JP6543002B2 - 培養観察システム - Google Patents

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Description

本発明は、培養観察システムに関する。
従来、細胞の培養には、細胞がコンフルエントになる都度にインキュベータから培養容器を取り出して、培養容器から細胞を剥がし、新たな培養容器に播種して培養する作業が所定の期間ごとに繰り返される（例えば、特許文献１参照。）。
特開平６−２１７９８９号公報
しかしながら、この作業と作業の間の期間においては、観察者が所定の期間毎（例えば１日１〜２回）に、インキュベータ内の培養容器を取り出し、顕微鏡などを用いて培養の状況を確認する確認作業が必要であり、非常に煩わしいという問題がある。
本発明は上述した事情に鑑みてなされたものであって、細胞培養時の確認作業の煩わしさを低減することができる培養観察装置を提供することを目的としている。
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の一態様は、インキュベータ内に配置され、培養容器内のサンプルを観察する観察装置と、インキュベータ外に配置され、該観察装置と情報の授受をするステーションサーバと、該ステーションサーバと情報の授受をする端末とを備えた培養観察システムであって、前記観察装置は、光学的に透明な材質からなる容器内に収容された試料の下方から上方に向けて照明光を射出する光源部と、該光源部から射出された照明光が前記試料の上方に配置されている前記容器の天板内面によって反射されて前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において撮影する撮影光学系とを備える培養観察システムである。
本態様によれば、光源部から発せられた照明光は試料の下方から上方に向けて射出された後、試料の上方において反射されて試料を上方から下方に透過させられる。試料を透過した透過光は、試料の下方に配置されている撮影光学系によって撮影される。光源部および撮影光学系の両方を試料の下方に配置したので、装置を大型化させることなく、透過光を撮影することにより細胞等の被写体を標識せずに観察することができる。そして、取得された画像を送信部がインキュベータの外部に送信するので、インキュベータの扉をあけて培養容器を取り出すことなく、培養容器内部の細胞の培養状態を確認することができる。これにより、細胞培養時の煩わしさを低減することができる。
上記態様においては、前記ステーションサーバおよび前記端末が、クラウドサーバを介して情報を授受してもよい。
このようにすることで、ユーザは遠隔的に培養容器内部の細胞の培養状態を確認することができ、遠隔的にインキュベータ内の観察装置を操作することができる。
上記態様においては、前記ステーションサーバから前記クラウドサーバへの情報の授受は、前記端末からの都度の指示に応じて行われてもよい。
上記態様においては、前記ステーションサーバから前記クラウドサーバへの情報の授受は、予め決められた所定の間隔、および／または所定の画像データに対して自動で行われてもよい。
上記態様においては、前記撮影光学系が、前記試料を透過した透過光を集光する対物レンズを備え、前記光源部が、前記対物レンズの径方向外方から前記試料の上方に照明光を射出してもよい。
このようにすることで、試料の下方に配置された対物レンズの径方向外方に配置された光源部から試料の上方に向けて射出された照明光が、試料の上方においては反射されて、対物レンズの光軸に対して斜め上方から試料に入射し、試料を透過した透過光が撮影光学系により撮影される。試料への入射角度を適切に設定することにより、試料の像に明暗を形成することができ、細胞等の透明な被写体についても見やすい像を取得することができる。
上記態様においては、前記光源部が、前記対物レンズの径方向に異なる位置から独立して照明光を射出可能であってもよい。
このようにすることで、光源部から射出される照明光の径方向位置を異ならせることで、試料の上方に配置された同一の反射面によって反射された反射光の試料への入射角度を変化させることができる。すなわち、対物レンズの径方向の近い位置から射出された照明の反射光は、光軸に対して小さい角度をなして試料に入射する一方、対物レンズの径方向に遠い位置から射出された照明光の反射光は、光軸に対して大きな角度をなして試料に入射する。これにより、対物レンズの取り込み角より小さい入射角の場合は、照明ムラの少ない明視野照明とし、また対物レンズの取り込み角より大きい入射角の場合は、微細構造が強調される暗視野照明とし、さらに対物レンズの取り込み角と同等の入射角の場合は、試料が立体的に見える偏斜照明とすることができる。
上記態様においては、前記光源部が、前記対物レンズの周方向に異なる位置から同時に照明光を射出可能であってもよい。
このようにすることで、対物レンズの周方向に複数位置から同時に照明光が照射され、照明ムラを低減することができる。
上記態様においては、前記光源部が、前記対物レンズの周囲に配列され、独立して点灯可能な複数の光源を備えていてもよい。
このようにすることで、複数の光源の内のいずれかを点灯させることにより、照明光の周方向位置を決定することができる。そして、点灯させる光源の周方向位置を切り替えることにより、異なる方向から照明された試料の像を撮影することができる。特に、上記偏斜照明の像においては、異なる陰影の付き方の像を撮影することができる。
