JP6545266B2

JP6545266B2 - １７β‐ＨＳＤ１抑制剤のプロドラッグ

Info

Publication number: JP6545266B2
Application number: JP2017533562A
Authority: JP
Inventors: ヒルベラ，リーナ; コスキミエス，パシ; ラミンタウスタ，リスト; ハコラ，マルヨ; エロランタ，メール
Original assignee: フォレンドファーマリミテッド
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2015-12-22
Publication date: 2019-07-17
Anticipated expiration: 2035-12-22
Also published as: US10626140B2; EP3237430B1; CN107207562B; CN107207562A; EP3237430A1; WO2016102775A1; US20180265541A1; JP2017538775A

Description

本発明は新規な化合物、薬学的に許容される塩、および１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための治療におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。

１７−ケトステロイドレダクターゼ（１７−ＫＳＲ）としても知られている１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤｓ）は、全てのエストロゲンおよびアンドロゲンの形成において最後および重要な段階を触媒するＮＡＤ（Ｈ）−および/またはＮＡＰＤ（Ｈ）依存性アルコールオキシドレダクターゼ酵素である。より特には、１７β−ＨＳＤｓは１７−ヒドロキシステロイドを対応する１７−ケトステロイドへの脱水素化（酸化）または、非活性１７−ケトステロイドを対応する活性な１７−ヒドロキシステロイドへの水素化（還元)を触媒する。

エストロゲンおよびアンドロゲンは、１７β−ヒドロキシ形態において、それらの受容体に対して最大の親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓは、性ホルモンの生物学的活性を調節する。現在、１７β−ＨＳＤｓの１５のヒトメンバーが記載されている(タイプ１−１５)。１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓの異なるタイプは、それらの基質および補因子特異性において異なる。１７ＫＳＲ活性は低活性前駆体をより強力な形態に変換する一方で、１７β−ＨＳＤ活性はエストロゲンおよびアンドロゲンの効力を減少させ、その結果、過剰なホルモン作用から組織を保護することができる。

１７β−ＨＳＤの各タイプは、選択的基質親和性および幾つかの場合において重複するものの、特有の組織分布を有する。

タイプ１の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ１）は、何れもエストロゲン生合成組織である、卵巣中およびヒト胎盤中における発生卵胞の卵巣顆粒膜細胞において最も豊富に発現される。加えて、１７β−ＨＳＤ１は、胸部、子宮内膜および骨を含むエストロゲン標的組織中で発現される。ヒトの１７β−ＨＳＤ１は、エストロゲン性基質に特異的であり、インビボにおいてエストロンのエストラジオールへの還元を触媒する。

他方、タイプ２の１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ２）は、エストラジオール、テストステロンおよび５ａ−ジヒドロテストステロンをそれらの低活性形態のエストロン、アンドロステンジオンおよび５ａ−アンドロスタンジオンにそれぞれ変換する。子宮、胎盤、肝臓並びに胃腸管および尿路などの様々なエストロゲンおよびアンドロゲン標的組織の多くにおけるその広範囲でかつ豊富な発現に起因して、タイプ２酵素は組織を過度のステロイド作用から保護することが示唆されてきた。

エストラジオール（Ｅ２）はそのエストロゲン性効果において、エストロン（Ｅ１）の約１０倍強力であり、エストラジオール（Ｅ３）の約８０倍強力である。ある種の他のエストロゲンとは対照的に、エストラジオールはエストロゲン受容体ＥＲαおよびＥＲβの両方によく結合し、したがって種々の遺伝子の発現を調節する。

１７β−ＨＳＤ１と１７β−ＨＳＤ２の両方が健康な閉経前のヒトに存在するが、ホルモン依存性乳がんを有する閉経後の患者の腫瘍における１７β−ＨＳＤ２に対する１７β−ＨＳＤ１の比率の増加が幾つかの研究で示されている。１７ＨＳＤ１遺伝子の増幅およ
び１７ＨＳＤ２対立遺伝子のヘテロ接合の喪失は、***腫瘍における還元的エストロゲン合成経路の増加に関与する潜在的な機構である。タイプ１酵素のタイプ２酵素に対する増加した比率は、後にエストロゲン受容体（ＥＲ）を介してがん組織の増殖を促進する、エストラジオールの増加したレベルを結果として生じる。したがって、エストロゲンの高レベルは、乳がんおよび子宮の内壁のがん、即ち、子宮内膜がんおよび子宮がんなどのある種のがんを支持する。

同様に、１７β−ＨＳＤ２は子宮内膜症において下方制御され、一方でアロマターゼおよび１７β−ＨＳＤ１の両方が、正常な子宮内膜と比較して発現されるかまたは上方制御されることが示唆されてきた。これは再び、組織の増殖を促進するエストラジオール（Ｅ２）の高濃度の存在を結果として生じる。子宮平滑筋腫（子宮筋腫）および子宮内膜増加症においても同様のメカニズムが解明されてきた。

罹患組織における内因性エストラジオール濃度の減少は、結果として前記組織における１７β−エストラジオール細胞の減少または障害された増殖を生じ、したがって、悪性および良性エストラジオール依存性病状の予防および治療に利用され得る。多くの悪性および良性の病状における提案されている17β-エストラジオールの関与に起因して、エストロンからのエストラジオールの内因性産生を減じるのに使用できる17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤は、そのような障害または疾患の予防または治療における治癒的価値において多大な需要がある。

１７β−ＨＳＤ１酵素の幾つかの小分子阻害剤がＰｏｉｒｉｅｒＤ．（２００３
年）ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍ１０：４５３−７７頁およびＰｏｉｒｉｅｒＤ．（
２０１０年）ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ２０（９）：１１２３−１１４５頁で認定および概説された。さらに１７β−ＨＳＤの小分子阻害剤は、国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット、国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット、国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット、国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット、
国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット、および国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレットにおいて開示されている。

国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができるステロイド化合物を開示している。国際公開第２００６／００３０１２号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害によって影響され得るエストロゲン依存性疾患の治療に適した２−置換Ｄ−ホモ−エストリエン誘導体を開示している。同様に国際公開第２００６／００
３０１３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害することによって影響を受けるエストロゲン依存性疾患の予防および治療のために使用可能な２−置換エストラトリエノンを提示している。

局所的に活性なエストロゲンとして作用する１５−置換エストラジオール類似体は、国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット中提示されている。国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレットは、エストロゲン受容体関連疾患および生理学的状態の治療または予防のための選択的エストロゲン活性を有する１５ｂ−置換エストラジオール誘導体を開示する。さらに、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１を阻害することができる３，１５置換エストロン誘導体を開示している。

国際出願である国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレットは、１７β−ＨＳＤのタイプ１、タイプ２またはタイプ３酵素のような１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を必要とするステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療および予防における使用に適したエストラトリエントリアゾールに関する。１７β−ＨＳＤのタイプ３酵素の阻害剤は、国際公開第９９／４６２７９号パンフレット中に開示されている。

