JP6546194B2 - 眼性状態を処置するための前房内インプラント - Google Patents
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Description
本願は、2013年12月06日出願の米国仮出願第61/912,867号、および2014年1月10日出願の米国仮出願第61/926,112号、および2014年5月02日出願の米国仮出願第61/987,902号の優先権を主張するものであり、それらの内容全体は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書では、眼性状態を処置するための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックスに含まれる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリマーマトリックス中に均一に分散している。
定義
「約」は、その要件を満たす数、パラメータ、または特徴のパーセントプラスまたはマイナス(例えば、±5%)を意味し、それによって当業者は、この用語が利用される科学的状況を適切に理解し得る。さらに、本明細書で使用されるすべての数、値および量に言及する表現は、当技術分野で遭遇する測定の様々な不確実性を受けるので、別段指定されない限り、提示されているすべての値は、用語「約」によって修飾されると理解され得る。
眼の解剖
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの目の虹彩角膜角に、またはその中に置くために製造された前房内インプラントである。
生分解性ポリマー
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの目の虹彩角膜角に極めて近接してインプラントを提供するように、サイズ、形状、組成、およびそれらの組合せを設計される。ある特定の実施形態では、インプラントは、ポリマー材料から作られる。
薬物放出プロファイル操作
生分解性インプラントからの薬物放出速度は、いくつかの因子に応じて変わる。例えばインプラント表面積、治療剤含量、および治療剤の水溶性、ならびにポリマー分解速度。PLAなどのホモポリマーでは、薬物放出は、(a)ラクチド立体異性組成(すなわちL−対D,L−ラクチドの量)および(b)分子量によっても決定される。PLGAコポリマーの分解速度を決定する3つの追加因子は、(a)ラクチド:グリコリド比、(b)ラクチド立体異性組成(すなわち、L−対DL−ラクチドの量)、および(c)分子量である。
薬物放出動態
PLAベースおよびPLGAベースのポリマーマトリックス薬物送達系からの薬物放出は、一般に、疑一次動態または平方根動態に従う。
治療剤
本開示の様々な実施形態で使用するのに適した治療剤は、食品医薬局により刊行されているオレンジブックに見出すことができ、このオレンジブックは、緑内障を含めた眼疾患の処置および/またはIOPの低減に承認されている治療剤を一覧表にしたものである。
活性部分である(+)−フルプロステノールのプロスタグランジン類似体エステルプロドラッグであるトラボプロストは、現在、周知の賦形剤を使用する、無菌の、保存された、または保存剤を含まない等張性の多回用量の0.004%点眼用溶液剤として市販されている。製剤は、溶液1mL当たり40μgのトラボプロストを含有し、原発開放隅角緑内障または高眼圧症を有する患者に、1日あたりおよそ1μgのトラボプロストを含む点眼を1日1回投与して、眼内圧を低減する(TRAVATAN Z(登録商標)、トラボプロスト点眼用溶液剤、添付文書。Alcon Laboratories、Inc.Fort Worth、TX 2004;およびTRAVATAN(登録商標)、トラボプロスト点眼用溶液剤、添付文書。Alcon Laboratories、Inc.Fort Worth、TX.2013)。トラボプロストは、最初、2001年にFDAによって商標TRAVATAN(登録商標)の局所点眼薬として承認され、ごく最近では、2006年に商標TRAVATAN Z(登録商標)が承認された。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも1つの治療剤から構成される。
眼インプラントの作製
様々な方法を使用して、インプラントを生成することができる。その方法には、溶媒キャスト法、相分離、界面法、成型、圧縮成型、射出成型、押出し、共押出し、熱押出し、打抜き、熱圧縮、およびそれらの組合せが含まれる(それらに限定されない)。ある特定の実施形態では、インプラントは、好ましくはポリマー金型で成型される。
送達デバイス
いくつかの実施形態では、眼疾患を処置するために、送達デバイスを使用してインプラントを1つまたは複数の目に挿入することができる。
キット
いくつかの実施形態では、インプラントおよび送達デバイスを組み合わせ、使用するためのキットとして提示することができる。
処置するための眼インプラントの使用
本開示の一態様では、緑内障および/またはIOP亢進を処置する方法が提示される。この方法は、生分解性インプラントを目の中に置き、インプラントを分解させ、IOPを低減するのに有効な治療剤を放出させ、それによって緑内障および/または高眼圧症を処置することを含む。
処置過程
処置過程にわたって、生分解性ポリマーマトリックスは、分解して治療剤を放出する。治療剤が完全に放出されたら、ポリマーマトリックスは消失すると予測される。ポリマーマトリックスの完全な分解は、治療剤が完全に放出されるよりも長時間かかる場合がある。ポリマーマトリックスの分解は、治療剤の放出と同じ速度で生じ得る。
一連のポリマーマトリックス/治療剤ブレンドを調製した後、インプラントを作製した。アセトンを使用してポリマーおよび治療剤を溶解して、均一な混合物を作り出した。すべてのブレンドは、治療剤としてトラボプロストを含有していた。得られた溶液を、滅菌濾過した。濾過した後、アセトンを蒸発させて、均質な材料の薄フィルムを残した。表2によって、様々なブレンドの組成物を詳説する。
様々な寸法の一連の金型を、Liquidia Technologies、Inc、North Carolinaから得た。
実施例3:インプラントの作製
一連のインプラントを、実施例1のポリマーマトリックス/治療剤ブレンドおよび実施例2の金型を利用して作製した。無菌条件下で、ポリマーマトリックス/治療剤ブレンドの一部を、PETシート上に広げ、液体になるまでおよそ30〜90秒間加熱した。ブレンドを加熱したら、所望の寸法を有する実施例2の金型で被覆した。ローラーを使用して、軽い圧力を適用して、ブレンドを金型領域上に広げた。次に、金型/ブレンドのラミネートを、以下の表3のパラメータを使用して、市販の熱ラミネーターに通過させた。ブレンドは、型穴に流れ込み、型穴の形状になると想定された。ブレンドを室温に冷却し、型穴で個々のインプラントを作り出した。次に、金型を除去して、フィルム上に置かれたインプラントの2次元アレイを残した。個々のインプラントを、ピンセットを利用してPETフィルムから取り出した。
個々のインプラントを2mLのHPLCバイアルに入れ、アセトニトリルを添加して、算出したトラボプロスト含量に基づいて200μg/mLのトラボプロストの近似濃度を達成した。溶液を同体積の水で希釈して、トラボプロストの濃度を、50/50v/vアセトニトリル/水中およそ100μg/mLまで低減した。トラボプロスト濃度を、以下の実施例5に記載した通り、HPLCを使用してトラボプロスト−イソプロピルエステルの検出によって決定した。合計10個のインプラントを、立体構造ごとに分析した。表5によって、試験結果を詳説する。
移動相Aを、水およそ900mL、アセトニトリルおよそ100mL、およびトリフルオロ酢酸およそ1mLを組み合わせることによって調製した。移動相Bを、アセトニトリルおよそ900mL、水およそ100mL、およびトリフルオロ酢酸およそ1mLを組み合わせることによって調製した。一連の標準を、USP標準であるトラボプロストを希釈することによって調製した。標準を、70/30水/アセトニトリル中およそ0.5mg/mLで供給し、したがって30/70アセトニトリル/水を使用して希釈して、50/50アセトニトリル/水の希釈を達成した。標準に適した範囲は、およそ0.1μg/mL〜およそ100μg/mLであった。
