JP6542791B2 - Treatment of brain and central nervous system tumors - Google Patents

Description

本発明は、脳の腫瘍を治療するための方法であって、化合物Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を、そのような治療を必要とする対象に投与することによって脳の腫瘍を治療するための方法に関係する。本発明の方法はさらに、脳内で増殖している、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ２またはＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤に反応する可能性のあるあらゆる種類のがんの治療に関する。本発明は、放射線及び／またはテモゾロミドとの併用療法をさらに提供する。   The present invention is a method for treating a tumor of the brain, wherein the compound N- (3,4-dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 6aS) -2-methyloctahydrocyclo is used. Administering penta [c] pyrrol-5-yl] methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need of such treatment Relates to methods for treating brain tumors. The methods of the invention further relate to the treatment of any type of cancer that may be responsive to EGFR, HER2, VEGFR2 or Src family kinase inhibitors growing in the brain. The invention further provides a combination therapy with radiation and / or temozolomide.

脳及び中枢神経系腫瘍は、治療するのが特に難しいことが多い。この腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）に原発性腫瘍として発生する場合も、または他の臓器もしくは組織において生じた腫瘍からの転移である場合もある。最も一般的な種類の脳及びＣＮＳの原発性腫瘍は悪性神経膠腫であり、これは、激しく、多くの場合、広汎に正常な脳組織に広がることがある。   Brain and central nervous system tumors are often particularly difficult to treat. The tumor may develop as a primary tumor in the central nervous system (CNS) or may be a metastasis from a tumor that has arisen in other organs or tissues. The most common type of primary brain and CNS tumors are malignant gliomas, which can be severe and often spread extensively to normal brain tissue.

化学療法による脳及び中枢神経系腫瘍の治療は、特に非原発性腫瘍からの転移の場合、効果がないことが多く、これは、薬剤耐性である場合も多い。さらに、血液脳関門（ＢＢＢ）が、腫瘍への治療薬の接近を妨げることによって治療を難しいものにする。結果として、小細胞肺癌、乳癌及びメラノーマからの転移がある患者の平均生存期間は悲しくなる程短いことがある。全脳放射線照射を加えることにより、いくらかの付加的な恩恵がもたらされる場合があるが、そのような恩恵も極小さなものである場合が多い。   Treatment of brain and central nervous system tumors with chemotherapy is often ineffective, particularly in the case of metastases from non-primary tumors, which are often drug resistant. In addition, the blood-brain barrier (BBB) makes treatment difficult by preventing the access of therapeutic agents to the tumor. As a result, the average survival time of patients with small cell lung cancer, metastases from breast cancer and melanoma may be sadly short. Although adding whole brain radiation may provide some additional benefits, such benefits are often also minimal.

式Ａ：
の化合物であって、式中、
Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³のそれぞれは、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択され、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³のうちの少なくとも２つはＦもしくはＣｌであり、
Ｒ¹はＣ₁からＣ₃アルキルであり、Ｒ²はＣ₁からＣ₃アルキルである
式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩は、血液脳関門を通り、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍及び新生物を治療するのに有用であることがわかった。 Formula A:
A compound of the formula
Each of X ¹ , X ² and X ³ is independently selected from the group consisting of H, F and Cl, and at least two of X ¹ , X ² and X ³ are F or Cl,
A compound of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is C ₁ to C ₃ alkyl and R ² is C ₁ to C ₃ alkyl, passes through the blood-brain barrier, and the brain and central nervous system ( It has been found to be useful for treating tumors and neoplasms of the CNS).

本発明の好適な実施形態において、式１：
の化合物は血液脳関門を通り、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍及び新生物を治療するのに有用である。本発明は、脳または中枢神経系腫瘍を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。 In a preferred embodiment of the present invention, Formula 1:
The compounds of this invention are useful for treating tumors and neoplasms of the brain and central nervous system (CNS) through the blood brain barrier. The present invention is a method of treating brain or central nervous system tumors, comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To provide a method, including:

本発明の特定の実施形態において、式Ａの化合物は、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンまたはＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン（式１）である。本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸の塩である。   In a particular embodiment of the invention, the compound of formula A is N- (3,4-dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 5r, 6aS) -2-methyloctahydrocyclopenta [C] pyrrol-5-yl] methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine or N- (3,4-dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 5s) , 6aS) -2-Methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl] methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine (Formula 1). In another embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt is a salt of p-toluenesulfonic acid.

本発明の特定の実施形態において、脳またはＣＮＳ腫瘍は、式１の化合物を投与すること並びにテモゾロミドなどの化学療法剤を投与すること及び／または放射線を当てることによって治療される。   In certain embodiments of the invention, brain or CNS tumors are treated by administering a compound of Formula 1 and administering and / or irradiating a chemotherapeutic agent such as temozolomide.

本発明の一部の実施形態において、対象はヒトであり、脳またはＣＮＳ腫瘍は予め治療されていない。本発明の他の実施形態において、対象はヒトであり、脳またはＣＮＳ腫瘍は、テモゾロミドを用いて予め治療されている。   In some embodiments of the invention, the subject is a human and the brain or CNS tumor has not been previously treated. In another embodiment of the invention, the subject is a human and the brain or CNS tumor has been previously treated with temozolomide.

投与後２４時間までの循環血液中の量と比較したＣＮＳ中のＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンの比率を示す。組織分布が血液脳関門（ＢＢＢ）を通らないラパチニブと比較される。N- (3,4-Dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[((3aR, 5r, 6aS) -2-methyloctahydro) in the CNS compared to circulating blood levels up to 24 hours after dosing] The ratio of cyclopenta [c] pyrrol-5-yl] methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine is shown. Tissue distribution is compared to lapatinib, which does not cross the blood-brain barrier (BBB). 頭部のみの放射線照射を伴って、または伴わず、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンを投与されたマウスに関する、細胞（ＧＬ２６１−ｌｕｃ２）注射後のマウスの脳内にある腫瘍量の生物発光を使用した評価を示す。N- (3,4-Dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 5r, 6aS) -2-methyloctahydrocyclopenta [, with or without head only radiation. c) Pyrr-5-yl] methyl} oxy) tumor dose organisms in the brain of mice after injection of cells (GL261-luc2) for mice administered with (6-hydroxy) quinazoline-4-amine The evaluation using luminescence is shown.

脳または中枢神経系腫瘍を治療する方法であり、本方法は、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の式Ａ：
の化合物であって、式中、
Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³のそれぞれは、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択され、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³のうちの少なくとも２つはＦもしくはＣｌであり、
Ｒ¹はＣ₁からＣ₃アルキルであり、Ｒ²はＣ₁からＣ₃アルキルである
式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も本明細書中で提供される。 A method of treating a brain or central nervous system tumor, the method comprising treating a therapeutically effective amount of Formula A: in a subject in need of such treatment.
A compound of the formula
Each of X ¹ , X ² and X ³ is independently selected from the group consisting of H, F and Cl, and at least two of X ¹ , X ² and X ³ are F or Cl,
Also provided herein is a method comprising administering a compound of Formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is C ₁ to C ₃ alkyl and R ² is C ₁ to C ₃ alkyl. Be done.

好適な実施形態において、式Ａの化合物は、式１：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。式１の化合物の化学名は、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。特定の実施形態において、脳または中枢神経系腫瘍は、膠芽腫を含まない。 In a preferred embodiment, the compound of formula A is
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The chemical name of the compound of formula 1 is N- (3,4-dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 6aS) -2-methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl Methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine. In certain embodiments, the brain or central nervous system tumor does not include glioblastoma.

式Ａの化合物及びその薬学的に許容される塩としては、それらの立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びラセミまたは非ラセミ混合物並びに上記の立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びラセミまたは非ラセミ混合物の薬学的に許容されるあらゆる塩が挙げられる。   Compounds of formula A and their pharmaceutically acceptable salts include their stereoisomers, enantiomers, diastereomers, racemates and racemic or non-racemic mixtures as well as the above stereoisomers, enantiomers, diastereomers, racemic It includes all pharmaceutically acceptable salts of body and racemic or non-racemic mixtures.

本発明のある実施形態において、式１の化合物は、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンもしくはＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸の塩である。   In one embodiment of the present invention, the compound of formula 1 is N- (3,4-dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 5r, 6aS) -2-methyloctahydrocyclopenta [ c] pyrrol-5-yl] methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine or N- (3,4-dichloro-2-fluorophenyl) -7-({[(3aR, 5s, 6aS) -2-Methyloctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl] methyl} oxy) -6- (methyloxy) quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt is a salt of p-toluenesulfonic acid.