国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレット国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレット国際公開第２００６／００３０１２号パンフレット国際公開第２００６／００３０１３号パンフレット国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレット国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレット国際公開第９９／４６２７９号パンフレット

ＰｏｉｒｉｅｒＤ．（２００３年）ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍ１０：４５３−７７頁ＰｏｉｒｉｅｒＤ．（２０１０年）ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ２０（９）：１１２３−１１４５頁

本発明の目的は、エストラジオールの増加したレベルに関連するおよび/または１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害によって治療可能な障害および疾患の治療に有用な改善された治療特性を有する新規な化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、１７β−ＨＳＤ２酵素に対する阻害効果をほとんどまたは全く示さない化合物を提供することである。

本発明の化合物は、プロドラッグとして作用することができる。マスキング部分の性質の効力により、本発明の化合物に含まれる場合、マスキングされた生物活性物質は、それを必要とする患者に送達され得る。さらに、本発明の化合物は、対応するありのままの生物学的活性実体よりも良好な溶解性および結果としてインビボでの良好な生物学的利用能を有利に示す。

本発明は、従って、式（Ｉ）の新規化合物を提供し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項に定義される通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の１種以上の有効量を含む医薬組成物にも関する。

さらに、本発明は、医薬としての用途のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はまた、エストラジオール依存性の悪性または良性の疾患および障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関する。

最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。

本発明の詳細な記載
本発明の化合物は、エストロゲンの天然立体配置である、規定された立体化学を有するステロイド核構造を含有する。
本発明の化合物は、Ｃ１５にβ−配置でメチルチアゾリル側鎖を有し、Ａ環の特定の置換様式と一緒になって、本発明の化合物の独創的な特性を提供する。同様に、天然のエストロン核のＣ−１７カルボニル基は、Ｃ−１７ケチミンとしてマスクされる。この特定のＣ−１７部分は、本発明の化合物の代謝特性および/または阻害特性を高める。そして特に、活性実体のＣ−３ＯＨ部分は、毒性のない保護基でマスクされて、化合物の溶解性を有利に変化させる。

本発明者らは、ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されている化合物、全体の
内容および開示が参照により本明細書に組み込まれる、がエストラジオールのレベルの増加に関連する、および/または１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害によって治療可能な障害および疾患の治療に有用であることを以前に示した。これらの化合物は、１７β−ＨＳＤ２酵素に対する阻害効果をほとんどまたは全く示さない。ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されたそのような化合物の特定の例は、式（ＶＩＶ）の化合物であり、
ここで
Ｒ１が炭素原子数１ないし６のアルキル基であり;
Ｒ３はＨまたはハロゲン原子であり;および
Ｒ４はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基である。

しかし、ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されている化合物は、水に難溶性または不溶性のいずれかであり、したがって投与経路および/または薬剤処方を制限する。例えば、経口投与の場合、ＰＣＴ／ＦＩ２０１４／０５０５１８に開示されている化合物は、一部の患者に深刻な副作用を引き起こす可能性のある界面活性剤で投与されなければならない。従って、生物学的利用能を改善するために水溶性化合物の開発が非常に望まれている。

本発明の目的は、式（ＶＩＶ）の治療効果のある活性実体を含む化合物を提供することである。本発明の一態様では、本発明の化合物は、水溶性プロドラッグ化合物である。特定の水溶性化合物は、望ましくない溶解助剤なしで経口投与することができる。

本発明の化合物は、被験者への投与後に実質的に水不溶性の選択的１７β−ＨＳＤ１阻害化合物に変換する。本発明の化合物は、インビボでエステラーゼによって加水分解されて活性成分を送達する。化合物はまた、そのような生物学的活性を有することもできる。したがって、本発明の化合物は、生物学的に活性な親分子を送達するだけでなく、活性実体であってもよい。以下の構造式（Ｉ）を有する本発明の化合物それ自体は１７β−ＨＳＤ１に対して弱いまたは強いインビトロ阻害活性を示す一方で、マスクされた活性物質（ＶＩＶ）は１７β−ＨＳＤ１に対して強い阻害活性を有するが、１７β−ＨＳＤ２に対する阻害効果はほとんどまたは全く示さなかった。

それ自体としてまたはハロアルキル基、ペルハロアルキル基若しくはアルコキシ基の一部として、ここでおよび以下に使用される用語“アルキル基”は、脂肪族の直鎖、分岐状もしくは環状特に、直鎖または分岐状の、指定された数の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、アルキル部分中に１ないし６個の炭素原子を有し、したがって、たとえば、炭素原子数１ないし３のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを含み、炭素原子数１ないし６のアルキル基はさらに分
岐鎖および直鎖であるｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ-ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

ここでおよび以下に使用される用語“ハロアルキル基”は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子：特にＩ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌで置き換えられている上記アルキル基のいずれかを言及する。ハロアルキル基の例としては、クロロメチル、フルオロメチルおよび−ＣＨ₂ＣＦ₃が挙げられるが、これらに限定されない。“ペルハロアルキル基”という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を指すと理解される。好ましい例としては、トリフルオロメチル（−ＣＦ₃）およびトリクロロメチル（−ＣＣｌ₃）が挙げられる。

それ自身でまたは他の基の一部として、ここでおよび以下に使用される用語“ハロゲン原子”は、第ＶＩＩａ族の元素を言及し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。

ここでおよび以下に使用される用語“炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基”は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、したがってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

ここでおよび以下に使用される用語“アルケニル基”は、任意の２つの炭素原子間に少なくとも１つのオレフィン性二重結合を有し、示された数の炭素原子を有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素基であり、例えば、炭素原子数２ないし６のアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルのようなアルケニル部分中に２ないし６の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基の例には、ビニルおよびアリル基のような末端二重結合を有する線状アルケニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

フェニル基に関連してここでおよび以下に使用される“任意に置換された”という用語は、未置換であるか、またはあらゆる利用可能な原子において結合して安定な化合物を提供する１個以上の、特に、１、２または３個の置換基で独立して置換されたフェニル基を表し、たとえば、フェニル基は、フェニル環のｏ−、ｐ−またはｍ−位に結合した示された置換基で一度置換されていてもよい。一般に、“置換された”とは、特に断らない限り、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が非水素原子への結合で置き換えられた、本明細書で定義される置換基を言及する。該置換基は、ハロゲン原子；炭素原子数１ないし４のアルキル基、特にメチル；ＯＨ；炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、特にメトキシ；ＣＮ；ＮＯ₂；およびアセトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選択される。好ましくは、前記フェニル基はアセトキシ基で任意に置換される。

“任意の”または“任意に”は、以降に記載された事象または状況が生じ得るが、必ずしもそうである必要はないことを意味し、該記載は、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。 “含む”または“から成る”は、以降に記載される集合が他の要素を含むことができるが、必ずしも含む必要はないことを示す。

“薬学的に許容される”という表現は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、家畜への使用およびヒト医薬用途の両方に有用であることを含む。