実施例6:トラボプロストのインビトロ放出研究
トラボプロストのインビトロ放出を、実施例3のインプラントについて決定した。この研究では、単一のインプラントを、2mLのHPLCバイアルに入れ、1×PBS(リン酸緩衝食塩水)0.75mL中で0.1%w/w Triton X−100界面活性剤媒体と共に37℃でインキュベートした。対象となる各時点において、分析のために媒体を取り出した。次に、媒体を、新しい媒体0.75mLで置き換えた。取り出した媒体を、実施例5のHPLC方法によって、放出されたトラボプロストについて分析した。
一連のインビボ研究を実施して、眼内圧に対する効果を決定した。表9によって、インプラントのID、投与に利用したインプラントの数、および研究のために投与を受けた目の数を詳説する。先の実施例の表は、インプラントの組成および寸法に関する情報を提供する。
3つの別々の非GLP研究を実施して、様々な医薬組成物を評価した。純血種の正常圧のビーグル犬を、各研究で利用した。インプラントを、22ゲージ〜27ゲージの範囲の適切なサイズの針を利用して前眼房に挿入した。眼内圧を周期的にモニタした。インプラントの数を変更し、1つ、2つ、または3つのインプラントとした。
実施例8A:インビボ研究PRE004
図5は、224日間にわたるインプラント515−47−11(3つのインプラント)および515−55−8(2つのインプラント)に関する、時間関数としてのIOPを示す。このデータは、22ゲージ〜27ゲージ針を用いる前眼房の穿刺だけで、IOP低減効果が得られ、この効果が、手順後の28日目までにはベースライン(プラセボのプロット)に戻ったことを示している。両方の医薬組成物によって、およそ84日間、ベースラインから30%超のIOP低減効果が得られた。515−47−11は、224日間(7カ月にわたって)、標準偏差内でおよそ30%のIOP低減効果をもたらした。
実施例8B:インビボ研究PRE006
図8は、インプラント515−60−5(1つのインプラント)、515−60−5(3つのインプラント)、および515−60−4(3つのインプラント)に関する、時間関数としてのIOPを示す。対照として、寸法150μm×150μm×1,500μmおよび225μm×225μm×2,925μmを有する、20%w/wラクトースおよび80%w/w RG752Sを含む2つのプラセボインプラントも埋め込んだ。最初の研究と同様に、治療剤を含まないインプラントを用いる手順による、IOPの一過性の低減は、およそ28日目でベースラインに戻る。両方のプラセボに関するIOPは、収集したデータ(126〜140日)を通してベースラインに維持される。このデータは、調査したすべての3つの立体構造が、およそ84日を通してベースラインを30%超えるIOP低減効果をもたらしたことを示している。およそ84日後、515−60−4および515−60−5(1つのインプラント)の両方は、有効性が低いように見え、ベースラインに一過的に戻った。515−60−5(3つのインプラント)は、168日間(5カ月にわたって)収集したデータを通して、ベースラインからおよそ30%のIOP低減効果を維持するように見える。
実施例8C:インビボ研究PRE009
この研究では、いくつかの医薬組成物を評価した。対照として、寸法180μm×160μm×3,000μmを有する、7%w/wラクトースおよび93%w/wポリマーマトリックス(70%のR203S/30%のRG752S)を含む1つのプラセボインプラントも埋め込んだ。
実施例9:正常圧のビーグル犬の縮瞳
瞳孔に対して縮瞳をもたらすトラボプロストの薬理学的な効果は、既に説明されており、図12A〜12Dに示されている通り、本発明の製剤について観測された。
実施例11:様々なインプラント製剤
様々な実験で利用した前述のインプラント製剤に加えて、表14に記載した通り、他の多くの製剤も導出し、分析した。
インビボ研究PRE008を行って、開示のインプラントのトラボプロスト放出プロファイルを直接測定した。
前述のインビボおよびインビトロ実験から得られたデータを、統計的に分析して、インプラント薬物動態挙動の間の相関を決定した。
実施例15:インビボ研究から得られた房水薬物動態データ
インビボビーグル犬実験PRE006Bから得られた房水データを収集し、分析した。表16は、14日目、28日目および60日目に得られた房水(エステル+酸)データの結果を示す。
前述の実験では、23ゲージ〜27ゲージの範囲の適切なサイズの針を利用した。図24Aは、27G薄壁針における150μm×150μm×1,500μmインプラントを示す電子顕微鏡写真である。図24Bは、27G超薄壁針における225μm×225μm×2,925μmインプラントを示す電子顕微鏡写真である。
[1]
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた22+/−5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた45+/−5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
[2]
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた22+/−3%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた45+/−3%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[3]
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた22+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた45+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[4]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の65%±5%w/wを構成する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[5]
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[6]
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンイソプロピル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[7]
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[8]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の65%±3%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた22+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた45+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[9]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の65%±3%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた22+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた44.5+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の33%±3%w/wの量で存在する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[10]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約67%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約