上記態様においては、前記光源部が、前記試料の下方に配置される光源と、該光源からの照明光のうち、特定の径方向位置の照明光のみを透過させる開口部を有する遮光部材とを備えていてもよい。
このようにすることで、光源からの照明光が遮光部材によって遮られ、開口部を通過する照明光のみが、試料の上方において反射されて試料に入射させられる。したがって、光源の点灯位置を切り替えることなく、遮光部材の開口部の位置を調節することにより、試料に入射させる反射光の方向あるいは角度を変化させることができる。
上記態様においては、前記光源部が、照明光を拡散させる拡散板を備えていてもよい。
このようにすることで、拡散板によって均一に拡散された照明光を試料に照射させることができる。
上記態様においては、前記試料が、光学的に透明な材質からなる容器内に収容され、前記照明光が前記試料の上方に配置されている前記容器の天板内面によって反射されてもよい。
このようにすることで、内部に試料を収容した天板を有する容器を光源部および撮影光学系の上方に配置するだけで、光源部から射出された照明光を容器の天板内面において反射させ、容器内の試料に照射させることができる。
上記態様においては、前記照明光が、前記試料の上方に配置された反射部材によって反射されてもよい。
このようにすることで、シャーレ（蓋なし）のように天板を有しない容器や細胞培養バッグ内に収容された試料を観察する場合において、試料の上方に反射部材を配置することにより、光源部から射出された照明光を反射部材において反射させ、容器内の試料に照射させることができる。
上記態様においては、前記試料が、溶液内に浸されており、前記照明光が、前記溶液上方の液面によって反射されてもよい。
このようにすることで、天板を有しない容器や、反射部材を配置できない容器内に収容された試料を観察する場合において、光源部から射出された照明光を溶液の液面において反射させ、容器内の試料に照射させることができる。
本発明の他の態様は、試料の下方から上方に向けて照明光を射出する射出ステップと、該射出ステップにより射出された照明光を前記試料の上方において反射する反射ステップと、該反射ステップにより反射された照明光を前記試料に透過させる透過ステップと、該透過ステップにより前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において撮影する撮影ステップとを含む観察方法である。
本発明によれば、細胞培養時の確認作業の煩わしさを低減することができるという効果を奏する。また、インキュベータの扉をあけて培養容器を取り出すことなく、培養容器内部の細胞の培養状態を確認することができ、サンプルに与える環境変化の影響を抑えることができる。
本発明の観察装置を示す縦断面図である。 本発明の観察装置を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の第１の実施形態に係る培養観察システムを示す図である。 本発明の第２の実施形態に係る培養観察システムを示す図である。 本発明の観察装置の変形例を示す図である。 本発明の参考実施形態に係る観察装置を示す部分的な縦断面図である。 図１３の観察装置の光源部におけるＬＥＤ光源の配置の一例を示す平面図である。 図１３の観察装置の変形例であって、遮光部材により照明光を制限する場合を示す部分的な縦断面図である。 図１５の遮光部材の例であって、円形の単一の開口部を有する場合を示す平面図である。 図１５の遮光部材の例であって、開口部の径方向位置が図１６Ａとは異なる場合を示す平面図である。 図１５の遮光部材の例であって、開口部を２つ備える場合を示す平面図である。 図１５の遮光部材の他の例であって、扇形状の開口部を有する場合を示す平面図である。 図１５の遮光部材の他の例であって、円環状の開口部を有する場合を示す平面図である。 図１３の観察装置の他の変形例を示す部分的な縦断面図である。 図１３の観察装置の他の変形例を示す部分的な縦断面図である。 図１３の観察装置の他の変形例を示す部分的な縦断面図である。 図１３の観察装置の他の変形例を示す部分的な縦断面図である。
（第１実施形態）
本発明の第１の実施形態に係る培養観察システム１００について、図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る培養観察システム１００は、図１０に示されるように、インキュベータ１０１内に配置された培養容器２内のサンプル（例えば細胞）をモニタリングするための観察装置１０３と、インキュベータ１０１外に配置されインキュベータ１０１内の観察装置１０３と情報を授受するステーションサーバ１０４と、該ステーションサーバ１０４と情報を授受するユーザ端末１０５とを備えている。
本実施形態に係る観察装置１０３は、図１に示されるように、例えば細胞などの試料Ｘを培養液とともに収容した培養容器２を搭載するベース３と、該ベース３に設けられた光源部５、撮像部６、送受信部２１および制御部２２とを備えている。
培養容器２は、例えば、細胞培養用のフラスコであって、光学的に透明な材質からなっている。
ベース３は例えば筺体であり、筺体内部に光源部５、撮像部６、送受信２１および制御部２２を備えている。ベース３の上面の少なくとも一部は、光学的に透明な材質（例えばガラス）からなる搭載面３ａを備え、当該搭載面３ａ上に培養容器２を搭載する。インキュベータ内部は多湿状態となるので、ベース３は防水構造となっているのが好ましい。
