に現れるピークを分離し、評価した。この結果、酸洗い工程が行われたハイドロキシアパタイト粒子（図２−３の右図）では、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察されなくなることが確認された。一方、酸洗い工程が行われなかったハイドロキシアパタイト粒子（図２−３の左図）では、炭酸カルシウムに帰属される８７７ｃｍ−１付近のピークが観察された。
<< FT-IR Analysis >>
(About calcium carbonate)
The present inventors examined how the amount of calcium carbonate is changed by the pickling step when producing the hydroxyapatite (HAp) particles of Example 2-1. It is shown in Figure 2-3. The left chart in FIG. 2-3 is the hydroxyapatite particles for which the pickling process has not been performed, and the right chart in FIG. 2-3 is the hydroxyapatite (HAp) particles for which the pickling process has been performed. In particular, in chart showing the absorbance of calculating the spectrum obtained in the FT-IR measurement in Kubelka-Munk (KM) equation, to separate the peak wavenumber appears between 860cm -1 ~890cm -1, it was evaluated. As a result, it was confirmed that in the hydroxyapatite particles (right figure in FIG. 2-3) subjected to the acid washing step, a peak near 877 cm −1 attributed to calcium carbonate was not observed. On the other hand, in the hydroxyapatite particle (left figure of FIG. 2-3) in which the acid-washing process was not performed, the peak around 877 cm < -1 > attributed to calcium carbonate was observed.
（炭酸アパタイトについて）
図２−４〜２−５は、実施例２−１及び実施例２−２に係るハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群のＦＴ−ＩＲスペクトルである。当該図から分かるように、実施例２−１及び実施例２−２では、１３５０ｃｍ−１〜１５００ｃｍ−１に吸収が観察された。したがって、実施例２−１及び実施例２−２は、炭酸アパタイトを含むものであることが確認された。
(About carbonated apatite)
FIGS. 2-4 to 2-5 are FT-IR spectra of hydroxyapatite (HAp) fired body particles according to Example 2-1 and Example 2-2. As can be seen from the figure, in Example 2-1 and Example 2-2, absorption was observed at 1350 cm −1 to 1500 cm −1 . Therefore, it was confirmed that Example 2-1 and Example 2-2 contain carbonated apatite.
＜＜Ｘ線回折試験、熱重量示差熱分析及びＦＴ−ＩＲ分析の結果に基づく考察＞＞
Ｘ線回折試験、熱重量示差熱分析及びＦＴ−ＩＲ分析の結果より、実施例２−１及び実施例２−２は、炭酸カルシウムを実質的に含まず、且つ、炭酸アパタイトを含むものであった。
これに対して、熱重量示差熱分析の結果より、比較例２−１〜２−３は、炭酸カルシウムを含むものであった。
ハイドロキシアパタイト粒子を製造するに際して、酸洗い工程などによって、炭酸カルシウムが除かれたと考えられる。
また、実施例２−１及び実施例２−２は、Ｂ型炭酸アパタイトを含有することが確認される。
<< Consideration based on results of X-ray diffraction test, thermogravimetric differential thermal analysis and FT-IR analysis >>
From the results of X-ray diffraction test, thermogravimetric differential thermal analysis and FT-IR analysis, Example 2-1 and Example 2-2 are substantially free of calcium carbonate and contain carbonate apatite. The
On the other hand, Comparative Examples 2-1 to 2-3 contained calcium carbonate according to the results of the thermogravimetric differential thermal analysis.
When producing hydroxyapatite particles, it is considered that calcium carbonate was removed by an acid washing step or the like.
Moreover, Example 2-1 and Example 2-2 are confirmed to contain B-type carbonated apatite.
尚、ＦＴ−ＩＲ分析装置及び測定条件は下記の通りである。臭化カリウム〔ＫＢｒ〕に対して１０重量％となるようハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群をとり、メノウ乳鉢にて十分粉砕した測定サンプルを、パーキンエルマー製ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いて拡散反射にて４５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１の範囲を積算回数８回で測定した。また、ピーク分離は、fityk 0.9.4というソフトを用いて、Function Type：Gaussian、Fitting Method：Levenberg-Marquardtという条件で処理することによって行った。 The FT-IR analyzer and the measurement conditions are as follows. The particles of hydroxyapatite (HAp) fired particles are taken to be 10% by weight with respect to potassium bromide [KBr], and the measurement sample sufficiently ground in an agate mortar is diffusely reflected using FT-IR Spectrum 100 made by Perkin Elmer. the range of 450cm -1 ~4000cm -1 at was measured at 8 cumulative. In addition, peak separation was performed using a software of fityk 0.9.4 under the condition of Function Type: Gaussian, Fitting Method: Levenberg-Marquardt.