本明細書中で使用される場合、薬学的に許容される塩（複数可）という用語は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同種のものなどの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、リンゴ酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸及び同種のものなどの有機酸とともに形成される、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で有害ではない塩である。好適な薬学的に許容される酸付加塩は、ｐ−トルエンスルホン酸の塩である。   As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt (s) includes pharmaceutically acceptable acid addition salts. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, as well as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, cyclo acid Pentane propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethane Retains the biological effectiveness of the free base formed with organic acids such as sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid and the like, and is not biologically or otherwise detrimental It is salt. The preferred pharmaceutically acceptable acid addition salt is a salt of p-toluenesulfonic acid.

式Ａの化合物及びその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において一般的に知られている技術を使用して製造することができる。例えば、上記の化合物及びその薬学的に許容される塩並びにそれらを製造する方法は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，５７６，０７４号及び同第８，６５８，６５４号に開示されている。米国特許第７，５７６，０７４号及び同第８，６５８，６５４号は、２００９年６月１０日にＥｘｅｌｉｘｉｓ， Ｉｎｃ．からＳｙｍｐｈｏｎｙ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．に譲渡された。Ｋａｄｍｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ＬＬＣは、式１の化合物に対する特定の権利を取得した（ＸＬ６４７、ＥＸＥＬ−７６４７及びＫＤ−０１９としても知られる。式Ａの化合物は、いくつかの受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤であるのに加えて、ＳＲＣキナーゼの阻害剤でもある。   The compounds of formula A and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared using techniques generally known in the art. For example, the above compounds and their pharmaceutically acceptable salts and methods of preparing them are disclosed in US Pat. Nos. 7,576,074 and 8,658,654, which are incorporated herein by reference. It is done. U.S. Patent Nos. 7,576,074 and 8,658,654 are disclosed on June 10, 2009 in Exelixis, Inc .; From Symphony Evolution, Inc. Was transferred to Kadmon Corporation, LLC has acquired certain rights to the compounds of formula 1 (also known as XL 647, EXEL-7647 and KD-019. The compounds of formula A inhibit several receptor tyrosine kinases (RTKs) In addition to being agents, they are also inhibitors of SRC kinase.

式Ａ、特に式１の化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を効率的に通過することを発見した。それゆえに、式Ａの化合物は、脳及び中枢神経系の新生物疾患を治療する、抑制するまたは回復させるために有用である。本発明の方法は、脳内で増殖している、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ２またはＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤に反応する可能性のあるあらゆる種類のがん及び新生物疾患の治療を提供する。   It has been found that compounds of formula A, in particular of formula 1, pass efficiently through the blood-brain barrier (BBB). Therefore, the compounds of formula A are useful for treating, suppressing or ameliorating neoplastic diseases of the brain and central nervous system. The methods of the invention provide for the treatment of any type of cancer and neoplastic disease that may be responsive to EGFR, HER2, VEGFR2 or Src family kinase inhibitors growing in the brain.

一部の実施形態において、脳または中枢神経系腫瘍は、星細胞腫（例えば、毛様細胞性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、極性海綿芽腫、星状芽細胞腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫、髄芽腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、下垂体腫瘍、脳原発性リンパ腫、松果体腫瘍、脳の原発胚細胞性腫瘍、脈絡叢乳頭腫、聴神経腫瘍、シュワン細胞腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、未分化神経外胚葉性腫瘍及びラブドイド腫瘍からなる群から選択される原発性脳または枢神経系腫瘍である。式Ａ、特に式１の化合物がテモゾロミドなどの［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体とともに投与される実施形態において、脳または中枢神経系腫瘍は膠芽腫、例えば、多形神経膠芽腫であってもよい。   In some embodiments, the brain or central nervous system tumor is astrocytoma (e.g., ciliary cell astrocytoma, anaplastic astrocytoma), oligodendroglioma, ependymoma, polar cavernous tumor , Stellate blastoma, cerebral gliomatosis, meningioma, medulloblastoma, brain stem glioma, craniopharyngioma, pituitary tumor, primary brain lymphoma, pineal tumor, primary germ cell of brain Tumors, choroidal papillomas, auditory tumors, schwannocytomas, craniopharynomas, gliomas, anaplastic neuroectodermal tumors and rhabdoid tumors. In embodiments where the compound of Formula A, and in particular the compound of Formula 1, is administered with a [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazin-4-one derivative such as temozolomide, the brain or central The nervous system tumor may be glioblastoma, for example polymorphic glioblastoma.

一部の実施形態において、中枢神経系または脳腫瘍は、肺、***、結腸、腎臓、前立腺、膀胱、メラノーマ、甲状腺、胚細胞及び子宮腫瘍からなる群から選択される中枢神経系または脳の外側にある腫瘍に起因する転移腫瘍である。特定の実施形態において、脳腫瘍は、肺腫瘍から脳に転移した。   In some embodiments, the central nervous system or brain tumor is outside the central nervous system or brain selected from the group consisting of lung, breast, colon, kidney, prostate, bladder, melanoma, thyroid, germ cells and uterine tumor. It is a metastatic tumor caused by a certain tumor. In a specific embodiment, the brain tumor metastasized from a lung tumor to the brain.

一部の実施形態において、本発明は、難治性腫瘍、特に難治性悪性腫瘍を治療するための方法を提供する。難治性腫瘍には、化学療法剤単独、放射線単独もしくはそれらの組み合わせによる治療に失敗したか、またはそれに耐性のある腫瘍が含まれる。この明確化のために、難治性腫瘍は、化学療法剤及び／または放射線による治療によって抑制されたように見えるが、治療を止めた後５年まで、１０年以上までのいつかの時点で再発する腫瘍も包含する。   In some embodiments, the invention provides methods for treating refractory tumors, particularly refractory malignancies. Refractory tumors include tumors that have failed or are resistant to treatment with chemotherapeutic agents alone, radiation alone or a combination thereof. Because of this clarification, refractory tumors appear to be suppressed by chemotherapy and / or radiation treatment, but relapse at some time up to 10 years or more, up to 5 years after stopping treatment It also includes tumors.

一部の実施形態において、中枢神経系または脳腫瘍は、トラスツズマブによる治療に反応する腫瘍である。一部の実施形態において、中枢神経系または脳腫瘍は、細胞内または細胞外ＨＥＲ２アンタゴニストによる治療に反応する腫瘍である。一部の実施形態において、中枢神経系または脳腫瘍は、細胞内または細胞外ＥＧＦＲアンタゴニストによる治療に反応する腫瘍である。ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の細胞外または細胞内アンタゴニストに対する反応性には、例えば、ＢＢＢを通らないアンタゴニストに対してはインビトロアッセイにおける反応性が含まれる。   In some embodiments, the central nervous system or brain tumor is a tumor that responds to treatment with trastuzumab. In some embodiments, the central nervous system or brain tumor is a tumor that responds to treatment with an intracellular or extracellular HER2 antagonist. In some embodiments, the central nervous system or brain tumor is a tumor that responds to treatment with an intracellular or extracellular EGFR antagonist. Responsiveness to extracellular or intracellular antagonists of EGFR or HER2 includes, for example, reactivity in in vitro assays to antagonists that do not pass through the BBB.

さらに、式Ａの化合物は、脳及び中枢神経系新生物及び腫瘍を治療するための他の方法及び組成物、例えば、放射線、標的小分子及び／または化学療法剤などと併せて使用することができる。   In addition, the compounds of formula A may be used in conjunction with other methods and compositions for treating brain and central nervous system neoplasms and tumors, such as radiation, targeted small molecules and / or chemotherapeutic agents, etc. it can.