撮像部６は、ベース３内部の搭載面３ａの下方に配置され、搭載面３ａを上方から透過して来る光を集光する対物レンズ４と、試料Ｘを透過した光を撮影する撮影光学系とを備えている。
光源部５は、対物レンズ４の径方向外方に配置され、搭載面３ａを透過して上方に照明光を射出する。
光源部５は、図１および図２に示されるように、対物レンズ４の周囲に、周方向および径方向に間隔をあけて複数配置されたＬＥＤ光源（光源）７と、各ＬＥＤ光源７に対応して配置され、各ＬＥＤ光源７において発生した照明光を略平行光にする複数のコリメートレンズ８と、該コリメートレンズ８によりコリメートされた照明光を拡散させる拡散板９とを備えている。
光源部５は、特定のＬＥＤ光源７を独立して点灯させることができるようになっている（図１および図２は、点灯しているＬＥＤ光源７をハッチングによって示している。）。
すなわち、対物レンズの径方向に異なる位置のＬＥＤ光源７のみを点灯させることで、図１に実線で示されるように、搭載面３ａおよび容器２の底面２ｂを下から上に向かって透過した後、容器２の天板２ａ内面において反射して、斜め上方から試料Ｘ、容器２の底面２ｂおよび搭載面３ａを透過して対物レンズ４に入射する照明光の角度を、破線で示されるように切り替えることができるようになっている。
また、対物レンズ４の周方向に特定位置のＬＥＤ光源７のみを点灯させることにより、試料Ｘに対して周方向の特定の方向からのみ照明することができるようになっている。また、図２に示されるように、対物レンズ４の周方向に２以上の方向、特に、対物レンズ４の光軸に対して軸対称の方向に配置されたＬＥＤ光源７を点灯させることにより、照明ムラを低減した照明光を試料Ｘに対して照射することができるようになっている。
光源部５は、対物レンズの周囲に、周方向にのみ間隔をあけて複数配置されたＬＥＤ光源（光源）７と、各ＬＥＤ光源７に対応して配置され、各ＬＥＤ光源７において発生した照明光を略平行光にする複数のコリメートレンズ８と、該コリメートレンズ８によりコリメートされた照明光を拡散させる拡散板９とを備えていてもよい。
周方向に９０度間隔をあけて、ＬＥＤ光源（光源）７、コリメートレンズ８、拡散板９をそれぞれ４個備えていてもよい。
このように構成された本実施形態に係る観察装置１０３を用いた観察方法について、以下に説明する。
本実施形態に係る観察装置１０３を用いて細胞のように透明な試料Ｘの観察を行うには、図１に示されるように、試料Ｘを容器２内に収容し、底面２ｂに接着させた状態で、容器２を底面２ｂが下側になるようにステージ３の搭載面３ａ上に載置する。
そして、この状態で、光源部５のいずれかのＬＥＤ光源７を作動させて照明光を発生させる。ＬＥＤ光源７において発生した照明光は、該ＬＥＤ光源７に対応して配置されているコリメートレンズ８によってコリメートされ、拡散板９によって拡散された状態で、搭載面および容器２の底面２ｂを下から上に向かって透過し（射出ステップ）、容器２の天板２ａ内面において反射して試料Ｘに対して斜め上方から照射される（反射ステップ）。
試料Ｘに照射された照明光のうち、試料Ｘを透過した照明光の透過光が容器２の底面２ｂおよび搭載面を上から下に向かって透過して、対物レンズ４に入射する（透過ステップ）。この際、照明光は試料Ｘの形状や屈折率によって屈折、散乱され、あるいは、試料Ｘの透過率によって減光されることで、試料Ｘの情報を載せた透過光となって対物レンズ４により集光され、図示しない撮像素子によって撮影される（撮影ステップ）。
このように、本実施形態に係る観察装置１０３によれば、試料Ｘの下方に光源部５および対物レンズ４を含む撮影光学系を配置しているので、試料Ｘの片側のみに光源部５および撮影光学系６を集約し、装置を薄型化することができるという利点がある。また、そのように薄型化した観察装置１０３においても、透過光を撮影することにより細胞等の被写体を標識せずに観察することができるという利点がある。
また、光源部５からの照明光は、対物レンズ４の径方向外方から射出され容器２の天板２ａ内面において反射することにより、試料Ｘに対して斜め上方から照射されて対物レンズ４により集光されるので、試料Ｘへの入射角度を適切に設定することにより、試料Ｘの像に明暗を形成することができ、細胞等の透明な被写体についても見やすい像を取得することができるという利点がある。
また、本実施形態においては、光源部５が、対物レンズ４の周囲に径方向に配列され、独立して点灯可能な複数のＬＥＤ光源７を備えているので、図１に破線で示されるように、点灯するＬＥＤ光源７の径方向位置を異ならせることにより、試料Ｘに入射する照明光の照射角度を変化させることができる。これにより、対物レンズ４の取り込み角より小さい入射角の場合は、照明ムラの少ない明視野照明とし、また対物レンズ４の取り込み角より大きい入射角の場合は、微細構造が強調される暗視野照明とし、さらに対物レンズ４の取り込み角と同等の入射角の場合は、試料Ｘが立体的に見える偏斜照明とすることができる。
また、本実施形態においては、光源部５が、対物レンズ４の周囲に周方向に配列され、独立して点灯可能な複数のＬＥＤ光源７を備えているので、点灯するＬＥＤ光源７の周方向位置を異ならせることにより、試料Ｘに入射する照明光の照射方向を変化させることができる。これにより、形成される試料Ｘの像の陰影の方向を変化させ、見え方を変更することができる。
また、図２に示されるように、周方向に異なる位置の複数のＬＥＤ光源７を同時に点灯させることにより、特に、軸対称に配置される複数のＬＥＤ光源７を同時に点灯させることにより、照明ムラを低減してムラの少ない試料Ｘの画像を取得することができるという利点がある。