22.14%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約44.86%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の約33%w/wの量で存在する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[11]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の65%±3%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた21.5+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた44.5+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の34%±3%w/wの量で存在する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[12]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約66%w/wを構成し、
iii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約21.83%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約44.21%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の約34%w/wの量で存在する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[13]
眼インプラントとして作製される、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[14]
前記組成物が眼インプラントとして作製され、前記作製が熱溶融押出法を含まない、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[15]
前記組成物が眼インプラントとして作製され、前記作製が約340°F〜約350°Fの温度範囲で行われる、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[16]
最短寸法約145〜245μmおよび最長寸法約1,500〜3,000μmの長さを含む桿状眼インプラントとして作製される、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[17]
各寸法150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)±50μmの寸法を有する桿状眼インプラント、または
各寸法225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)±50μmの寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[18]
約150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)の寸法を有する桿状眼インプラント、または
約225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)の寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[19]
前記組成物が桿状眼インプラントとして作製され、前記インプラントが、ヒトの目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて治療剤を放出する、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[20]
前記眼性状態が、緑内障、または眼圧亢進、または高眼圧症である、[1]に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
[21]
生分解性インプラントを送達するためのキットであって、
a)処置剤を患者に挿入するための針、および
b)針の内径よりも少なくとも10マイクロメータ小さい最大横断面線寸法を備えて構成される、患者を処置するための生分解性インプラント
を含む、キット。
[22]
インプラントの最大横断面線寸法が、針の内径よりも少なくとも20、30、40、または50マイクロメータ小さい、[21]に記載のキット。
[23]
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて測定してCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
[24]
ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーが、73〜77モルパーセントのD,L−ラクチド、および23〜27モルパーセントのグリコリドを含む、[23]に記載の医薬組成物。
[25]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約68%〜約71%w/wを構成する、[23]に記載の医薬組成物。
[26]
生分解性ポリマーマトリックスが、
ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約10%〜約30%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマー、および
ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約70%〜約90%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含む、[25]に記載の医薬組成物。
[27]
少なくとも1つの治療剤が、医薬組成物の約29%〜約32%w/wを構成する、[23]に記載の医薬組成物。
[28]
少なくとも1つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、[23]に記載の医薬組成物。
[29]
少なくとも1つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される、[23]に記載の医薬組成物。
[30]
少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、[23]に記載の医薬組成物。
[31]
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む眼インプラントを含む医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて測定してCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
[32]
眼インプラントが、最短寸法約150〜225μmおよび最長寸法約1,500〜3,000μmの長さを含む桿状インプラントである、[31]に記載の医薬組成物。
[33]
眼インプラントが、約150μm×150μm×1,500μmの寸法を有する桿状インプラント、約160μm×180μm×3,000μmの寸法を有する桿状インプラント、および約225μm×240μm×2,925μmの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである、[31]に記載の医薬組成物。
[34]
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
[35]
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約68%〜約71%w/wを構成する、[34]に記載の医薬組成物。
[36]