一部の実施形態において、脳腫瘍を治療する方法であって、本方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式Ａ、特に式１の化合物及び治療有効量の式
の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体を投与することを含む、方法が提供され、式中、Ｒ¹は、水素または１から６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはハロゲン原子、最大４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基から選択される１から３個の置換基によって置換された上記の基並びに１から４個の炭素原子を含むアルコキシ及びアルキル基もしくはニトロ基によって置換されたフェニルを表わすか、あるいはＲ¹は３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表わし、Ｒ²はカルバモイル基または窒素原子に最大４個の炭素原子を含むアルキル及びアルケニル基並びに３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基から選択される１もしくは２個の基を有するカルバモイル基を表わし、Ｒ¹が水素を表わす場合は、そのアルカリ金属塩である。 In some embodiments, a method of treating a brain tumor, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula A, in particular of Formula 1 and a therapeutically effective amount of a compound
Provided is a method comprising administering a [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivative of a compound of the formula: wherein R ¹ is hydrogen or 1 Substituted by 1 to 3 substituents selected from alkyl, alkenyl or alkynyl groups containing from 6 carbon atoms or halogen atoms, alkoxy containing up to 4 carbon atoms, alkylthio, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups Or R ¹ represents a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms, or R ¹ represents a phenyl group substituted with an alkoxy and alkyl or nitro group containing 1 to 4 carbon atoms, or R ¹ represents a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms; including the alkyl and alkenyl groups and 3 to 8 carbon atoms including ² up to 4 carbon atoms in the carbamoyl group or a nitrogen atom A carbamoyl group having 1 or 2 groups selected from cycloalkyl group, if R ¹ represents hydrogen, an alkali metal salt thereof.

上記の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体において、記号Ｒ¹が、２または３個のハロゲン原子によって置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす場合、前述のハロゲン原子は、同じであっても、または異なっていてもよい。記号Ｒ¹が１、２もしくは３個の任意選択的に置換されたフェニル基によって置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わし、そのフェニルラジカルにある任意の置換基（複数可）が、例えば、最大４個の炭素原子を含むアルコキシ及びアルキル基（例えば、メトキシ及び／またはメチル基（複数可））並びにニトロ基から選択されてもよい場合、記号Ｒ¹は、例えば、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基を表わしてもよい。記号Ｒ¹及びＲ²の定義内のシクロアルキル基は、３から８個、好ましくは６個の炭素原子を含む。 In the above-mentioned [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivative, the alkyl, alkenyl in which the symbol R ¹ is substituted by 2 or 3 halogen atoms Alternatively, when representing an alkynyl group, the aforementioned halogen atoms may be the same or different. The symbol R ¹ represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group which is substituted by ¹ , 2 or 3 optionally substituted phenyl groups, any substituent (s) in the phenyl radical being, for example, The symbol R ¹ may, for example, be benzyl or p-methoxybenzyl, if it may be selected from alkoxy and alkyl groups containing up to 4 carbon atoms (eg methoxy and / or methyl group (s)) and nitro groups It may represent a group. Cycloalkyl groups within the definition of the symbols R ¹ and R ² contain 3 to 8, preferably 6 carbon atoms.

上記の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体の特定の実施形態において、Ｒ¹は、１もしくは２個のハロゲン（好ましくは、塩素、フッ素もしくは臭素）原子によって、または１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基（好ましくは、メトキシ）によって、または（１から４個の炭素原子を含む１もしくは２個のアルコキシ基、好ましくは、メトキシによって任意選択的に置換された）フェニル基によって任意選択的に置換された１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を表わすか、あるいはＲ¹は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基（好ましくは、アリル）またはシクロヘキシル基を表わす。 In particular embodiments of the above-mentioned [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives, R ¹ is a halogen, preferably one or two halogens (preferably By a chlorine, fluorine or bromine) atom, or by an alkoxy group (preferably methoxy) containing 1 to 4 carbon atoms, or (1 or 2 alkoxy groups preferably containing 1 to 4 carbon atoms, preferably , A linear or branched alkyl group comprising 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group, optionally substituted by methoxy, or R ¹ is 2 to 6 Or an alkenyl group (preferably allyl) or a cyclohexyl group containing a carbon atom of

他の実施形態において、Ｒ¹は、ハロゲン、好ましくは、塩素もしくはフッ素、原子によって置換されていないかまたは置換された、１から６個の炭素原子、とりわけ１から３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を表わす。とりわけＲ¹は、メチルまたは２−ハロアルキル、例えば、２−フルオロエチルもしくは好ましくは、２−クロロエチル、基を表わす。 In another embodiment, R ¹ is halogen, preferably chlorine or fluorine, substituted or unsubstituted with atoms, containing 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 3 carbon atoms It represents a chain or branched alkyl group. In particular R ¹ represents methyl or 2-haloalkyl, such as 2-fluoroethyl or preferably 2-chloroethyl, a group.

一部の実施形態において、Ｒ²は、カルバモイル基またはモノアルキルカルバモイル、例えば、メチルカルバモイルもしくはモノアルケニルカルバモイル基を表わす。 In some embodiments, R ² represents a carbamoyl group or a monoalkylcarbamoyl, such as a methylcarbamoyl or monoalkenylcarbamoyl group.

上記の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体中のＲ¹が水素原子を表わす場合、この誘導体は、塩の形態、例えば、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩であってもよい。 When R ¹ in the above [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivative represents a hydrogen atom, this derivative is in the form of a salt, for example, It may be an alkali metal salt such as a sodium salt.

一部の実施形態において、上記の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド（テモゾロミド）である。
In some embodiments, the [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivative described above is 3,4-dihydro-3-methyl-4- It is oxoimidazo [5,1-d] -as-tetrazine-8-carboxamide (temozolomide).

他の実施形態において、上記の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体は、以下からなる群から選択される：   In another embodiment, the above-mentioned [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivative is selected from the group consisting of:

８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   8-carbamoyl-3-n-propyl- [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−［３Ｈ］−イミダゾ−［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   8-carbamoyl-3- (2-chloroethyl)-[3H] -imidazo- [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

３−（２−クロロエチル）−８−メチルカルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   3- (2-Chloroethyl) -8-methylcarbamoyl- [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

８−カルバモイル−３−（３−クロロプロピル）−［３Ｈ］−イミダゾ−［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   8-carbamoyl-3- (3-chloropropyl)-[3H] -imidazo- [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

８−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロプロピル）−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   8-carbamoyl-3- (2,3-dichloropropyl)-[3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

３−アリル−８−カルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   3-allyl-8-carbamoyl- [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄｌ−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   3- (2-Chloroethyl) -8-dimethylcarbamoyl- [3H] -imidazo [5,1-dl-1,2,3,5-tetrazine-4-one,

３−（２−ブロモエチル）−８−カルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ−５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   3- (2-Bromoethyl) -8-carbamoyl- [3H] -imidazo-5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

３−ベンジル−８−カルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   3-benzyl-8-carbamoyl- [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、   8-carbamoyl-3- (2-methoxyethyl)-[3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one,

８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン、及び   8-carbamoyl-3-cyclohexyl- [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one, and

８−カルバモイル−３−（メトキシベンジル）−［３Ｈ］イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン。   8-carbamoyl-3- (methoxybenzyl)-[3H] imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one.

上記の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体を生成する方法は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６０，２９１号に開示されている。さらに、特にテモゾロミドを生成する方法に関しては、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ、２７、１９６〜２０１（１９８４年）を調べることができ、この出版物の内容は、その全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。   Methods for producing the above mentioned [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivatives are described in US Pat. No. 5,260,291. In addition, particularly with respect to methods for producing temozolomide, see Stevens et al. Med. Chem, 27, 196-201 (1984), the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

式Ａ、特に式１の化合物がテモゾロミドとともに投与される一部の実施形態において、新たに多形神経膠芽腫と診断された成人患者の治療のために、同時に放射線療法とともに式Ａの化合物及びテモゾロミドが投与されてもよく、その後、テモゾロミド及び任意選択的に式Ａの化合物による維持治療が行われてもよい。かかる実施形態において、テモゾロミドは、局所放射線療法（例えば、３０回で当てられる６０Ｇｙ）を伴って７５ｍｇ／ｍ²で４２日間、続いて６周期のテモゾロミドの２８日周期の１〜５日目に、１日に１回、１５０ｍｇ／ｍ²の初期維持量で投与されてもよい。 In some embodiments where a compound of Formula A, and in particular a compound of Formula 1 is administered with Temozolomide, a compound of Formula A and a compound of Formula A simultaneously with radiation therapy for the treatment of an adult patient newly diagnosed with polymorphic glioblastoma Temozolomide may be administered, followed by maintenance treatment with Temozolomide and optionally a compound of Formula A. In such embodiments, temozolomide is administered for 42 days at 75 mg / m ² followed by topical radiotherapy (eg 60 Gy applied at 30 times), followed by days 1-5 of the 28-day cycle of six cycles of temozolomide, It may be administered once daily at an initial maintenance dose of 150 mg / m ² .