また、本実施形態においては、各ＬＥＤ光源７に対応して拡散板９が備えられているので、ＬＥＤ光源７から発せられた照明光が均一に拡散され，照明ムラの少ない均一な強度の照明光を試料Ｘに照射することができる。
なお、本実施形態においては、複数のＬＥＤ光源７をアレイ状に配列し、独立して点灯させることで、照明光の照射角度や照射方向等を切り替えることとしたが、これに代えて、図３ならびに図４Ａから図４Ｃ、図５Ａおよび図５Ｂに示されるように、光源部５が、対物レンズ４の周囲に配置される光源７と、該光源７の上方に配置され、光源７からの照明光を遮蔽する遮光部材１０とを備えることにしてもよい。
すなわち、遮光部材１０にはその周方向の一部あるいは径方向の一部に開口する開口部１１と、容器２の天板２ａ内面において反射して試料Ｘを透過した光を透過させる透過孔１２とが設けられており、遮光部材１０を入れ替えることで、開口部１１の位置を調節して、照明光の照射角度や照射方向を変更することができる。この場合には、光源部５としては、上記と同様にアレイ状に配列されたＬＥＤ光源７、コリメートレンズ８および拡散板９を備えるものでもよいが、照明光の発光位置を切り替える機能は不要であり、開口部１１より広い範囲から照明光を射出可能な光源であれば、任意の光源を備えるものを採用してもよい。
図４Ａから図４Ｃは円形の開口部１１を有する例であり、径方向や開口部１１の個数が異なる例を示している。図５Ａは開口部１１が扇形状の場合、図５Ｂは開口部１１が円環状の場合をそれぞれ示している。開口部１１の大きさ、位置および形状は任意のものを採用することができる。
本実施形態においては、細胞培養フラスコのような天板２ａを有する容器２内に試料Ｘを収容し、容器２の天板２ａ内面において照明光を反射させることとしたが、これに限定されるものではない。例えば、容器２として、シャーレ（蓋なし）のように天板２ａを有しない容器１３に試料Ｘを収容した場合には、図６に示されるように、シャーレの上部開口を閉塞する位置にミラーのような反射部材１４を配置し、反射部材１４によって底面１３ｂを下から上に向かって透過した照明光を反射することにしてもよい。反射部材１４は、直動によりあるいは揺動により試料Ｘの上方位置に挿脱可能に設けられていてもよい。
容器２として、シャーレ（蓋なし）のように天板２ａを有しない容器１３に試料Ｘを収容した場合には、図７に示されるように、容器１３内に溶液（例えば、培養培地やリン酸緩衝液等）Ｌを入れて試料Ｘを溶液内に浸し、溶液上方の液面によって底面１３ｂを下から上に向かって透過した照明光を反射することにしてもよい。天板２ａを有する容器２に試料Ｘを収容した場合も、容器２内に溶液（例えば、培養培地やリン酸緩衝液等）Ｌを入れて試料Ｘを溶液内に浸してもよい。
また、本実施形態においては、図８に示されるように、天板２ａの上方に光を遮蔽する材質からなる遮光部材１５を備えていてもよい。
このようにすることで、外部からの外光が遮光部材１５によって遮蔽されるため、外光が天板２ａから容器２内に入射することを抑制し、効率的に観察を行うことができる。
また、本実施形態においては、光源部５として、ＬＥＤ光源７、コリメートレンズ８および拡散板９をガラス板３ａに沿うように略水平に配置したものを例示したが、これに代えて、図９に示されるように、ＬＥＤ光源７、コリメートレンズ８および拡散板９を光軸Ｓに向けて傾けて配置してもよい。
このようにすることで、ＬＥＤ光源７から発せられる照明光のロスを抑制し、効率的に照明光を試料Ｘに照射することができる。
また、本実施形態においては、光源部５として、拡散板９を備えるものを例示したが、拡散板９を備えていなくてもよい。
送受信部２１は、有線または無線によってインキュベータ外部に設置されたステーションサーバ１０４と情報の授受を行うようになっている。撮像部６により取得された画像を有線または無線によって外部のステーションサーバ１０４に送信したり、ステーションサーバ１０４からの情報を受信し制御部２２に当該情報を送信したりする。
制御部２２は、ステーションサーバ１０４からの情報に基づいて、光源部３、撮像部６および送受信部２１を作動させるようになっている。
または、例えば、図示しないタイマーを備えており、定期的に光源部３、撮像部６および送受信部２１を作動させるようになっていてもよい。
ステーションサーバ１０４はインキュベータ外に配置され、有線または無線でインキュベータ内の観察装置１０３と情報を授受する。また、ステーションサーバ１０４は、有線または無線でユーザ端末１０５と情報を授受する。
ステーションサーバ１０４は、観察装置から送信されたサンプルデータ（画像など）を受信し、当該サンプルデータをユーザ端末１０５に送信する。また、ユーザ端末１０５から送信された情報に基づいてインキュベータ内の観察装置１０３に情報を送信する。
ステーションサーバ１０４は、表示手段（モニタ）を備え、観察装置から送信されたサンプルデータを当該表示手段に表示してもよい。この場合ユーザ端末１０５がなくてもよい。
ステーションサーバ１０４は、図示しない入力手段（例えば、キーボード、マウス）を備え、当該入力手段により入力された情報をインキュベータ内の観察装置に送信してもよい。この場合ユーザ端末１０５がなくてもよい。
ステーションサーバ１０４は、例えば、ＰＣである。
ユーザ端末１０５は表示部と入力部を備え、無線でステーションサーバ１０４と情報を授受する。