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約15%〜約35%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約65%〜約85%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含む、[35]に記載の医薬組成物。
[37]
少なくとも1つの治療剤が、医薬組成物の29〜32%w/wを構成する、[34]に記載の医薬組成物。
[38]
少なくとも1つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、[34]に記載の医薬組成物。
[39]
少なくとも1つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される、[34]に記載の医薬組成物。
[40]
少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、[34]に記載の医薬組成物。
[41]
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む眼インプラントを含む医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl 3 中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
[42]
眼インプラントが、最短寸法約150〜225μmおよび最長寸法約1,500〜3,000μmの長さを含む桿状インプラントである、[41]に記載の医薬組成物。
[43]
眼インプラントが、約150μm×150μm×1,500μmの寸法を有する桿状インプラント、約160μm×180μm×3,000μmの寸法を有する桿状インプラント、および約225μm×225μm×2,925μmの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである、[42]に記載の医薬組成物。
[44]
第1のポリマー、第2のポリマーを含む生分解性インプラントと、
第1および第2のポリマー内に均一に分散している治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
3000μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の長さ、
160μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の幅、および
180μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の高さ
を含む、医薬組成物。
[45]
インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、[44]に記載の医薬組成物。
[46]
第1のポリマー、第2のポリマーを含む生分解性インプラント、ならびに
第1および第2のポリマー内に均一に分散している治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
1500μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の長さ、
150μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の幅、および
150μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の高さ
を含む、医薬組成物。
[47]
インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、[46]に記載の医薬組成物。
[48]
第1のポリマー、第2のポリマーを含む生分解性インプラント、ならびに
第1および第2のポリマー内に均一に分散している治療剤
を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
2925μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の長さ、
225μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の幅、および
225μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の高さ
を含む、医薬組成物。
[49]
インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、[48]に記載の医薬組成物。
[50]
第1のポリマー、第2のポリマーを含む生分解性インプラントと、
第1および第2のポリマー内に均一に分散している治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
インプラント全重量の30%の約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の重量パーセントの薬物、
インプラント全重量の70%の約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の重量パーセントの第1のポリマーおよび第2のポリマー
を含む、医薬組成物。
[51]
インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、[50]に記載の医薬組成物。
[52]
複数のインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
各インプラントが、86,400,000立方μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積を有する、方法。
[53]
複数のインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
各インプラントが、33,750,000立方μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積を有する、方法。
[54]
複数のインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
各インプラントが、148,078,125立方μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積を有する、方法。
[55]
目の前眼房に挿入した後90日間を超えて眼圧亢進を有する目の眼内圧を低減するステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
1つのインプラントが、148,078,125立方μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積、および約20%〜約40%の薬物負荷を有し、あるいは
2つのインプラントが、それぞれ、86,400,000立方μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積、および約20%〜約40%の薬物負荷を有し、あるいは
3つのインプラントが、それぞれ、33,750,000立方μmの約10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積、および約20%〜約40%の薬物負荷を有する、方法。