“薬学的に許容される塩”という用語は、非毒性であることが知られており、医薬文献に一般に使用されている塩を言及する。典型的には、これらは、関連した化合物の酸付加塩または塩基付加塩である。

“酸付加塩”という表現は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる任意の非毒性の有機および無機酸付加塩を含む。適切な塩を形成する無機酸の事例には、塩化水素、臭化水素、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩を形成する有機酸の事例としては、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで使用される“酸付加塩”という用語はまた、化合物およびその塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなどを含む。これらの塩は、ラセミ化合物のキラル分割に有用な塩も含む。

“塩基付加塩”という表現は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる任意の非毒性塩基付加塩を含む。適切な塩基塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩、特にナトリウム塩およびアンモニウム塩のような無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基付加塩のさらなる例としては、トリエチルアミン塩およびトリメチルアミン塩並びにコリン塩のようなトリアルキルアミンの塩が挙げられる。

本発明の目的は、式（Ｉ）
［式中
Ｒ１が炭素原子数１ないし６のアルキル基であり;
Ｒ２はＳＯ₂ＯＨ、ＳＯ₂Ｒ’’、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ’）₂、（ＣＨ₂Ｏ）_mＰＯ（ＯＲ’）₂、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）₂、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ’）₂、
Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’
およびＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群から選択され；
Ｒ３はＨまたはハロゲン原子であり；
Ｒ４はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基であり；
これにより
Ｒ’はＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、もしくは炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基であるか、またはいずれかのＮ（Ｒ’）₂の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環を形成し得るか、またはＲ’が上記の通りである荷電したＮ（Ｒ’）₃ ⁺基を形成し得；
Ｒ’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基、または任意に置換されたフェニル基であ
り；
Ｒ’’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数２ないし６のアルケニル基；‐（ＣＨ₂）_n‐炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基；窒素原子はＲ’が上記の通りであるＣ（Ｏ）Ｒ’によって任意のＮ原子において任意に置換され、ＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環；または任意に置換されたフェニル基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２である]で表される新規な化合物およびそれらの薬学的に許容される塩によって達成することができる。

本発明の一態様では、Ｒ１はｔ−Ｂｕ基である。Ｒ１がｔ−Ｂｕ基である式の化合物（Ｉ）は、特に良好な１７β−ＨＳＤ１阻害を示す。

本発明のさらなる態様において、Ｒ４はメチル基またはエチル基であり、特にメチル基である。Ｒ４がメチル基またはエチル基、特にメチル基である式（Ｉ）の化合物は１７β−ＨＳＤ２酵素に対する阻害効果をほとんどまたは全く示さないことを特徴とする

本発明のさらなる態様では、Ｒ３はＨである

発明の特定の態様では、式（Ｉａ）で表される式（Ｉ）の化合物
[式中
Ｒ２は、ＳＯ₂ＯＨ、ＳＯ₂Ｒ’’、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ’）₂、（ＣＨ₂Ｏ）_mＰＯ（ＯＲ’）₂、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）₂、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ’）₂、
Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’
およびＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群から選択され；
Ｒ３はＨまたはハロゲン原子であり；
Ｒ４はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基であり；
これにより
Ｒ’はＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、もしくは炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基であるか、
またはいずれかのＮ（Ｒ’）₂の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環を形成し得るか、またはＲ’が上記の通りである荷電したＮ（Ｒ’）₃ ⁺基を形成し得；
Ｒ’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基、または任意に置換されたフェニル基であり；
Ｒ’’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数２ないし６のアルケニル基；‐（ＣＨ₂）_n‐炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基；窒素原子はＲ’が上記の通りであるＣ（Ｏ）Ｒ’によって任意のＮ原子において任意に置換され、ＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環；または任意に置換されたフェニル基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２である]またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。

本発明のさらなる態様では、（ＣＨ₂Ｏ）_mＰＯ（ＯＲ’）₂、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ’）₂、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’およびＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’からなる群から選択されるＲ２である式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物が提供される。
好ましくは、Ｒ２がＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ’）₂である式（Ｉ）と（Ｉａ）の化合物である。これらの化合物は、水溶性を示す。

さらに好ましくは、Ｒ２が（ＣＨ₂Ｏ）_mＰＯ（ＯＲ’）₂、Ｒ’がＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、もしくは炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基であり、かつ、ｍは０または１である式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。これらの化合物は、以下に示すように、特に良好な水溶性を示す。

本発明の１つの態様において、
化合物１リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物２（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩；
化合物３（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシン酸塩；
化合物４（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシン酸塩；
化合物５（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン酸塩；
化合物６（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルメチルグリシン酸塩；
化合物７（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）
−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノ酢酸塩；
化合物８（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルトリエチルグリシン酸塩，塩化物塩；
化合物９（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシン酸塩；
化合物１０酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物１１（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル硫酸水素塩；
化合物１２（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルファミン酸塩；
化合物１３（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−シクロペンチルプロピオン酸塩；
化合物１４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチル）リン酸塩；
化合物１５（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチルリン酸二水素塩；
化合物１６ｔｅｒｔ−ブチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）炭酸塩；
化合物１７１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩；
化合物１８（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリン酸塩；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。

本発明の好ましい態様では、
化合物１リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物２（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩；
化合物３（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシン酸塩；
化合物４（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシン酸塩；
化合物５（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン酸塩；
化合物６（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルメチルグリシン酸塩；
化合物７（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノ酢酸塩；
化合物８（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルトリエチルグリシン酸塩，塩化物塩；
化合物９（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシン酸塩；
化合物１４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチル）リン酸塩；
化合物１５（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチルリン酸二水素塩；
化合物１７１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩；
化合物１８（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリン酸塩；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。

本発明の別の態様は、
化合物１リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）］エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物１ａリン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）］エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル二ナトリウム塩；
化合物２（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩；
化合物３ａ（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシンエステルトリフルオロ酢酸塩；
化合物３ｂ（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシンエステル塩酸塩；
化合物４（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デ
カヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシン酸塩；
化合物４ａ（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシンエステル塩酸塩；
化合物５（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン酸塩；
化合物６ａ（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルメチルグリシンエステル塩酸塩；
化合物７（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノ酢酸塩；
化合物８（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルトリエチルグリシン酸塩，塩化物塩；
化合物９（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシン酸塩；
化合物９ａ（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシンエステル塩酸塩；
化合物１０酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物１１ａ（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル硫酸水素塩、トリエチルアンモニウム塩；
化合物１２（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルファミン酸塩；
化合物１３（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−シクロペンチルプロピオン酸塩；
化合物１４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチル）リン酸塩；
化合物１５（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチルリン酸二水素塩；
化合物１５ａ（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチル二水素リン酸二ナトリウム塩；
化合物１６ｔｅｒｔ−ブチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）炭酸塩；
化合物１８ａ（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリンエステル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；および
化合物１８ｂ（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリンエステル塩酸塩；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。