式Ａ、特に式１の化合物がテモゾロミドとともに投与される一部の実施形態において、式Ａの化合物及びテモゾロミドは、難治性退形成性星細胞腫の成人患者、すなわち、ニトロソウレア及びプロカルバジンを含む薬物治療計画において疾患進行を経験した患者の治療のために投与されてもよい。かかる実施形態において、テモゾロミドは、２８日の治療周期毎に連続した５日間、１日に１回、１５０ｍｇ／ｍ²の初期用量で投与されてもよい。 In some embodiments where a compound of Formula A, particularly Formula 1, is administered with Temozolomide, the compound of Formula A and Temozolomide are drugs comprising adult patients of refractory anaplastic astrocytoma, ie, nitrosourea and procarbazine It may be administered for treatment of a patient who has experienced disease progression in a treatment regimen. In such embodiments, temozolomide may be administered at an initial dose of 150 mg / m ² once daily for 5 consecutive days with a 28 day treatment cycle.

テモゾロミドは、例えば、５ｍｇ、２０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇもしくは２５０ｍｇのカプセルとして、または注射用の１００ｍｇの粉末として（例えば、９０分間にわたる静脈内注入として）単位剤形で投与されてもよい。   Temozolomide may be administered in unit dosage form, eg, as a 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg or 250 mg capsule, or as a 100 mg powder for injection (eg, as an intravenous infusion over 90 minutes).

新たに高悪性度神経膠腫と診断された患者に関しては、テモゾロミドは、局所放射線療法（３０回で当てられる６０Ｇｙ）を伴って併用段階において７５ｍｇ／ｍ²で毎日４２日間、続いて維持テモゾロミドを６周期投与されてもよい。維持段階に対して、テモゾロミドは、以下のとおり投与されてもよい：周期１：テモゾロミドプラス放射線療法の段階が完了した４週間後、テモゾロミドは維持治療の追加の６周期投与される。周期１（維持）における投与量は、１５０ｍｇ／ｍ²、１日に１回を５日間の後、無治療の２３日間が続く。周期２〜６：周期２の開始時に、周期１に関するＣＴＣ非血液学的毒性がグレード２以下であり（脱毛症、悪心及び嘔吐を除いて）、好中球絶対数（ＡＮＣ）が１．５×１０⁹／Ｌ以上であり、血小板数が１００×１０⁹／Ｌ以上である場合、用量を２００ｍｇ／ｍ²に増やすことができる。毒性が生じた場合を除いて、続く各周期の最初の５日間の１日当たりの用量は２００ｍｇ／ｍ²のままである。周期２において用量を増やさせなかった場合、それに続く周期で段階的に増やすべきではない。 For patients newly diagnosed with high-grade glioma, temozolomide is maintained daily for 75 days at 75 mg / m ² in combination with topical radiation (60 Gy applied for 30 days) followed by maintenance temozolomide Six cycles may be administered. For the maintenance phase, temozolomide may be administered as follows: Cycle 1: Temozolomide plus Four weeks after the phase of radiotherapy is complete, temozolomide is administered for an additional six cycles of maintenance therapy. The dose for cycle 1 (maintenance) is 150 mg / m ² , 5 days once a day, followed by 23 days of no treatment. Cycle 2 to 6: At the beginning of cycle 2, CTC non-hematologic toxicity for cycle 1 is grade 2 or less (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is 1.5 If it is 10 ⁹ / L or more and the platelet count is 100 10 ⁹ / L or more, the dose can be increased to 200 mg / m ² . The daily dose for the first 5 days of each subsequent cycle remains at 200 mg / m ² except when toxicity occurs. If the dose is not increased in cycle 2, it should not be stepped up in subsequent cycles.

難治性退形成性星細胞腫の成人患者に関して、テモゾロミドの初期量は、２８日の治療周期毎に連続した５日間、１５０ｍｇ／ｍ²、１日に１回である。 For adult patients with refractory anaplastic astrocytomas, the initial dose of temozolomide is 150 mg / m ² , once daily, for 5 consecutive days with a 28 day treatment cycle.

テモゾロミドの投薬に関するさらなる指標については、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．が販売するブランド名テモゾロミド）に対する処方情報を調べることができる。   For further indications regarding the administration of temozolomide, it is possible to look up the prescription information for TEMODAR® (brand name temozolomide sold by Merck & Co., Inc.).

本発明によると、式Ａ、特に式１の化合物は、脳もしくはＣＮＳ腫瘍または新生物がある対象に１つ以上のその他の薬剤の投与とともに投与することができる。その薬剤は、対象に別々か、または一緒に、同じか、または異なる投与経路によって投与されてもよい。適している場合、同じスケジュールで投与される薬剤は、同時投与されるよう、同じ剤形として組み合わされてもよい。   According to the invention, the compounds of formula A, in particular of formula 1, can be administered to subjects with brain or CNS tumors or neoplasms together with the administration of one or more other agents. The agents may be administered to the subject separately or together, by the same or different routes of administration. Where appropriate, agents administered on the same schedule may be combined in the same dosage form for co-administration.

本発明の方法において、式Ａ、特に式１の化合物は、当該技術分野において一般的に知られている経路によって投与することができる。これには、経口投与または任意の他の都合がよい経路が含まれる。式Ａの化合物はまた、別の生物活性剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身的または局所的であってもよい。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム内へのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセルが知られており、本化合物及びその薬学的に許容される塩を投与するために使用することができる。   In the method of the invention, the compounds of formula A, in particular of formula 1, can be administered by routes generally known in the art. This includes oral administration or any other convenient route. The compound of formula A may also be administered together with another bioactive agent. Administration may be systemic or local. Various delivery systems are known, eg, encapsulation in liposomes, microparticles, microcapsules, capsules, and can be used to administer the present compounds and their pharmaceutically acceptable salts.

投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口腔、舌下、鼻腔内、脳内、腟内、経皮、経粘膜、直腸内、吸入によってまたは局所的、特に耳、鼻、目もしくは皮膚が挙げられるが、これらに限定されるものではない。投与様式は、開業医の判断に委ねる。ほとんどの場合、投与は、化合物の血流への放出をもたらす。   Methods of administration include parenteral, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracranial, intravaginal, transdermal, transmucosal, Rectal, by inhalation or topically, especially but not limited to the ear, nose, eyes or skin. The mode of administration is left to the discretion of the practitioner. In most cases, administration results in the release of the compound into the bloodstream.

特定の実施形態において、化合物を局所的に投与するのが望まし場合もある。これは、例えば、限定の意図では無く、局所注入、局所的適用、注射、カテーテル、座剤あるいはシアラスティック膜などの膜もしくは繊維を含む多孔質、非多孔質またはゼラチン状材料からなる植込錠によって達成されてもよい。そのような場合には、投与は、選択的に局所組織を標的とすることができ、実質的に化合物の血流への放出を伴わない。   In certain embodiments, it may be desirable to administer the compound topically. This is for example, but not intended to be limiting, an implant consisting of a porous, non-porous or gelatinous material comprising a membrane or a fiber such as topical injection, topical application, injection, catheter, suppository or sialastic membrane May be achieved by In such cases, administration can be selectively targeted to the local tissue and substantially without release of the compound into the bloodstream.

例えば、インヘラーまたはネブライザー及びエアロゾル化する薬剤を含む製剤の使用によるか、またはフッ化炭素もしくは合成肺サーファクタントにおける灌流による経肺投与も利用することができる。特定の実施形態において、化合物は、従来の結合剤及びビヒクル、例えば、トリグリセリドを含む座剤として製剤化される。   Pulmonary administration can also be employed, eg, by use of a formulation containing an inhaler or nebulizer and an aerosolizing agent, or by perfusion in a fluorocarbon or synthetic lung surfactant. In certain embodiments, the compounds are formulated as a suppository, with conventional binders and vehicles such as triglycerides.

別の実施形態では、化合物はベシクル、特にリポソームとして送達される（Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ及びＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、ニューヨーク、ｐｐ．３５３〜３６５（１９８９年）；Ｌｏｐｅｚ Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、ｐｐ．３１７〜３２７を参照；一般に同書参照）。   In another embodiment, the compounds are delivered as vesicles, in particular liposomes (Langer, 1990, Science 249: 1521 533; Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Bacterial infection, Lopez-Berestein and Fidler (Eds) Liss, New York, pp. 353-365 (1989); see Lopez Berestein, ibid, pp. 317-327; see generally ibid).