また、熱重量示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）測定条件は下記の通りである。熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、７００℃〜９５０℃の温度帯において減少した重量から、脱炭酸量を評価した。 Moreover, the thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) measurement conditions are as follows. A thermogravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., EXSTAR 6000) under nitrogen stream at 10 ° C./min. The decarbonated amount was evaluated from the decreased weight in the temperature range of 700 ° C. to 950 ° C.
なお、特許第５０４３４３６号の製法に従う場合、融着防止剤として、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基又はアミノ基のいずれかを有する高分子化合物が使用可能であることが記載されており、具体的な化合物として、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリグルタミン酸、エチレンスルホン酸、ポリメタクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸、ポリペプチドが挙げられている。比較例２−１を参照すると、このような化合物を用いた場合に、炭酸カルシウムが生成されてしまうことが確認出来る。これを踏まえ、本発明者らは、炭酸カルシウム生成の原因が、融着防止剤として用いた高分子化合物の分解物である炭酸であると推定した。 In addition, when according to the manufacturing method of patent 5043436, the high molecular compound which has any of a carboxyl group, a sulfuric acid group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group, or an amino group in a side chain is used as a fusion prevention agent. It is described that it is possible, and specific compounds include polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyglutamic acid, ethylenesulfonic acid, polymethacrylic acid alkylsulfonic acid ester, polyacryloylaminomethylphosphonic acid, and polypeptides. ing. Referring to Comparative Example 2-1, it can be confirmed that calcium carbonate is generated when such a compound is used. Based on this, the present inventors estimated that the cause of calcium carbonate formation is carbonic acid, which is a decomposition product of the polymer compound used as the anti-fusion agent.
また、特許第５０４３４３６号の製法に従う場合、融着防止剤として「炭酸源を含有する成分」を用いない場合でも、焼成したハイドロキシアパタイト粒子の表面には、炭酸カルシウム皮膜が形成される。本発明者らは、その理由について、以下のように考察した。 In the case of the method of Patent No. 5043436, a calcium carbonate film is formed on the surface of the fired hydroxyapatite particles even when the "component containing a carbonic acid source" is not used as the anti-fusion agent. The present inventors considered the reason as follows.
特許第５０４３４３６号の記載によれば、焼成は、大気雰囲気下で行われるものと考えられる。ここで、融着防止剤として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム）やアルカリ土類金属（カルシウム）を含有する成分を用いた場合、焼成過程にて、アルカリ金属酸化物やアルカリ土類金属酸化物が形成される。ここで、アルカリ金属酸化物やアルカリ土類金属酸化物は塩基性であるため、大気中の二酸化炭素と中和反応する。更に、融着防止剤として、アルカリ金属塩を用いた場合、粒子の表面付近にて、ハイドロキシアパタイトの結晶を構成するカルシウムとアルカリ金属とがイオン交換する。その結果、ハイドロキシアパタイトの表面には、大気中の二酸化炭素由来の炭酸根と、融着防止剤由来のカルシウム又はイオン交換により表面に生じたカルシウムと、の反応により炭酸カルシウムが発生する。 According to the description of Japanese Patent No. 5043436, the firing is considered to be performed in the atmosphere. Here, when a component containing an alkali metal (sodium, potassium) or an alkaline earth metal (calcium) is used as the anti-fusion agent, the alkali metal oxide or the alkaline earth metal oxide is It is formed. Here, since alkali metal oxides and alkaline earth metal oxides are basic, they react with carbon dioxide in the atmosphere. Furthermore, when an alkali metal salt is used as the anti-fusion agent, calcium and alkali metal which constitute crystals of hydroxyapatite ion-exchange in the vicinity of the surface of the particles. As a result, on the surface of hydroxyapatite, calcium carbonate is generated by the reaction between a carbonate root derived from carbon dioxide in the air and calcium derived from the anti-fusion agent or calcium produced on the surface by ion exchange.