式（ＶＩＶ）の治療効果のある活性実体の例
式（Ｉ）の化合物から遊離される活性種の代表的な例を第１表に示す。

本発明の実施例
式（Ｉ）の化合物の代表例を第２表に示す。

一般的調製方法
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。

一般情報
市販グレードの試薬および溶媒は、さらに精製することなく使用された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋ−ｐｌａｔｅ；事前に被覆されたアルミニウムシートで実施した。プレートの可視化は以下の技術で行われた：１）紫外線照射（２５４ｎｍ）、２）プレートをアニスアルデヒドまたはバニリン溶液に浸漬してから加熱する。示された溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒＤＰＸ（２００ＭＨｚ）分光計で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは測定された。

本発明の化合物は、Ｒ２がＨである対応するＣ−１７カルボニル誘導体を、次いでＲ２をアルキル基に必要な誘導体化およびＣ３−ＯＨ基の修飾から製造することができる。

合成出発物質および前駆体の調製
化合物ＶＩＩ
化合物ＶＩＩは、Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒｅｔａｌ．ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。２００９（３０１）２１６−２２４．に開示されているように合成することができる。エストロンから出発する化合物ＶＩＩの詳細な合成は、ＳｏｌｖａｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＰＣＴ出願国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレットおよび国際公開第２００６／１２５８００号パンフレットに記載されている。

ベンジル−Ｃ１５−Ｃ１６−デヒドロエストロンＩＩを以前に記載された方法に従ってエストロンから５段階で調製した。化合物ＩＩを−７８℃中、ヨウ化第一銅および塩化リチウムの存在下、アリル系グリニャール試薬で処理した。化合物ＩＩＩへのボランテトラヒドロフラン錯体による室温でのヒドロホウ素化、それに続いてアルカリ条件下での過酸化水素の酸化は、ジオールＩＶを９０％以上の収率で生成した。アセトン-水中でのジョーンズ酸化により、酸Ｖが得られ、触媒としてＰｄ／Ｃを使用した水素化による脱ベンジル化されることで化合物ＶＩになった。最後の工程は、β-チアゾールＶＩＩを与えるアミド形成であった。鍵前駆体、すなわちエストロンからのフェノール性チアゾールＶＩＩ
の合成を下記に示す。

化合物ＶＩＩＩ−１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
乾燥ジクロロメタン中の化合物ＶＩＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ‐％）の撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．２ｍｌ）が室温で加え、反応をＴＬＣで追跡した。混合物を室温で一晩撹拌し、追加量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５００μｌ）を添加した。得られたオレンジ色の溶液を３時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）を注意深く添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（３×３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍｌ）および食塩水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、沈殿物をヘプタンで洗浄して１．８ｇの生成物ＶＩＩＩ−１を得た（収率８０％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．５−２．４（ｍ，１６Ｈ），２．６−２．９５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ、−ＮＨ）。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：５１７（Ｍ＋Ｎａ）。

Ｃ−１７（アルキル）オキシムの合成
Ｃ−１７メチルオキシムの調製のための一般的な方法：
窒素雰囲気下、エタノール（３ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物にケトン（０．３ｍｍｏｌ）を溶解した。ピリジン（１．５ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応混合物を１ないし２時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を加え、生成物をろ過するか、または酢酸エチルで抽出し、希塩酸で洗浄し、
最後に水で洗浄した。必要であれば、フラッシュクロマトグラフィーによりオキシムをさらに精製した。

化合物ＶＩＶ−１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
化合物ＶＩＩＩ−１を出発物質として使用し、Ｃ−１７メチルオキシムの調製で記載した方法によって調製することでＶＩＶを定量的収率で与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３−２．９（ｍ，３３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：５４６（Ｍ＋Ｎa）。

化合物ＶＩＶ−２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
化合物ＶＩＶ−１（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）およびｐ−ＴｓＯＨ（３３ｍｇ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＡＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（５２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を少しずつ加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、追加量のＮ−ヨードスクシンイミド（２４ｍｏｌ％）を添加した。攪拌を室温で一晩続けた。水を添加し（５ｍｌ）、ｐＨが８になるまで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）
で抽出した。合一した有機層を１０％Ｎａ₂ＳＯ₃、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２３ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。化合物ＶＩＶ−２の収量は８０ｍｇであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２０−２．８０（ｍ，２１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物ＶＩＶ−３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
化合物ＶＩＩＩ−１を出発物質として、ヒドロキシルアミン塩酸塩を試薬として使用し、上記の一般的な方法を用いて９５％の収率で調製した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＭｅＯＨ−ｄ₄）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３−３．１（ｍ，３４Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ，），７．１５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物ＶＩＶ−４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
ＶＩＩＩ−１（７００ｍｇ、１００ｍｏｌ％）およびＥｔＯＨ（無水）（３０ｍｌ）の懸濁液に、エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６７０ｍｇ、５００ｍｏｌ％）、続いてピリジン（１．５２ｇ、１２００ｍｏｌ％）を加えた。得られた溶液を３時間還流し、溶媒
を蒸発させた。残渣に水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタンで粉砕した。生成物の収率は８７％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２−２．８（ｍ，１８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ⁺）：５６０（Ｍ＋Ｎａ），５３８（Ｍ＋１）。

Ｃ−３誘導体の合成
化合物１
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル
ＶＩＶ−１（５．０ｇ、１００ｍｏｌ％）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解した。そこにピリジン（８００ｍｏｌ‐％）を加えた後、オキシ塩化リン（８００ｍｏｌ‐％）を滴下した。反応が完了するまで、溶液を窒素下室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を冷却し、２００ｍｌの水を注意深く加えた。撹拌を一晩続けた。ＴＨＦを蒸発させた。ＴＨＦ蒸発後の沈殿溶液を水（〜２００ｍｌ）で希釈し、白色リン酸塩沈殿が完了するまで６ＮＨＣｌ溶液（〜２０ｍｌ）を添加した。固体物質を濾過し、濾液が中性になるまで多量の水で注意深く洗浄した。粗生成物をトルエンおよびエタノールと共蒸発させた。リン酸エステルを真空中で注意深く乾燥させた。１の収率は２．６ｇであった。収率９０％。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４８−２．９０（ｍ，２３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１１−７．１５，３Ｈ）．１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：−７．０４．ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：６０４（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１ａ
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）］エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル二ナトリウム塩
乾燥した１（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３５ｍｌ）に溶解し、次いで無水エタノール（５ｍｌ）に溶かしたＮａＯＨ（４００ｍｏｌ‐％）の濾液を添加した。窒素下室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。沈殿物をＥｔ₂ＯおよびＥｔ₂Ｏ：ＥｔＯＨ（４：１）で数回洗浄した。１ａの収量は２．３１ｇ；収率９８％。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６０−２．９５（ｍ，２２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）．³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：−０．４１．ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：６０４［（Ｍ−２Ｎａ）＋Ｈ］＋。