別の実施形態において、化合物は、制御放出システムとして送達される（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４年）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３によって概説で論じられている制御放出システムの例が使用されてもよい。一実施形態において、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１：５７４を参照）。別の実施形態では、高分子材料が使用されてもよい（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ及びＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２３：６１を参照；Ｌｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５も参照）。   In another embodiment, the compound is delivered as a controlled release system (see, eg, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). The example of a controlled release system discussed in the review by Langer, 1990, Science 249: 1527-1533 may be used. In one embodiment, a pump may be used (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989. Year, N. Engl. J. Med. 321: 574). In another embodiment, polymeric materials may be used (Medical Applications of Controlled Release, Langer & Wise (Ed.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (Ed), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; Levy et al., 1985, Science 228. During 190 et al., 1989, Ann. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105).

本発明は、対象の乳癌を治療する方法を提供する。対象という用語は、本明細書中で使用される場合、治療される動物を指し、動物は、ヒトなどの哺乳動物であってもよい。   The present invention provides methods of treating breast cancer in a subject. The term subject as used herein refers to an animal to be treated, which may be a mammal, such as a human.

式Ａ、特に式１の化合物の治療有効量は、腫瘍の治療もしくは管理に治療上の利益をもたらす、腫瘍に関連づけられる１つ以上の症状を遅延させるか、もしくは最小限にするか、または腫瘍の治療もしくは管理に使用される別の治療用薬剤の治療効果を高めるこの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量である。治療有効量は、乳癌の増殖を低減するか、または妨げる量であってもよい。当業者は、治療有効量が、特定の活性成分の薬力学的特徴及びその投与様式及び経路；受け手の年齢、性別、健康及び体重；症状の性質及び程度；併用治療の種類、治療の頻度並びに所望の効果などの既知の要因に応じて変化する場合もあることを認識するであろう。当業者はまた、式Ａの化合物の治療有効量または用量は、本特許出願における開示及び当該技術分野で一般的な知識に基づいて決定することができることを認識するであろう。   A therapeutically effective amount of a compound of Formula A, in particular Formula 1, delays or minimizes one or more symptoms associated with the tumor, or provides a therapeutic benefit in treating or managing the tumor, or Or a dose of this compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which enhances the therapeutic effect of another therapeutic agent used in the treatment or management of The therapeutically effective amount may be an amount that reduces or prevents the growth of breast cancer. Those skilled in the art will appreciate that the therapeutically effective amount is the pharmacodynamic characteristics of the particular active ingredient and its mode and route of administration; age, sex, health and body weight of the recipient; nature and degree of symptoms; type of combination therapy, frequency of treatment and It will be appreciated that it may vary depending on known factors such as the desired effect. One skilled in the art will also recognize that a therapeutically effective amount or dose of a compound of Formula A can be determined based on the disclosure in the present patent application and the general knowledge in the art.

腫瘍の治療及び／または管理において効果的な化合物の量または化合物を含む組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。インビトロまたはインビボにおけるアッセイを、任意選択的に利用して最適な投与量範囲を特定するのに役立ててもよい。   The amount of compound effective for treating and / or managing a tumor or the amount of composition comprising the compound can be determined by standard clinical techniques. In vitro or in vivo assays may optionally be employed to help identify optimal dosage ranges.

ある場合には、化合物の投与量は、動物試験において確認された無毒性量（ＮＯＡＥＬ）から推定することによって決定されてもよい。この推定投与量は、ヒト臨床試験の最大推奨開始用量を決定する際に有用である。例えば、ヒト等価投与量（ＨＥＤ）を求めるためにＮＯＡＥＬから推定されてもよい。一般に、ＨＥＤは、体表面積に対して正規化された用量（すなわち、ｍｇ／ｍ²）に基づいて非ヒト動物投与量から推定される。特定の実施形態において、ＮＯＡＥＬは、マウス、ハムスター、ラット、フェレット、モルモット、ウサギ、イヌ、霊長類、霊長類（サル、マーモセット、リスザル、ヒヒ）、マイクロピッグまたはミニブタで求められる。ヒト等価用量を決定するためのＮＯＡＥＬの使用及びその推定に関する考察については、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２００５年７月を参照。一実施形態において、化合物またはその組成物は、ＮＯＡＥＬのヒト等価投与量（ＨＥＤ）よりも低い用量で１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年以上の期間にわたって投与される。 In some cases, the dose of the compound may be determined by extrapolating from the non-toxic dose (NOAEL) identified in animal studies. This estimated dose is useful in determining the maximum recommended starting dose for human clinical trials. For example, it may be estimated from the NOAEL to determine human equivalent dose (HED). In general, HED is estimated from non-human animal doses based on doses normalized to body surface area (ie, mg / m ² ). In certain embodiments, the NOAEL is determined in mice, hamsters, rats, ferrets, guinea pigs, rabbits, dogs, primates, primates (monkeys, marmosets, squirrel monkeys, baboons), micropigs or minipigs. For a discussion of the use of NOAEL to determine human equivalent doses and its estimation, see Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Pat. S. See Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Pharmacology and Toxicology, July 2005. In one embodiment, the compound or composition thereof is at a dose lower than the human equivalent dose (HED) of NOAEL for one week, two weeks, three weeks, one month, two months, three months, four months, six months, It is administered over a period of 9 months, 1 year, 2 years, 3 years, 4 years or more.

ヒト対象に対する投与計画は、１０％の動物が死亡する用量（ＬＤ₁₀）を使用して動物モデル試験から推定することができる。一般に、第Ｉ相臨床試験の開始用量は、前臨床試験に基づく。前臨床試験における薬物の毒性の標準的な尺度は、処置のために死亡した動物の割合である。ヒト開始用量を推定する根拠として、体表面積に対して補正して、動物試験のＬＤ₁₀をヒトの最大耐量（ＭＴＤ）と関係づけることは当該技術分野の技術範囲内である。一部の実施形態において、一動物モデルに対する投与量の相互関係は、例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｒｅｐ．、１９６６年、５０：２１９〜２４４に記載されているとおり、ヒトなどの別の動物に使用するために（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）変換係数を使用して変換することができる。体表面積は、概算で患者の身長及び体重から求めることができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７０年、５３７を参照。特定の実施形態において、体表面積に対する補正には、例えば、表面積、体重、代謝、組織分布、吸収速度及び排出速度などの宿主要因が含まれる。さらに、投与経路、賦形剤の使用及び標的とする特定の疾患または腫瘍も考慮する要因である。一実施形態において、標準的で従来的な開始用量は、マウスのＬＤ₁₀の約１／１０であるが、他の種（すなわち、イヌ）がその化合物に対してさらに反応しやすかった場合は、さらに低くてもよい。他の実施形態において、標準的で従来的な開始用量は、マウスのＬＤ₁₀の約１／１００、１／９５、１／９０、１／８５、１／８０、１／７５、１／７０、１／６５、１／６０、１／５５、１／５０、１／４５、１／４０、１／３５、１／３０、１／２５、１／２０、１／１５、２／１０、３／１０、４／１０または５／１０である。他の実施形態において、ヒトにおける化合物の開始用量は、動物モデル試験から推定される用量よりも低い。別の実施形態においては、ヒトにおける化合物の開始用量は、動物モデル試験から推定される用量よりも高い。比較的に低いレベルの活性組成物の用量で開始し、最小限の毒性で所望の効果を達成するために必要に応じて投与量を増加または減少させることは十分に当該技術分野の技術範囲内である。 Dosage regimens for human subjects can be extrapolated from animal model studies using a dose that causes 10% of the animals to die (LD ₁₀ ). Generally, the starting dose for Phase I clinical trials is based on preclinical studies. The standard measure of drug toxicity in preclinical studies is the proportion of animals that die for treatment. It is within the skill of the art to correlate LD ₁₀ of animal studies with human maximum tolerated dose (MTD), with correction for body surface area, as the basis for estimating human starting doses. In some embodiments, dose correlations for one animal model are described, for example, in Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. , 1966, 50: 219-244, it can be converted using a conversion factor (based on milligrams per square meter of body surface) for use on another animal such as a human. Body surface area can be approximately determined from the height and weight of the patient. For example, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. et al. Y. , 1970, see 537. In certain embodiments, corrections to body surface area include host factors such as, for example, surface area, body weight, metabolism, tissue distribution, absorption and excretion rates. Furthermore, the route of administration, the use of excipients and the particular disease or tumor to be targeted are also factors to consider. In one embodiment, the standard conventional starting dose is about 1/10 of the LD ₁₀ of the mouse, but if another species (ie, dog) was more likely to respond to the compound, It may be even lower. In another embodiment, the standard conventional starting dose is about 1/100, 1/95, 1/90, 1/85, 1/80, 1/75, 1/70, of LD ₁₀ of the mouse. 1/65, 1/60, 1/55, 1/50, 1/45, 1/40, 1/35, 1/30, 1/25, 1/20, 1/15, 2/10, 3 / 10, 4/10 or 5/10. In other embodiments, the starting dose of the compound in humans is lower than the dose estimated from animal model studies. In another embodiment, the starting dose of the compound in humans is higher than the dose estimated from animal model studies. It is well within the skill of the art to start with relatively low levels of the active composition dose and increase or decrease the dose as needed to achieve the desired effect with minimal toxicity. It is.