ユーザ端末１０５は、ステーションサーバ１０４から送信されたサンプルデータを受信し、当該サンプルデータをユーザ端末１０５の表示部に表示する。また、ユーザ端末１０５の入力部に入力された情報をステーションサーバ１０４に送信する。
ユーザ端末１０５は、例えば、ＰＣ、スマートフォン、タブレットである。
（第２実施形態）
本発明の第２の実施形態に係る培養観察システム２００について、図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る培養観察システム２００は、図１１に示されるように、インキュベータ１０１内に配置された培養容器２内のサンプル（例えば細胞）をモニタリングするための観察装置１０３と、インキュベータ１０１外に配置されインキュベータ１０１内の観察装置１０３と情報を授受するステーションサーバ１０４と、該ステーションサーバ１０４とインターネットを介して情報を授受するクラウドサーバ２０１と、該クラウドサーバ２０１とインターネットを介して情報を授受するユーザ端末１０５とを備えている。
ステーションサーバ１０４とユーザ端末１０５がクラウドサーバ２０１を介して情報の授受をする点で第１実施形態と異なっている。
観察装置１０３は、第１実施形態と同様である。
ステーションサーバ１０４はインキュベータ１０１外に配置され、有線または無線でインキュベータ１０１内の観察装置１０３と情報を授受する。また、ステーションサーバ１０４は、インターネット上のクラウドサーバ２０１を介してユーザ端末１０５と情報を授受する。
ステーションサーバ１０４は、観察装置１０３から送信された画像データを受信し、当該画像データをユーザ端末１０５に送信する。また、ユーザ端末１０５から送信された情報に基づいてインキュベータ１０１内の観察装置１０３に情報を送信する。
ステーションサーバ１０４からのクラウドサーバ２０１への情報の授受は、ユーザ端末１０５からの都度の指示に応じて行われてもよいし、予め決められた所定の間隔、および／または所定の画像データに対して自動で行われてもよい。
ステーションサーバ１０４は、例えば、ＰＣである。
ユーザ端末１０５は表示部と入力部を備え、インターネット上のクラウドサーバ２０１およびインターネット上のクラウドサーバ２０１を介してステーションサーバ１０４と情報を授受する。
ユーザ端末１０５は、ステーションサーバ１０４またはクラウドサーバ２０１から送信されたサンプルデータ（画像など）を受信し、当該サンプルデータをユーザ端末１０５の表示部に表示する。また、ユーザ端末１０５の入力部に入力された情報をステーションサーバ１０４に送信する。
ユーザ端末１０５は、例えば、ＰＣ、スマートフォン、タブレットである。
ステーションサーバ１０４からクラウドサーバ２０１へアップロードされるサンプルデータは画像だけでなく、画像解析データ（解析結果、解析条件など）、観察装置１０３のプロジェクトデータ（操作者名、性別、年齢、画像取得条件など）、観察装置１０３の操作情報ログデータ（装置一時停止、再開、タスク処理情報、累積稼働時間など）、作業情報ログデータ（培地交換、継代作業など）、培養情報データ（容器種類、細胞種類、培地名、血清名など）、培養環境データ（培地色、成分情報、温度、湿度など）などが含まれていてもよい。
これらのデータを画像データと紐つけて適切に表示することで、元来、作業者がインキュベータから細胞容器を取り出し、顕微鏡等を用いて細胞の様子を観察することで細胞状態を把握していたことに比べ、培養中の細胞状況をより多角的かつ定量的に把握することが可能となる。
また、クラウドサーバ２０１上でステーションサーバ１０４からアップロードされたサンプルデータを解析・分析・可視化を行ってもよい。こうすることで、観察装置１０３およびステーションサーバ１０４では実施することが出来ない解析・分析・可視化を観察装置１０３およびステーションサーバ１０４の構成、仕様を変更することなく実現することが可能となる。
上記各実施形態において、観察装置は、光源部および撮像部を移動する移動手段を有していてもよい。
上記各実施形態においては、観察装置は、光源部５として、コリメートレンズ８および拡散板９を備えるものを例示したが、例えば図１２に示すように、コリメートレンズ８および拡散板９を備えていなくてもよい。
上記各実施形態においては、観察装置がベース内に光源部を配置している態様を示したが、容器の上方に光源部を配置してもよいし、容器の側面に光源部を配置してもよい。
（参考実施形態）
本発明の一実施形態に係る観察装置１００について図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る観察装置１００は、図１３に示されるように、試料Ｘを収容した容器２を載置するステージ３と、該ステージ３の下方に配置され、ステージ３を上方から透過して来る光を集光する対物レンズ４を備え、試料Ｘを透過した光を撮影する撮影光学系６と、対物レンズ４の径方向外方に配置され、ステージ３を透過して上方に照明光を射出する光源部５とを備えている。
ステージ３には、対物レンズ４および光源部５の上方を覆うように、光学的に透明な材質、例えば、ガラス板３ａが配置され、容器２はガラス板３ａの上面に載置されるようになっている。
容器２は、例えば、天板２ａを有する細胞培養フラスコであり、全体的に光学的に透明な樹脂により構成されている。
光源部５は、図１３および図１４に示されるように、対物レンズ４の周囲に、周方向および径方向に間隔をあけて複数配置されたＬＥＤ光源（光源）７と、各ＬＥＤ光源７に対応して配置され、各ＬＥＤ光源７において発生した照明光を略平行光にする複数のコリメートレンズ８と、該コリメートレンズ８によりコリメートされた照明光を拡散させる拡散板９とを備えている。