＜＜外観観察試験＞＞
図２−６及び図２−７は、実施例２−１に係るハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群のＳＥＭ写真である（スケール違い）。これら写真から、実施例２−１に係るハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群は、球状のハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子を含むハイドロキシアパタイト焼成体粒子群であることが分かる。また、図２−８及び図２−９は、実施例２−２に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のＳＥＭ写真である（スケール違い）。これら写真から、実施例２−１に係るハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群は、ロッド状のハイドロキシアパタイト焼成体粒子を含むハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼成体粒子群であることが分かる。
<< Appearance observation test >>
FIGS. 2-6 and 2-7 are SEM photographs of hydroxyapatite (HAp) fired body particles according to Example 2-1 (scale difference). From these photographs, it is understood that the hydroxyapatite (HAp) fired body particle group according to Example 2-1 is a hydroxyapatite fired body particle group including spherical hydroxyapatite (HAp) fired body particles. Moreover, FIGS. 2-8 and 2-9 are SEM photographs of hydroxyapatite fired body particle groups according to Example 2-2 (scale difference). From these photographs, it is understood that the hydroxyapatite (HAp) fired body particle group according to Example 2-1 is a hydroxyapatite (HAp) fired body particle group including rod-like hydroxyapatite fired body particles.
＜＜組成分析＞＞
実施例２−１および２−２に係るセラミック粒子を組成分析した結果、
Ｃａｘ（ＰＯ４）６−ｙ（ＣＯ３）ｙ（ＯＨ）２
（式中、ｘは８以上１２以下の数であり、ｙは０より大きく、３以下の数である）で表されるものの範囲内にあることが判明した。
なお、測定方法は上記で述べたとおりである。
<< Composition Analysis >>
As a result of composition analysis of the ceramic particles according to Examples 2-1 and 2-2,
Ca x (PO 4 ) 6-y (CO 3 ) y (OH) 2
It was found that it is in the range of what is represented by (wherein x is a number of 8 or more and 12 or less, y is a number of more than 0 and 3 or less).
The measurement method is as described above.
＜＜分散性試験＞＞
焼結ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）（実施例２−１及び比較例２−１に係る焼結ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ））６０ｍｇとエタノール３ｍｌとを混合し、３０分間超音波照射して焼結ハイドロキシアパタイト分散液を調製した。レーザー散乱粒度分布計（島津製作所製、ＳＡＬＤ−７５００ｎａｎｏ）の水循環フローセル中に水を２００ｍｌ加え、レーザー散乱光強度が装置の測定領域となるよう焼結ハイドロキシアパタイト分散液を滴下した。循環槽に超音波を５分照射し、粒度分布を測定した。得られた粒度分布より、体積換算で５００ｎｍ以下の存在率（％）を調べることによって、分散性を評価した。５００ｎｍ以下の存在率（％）が高いほど、高い分散性を示す。以下の表２−１に結果を示す。
<< Dispersibility test >>
60 mg of sintered hydroxyapatite (HAp) (sintered hydroxyapatite (HAp) according to Example 2-1 and Comparative Example 2-1) and 3 ml of ethanol are mixed and irradiated with ultrasonic waves for 30 minutes to disperse the sintered hydroxyapatite The solution was prepared. In a water circulation flow cell of a laser scattering particle size distribution analyzer (SALD-7500 nano, manufactured by Shimadzu Corporation), 200 ml of water was added, and a sintered hydroxyapatite dispersion was dropped so that the laser scattered light intensity became a measurement region of the device. The circulation tank was irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes, and the particle size distribution was measured. The dispersibility was evaluated by examining the abundance ratio (%) of 500 nm or less in terms of volume from the obtained particle size distribution. The higher the abundance ratio (%) of 500 nm or less, the higher the dispersibility. The results are shown in Table 2-1 below.
上記の表より、実施例２−１が、比較例２−１と比較して、顕著に高い分散性を示すことは、明らかである。 From the above table, it is clear that Example 2-1 exhibits significantly higher dispersibility than Comparative Example 2-1.