本発明の実施形態のいくつかにおいて、式Ａ、特に式１の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日当たり患者の体重に基づいて約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日当たり患者の体重に基づいて約１０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは１日当たり患者の体重に基づいて約０．０５ｍｇ／ｋｇから１日当たり患者の体重に基づいて約５ｍｇ／ｋｇの間の用量で使用されてもよい。したがって、１日当たりの用量としては、以下に限定されないが、１０００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日及び５０ｍｇ／日が挙げられる。   In some of the embodiments of the present invention, the compound of Formula A, and in particular the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is about 0.01 mg / kg to the weight of the patient per day, based on the weight of the patient per day. It may be used at a dose of between about 10 mg / kg, preferably about 0.05 mg / kg based on the weight of the patient per day to about 5 mg / kg based on the weight of the patient per day. Thus, daily doses include, but are not limited to, 1000 mg / day, 750 mg / day, 500 mg / day, 300 mg / day, 250 mg / day, 100 mg / day and 50 mg / day.

本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されてもよい。本明細書中で提供される特定の実施形態において、本組成物は、上記の化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでいてもよい。本明細書中で提供される医薬組成物は、本組成物を、以下に限定されるものではないが、ヒトなどの対象に投与すること、及び意図される投与経路と適合するよう製剤化することを可能にする任意の形態とすることができる。   The compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts may be formulated as pharmaceutical compositions. In certain embodiments provided herein, the composition may comprise the above-described compounds and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. The pharmaceutical compositions provided herein are formulated to be compatible with the intended route of administration, including, but not limited to, administration to subjects such as, but not limited to, humans. It can be in any form that makes it possible.

本明細書中で提供される組成物の成分は、別々に、または単位剤形として一緒に混合するかのいずれかで、例えば、活性剤の量を表示したアンプルもしくは小袋などの密封容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給されてもよい。本組成物が注入によって投与される場合、滅菌した医薬品グレードの水または生理的食塩水を含む点滴ボトルを用いて投薬することができる。本組成物が注射によって投与される場合、投与に先立って成分を混合できるよう、注射用の滅菌水または生理的食塩水のアンプルが提供されてもよい。   The components of the compositions provided herein, either separately or mixed together as a unit dosage form, for example, in a sealed container such as an ampoule or pouch displaying the amount of active agent It may be supplied as a dry lyophilized powder or as a concentrate without water. Where the composition is to be administered by infusion, it can be dispensed with an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline. Where the composition is administered by injection, an ampoule of sterile water or saline for injection may be provided so that the ingredients may be mixed prior to administration.

薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤としては、連邦または州政府の規制当局が認可したものまたは米国薬局方もしくは動物、特に、ヒトにおける使用に関するその他の一般に認識された薬局方に列挙されているものが挙げられる。そのような薬学的担体としては、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む水及び油などの滅菌した液体が可能である。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水が好適な担体である。生理食塩水並びに水溶性デキストロース及びグリセロール溶液も特に注射可能な溶液用の液体担体として利用することができる。適した医薬担体の例に関しては、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。   Pharmaceutically acceptable carriers, excipients and diluents include those approved by federal or state regulatory agencies or the United States Pharmacopoeia or other generally recognized pharmacopoeia for use in animals, particularly humans. Those listed are listed. Such pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. Water is a preferred carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. Saline solutions and aqueous dextrose and glycerol solutions can also be employed as liquid carriers, particularly for injectable solutions. For examples of suitable pharmaceutical carriers, see E.I. W. It is described in Martin's "Remington's Pharmaceutical Sciences".

一般的な組成物及び剤形は、１つ以上の賦形剤を含む。適した賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、適した賦形剤の非限定例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール及び同種のものが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形に組み込むのに適しているかどうかは、以下に限定されるものではないが、剤形が患者に投与される方法及び剤形の特定の活性成分などの当該技術分野において周知のさまざまな要因により決まる。本組成物または単一の単位剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。   Common compositions and dosage forms comprise one or more excipients. Suitable excipients are well known to those skilled in the art of pharmacy and non-limiting examples of suitable excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice flour, chalk, silica gel, stearic acid Sodium, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dried skimmed milk, glycerol, propylene, glycol, water, ethanol and the like. Whether a particular excipient is suitable for incorporation in a pharmaceutical composition or dosage form is not limited to the following, including the manner in which the dosage form is administered to a patient and the specific active ingredients of the dosage form, etc. Depends on various factors well known in the art. The composition or single unit dosage form may, if desired, contain minor amounts of wetting agents, emulsifying agents or pH buffering agents.

ラクトースを含まない組成物は、当該技術分野において周知で、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤を含んでもよい。一般に、ラクトースを含まない組成物は、薬学的に適合し、薬学的に許容される量で活性成分、結合剤／増量剤及び滑沢剤を含む。好適なラクトースを含まない剤形は、化合物、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。   Compositions that do not contain lactose may include excipients that are well known in the art and are listed, for example, in the United States Pharmacopoeia (USP) SP (XXI) / NF (XVI). In general, compositions that are lactose free contain pharmaceutically acceptable, pharmaceutically acceptable amounts of the active ingredient, binder / filler and lubricant. Suitable lactose-free dosage forms comprise the compound, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and magnesium stearate.

水は一部の化合物の分解を促進する可能性があるため、１つ以上の化合物を含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書中でさらに提供される。例えば、保存可能期間または長期間にわたる製剤の安定性などの特徴を確認するために長期間の保管をシミュレートする手段として水の添加（例えば、５％）が医薬分野において広く受け入れられる。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ． Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、ｐｐ．３７９ ８０を参照。事実上、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。それゆえに、製剤に対する水の影響は非常に重大なものである可能性がある。それは、水分及び／または湿度が一般的に製剤の製造、取り扱い、包装、保管、輸送及び使用の過程で生じるためである。   Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising one or more compounds are further provided herein, since water can promote the degradation of some compounds. For example, the addition of water (e.g., 5%) is widely accepted in the pharmaceutical field as a means to simulate long term storage to confirm features such as shelf life or long term stability of the formulation. For example, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, Second Edition, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. See 379 80. In fact, water and heat accelerate the decomposition of some compounds. Therefore, the effect of water on the formulation can be very serious. It is because moisture and / or humidity generally occur in the process of preparation, handling, packaging, storage, transport and use of the preparation.

本明細書中で提供される無水組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装及び／または保管の過程で水分及び／または湿度と相当接触することが予測される場合、ラクトース及び第一または第二アミンを含む少なくとも１つの化合物を含む組成物及び剤形は好ましくは無水である。   Anhydrous compositions and dosage forms provided herein can be prepared using anhydrous or low moisture containing ingredients and low moisture or low humidity conditions. Compositions and dosage forms comprising at least one compound comprising lactose and a primary or secondary amine are preferred, if it is expected to be in substantial contact with moisture and / or humidity in the course of manufacture, packaging and / or storage. It is anhydrous.

無水組成物は、その無水性が維持されるよう調製及び保管されるべきである。したがって、無水組成物は、適した処方キットに含まれ得るよう、好ましくは水への曝露を防ぐ既知の材料を使用して包装される。適した包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されるものではない。   Anhydrous compositions should be prepared and stored such that their anhydrous nature is maintained. Thus, anhydrous compositions are preferably packaged using known materials to prevent exposure to water so that they can be included in suitable formulary kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, sealed foils, plastics, unit dose containers (eg, vials), blister packs and strip packs.