光源部５は、特定のＬＥＤ光源７を独立して点灯させることができるようになっている（図１３および図１４は、点灯しているＬＥＤ光源７をハッチングによって示している。）。
すなわち、対物レンズ４の径方向に異なる位置のＬＥＤ光源７のみを点灯させることで、図１３に実線で示されるように、ガラス板３ａおよび容器２の底面２ｂを下から上に向かって透過した後、容器２の天板２ａ内面において反射して、斜め上方から試料Ｘ、容器２の底面２ｂおよびガラス板３ａを透過して対物レンズ４に入射する照明光の角度を、破線で示されるように切り替えることができるようになっている。
また、対物レンズ４の周方向に特定位置のＬＥＤ光源７のみを点灯させることにより、試料Ｘに対して周方向の特定の方向からのみ照明することができるようになっている。また、図１４に示されるように、対物レンズ４の周方向に２以上の方向、特に、対物レンズ４の光軸Ｓに対して軸対称の方向に配置されたＬＥＤ光源７を点灯させることにより、照明ムラを低減した照明光を試料Ｘに対して照射することができるようになっている。
このように構成された本実施形態に係る観察装置１を用いた観察方法について、以下に説明する。
本実施形態に係る観察装置１を用いて細胞のように透明な試料Ｘの観察を行うには、図１３に示されるように、試料Ｘを容器２内に収容し、底面２ｂに接着させた状態で、容器２を底面２ｂが下側になるようにステージ３のガラス板３ａ上に載置する。
そして、この状態で、光源部５のいずれかのＬＥＤ光源７を作動させて照明光を発生させる。ＬＥＤ光源７において発生した照明光は、該ＬＥＤ光源７に対応して配置されているコリメートレンズ８によってコリメートされ、拡散板９によって拡散された状態で、ガラス板３ａおよび容器２の底面２ｂを下から上に向かって透過し（射出ステップ）、容器２の天板２ａ内面において反射して試料Ｘに対して斜め上方から照射される（反射ステップ）。
試料Ｘに照射された照明光のうち、試料Ｘを透過した照明光の透過光が容器２の底面２ｂおよびガラス板３ａを上から下に向かって透過して、対物レンズ４に入射する（透過ステップ）。この際、照明光は試料Ｘの形状や屈折率によって屈折、散乱され、あるいは、試料Ｘの透過率によって減光されることで、試料Ｘの情報を載せた透過光となって対物レンズ４により集光され、図示しない撮像素子によって撮影される（撮影ステップ）。
このように、本実施形態に係る観察装置１００によれば、試料Ｘの下方に光源部５および対物レンズ４を含む撮影光学系６を配置しているので、従来、試料を挟んだ両側に光源部と撮影光学系とを配置していた透過光の観察装置と比較すると、試料Ｘの片側のみに光源部５および撮影光学系６を集約し、装置を薄型化することができるという利点がある。また、そのように薄型化した観察装置１００においても、透過光を撮影することにより細胞等の被写体を標識せずに観察することができるという利点がある。
また、光源部５からの照明光は、対物レンズ４の径方向外方から射出され容器２の天板２ａ内面において反射することにより、試料Ｘに対して斜め上方から照射されて対物レンズ４により集光されるので、試料Ｘへの入射角度を適切に設定することにより、試料Ｘの像に明暗を形成することができ、細胞等の透明な被写体についても見やすい像を取得することができるという利点がある。
また、本実施形態においては、光源部５が、対物レンズ４の周囲に径方向に配列され、独立して点灯可能な複数のＬＥＤ光源７を備えているので、図１３に破線で示されるように、点灯するＬＥＤ光源７の径方向位置を異ならせることにより、試料Ｘに入射する照明光の照射角度を変化させることができる。これにより、対物レンズ４の取り込み角より小さい入射角の場合は、照明ムラの少ない明視野照明とし、また対物レンズ４の取り込み角より大きい入射角の場合は、微細構造が強調される暗視野照明とし、さらに対物レンズ４の取り込み角と同等の入射角の場合は、試料Ｘが立体的に見える偏斜照明とすることができる。
また、本実施形態においては、光源部５が、対物レンズ４の周囲に周方向に配列され、独立して点灯可能な複数のＬＥＤ光源７を備えているので、点灯するＬＥＤ光源７の周方向位置を異ならせることにより、試料Ｘに入射する照明光の照射方向を変化させることができる。これにより、形成される試料Ｘの像の陰影の方向を変化させ、見え方を変更することができる。
また、図１４に示されるように、周方向に異なる位置の複数のＬＥＤ光源７を同時に点灯させることにより、特に、軸対称に配置される複数のＬＥＤ光源７を同時に点灯させることにより、照明ムラを低減してムラの少ない試料Ｘの画像を取得することができるという利点がある。
また、本実施形態においては、各ＬＥＤ光源７に対応して拡散板９が備えられているので、ＬＥＤ光源７から発せられた照明光が均一に拡散され，照明ムラの少ない均一な強度の照明光を試料Ｘに照射することができる。
なお、本実施形態においては、複数のＬＥＤ光源７をアレイ状に配列し、独立して点灯させることで、照明光の照射角度や照射方向等を切り替えることとしたが、これに代えて、図１５ならびに図１６Ａから図１６Ｃ、図１７Ａおよび図１７Ｂに示されるように、光源部５が、対物レンズ４の周囲に配置される光源７と、該光源７の上方に配置され、光源７からの照明光を遮蔽する遮光部材１０とを備えることにしてもよい。