化合物２
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩
ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。ピリジン（１５４μｌ、１．９１ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ‐％）、ＢＯＣ−グリシン（１８４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ‐％）およびＤＣＣ（２３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ‐％）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。さらにＤＣＣ（５９ｍｇ、３０ｍｏｌ％）を加え、撹拌を一晩続けた。さらに追加でＢＯＣ−グリシン（１８４ｍｇ、１１０ｍｏｌ％）およびＤＣＣ（１７７ｍｇ、９０ｍｏｌ％）を添加し、撹拌を７時間続けた。ＤＨＵを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水（３０ｍｌ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。合一した有機層を１ＮＨＣｌ（５×２０ｍｌ）、水（３×３０ｍｌ）および食塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物（１．０ｇ）を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。生成物の量は６７０ｍｇであった。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物３ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシンエステルトリフルオロ酢酸塩
２（４５０ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（１．２ｍｌ）を氷冷した反応混合物に窒素雰囲気下で注意深く添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとの共蒸発を２回行った。粗生成物をＥｔ₂Ｏ（５ｍｌ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ₂Ｏ（２×２ｍｌ）で洗浄して４００ｍｇの生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物３ｂ
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシンエステル塩酸塩；
２（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、２０滴のＭｅＯＨを含む無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。２ＭＨＣｌ（４３０μｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍｌ）で粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）で洗浄した。生成物の量は１６０ｍｇであった
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ、１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：６０３（−ＨＣｌ＋Ｎａ），５８１（−ＨＣｌ；Ｍ＋Ｈ）。

化合物４
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシン酸塩
４は、ＤＭＡＰ（３０ｍｏｌ‐％）を添加したＶＩＶ−１を出発物質として使用し、化合物２で記載したＤＣＣ法を用いて調製した。反応混合物をシュウ酸で処理し、沈殿したＤＨＵを濾別した。生成物は、２で記載した抽出後に定量的収率で単離した。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．４０−２．９０（ｍ，２７Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物４ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１
３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシンエステル塩酸塩
ジメチルグリシン誘導体４（２．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を溶かし、窒素雰囲気下で反応混合物に滴下し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍｌ）で粉砕し、濾過し、少量のＥｔＯＡｃで数回洗浄した。生成物の量は２．５３ｇであった；収率８２％。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４８−２．４５（ｍ，１８Ｈ），２．６０−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：６０９［（Ｍ−ＨＣｌ）＋Ｈ］＋。

化合物５
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン酸塩
５は、ＤＭＡＰ（３０ｍｏｌ‐％）を添加したＶＩＶ−１を出発物質として使用し、化合物２で記載したＤＣＣ法を用いて調製した。反応混合物をシュウ酸で処理し、沈殿したＤＨＵを濾別した。抽出後、生成物を収率７４％で単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７−２．９３（ｍ，２２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．
２８（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物６ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルメチルグリシンエステル塩酸塩
塩酸塩調製のためにＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を用いることにより化合物３ｂに使用された方法に従って７３％の収率で調製した。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．６０−２．４５（ｍ，２１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）。

Ｃ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）Ｎ（Ｒ’）₂−誘導体の合成

化合物ＶＶ−１
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７、８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−クロロ酢酸塩
ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下でピリジン（２３０μｌ、２．９ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ‐％）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解したクロロアセチルクロリド（２３０μｌ、２．９ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％）を滴下した。氷浴中で撹拌を２．５時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、生成物を有機相中に抽出した。水相をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を合一し、１ＮＨＣｌ（３０ｍｌ）、１ＮＮａＯＨ（３×２０ｍｌ）、水（３×５０ｍｌ）、最後に食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物５５０ｍｇ（９６％）を精製せずにさらなる反応に使用した。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４０−２．８０（ｍ，２１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物７
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノ酢酸塩
ＶＶ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３００ｍｏ．％）を加え、室温、窒素下で1時間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴で冷却し、モルホリン（４３μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解して滴下した。氷浴で１時間、次いで室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、沈殿物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を氷冷した０．１ＮＨＣｌ溶液に注いだ。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を合一し、水（３×３０ｍｌ）、最後に食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、
生成物１９２ｍｇを得た;収率は８９％であった。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４０−２．９２（ｍ，２８Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物８
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルトリエチルグリシン酸塩，塩化物塩
トリエチルグリシン酸塩は、ＶＶを出発物質、トリエチルアミン（１５０ｍｏｌ‐％）を試薬として使用し、化合物７について記載したのと同じ方法によって調製した。生成物をクロマトグラフィーで精製した。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１８Ｈ），１．４８−２．８１（ｍ，２１Ｈ），３．５７（ｑ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物９
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシン酸塩
ＶＶ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＩ（１２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ‐％）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を氷浴で０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶
解したイソプロピルアミン（１６５μｌ、２．０１ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ‐％）を滴下した。反応物を０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加え、反応混合物を氷冷水（５ｍｌ）に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（３×５ｍｌ）および食塩水（３×５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の量は３５ｍｇであった。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ０．９８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１２−２．９０（ｍ，２３Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ、３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物９ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシンエステル塩酸塩
９（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解した。乾燥ＥｔＯＡｃ（０．２ｍｌ）に溶解したＨＣｌ（３４μｌ）を添加し（ｐＨ〜１）、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（５×１ｍｌ）で粉砕した。生成物の量４１ｍｇ。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．４９−２．９０（ｍ，１７Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ、１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

他のＣ３誘導体の合成
化合物１０
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル
ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（９３０μｌ、〜１１ｍｍｏｌ、〜１２００ｍｏｌ‐％）および無水酢酸（４５０μｌ、４．８ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ‐％）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した後、生成物を２ＮＨＣｌ溶液（３×２０ｍｌ）、水（３×３０ｍｌ）、最後に食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．７９−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．４４（ｍ，１３Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：５８８（Ｍ＋Ｎａ）＋。

化合物１１ａ
(１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル硫酸水素塩、トリエチルアンモニウム塩
ＶＩＶ−１（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（４１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ‐％）を反応混合物に添加した。２時間後に追加量の試薬（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を添加した。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。シリカゲル（５グラム）を加え、溶媒を蒸発させた（浴温は＋３５℃未満）。生成物を、トルエン−エタノール−トリエチルアミン（ｖ／ｖ３：１：０．０５）を用いてシリカから溶出し、溶媒を蒸発させた。沈殿物を少量のエタノールで数回粉砕した。トリエチルアンモニウム塩の収量は２８８ｍｇであった；収率は５３％であった。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４０−２．８１（ｍ，２２Ｈ），３．０
９（ｑ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：７０５Ｍ＋。