化合物が分解する速度を低下させる１つ以上の薬剤を含む組成物及び剤形が本明細書中でさらに提供される。本明細書中で「安定剤」と称されるそのような薬剤としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。   Further provided herein are compositions and dosage forms comprising one or more agents that reduce the rate at which the compound degrades. Such agents, which are referred to herein as "stabilizers," include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or salt buffers.

本組成物及び単一の単位剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。経口用製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含んでもよい。そのような組成物及び剤形は、患者への適切な投与のための形態を提供するよう適切な量の担体とともに治療有効量の化合物を、好ましくは、精製した形態で含むことになる。   The compositions and single unit dosage forms can take the form of solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, capsules, powders, sustained-release formulations and the like. Oral formulations may also include standard carriers such as pharmaceutical grade mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate and the like. Such compositions and dosage forms will comprise a therapeutically effective amount of the compound, preferably in purified form, with an appropriate amount of carrier so as to provide the form for proper administration to the patient.

投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口用単位剤形の代表例であり、この場合、固体賦形剤が利用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の任意の方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、細かく分割された固体担体またはその両方と均一によく混合し、その後、必要に応じて生成物を所望の体裁に形作ることによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠は、任意選択的に賦形剤と混合した粉末または細粒などの流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。   Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit forms, in which case solid excipients are employed. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques. Such dosage forms can be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, the pharmaceutical compositions and dosage forms are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers, finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired appearance. Ru. For example, tablets can be prepared by compression or molding. Compressed tablets can be prepared by compressing an active ingredient in fluid form, such as powder or granules, optionally mixed with excipients, with a suitable machine. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

本明細書中で提供される経口用剤形に使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及び剤形への使用に適した結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプンもしくはその他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギナート、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。   Examples of excipients that can be used in oral dosage forms provided herein include, but are not limited to, binders, fillers, disintegrants and lubricants Absent. Binders suitable for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include corn starch, potato starch or other starch, gelatin, natural and synthetic gums such as gum arabic, sodium alginate, alginic acid, other alginates, powdered tragacanth, Guar gum, cellulose and derivatives thereof (eg, ethyl cellulose, cellulose acetate, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose), polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, pregelatinized starch, hydroxypropyl methylcellulose (eg, Nos. 2208, 2906, 2910), microcrystalline And mixtures thereof, but not limited thereto.

本明細書中で提供される医薬組成物及び剤形に使用するのに適した増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、細粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で提供される医薬組成物中の結合剤または増量剤は、一般に医薬組成物または剤形の約５０から約９９重量パーセントで存在する。   Examples of bulking agents suitable for use in the pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein include talc, calcium carbonate (e.g., fine or powder), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, starches. These include, but are not limited to, straight, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, pregelatinized starch and mixtures thereof. The binder or filler in the pharmaceutical compositions provided herein is generally present in about 50 to about 99 weight percent of the pharmaceutical composition or dosage form.

微結晶性セルロースの適した形態としては、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ １０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ １０３ ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ ５８１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ １０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ、マーカスフック、ペンシルベニア州から入手可能）として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ ５８１として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。適した無水または低水分賦形剤または添加物としては、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ １０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが挙げられる。   Suitable forms of microcrystalline cellulose include AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 103 AVICEL® RC 581, AVICEL® PH 105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Materials available as Sales, Markus Hook, PA) and mixtures thereof, but are not limited thereto. A specific binder is a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose sold as AVICEL® RC 581. Suitable anhydrous or low moisture excipients or additives include AVICEL® PH 103TM and Starch 1500 LM.

水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本明細書中で提供される組成物に崩壊剤が使用される。含まれる崩壊剤が多過ぎる錠剤は保管中に崩壊する可能性があるが、含まれる崩壊剤が少な過ぎる錠剤は所望の速度で、または所望の条件下において崩壊しない可能性がある。そのため、活性成分の放出を不利益に変えるほど多過ぎも少な過ぎもしない、十分な量の崩壊剤が、本明細書中で提供される経口用固体剤形を形成するために使用されるべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変動し、当業者は容易に識別できる。一般的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、特に、約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。   Disintegrants are used in the compositions provided herein to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. Although tablets containing too much disintegrant may disintegrate during storage, tablets containing too little disintegrant may not disintegrate at the desired rate or under the desired conditions. As such, a sufficient amount of disintegrant that is neither too much nor too little to disadvantageously release the release of the active ingredient should be used to form the solid oral dosage form provided herein. It is. The amount of disintegrant used will vary based on the type of formulation and can be readily identified by one skilled in the art. A typical pharmaceutical composition comprises about 0.5 to about 15 weight percent of a disintegrant, particularly about 1 to about 5 weight percent of a disintegrant.

本明細書中で提供される医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。   Disintegrants that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein include agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polacrilin potassium, sodium starch glycolate And potato or tapioca starch, other starches, clays, other algins, other celluloses, gums and mixtures thereof, but it is not limited thereto.

本明細書中で提供される医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレアート、寒天及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。付加的な滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ． ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、メリーランド州によって製造されているＡＥＲＯＳＩＬ ２００）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ． ｏｆ Ｐｌａｎｏ、テキサス州によって販売されている）、ＣＡＢ Ｏ ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）及びそれらの混合物が挙げられる。少しでも使用される場合、滑沢剤は、一般に滑沢剤が組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。   Lubricants that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms provided herein include calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, Stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oils (eg peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil), zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, agar and the like And mixtures thereof, but not limited thereto. Additional lubricants include, for example, Thyroid Silica Gel (AEROSIL 200 manufactured by W. R. Grace Co. of Baltimore, MD), aggregated aerosol of synthetic silica (Degussa Co. of Plano, Texas) Marketed by the state), CAB O SIL (pyrogenic silicon dioxide product sold by Cabot Co. of Boston, Mass.), And mixtures thereof. If used at all, the lubricant is generally used in an amount of less than about 1 percent by weight of the pharmaceutical composition or dosage form into which the lubricant is incorporated.

化合物は、当業者に周知の制御放出手段または送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号及び同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらの特許のそれぞれは参照によって本明細書に組み込んだものとする。そのような剤形は、変化する割合の所望の放出プロフィールをもたらすために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアもしくはそれらの組み合わせを使用して１つ以上の活性成分の徐放または制御放出をもたらすよう使用することができる。本発明の活性成分と使用するための、本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の適した制御放出製剤は容易に選択することができる。したがって、本発明は、以下に限定されるものではないが、制御放出に適合する錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ及びカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。   The compounds can be administered by controlled release means or by delivery devices that are well known to the person skilled in the art. For example, US Pat. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 and 4,008,719, No. 5,674,533, No. 5,059,595, No. 5,591,767, No. 5,120,548, No. 5,073,543, No. 5,639 Nos. 476, 5, 354 556 and 5, 733 566, but not limited thereto, each of these patents is incorporated by reference. It shall be incorporated in the specification. Such dosage forms provide, for example, hydropropyl methyl cellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, microparticles, liposomes, microspheres or the like to provide varying proportions of the desired release profile. Combinations thereof can be used to provide sustained or controlled release of one or more active ingredients. Suitable controlled release formulations known to those skilled in the art, including those described herein, for use with the active ingredients of the present invention can be readily selected. Thus, the present invention includes, but is not limited to, single unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets, capsules, gelcaps and caplets compatible with controlled release.

すべての制御放出医薬品は、制御されていない同等物によって達成されるものよりも薬物療法を改善する一般的な目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の時間で状態を治すまたは抑制するために利用される最少量の原薬を特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の低減及び患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を使用して作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特徴に影響を与えることができ、それにより（例えば、有害な）副作用の発生に影響を与える可能性がある。   All controlled release pharmaceuticals have the general goal of improving drug therapy over that achieved by uncontrolled equivalents. Ideally, the use of an optimally designed controlled release preparation in medical treatment features a minimal amount of drug substance utilized to cure or suppress the condition in a minimal amount of time. The advantages of controlled release formulations include extended drug activity, reduced dosing frequency and improved patient compliance. In addition, controlled release formulations can be used to affect the time of onset of action or other characteristics, such as blood levels of the drug, which may affect the occurrence of (eg, adverse) side effects. is there.