本明細書では、例示的な実施形態を記載してきた。これらの実施形態は、他所に記載され得る通り、単に例示目的で説明されており、限定的なものではない。他の実施形態も可能であり、本開示によって保護され、そのことは、本明細書に含有されている教示から明らかとなろう。したがって、本開示の広さおよび範囲は、前述の実施形態のいずれによっても制限されるべきではないが、本開示およびそれらの均等物によって支持される特色および特許請求の範囲に従ってのみ定義されるべきである。さらに、主題の開示の実施形態は、製剤、化合物、方法、系、およびデバイスを含むことができ、これらはさらに、製造およびその使用を含めた、開示されている任意の他の製剤、化合物、方法、系、およびデバイスの任意のおよびすべての要素/特色をさらに含むことができる。換言すれば、開示されている一実施形態および/または開示されている別の実施形態の特色は、開示されている他の実施形態の特色と交換可能な場合があり、それはさらに他の実施形態に相当する。開示されている実施形態の1つまたは複数の特色/要素は、除去することができ、特許を受けることができる主題をさらにもたらすことができる(したがって、主題の開示のまたさらなる実施形態をもたらす)。さらに、本開示の一部の実施形態は、従来技術に含まれているある特色、機能性、成分もしくは構造、および/または別の特色、機能性、成分もしくは構造が具体的に欠如していることによって、従来技術とは区別することができる(すなわち、このような実施形態を対象とする特許請求の範囲には、「否定による制限」または「否定による規定」が含まれ得る)。
参照による組み込み
本明細書に引用したすべての参考文献、論文、刊行物、特許文書、特許公開文書、および特許出願文書は、あらゆる目的でそれら全体が参照によって組み込まれる。しかし、本明細書に引用したいずれの参考文献、論文、刊行物、特許文書、特許公開文書、および特許出願文書への言及も、それらが妥当な従来技術を構成すること、または世界中の任意の国家において共通の一般知識の一部を形成することの承認ではなく、またはいかなる示唆形態でもなく、またそのように解釈されるべきではない。
Claims (42)
- A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて22+/−5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて45+/−5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末
端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて22+/−3%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて45+/−3%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて22+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて45+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の65%±5%w/wを構成する、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンイソプロピル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の65%±3%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて22+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて45+/−1.0%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、
請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の65%±3%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末
端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて22+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて44.5+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の33%±3%w/wの量で存在する、
請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の67%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて22.14%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて44.86%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の33%w/wの量で存在する、
請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の65%±3%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて21.5+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて44.5+/−0.5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の34%±3%w/wの量で存在する、
請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の66%w/wを構成し、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて21.83%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて44.21%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の34%w/wの量で存在する、
請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 眼インプラントとして作製される、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 最短寸法145〜245μmおよび最長寸法1,500〜3,000μmの長さを含む桿状眼インプラントとして作製される、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 各寸法150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)±50μmの寸法を有する桿状眼インプラント、または
各寸法225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)±50μmの寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)の寸法を有する桿状眼インプラント、または
225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)の寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記組成物が桿状眼インプラントとして作製され、前記インプラントが、ヒトの目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて前記治療剤を放出する、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 前記眼性状態が、緑内障、または眼圧亢進、または高眼圧症である、請求項1に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 生分解性インプラントを送達するためのキットであって、
a)処置剤を患者に挿入するための針、および
b)前記針の内径よりも少なくとも10マイクロメータ小さい最大横断面線寸法を備えて構成される、患者を処置するための生分解性インプラント
を含み、
前記生分解性インプラントは請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物である、
キット。 - 前記インプラントの最大横断面線寸法が、前記針の内径よりも少なくとも20、30、40、または50マイクロメータ小さい、請求項19に記載のキット。
- A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを15〜35%、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを65〜85%