すなわち、遮光部材１０にはその周方向の一部あるいは径方向の一部に開口する開口部１１と、容器２の天板２ａ内面において反射して試料Ｘを透過した光を透過させる透過孔１２とが設けられており、遮光部材１０を入れ替えることで、開口部１１の位置を調節して、照明光の照射角度や照射方向を変更することができる。この場合には、光源部５としては、上記と同様にアレイ状に配列されたＬＥＤ光源７、コリメートレンズ８および拡散板９を備えるものでもよいが、照明光の発光位置を切り替える機能は不要であり、開口部１１より広い範囲から照明光を射出可能な光源であれば、任意の光源を備えるものを採用してもよい。
図１６Ａから図１６Ｃは円形の開口部１１を有する例であり、径方向や開口部１１の個数が異なる例を示している。図１７Ａは開口部１１が扇形状の場合、図１７Ｂは開口部１１が円環状の場合をそれぞれ示している。開口部１１の大きさ、位置および形状は任意のものを採用することができる。
本実施形態においては、細胞培養フラスコのような天板２ａを有する容器２内に試料Ｘを収容し、容器２の天板２ａ内面において照明光を反射させることとしたが、これに限定されるものではない。例えば、容器２として、シャーレ（蓋なし）のように天板２ａを有しない容器１３に試料Ｘを収容した場合には、図１８に示されるように、シャーレの上部開口を閉塞する位置にミラーのような反射部材１４を配置し、反射部材１４によって底面１３ｂを下から上に向かって透過した照明光を反射することにしてもよい。反射部材１４は、直動によりあるいは揺動により試料Ｘの上方位置に挿脱可能に設けられていてもよい。
容器２として、シャーレ（蓋なし）のように天板２ａを有しない容器１３に試料Ｘを収容した場合には、図１９に示されるように、容器１３内に溶液（例えば、培養培地やリン酸緩衝液等）Ｌを入れて試料Ｘを溶液内に浸し、溶液上方の液面によって底面１３ｂを下から上に向かって透過した照明光を反射することにしてもよい。天板２ａを有する容器２に試料Ｘを収容した場合も、容器２内に溶液（例えば、培養培地やリン酸緩衝液等）Ｌを入れて試料Ｘを溶液内に浸してもよい。
また、本実施形態においては、図２０に示されるように、天板２ａの上方に光を遮蔽する材質からなる遮光部材１５を備えていてもよい。
このようにすることで、外部からの外光が遮光部材１５によって遮蔽されるため、外光が天板２ａから容器２内に入射することを抑制し、効率的に観察を行うことができる。
また、本実施形態においては、光源部５として、ＬＥＤ光源７、コリメートレンズ８および拡散板９をガラス板３ａに沿うように略水平に配置したものを例示したが、これに代えて、図２１に示されるように、ＬＥＤ光源７、コリメートレンズ８および拡散板９を光軸Ｓに向けて傾けて配置してもよい。
このようにすることで、ＬＥＤ光源７から発せられる照明光のロスを抑制し、効率的に照明光を試料Ｘに照射することができる。
また、本実施形態においては、光源部５として、コリメートレンズ８および拡散板９を備えるものを例示したが、コリメートレンズ８および拡散板９を備えていなくてもよい。
本実施形態によれば、以下の観察装置を提供できる。
（項目１）
試料の下方から上方に向けて照明光を射出する光源部と、
該光源部から射出された照明光が前記試料の上方で反射されて前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において撮影する撮影光学系とを備える観察装置。
（項目２）
上記観察装置は、前記撮影光学系が、前記試料を透過した透過光を集光する対物レンズを備え、
前記光源部が、前記対物レンズの径方向外方から前記試料の上方に照明光を射出する観察装置であってもよい。
（項目３）
上記観察装置は、前記光源部が、前記対物レンズの径方向に異なる位置から独立して照明光を射出可能である観察装置であってもよい。
（項目４）
上記観察装置は、前記光源部が、前記対物レンズの周方向に異なる位置から同時に照明光を射出可能である観察装置であってもよい。
（項目５）
上記観察装置は、前記光源部が、前記対物レンズの周囲に配列され、独立して点灯可能な複数の光源を備える観察装置であってもよい。
（項目６）
上記観察装置は、前記光源部が、前記試料の下方に配置される光源と、該光源からの照明光のうち、特定の径方向位置の照明光のみを透過させる開口部を有する遮光部材とを備える観察装置であってもよい。
（項目７）
上記観察装置は、前記光源部が、照明光を拡散させる拡散板を備える観察装置であってもよい。
（項目８）
上記観察装置は、前記試料が、光学的に透明な材質からなる容器内に収容され、
前記照明光が前記試料の上方に配置されている前記容器の天板内面によって反射される観察装置であってもよい。
（項目９）
上記観察装置は、前記照明光が、前記試料の上方に配置された反射部材によって反射される観察装置であってもよい。
（項目１０）
上記観察装置は、前記試料が、溶液内に浸されており、
前記照明光が、前記溶液の上方の液面によって反射される観察装置であってもよい。
本実施形態によれば、以下の観察方法を提供する。
試料の下方から上方に向けて照明光を射出する射出ステップと、
該射出ステップにより射出された照明光を前記試料の上方において反射する反射ステップと、
該反射ステップにより反射された照明光を前記試料に透過させる透過ステップと、
該透過ステップにより前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において撮影する撮影ステップとを含む観察方法。
１ 観察装置
２ 容器
２ａ 天板
４ 対物レンズ
５ 光源部
６ 撮影光学系
７ ＬＥＤ光源
９ 拡散板