なお、実施例２−１の粒子径の変動係数は１７％であった。また、実施例２−２の粒子径は、短軸の最大直径が５１ｎｍ、長軸が１７０ｎｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が３．３３であった。 In addition, the variation coefficient of the particle diameter of Example 2-1 was 17%. In Example 2-2, the maximum diameter of the minor axis is 51 nm, the major axis is 170 nm, and the crystal is grown in the c-axis direction and the aspect ratio of the crystal (c-axis length / a-axis length) is 3.3. It was 33.
＜＜細胞接着試験＞＞
＜供試材の製造＞
（洗浄処理）
円形のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）製シート（直径９ｍｍ、厚さ０．１ｍｍ）に対し、アルコール処理（アルコール（エタノール、２―プロパノールなど中５分間超音波照射）を実施した。
<< Cell adhesion test >>
<Manufacturing of test material>
(Washing process)
Alcohol treatment (ultrasonic irradiation in ethanol, 2-propanol or the like for 5 minutes) was performed on a circular polyethylene terephthalate (PET) sheet (diameter 9 mm, thickness 0.1 mm).
（リンカー導入工程）
洗浄処理を施したＰＥＴ製シート両面に対してコロナ放電処理（１００Ｖ、片面１５秒）を施した。コロナ放電処理後のＰＥＴ製シートとアクリル酸（和光純薬工業製）１０ｍｌを２０ｍｌ試験管に入れ、試験管内を真空ポンプにて減圧し、脱気操作を行った。減圧状態のまま試験管を溶封し、温度６０℃の水浴中で６０分間、グラフト重合を行なった。当該処理後、基材表面上に付着しているアクリル酸ホモポリマーを除去するため、水中、室温で６０分間、撹拌した後、基材表面を水続いてエタノールで洗浄した。
(Linker introduction process)
Corona discharge treatment (100 V, 15 seconds on one side) was applied to both sides of the cleaned PET sheet. The PET sheet after corona discharge treatment and 10 ml of acrylic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were placed in a 20 ml test tube, and the inside of the test tube was depressurized by a vacuum pump to perform a degassing operation. The test tube was melted under reduced pressure, and graft polymerization was performed for 60 minutes in a water bath at a temperature of 60 ° C. After the treatment, in order to remove the acrylic acid homopolymer adhering on the substrate surface, after stirring for 60 minutes at room temperature in water, the substrate surface was washed with water followed by ethanol.
（焼結ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）微粒子固定化処理）
上記処理後、基材を１％の焼結ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）微粒子（実施例２−１、実施例２−２、及び比較例２−１に係る焼結ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）微粒子）の分散液中（分散媒：エタノール）、２０℃で３０分間静置した。その後、５分間超音波照射し、基材を取り出し、２０℃常圧にて乾燥し、供試材を得た。
(Sintered hydroxyapatite (HAp) fine particle immobilization treatment)
After the above treatment, 1% of sintered hydroxyapatite (HAp) fine particles (sintered hydroxyapatite (HAp) fine particles according to Example 2-1, Example 2-2, and Comparative Example 2-1) of 1% of the base material is dispersed In the liquid (dispersion medium: ethanol), it was allowed to stand at 20 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the substrate was irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes, the base material was taken out, and dried at 20 ° C. under normal pressure to obtain a test material.
＜細胞接着・細胞形態評価＞
作製した供試材を用いて、細胞接着・細胞形態評価試験を実施した。尚、試験に先立ち、供試材をエタノール洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ならびに培地（ＭＥＭ α（無血清））で洗浄した後（３回）、培地に浸して、使用までインキュベート（３７℃，５％ＣＯ２）した。そして、以下の手順で細胞培養を実施した。まず、４８穴プレートに培地（２００μＬ／穴）及び供試材（試験用シート）を入れた。その後、骨芽細胞様細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（ｓｕｂｃｌｏｎｅ１４））の懸濁液を入れ（約１×１０５細胞／２００μＬ／穴）、３時間培養した。
<Cell adhesion / Cell morphology evaluation>
A cell adhesion / cell morphology evaluation test was performed using the prepared test material. Prior to the test, the test material is washed with ethanol, washed with phosphate buffered saline (PBS) and medium (MEM α (serum free)) (3 times), immersed in medium, and incubated until use (37 ° C., 5% CO 2 ). And cell culture was implemented in the following procedures. First, culture medium (200 μL / hole) and a test material (sheet for test) were placed in a 48-well plate. Thereafter, a suspension of osteoblast-like cells (MC3T3-E1 (subclone 14)) was added (about 1 × 10 5 cells / 200 μL / well) and cultured for 3 hours.