化合物１２
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルファミン酸塩
ＶＩＶ−１（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）およびトリエチルアミン（２４０μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、９００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。反応物を氷浴で０℃に冷却した。塩化スルファモイル（１９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、９００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。反応物を室温で２日間撹拌し、その間に塩化スルファモイル試薬を２回（２×９０ｍｏｌ％）添加した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、水（２×１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で抽出した。粗生成物（１１０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の量は２５ｍｇであった。ＨＰＬＣ（２１８ｎｍ）９％．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物１３
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−シクロペンチルプロピオン酸塩
ＶＩＶ−１（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（６２０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンプロピオニルクロリド（５９０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応が完了するまで反応混合物を還流させた（約６時間）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水および１ＮＨＣｌで数回洗浄し、続いて水および食塩水で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、生成物２５４ｍｇを得た;収率は５１％であった。
¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４４−２．７０（ｍ，３２Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物１４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）メチル）リン酸塩
ＶＩＶ−１（４００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＭＦ（１０ml）に溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスホナート［８５％］（３００μＬ、３０ｍｏｌ‐％）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ₄ＮＩ）（５６ｍｇ，２０ｍｏｌ‐％）を加えた。反応物を０℃に冷却した。ＮａＨ［６０％］（６８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２２０ｍｏｌ％）を注意深く加えた。反応物を最初に０℃で３０分間、次いで室温で５時間攪拌した。反応が完了するまで少量（３３ｍｏｌ‐％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルリン酸試薬を追加で加えた。反応を１０％クエン酸（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を１０％クエン酸（１×２０ｍｌ）、水（２×３０ｍｌ）および食塩水（２×３０ｍｌ）で抽出し
、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。生成物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で粉砕して３１０ｍｇの生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．５７−５．６３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物１５
（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチルリン酸二水素塩
１４（３００ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。反応物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（６２μｌ）を乾燥ＤＣＭ（３００μｌ）に溶解し、反応に加えた。反応物を最初に０℃で数時間、次いで室温で一晩撹拌した。追加量のＴＦＡ（１１１μｌ）を加え、撹拌を続けた。総反応時間は３日間だった。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏを用いて粉砕することにより精製し、８１ｍｇの量の生成物を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．５３−５．５９（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．

化合物１５ａ
（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチル二水素リン酸二ナトリウム塩
二ナトリウム塩１５ａを、１ａについて記載した方法と同じ方法によって調製した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９０−２．８０（ｍ，２１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．４４−５．４７（ｄ，２Ｈ），６．９９−７．１５（ｍ，３Ｈ）。³¹Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：１．３８。ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：６３４［（Ｍ−２Ｎａ）＋Ｈ］＋。

化合物１６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，
１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）炭酸塩
ＶＩＶ−１（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１３３μＬ、０．９５５ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ‐％）を加えた。反応物を氷浴で０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７５μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ‐％）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１７ｍｏｌ‐％）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で約２５時間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７５μｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を添加し、３時間撹拌を続けた。反応物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（２×２０ｍｌ）および食塩水（２×２０ｍｌ）で抽出した。粗生成物（１６５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の量は１１４ｍｇであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物１７
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩
窒素雰囲気下、ＶＩＶ−１（５００ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。反応混合物にピリジン（６１６μｌ、８００ｍｏｌ‐％）、ＢＯＣ−Ｐｒｏ−ＯＨ（４１１ｍｇ、２００ｍｏｌ‐％）およびＤＣＣ（７８７
ｍｇ、４００ｍｏｌ‐％）を加えた。反応物を室温で４時間、４０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。ＤＭＡＰ（３０ｍｏｌ‐％）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解したシュウ酸（３４０ｍｇ、３９５ｍｏｌ‐％）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。沈殿したＤＨＵを濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、０．５ＮＨＣｌ（３×２０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）および食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、ヘプタンで粉砕した。生成物の量は４６７ｍｇであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２５Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物１８ａ
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリンエステル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
１７（４５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を滴下し、反応混合物を氷浴中で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、最後にトルエンと共蒸発させた。沈殿物をＥｔ₂Ｏで粉砕して、ＴＦＡ塩３６５ｍｇを得た。収率８０％。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２５Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。

化合物１８ｂ
（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリンエステル塩酸塩
ＴＦＡ‐塩１８ａ（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ‐％）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、４ＭＨＣｌ溶液（４５μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してＨＣｌ‐塩（４８ｍｇ）を得た。収率８８％。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２５Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＴＯＦＥＳ＋）：６２１（−ＨＣｌ；Ｍ＋１）．

薬理試験
以下の試験は、実例として本発明を実証するために提供され、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。さらに、アッセイにおける化合物の濃度は例示的なものであり、限定的であると解釈されるべきではない。当業者は、当該分野で公知の方法を用いて、薬学的に関連する濃度を規定し得る。

１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１の製造および単離：組み換えバキュロウイルスを、“ＢａｃｔｏＢ
ａｃＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“ＣｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後に細胞を採取した；ミクロソーム画分を、Ｐｕｒａｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｏｕｔａｎｅｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．Ｅ．，Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．Ｔ．およびＶｉｈｋｏ，Ｒ．Ｋ．（１９９４）Ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ
ｏｆｔｈｅｐｕｔａｔｉｖｅａｃｔｉｖｅｓｉｔｅｏｆｈｕｍａｎ１７
β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｔｙｐｅ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：２８９−２９３に記載されているようにして単離した。アリコートを酵素活性の決定まで凍結保存した。

アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ１の阻害：タンパク質ホモジネート（０．１μｇ／ｍｌ）を１μＭまたは０．１μＭの濃度で潜在的阻害剤の存在下、３０ｎＭエストロン（³Ｈ−エストロンを８０００００ｃｐｍ／ｍｌ含む）を伴う２０ｍＭＫＨ２ＰＯ４
ｐＨ７．４およびおよび１ｍＭのＮＡＤＰＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。
試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、ＷａｔｅｒｓＳｅｎｔｒｙＧｕａｒｄカラムを備えた、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラムで逆相ＨＰＬＣにかけた。イソクラティックＨＰＬＣの移動を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水４８：５２において実施した。放射活性を、ＰａｃｋａｒｄＦｌｏｗＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロンおよびエストラジオールについての全放射活性を各サンプルで決定し、エストロンのエストラジオールへの転換パーセントを以下の式に従って計算した：

阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を親化合物について測定し、結果を第３表にまとめた。

１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ２酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ２の製造および単離：１７β−ＨＳＤ１と同様に、組み換えバキュロウイルスを、“ＢａｃｔｏＢａｃＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“ＣｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後に細胞を収集し、上澄みを以下のプロトコルにより、分画した：
−細胞を４０ｍｌのＡ−緩衝液（４０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ８．０、２０％グリセロール、２０μＭＮＡＤ、０．４ｍＭＰＭＳＦ、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．５％ドデシル−β−マルトシド＋プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に溶解した
−細胞を超音波処理した
−溶解物を氷上で１５分間インキュベートした
−溶解物を、＋４℃で１５分間、５０００ｒｐｍで遠心分離した
−上澄み１８００００ｇを、＋４℃で３０分間、遠心分離
−ペレットを８ｍｌのＡ−緩衝液中に溶解した
−再懸濁しない物質を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍでの遠心分離により取り除いた
−透明な上澄みを１００μｌアリコートに分割し、酵素活性の測定まで凍結保存した。
１７β−ＨＳＤ２の量を、免疫ブロット法により分析し、各抽出バッチの総タンパク質濃度を決定した。

アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ２の阻害：タンパク質ホモジネート（４μｇ／ｍｌ）を、１μＭまたは０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、５０ｎＭエストラジオール（³Ｈ−エストラジオールを８０００００ｃｐｍ／ｍｌ含む）を伴う２０ｍＭＫＨ２ＰＯ４ｐＨ８．５および１ｍＭＮＡＤＨ中、室温で３０分間インキュベートし
た。
阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、ＷａｔｅｒｓＳｅｎｔｒｙＧｕａｒｄカラムを備えた、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８カラムで逆相ＨＰＬＣにかけた。イソクラティックＨＰＬＣの移動を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水４８：５２において実施した。放射活性を、ＰａｃｋａｒｄＦｌｏｗＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロンおよびエストラジオールについての全放射能を各サンプルで決定し、エストロンのエストラジオールへの転換パーセントを以下の式に従って計算した：

阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を活性実体について測定し、結果を第３表にまとめた。

エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体ａ（ＥＲα）に対する親化合物の結合親和性は、Ｋｏｆｆｍ
ａｎｎ等ＲＥＦにより記載されたインビトロのＥＲ結合アッセイに従って、決定され得る。さもなくば、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願である国際第２０００／０７９９６号パンフレットに従って、遂行され得る。

エストロゲン受容体転写促進アッセイ
エストロゲン受容体に対する結合親和性を示す親化合物は、それらの個々のエス
トロゲン性または抗−エストロゲン性の潜在力（ＥＲαまたはＥＲβへのアゴニスト性またはアンタゴニスト性の結合）に関して更に試験され得る。エストロゲン受容体のアンタゴニスト活性の測定は、例えば、米国特許出願であるＵＳ２００３／０１７０２９２において記載されている、ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使用するインビト
ロアッセイシステムに従って、遂行され得る。

代謝安定性アッセイ
親化合物のインビトロ代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームおよびホモジネートインキュベーションを用いて例示化合物について測定した。適当な補因子を用いるかまたは用いずに使用されたインキュベーションの時点は、０分および６０分であった。
試料を両方の時点において収集し、基質をＬＣ／ＰＤＡ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して検出
した。化合物のインビトロ代謝安定性（ヒト肝臓ホモジネートまたはミクロソームにおける６０分後の残量％）を計算し、結果を第４表にまとめた。

式（I）の化合物の酵素加水分解
実施例１，３ａ、４ａおよび１５ａの化合物の親化合物ＶＩＶ−１への加水分解を試験した。ウシ腸粘膜由来のアルカリホスファターゼＶＩＩＳ型の単位量は、供給業者（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）によって規定された通りに使用した。適切な量の化合物（最終濃縮物、典型的には５０μＭ）を予熱した緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、溶液を３７℃の恒温調節された水浴中に置いた。酵素反応は、酵素を溶液に加えることによって開始した。ブランク溶液では、加水分解が明らかに酵素によるものであることを確実にするために、酵素を同じ容量の水で置換した。所定の時間間隔で、２００μｌの試料を取り出し、２００μｌのよく冷やしたアセトニトリルを各試料に加えて酵素加水分解を停止させた。試料を氷上に置き、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みをＨＰＬＣで分析した。化合物の加水分解のための擬一次半減期（ｔ１／２）は、時間に対する残りの化合物のプロット対数の直線部分の勾配から計算した。

全ての試験化合物は、約３‐８分以内にそれらの対応する親分子に加水分解された。

水溶性試験
親化合物ＶＩＶ−１、ＶＩＶ−２、ＶＩＶ−３およびＶＩＶ−４ならびに実施例１、１ａ、３ａ、４ａおよび１５ａの化合物の水溶性を、適切な緩衝液（０．１６Ｍリン酸緩衝液、またはｐＨ７．４の０．０５ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ５．０の０．０５Ｍ酢酸緩衝液、ｐＨ１．０の５０ｍＭ（イオン強度０．１５）ＨＣｌ緩衝液）で測定した。混合物のｐＨを研究の間一定に保った。過剰量または既知量の各成分を１または０．５ｍｌの緩衝液に加え、混合物を室温で４８時間またはそれ以下で撹拌し、ろ過し（０．４５ｕｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＨＰＬＣで分析した。結果を第５表に示す。

第５表から、実施例１、１ａ、３ａ、４ａおよび１５ａは改善された水溶性を示し、リン酸誘導化合物１ａおよび１５は顕著な水溶性を示すことが分かるだろう。

生物学的利用能の測定
この研究は、インビボでの本化合物の生物学的利用能を測定するために行った。すべての動物実験は、倫理的行為と適切な制度上の動物保護および使用方針の基準に従って行われた。

親化合物ＶＩＶ−１および本発明の化合物の薬物動態研究を、カニクイザルにおいて評価した。研究化合物は、親薬物１０ｍｇ／ｋｇに相当する用量レベルで経口投与された。共通の水性製剤、水中の０．５％カルボキシメチルセルロースを賦形剤として使用した。血液サンプルは、投与前の直接的な静脈穿刺、および経口投与後に１０の順次時点で得られた。

血漿サンプルの定量的生物分析は、ガイダンスＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＭｅｔｈｏｄＶａｌｉｄａｔｉｏｎ（ＦＤＡ，２００１）およびＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＭｅｔｈｏｄＶａｌｉｄａｔｉｏｎガイドライン（ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ，２０１１）に従って実施した。分析方法は、適切なクロマトグラフィー（ピーク形状、保持）および質量分析（イオン化効率）の特性について最適化された。

ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナルバージョン６．３（ＰｈａｒｓｉｇｈｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）：Ｃｍａｘ（最大観察濃度）およびｔｍａｘ（最大観察濃度に達するのに要した時間）値を用いて、個々の血漿濃度−時間曲線を用いて非コンパートメント薬物動態解析を行った。０から最後の測定可能な濃度（ＡＵＣｔ）までの濃度−時間曲線下面積を、線形対数台形規則を用いて計算した。

研究化合物の得られたＣｍａｘおよびＡＵＣｔ値は、第６表に示された。

第６表から、本発明の全ての試験化合物は、それ自体で投与される活性実体と少なくとも同等の生物学的利用能を提供することが分かるであろう。しかしながら、リン酸誘導化合物は生物学的利用能において有意な改善を示す。

発明の有用性
本発明の化合物は、親化合物および/またはそれ自体に代謝される時、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的な阻害性潜在力および、１７β−ＨＳＤ２酵素に対する阻害活性がほとんどまたは全くないことを示し、そのため、ステロイドホルモン依存性の悪性または良性の疾患または障害、特にいくつかのエストロゲン依存性の疾患および障害の治療および予防について有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、エストラジオールの増加したレベルと関連する疾患および障害の治療のために有用であり得るが、それは１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤により予防、治療および／または改善され得る。

炎症性疾患および症状の例としては、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増加症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺過形成、膀胱機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症候群、多発性硬化症、肥満、慢性関節リウマチ、結腸がん、組織創傷、皮膚のしわ、および白内障が挙げられるが、これらに限定されない。