１０ 遮光部材
１１ 開口部
１４ 反射部材
２１ 送受信部
２２ 制御部
１０１ インキュベータ
１０３ 観察装置
１０４ ステーションサーバ
１０５ ユーザ端末
２０１ クラウドサーバ
Ｘ 試料

Claims (20)

  1. インキュベータ内に配置され、容器内の試料を観察する観察装置と、
    インキュベータ外に配置され、該観察装置と情報の授受をするステーションサーバと、
    該ステーションサーバと情報の授受をする端末とを備えた培養観察システムであって、
    前記観察装置は、
    光学的に透明な材質からなる容器内に収容された試料の下方から上方に向けて照明光を射出する光源部と、
    該光源部から射出された照明光が前記試料の上方で反射されて前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において撮影する撮影部とを備え、
    該撮影部が、前記試料を透過した透過光を集光する対物レンズを備え、
    前記光源部が、前記対物レンズの径方向外方から前記試料の上方に照明光を射出する培養観察システム。
  2. 前記ステーションサーバおよび前記端末が、クラウドサーバを介して情報の授受をする請求項１に記載の培養観察システム。
  3. 前記ステーションサーバから前記クラウドサーバへの情報の授受は、前記端末からの都度の指示に応じて行われる請求項２に記載の培養観察システム。
  4. 前記ステーションサーバから前記クラウドサーバへの情報の授受は、予め決められた所定の間隔、および／または所定の画像データに対して自動で行われる請求項２に記載の培養観察システム。
  5. 前記光源部が、前記対物レンズの径方向に異なる位置から照明光を射出可能である請求項１から請求項４のいずれかに記載の培養観察システム。
  6. 前記光源部が、前記対物レンズの周方向に異なる位置から照明光を射出可能である請求項１から請求項４のいずれかに記載の培養観察システム。
  7. 前記光源部が、前記対物レンズの周囲に配列され、独立して点灯可能な複数の光源を備える請求項５または請求項６に記載の培養観察システム。
  8. 前記光源部が、前記試料の下方に配置される光源と、該光源からの照明光のうち、特定の径方向位置の照明光のみを透過させる開口部を有する遮光部材とを備える請求項１から請求項４のいずれかに記載の培養観察システム。
  9. 前記光源部が、照明光を拡散させる拡散板を備える請求項１から請求項８のいずれかに記載の培養観察システム。
  10. 前記照明光が、前記試料の上方に配置された反射部材によって反射される請求項１から請求項９のいずれかに記載の置培養観察システム。
  11. 前記試料が、溶液内に浸されており、
    前記照明光が、前記溶液の上方の液面によって反射される請求項１から請求項９のいずれかに記載の培養観察システム。
  12. 前記光源部から射出された照明光が前記試料の上方に配置されている前記容器の天板内面によって反射されて前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において前記撮影部が撮影する請求項１から請求項９のいずれかに記載の培養観察システム。
  13. インキュベータ内に配置され、容器内の試料を観察する観察装置と、
    インキュベータ外に配置され、該観察装置と情報の授受をするステーションサーバとを備えた培養観察システムであって、
    前記ステーションサーバは入力手段を備え、
    前記観察装置は、
    光学的に透明な材質からなる容器内に収容された試料の下方から上方に向けて照明光を射出する光源部と、
    該光源部から射出された照明光が前記試料の上方で反射されて前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において撮影する撮影部とを備え、
    該撮影部が、前記試料を透過した透過光を集光する対物レンズを備え、
    前記光源部が、前記対物レンズの径方向外方から前記試料の上方に照明光を射出する培養観察システム。
  14. 前記光源部が、前記対物レンズの径方向に異なる位置から照明光を射出可能である請求項１３に記載の培養観察システム。
  15. 前記光源部が、前記対物レンズの周方向に異なる位置から照明光を射出可能である請求項１３に記載の培養観察システム。
  16. 前記光源部が、前記対物レンズの周囲に配列され、独立して点灯可能な複数の光源を備える請求項１４または請求項１５に記載の培養観察システム。
  17. 前記光源部が、前記試料の下方に配置される光源と、該光源からの照明光のうち、特定の径方向位置の照明光のみを透過させる開口部を有する遮光部材とを備える請求項１３に記載の培養観察システム。
  18. 前記照明光が、前記試料の上方に配置された反射部材によって反射される請求項１３から請求項１７のいずれかに記載の培養観察システム。
  19. 前記試料が、溶液内に浸されており、
    前記照明光が、前記溶液の上方の液面によって反射される請求項１３から請求項１７のいずれかに記載の培養観察システム。
  20. 前記光源部から射出された照明光が前記試料の上方に配置されている前記容器の天板内面によって反射されて前記試料を透過した透過光を前記試料の下方において前記撮影部が撮影する請求項１３から請求項１７のいずれかに記載の培養観察システム。
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