（細胞観察）
図２−１０〜２−１２は、各々、実施例２−１、実施例２−２、及び比較例２−１に係るハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）焼結体粒子群を用いて製造された供試材のＳＥＭ写真である。当該写真に基づき、細胞の集合状態、細胞形態、細胞密度を判断した。その結果を表２に示す。なお、細胞密度に関しては、「＋」の数が多いほど、細胞密度が高いことを示す。また、供試材それぞれの平均被覆率は、ＳＥＭ写真から算出している。
(Cell observation)
FIGS. 2-10 to 2-12 show samples produced using the hydroxyapatite (HAp) sintered particle group according to Example 2-1, Example 2-2, and Comparative Example 2-1, respectively. It is a SEM photograph of material. Based on the photograph, the state of cell aggregation, cell morphology, and cell density were determined. The results are shown in Table 2. In addition, regarding cell density, it shows that cell density is so high that there are many "+" numbers. In addition, the average coverage of each of the test materials is calculated from the SEM photograph.
図２−１０〜２−１２および表２−２から分かるように、実施例２−１及び実施例２−２に係るハイドロキシアパタイト焼結体粒子群を用いた場合、優れた細胞接着性を示すことが確認でき、また、殆どの細胞は大きく伸長した細胞形態を示すことも確認できた。一方、比較例２−１に係るハイドロキシアパタイト焼結体粒子群を用いた場合、細胞接着性が劣ることを確認出来た。
As can be seen from FIGS. 2-10 to 2-12 and Table 2-2, when using the hydroxyapatite sintered body particles according to Example 2-1 and Example 2-2, excellent cell adhesion is exhibited. It was also confirmed that most of the cells exhibited greatly elongated cell morphology. On the other hand, when the hydroxyapatite sintered compact particle group which concerns on Comparative Example 2-1 was used, it has confirmed that cell adhesiveness was inferior.
Claims (9)
前記セラミック粒子の粒子径が、１０ｎｍ〜７００ｎｍの範囲内であり、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、
前記セラミック粒子が、炭酸カルシウムを含有しないことを特徴とするコラーゲン産生促進剤。 A collagen production promoter comprising ceramic particles as an active ingredient,
The particle diameter of the ceramic particles is in the range of 10 nm to 700 nm,
The ceramic particles are calcium phosphate sintered particles,
The collagen production promoter, wherein the ceramic particles do not contain calcium carbonate.
前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が３０ｎｍ〜５μｍ、長軸が７５ｎｍ〜１０μｍであり、ｃ軸方向に成長し、結晶のアスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）が、１〜３０であり、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、
前記セラミック粒子が、炭酸カルシウムを含有しないことを特徴とするコラーゲン産生促進剤。 A collagen production promoter comprising ceramic particles as an active ingredient,
The particle diameter of the ceramic particles is 30 nm to 5 μm in the short axis and 75 nm to 10 μm in the long axis, and grows in the c axis direction, and the aspect ratio (c axis length / a axis length) of the crystal is 1 ~ 30,
The ceramic particles are calcium phosphate sintered particles,
The collagen production promoter, wherein the ceramic particles do not contain calcium carbonate.
（Ａ）十分に乾燥させた後に、常圧下、温度２５℃、湿度５０％の条件にて３日間以上放置した後、熱重量示差熱分析装置（ＴＧ−ＤＴＡ）（セイコーインスツルメント社製、ＥＸＳＴＡＲ６０００）にて、窒素気流下、１０℃／ｍｉｎ．の条件で測定し、２５〜２００℃の温度帯において減少した重量が２％以下となる。 The collagen production promoter according to any one of claims 1 to 6, wherein the ceramic particles satisfy the following property (A).
(A) After sufficient drying, after standing for 3 days or more under conditions of temperature 25 ° C. and humidity 50% under normal pressure, a thermogravimetric differential thermal analyzer (TG-DTA) (manufactured by Seiko Instruments Inc., In EXSTAR 6000), under nitrogen stream, 10 ° C./min. The weight decreased in the temperature range of 25 to 200 ° C. is 2% or less.
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