ここで使用される“治療または予防”は、いったん確立された該障害の緩和、改善、除去もしくは治癒または、指定された障害もしくは症状に罹患する個人のリスクを低減するだけでなく予防または病気の予防法が挙げられる。

したがって、本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物における有効成分として有用であり得る。

本発明の化合物は、体重の約０．１μｇ／ｋｇないし約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０μｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの投与範囲内の有効量で投与することができる。本発明の化合物は、１日１回投与で投与してもよく、または毎日２回、３回または４回に分割して投与してもよい。

“有効量”とは、治療を受けた対象に治療効果を与える化合物の量を言及する。この治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果の兆候を示すかまたは感じる）であり得る。そのような治療は、必ずしも疾患の状態を完全に改善する必要はない。さらに、このような治療または予防は、症状を軽減するために当業者に知られている他の従来の治療法と併せて使用することができる。

本発明の化合物は、最も好ましくは、単独でまたは他の有効成分中で使用される。本発明の化合物は、種々の経路、例えば、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内、および皮内注射により、経皮、直腸、口腔、口腔粘膜、鼻腔、眼内経路を介して、吸入を介しておよび移植を介して投与することができる。本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物は、薬学的に許容される添加物をさらに含んでもよい。

化合物は、適切な組成物に調合され得る；適切な投与形態は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、丸剤、放出制御カプセル、放出制御錠剤および放出制御丸薬が挙げられる。薬理学的に活性な化合物に加えて、該化合物の医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする、賦形剤および助剤を含む、好適な薬学的に許容される担体を含み得る。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に、他の薬学的に活性な成分の調製のための合成中間体として使用され得るが、それは、例えば、官能基の置換または修飾の導入により、式（Ｉ）で表される化合物から得ることができる。

技術が進歩するにつれて、本発明の概念は様々な方法で実施できることは、当業者には明らかであろう。本発明およびその実施形態は、上記の例に限定されず、特許請求の範囲内で変更することができる。

Claims

式（I）
［式中
Ｒ１が炭素原子数１ないし６のアルキル基であり;
Ｒ２はＳＯ_２ＯＨ、ＳＯ_２Ｒ’’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、（ＣＨ_２Ｏ）_ｍＰＯ（ＯＲ’）_２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ’）_２、
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’
およびＣ（Ｏ）Ｒ’’’ からなる群から選択され；
Ｒ３はＨまたはハロゲン原子であり；
Ｒ４はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基であり；
これにより
Ｒ’はＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、もしくは炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基であるか、またはいずれかのＮ（Ｒ’）_２の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５ないし６の
脂肪族または芳香族の複素環を形成し得るか、またはＲ’が上記の通りである荷電したＮ（Ｒ’）_３ ^＋基を形成し得；
Ｒ’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基、または任意に置換されたフェニル基であり；
Ｒ’’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数２ないし６のアルケニル基；‐（ＣＨ_２）_ｎ‐炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基；窒素原子はＲ’が上記の通りであるＣ（Ｏ）Ｒ’によって任意のＮ原子において任意に置換され、ＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環；または任意に置換されたフェニル基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２である］で表される化合物、または、それらの薬学的に許容される塩。
Ｒ１がｔ−Ｂｕ基である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
Ｒ４がメチル基である、請求項１または２に記載の式（I）の化合物。
Ｒ３がＨである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
式（Iａ）
［式中
Ｒ２は、ＳＯ_２ＯＨ、ＳＯ_２Ｒ’’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、（ＣＨ_２Ｏ）_ｍＰＯ（ＯＲ’）_２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ’）_２、
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’
およびＣ（Ｏ）Ｒ’’’ からなる群から選択され；
Ｒ３はＨまたはハロゲン原子であり；
Ｒ４はＨまたは炭素原子数１ないし３のアルキル基であり；
これにより
Ｒ’はＨまたは炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、もしくは炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基であるか、
またはいずれかのＮ（Ｒ’）_２の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環を形成し得るか、またはＲ’が上記の通りである荷電したＮ（Ｒ’）_３ ^＋基を形成し得；
Ｒ’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基、または任意に置換されたフェニル基であり；
Ｒ’’’は炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数２ないし６のアルケニル基；‐（ＣＨ_２）_ｎ‐炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基；窒素原子はＲ’が上記の通りであるＣ（Ｏ）Ｒ’によって任意のＮ原子において任意に置換され、ＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５ないし６の脂肪族または芳香族の複素環；または任意に置換されたフェニル基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２である］で表される請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ２が（ＣＨ_２Ｏ）_ｍＰＯ（ＯＲ’）_２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、およびＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’からなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
Ｒ２がＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ’）_２である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
Ｒ２が（ＣＨ_２Ｏ）_ｍＰＯ（ＯＲ’）_２の場合、Ｒ’はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロアルキル基、もしくは炭素原子数１ないし３のペルハロアルキル基であり、かつ、ｍは０もしくは１である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
ｍが１である、請求項８に記載の式（I）の化合物。
化合物１リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）エチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル｝エステル；
化合物２（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩；
化合物３（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルグリシン酸塩；
化合物４（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルジメチルグリシン酸塩；
化合物５（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン酸塩；
化合物６（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルメチルグリシン酸塩；
化合物７（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシ
イミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル２−モルホリノ酢酸塩；
化合物８（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルトリエチルグリシン酸塩，塩化物塩；
化合物９（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルイソプロピルグリシン酸塩；
化合物１０酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−メチル−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル；
化合物１１（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル硫酸水素塩；
化合物１２（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルファミン酸塩；
化合物１３（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル３−シクロペンチルプロピオン酸塩；
化合物１４ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチル）リン酸塩；
化合物１５（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−メチルリン酸二水素塩；
化合物１６ｔｅｒｔ−ブチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）炭酸塩；
化合物１７１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−
３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩；
化合物１８（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル)−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルプロリン酸塩；
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる化合物。
医薬としての用途のための、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
ステロイドホルモン依存性の悪性または良性の疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
前記疾患または障害がエストラジオール依存性疾患または障害である、請求項１２に記載のステロイドホルモン依存性の悪性または良性の疾患または障害の治療または予防に使用するための化合物。
１７β‐ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増加症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺過形成、膀胱機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症候群、多発性硬化症、肥満、慢性関節リウマチ、結腸がん、組織創傷、皮膚のしわ、および白内障からなる群から選択される疾患または障害の治療または予防に使用するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の１つ以上の有効量の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を１つ以上の他の有効成分と組み合わせて含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
ステロイドホルモン依存性の悪性もしくは良性の疾患または障害の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の使用。
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増加症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺過形成、膀胱機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症候群、多発性硬化症、肥満、慢性関節リウマチ、結腸がん、組織創傷、皮膚のしわ、および白内障からなる群から選択されるステロイドホルモン依存性の悪性もしくは良性の疾患または障害の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の使用。