含有する、
医薬組成物。 - 前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の68%〜71%w/wを構成する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの治療剤が、前記医薬組成物の29〜32%w/wを構成する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの治療剤が、トラボプロストを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 眼インプラントとして作製される、請求項21に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも1つの治療剤
とを含む眼インプラントを含む医薬組成物であって、
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する、エステルで末
端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを15〜35%、および
ii)ウベローデサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いてCHCl3中0.1%w/vにおいて25℃で測定して1.8〜2.2dL/gの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを65〜85%
含有する、
医薬組成物。 - 前記眼インプラントが、最短寸法150〜225μmおよび最長寸法1,500〜3,000μmの長さを含む桿状インプラントである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記眼インプラントが、150μm×150μm×1,500μmの寸法を有する桿状インプラント、160μm×180μm×3,000μmの寸法を有する桿状インプラント、および225μm×225μm×2,925μmの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記インプラントが、
3000μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の長さ、
160μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の幅、および
180μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の高さ
を含む、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記インプラントが、
1500μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の長さ、
150μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の幅、および
150μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の高さ
を含む、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記インプラントが、
2925μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の長さ、
225μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の幅、および
225μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の高さ
を含む、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記インプラントが、
前記インプラント全重量の30%の10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の重量パーセントの薬物、
前記インプラント全重量の70%の10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の重量パーセントの第1のポリマーおよび第2のポリマー
を含む、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。 - 前記インプラントが、目の前眼房で90日以上かけて分解され、90日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって90日間にわたって眼内圧を20%超低減した状態に維持する、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記インプラントが、86,400,000立方μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積を有する、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 前記インプラントが、33,750,000立方μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積を有する、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 各インプラントが、148,078,125立方μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積を有する、請求項13または27に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
- 請求項13または27に記載の少なくとも1つの医薬組成物を含む眼インプラントセットであって、前記医薬組成物が、目の前眼房に挿入した後90日間を超えて、眼圧亢進を有する目の眼内圧を低減するためのものであり、
前記眼インプラントセットは、
148,078,125立方μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積、および20%〜40%の薬物負荷を有する1つの前記インプラント、あるいは
それぞれ、86,400,000立方μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積、および20%〜40%の薬物負荷を有する2つの前記インプラント、あるいは
それぞれ、33,750,000立方μmの10%、7.5%、5%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、または0.1%以内の体積、および20%〜40%の薬物負荷を有する3つの前記インプラント
を含む、
眼インプラントセット。
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US8969415B2 (en) * | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
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US8846073B2 (en) * | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
AU2007339929A1 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Qlt Inc. | Drug delivery implants for inhibition of optical defects |
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US20100247606A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
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