大半の制御放出製剤は、初めに迅速に所望の治療効果をもたらす量の薬物（活性成分）を放出し、長時間にわたってこのレベルの治療効果を維持するために徐々に、継続的に他の量の薬物を放出するよう設計される。体内にこの一定のレベルの薬物を維持するために、薬物は、体から代謝及び排出される薬物の量に取って代わる速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、以下に限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水もしくはその他の生理的条件または薬剤を含むさまざまな条件によって刺激することができる。   Most controlled release formulations initially release the drug (active ingredient) in an amount that provides the desired therapeutic effect quickly, and gradually and continuously to maintain this level of therapeutic effect over time Are designed to release the drug. In order to maintain this constant level of drug in the body, the drug must be released from the dosage form at a rate that displaces the amount of drug metabolized and excreted from the body. Controlled release of the active ingredient can be stimulated by a variety of conditions including, but not limited to, pH, temperature, enzymes, water or other physiological conditions or agents.

本出願全体を通して、さまざまな公報が言及されている。これらの公報は、本発明が属する最新の技術をより完全に記載するためにその全体を参照によって本出願に組み込んだものとする。以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。   Various publications are mentioned throughout the present application. These publications are hereby incorporated by reference in their entirety to more fully describe the state of the art to which this invention pertains. The following examples further illustrate the invention but should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

実施例１−血液脳関門の通過
脳及びＣＮＳの組織におけるバイオアベイラビリティを測定するために式Ｉの化合物を試験した。 Example 1 Blood-Brain Barrier Passage Compounds of Formula I were tested to determine their bioavailability in brain and CNS tissues.

雄ＣＤ−１マウス（Ｎ＝３／群）は、１００ｍｇ／ｋｇのラパチニブまたは式Ｉの化合物の単回投与を経口胃管栄養法により受けた。投薬に先立って動物は、絶食させなかった。試験前に測定した動物の体重に基づいて投薬量を算出した。   Male CD-1 mice (N = 3 / group) received a single dose of 100 mg / kg of lapatinib or a compound of Formula I by oral gavage. The animals were not fasted prior to dosing. Dosages were calculated based on the body weight of the animals measured prior to the study.

投薬の１、４、８及び２４時間後に血漿及び組織サンプルを採取した（４時点／群及び３匹の動物／時点）。ヘパリンＮａを含む管に全血サンプルを採取した。採取の３０分以内に、そのサンプルを、およそ３，０００×ｇ、２から８℃で１０分間遠心分離して血漿を得た。その血漿サンプルを、２つの低温貯蔵用バイアルに移すことによって２つのアリコートに分け、解析に先立って−７５±１５℃の冷凍庫で保管した。血液を採取した後に組織を採取した。組織（脳、肝臓及び腎臓）を氷冷ＰＢＳで洗浄し、重量を測定し、記録した。各組織をガラスバイアルに移し、サンプル解析に先立って−７５±１５℃の冷凍庫で保管した。   Plasma and tissue samples were collected at 1, 4, 8 and 24 hours after dosing (4 time points / group and 3 animals / time point). Whole blood samples were collected in tubes containing heparin Na. Within 30 minutes of collection, the sample was centrifuged at approximately 3,000 × g, 2 to 8 ° C. for 10 minutes to obtain plasma. The plasma sample was divided into two aliquots by transferring to two cold storage vials and stored in a -75 ± 15 ° C freezer prior to analysis. Tissues were collected after blood was collected. Tissue (brain, liver and kidney) was washed with ice cold PBS, weighed and recorded. Each tissue was transferred to a glass vial and stored in a −75 ± 15 ° C. freezer prior to sample analysis.

血漿／脳の濃度結果を図１に示す。式１の化合物は血液脳関門を通り、ＣＮＳ及び脳組織において高濃度に達した。式１の投与後、ＣＮＳ組織において観察された濃度は、実質的に血中濃度よりも高く、アッセイの期間中（少なくとも２４時間）は高いままであった。   The plasma / brain concentration results are shown in FIG. The compound of Formula 1 crosses the blood-brain barrier and reaches high concentrations in CNS and brain tissue. After administration of Formula 1, the concentrations observed in CNS tissues were substantially higher than blood concentrations and remained high during the assay (at least 24 hours).

実施例２−定量的全身オートラジオグラフィーによる血液脳関門の通過
脳及びＣＮＳの組織における体内分布を測定するために式１の化合物を試験した。 Example 2-Passage of Blood-Brain Barrier by Quantitative Whole Body Autoradiography The compound of Formula 1 was tested to determine its biodistribution in brain and CNS tissues.

部分的に着色したＬｉｓｔｅｒ Ｈｏｏｄｅｄ雄ラット（１時点当たりＮ＝１ラット）は、３０ｍｇ／ｋｇ体重（¹⁴Ｃ標識、３．７ＭＢｑ／ｋｇ体重）の式１の化合物の単回投与を経口胃管栄養法により受けた。投薬に先立って動物は、絶食させなかった。 Partially colored Lister Hooded male rats (N = 1 rat per time point) are orally gavaged with a single dose of a compound of Formula 1 at 30 mg / kg body weight ( ¹⁴ C label, 3.7 MBq / kg body weight) I received it by law. The animals were not fasted prior to dosing.

６匹のラット（８〜１０週齢）に単回経口用量の［¹⁴Ｃ］−標識式１を投与した；３０ｍｇ／ｋｇの総用量及び３．７ＭＢｑ／ｋｇ（１００μＣｉ／ｋｇ）の総放射線量。用量投与後１、６、２４、７２、１２０及び１６８時間の各時点においてＣＯ₂を過量に与えることによって各時点当たり１匹のラットを安楽死させ、その後、ヘキサン／固体ＣＯ₂における速やかな瞬間凍結、次に−２０℃での凍結、その後、全身オートラジオグラフィーを続けた。 Six rats (8 to 10 weeks of age) received a single oral dose of [ ¹⁴ C] -labeled Formula 1; a total dose of 30 mg / kg and a total dose of 3.7 MBq / kg (100 μCi / kg) . Euthanize one rat per time point by overdosing with CO ₂ at each time point 1, 6, 24, 72, 120 and 168 hours after dose administration, then immediately instant in hexane / solid CO ₂ Freezing followed by freezing at -20 ° C followed by whole body autoradiography.

注目すべきは、投薬の６及び２４時間後における脳の放射能濃度が血液の放射能濃度と同等であったことであり、このことは、式Ｉの化合物が血液脳関門を十分に通過することを示している。   It should be noted that the radioactivity concentration of the brain at 6 and 24 hours after dosing was equivalent to that of blood, which means that the compound of formula I passes well through the blood-brain barrier It is shown that.

実施例３−マウスの頭蓋内神経膠腫モデルにおける単独または放射線照射と組み合わせた効力
腫瘍が脳内で増殖している場合の抗腫瘍効果を確認するために式１の化合物を試験した。 Example 3-Efficacy alone or in combination with radiation in a mouse intracranial glioma model Compounds of Formula 1 were tested to confirm the anti-tumor effect when the tumor was growing in the brain.

ＧＬ２６１−ｌｕｃ２ルシフェラーゼ発現細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６アルビノ雌マウス（処置群当たりＮ＝１４）の頭蓋内に（ブレグマから右水平方向に２ｍｍ及び前方に１ｍｍ、穿頭孔から下に２〜３ｍｍ）移植した。細胞注射後の最初の８日間、頭部のみの放射線照射（１日に１回５日間）を伴ってまたは伴わずに、マウスに７０ｍｇ／ｋｇ体重のビヒクルまたは式Ｉの化合物を経口胃管栄養法により投与した（１日に１回、５日投薬／２日休薬のスケジュール）。脳内の腫瘍量を、生物発光を利用して評価した。   Transplant GL261-luc2 luciferase expressing cells into the cranium of the C57BL / 6 albino female mice (N = 14 per treatment group) (2 mm horizontally to the right and 1 mm anteriorly from bregma, 2-3 mm from the burr hole) did. Oral gavage of 70 mg / kg body weight vehicle or compound of formula I to mice with or without head only irradiation (5 days once daily) for the first 8 days after cell injection Administered by law (once daily, 5 days dosing / 2 days off schedule). Tumor burden in the brain was assessed using bioluminescence.

図２に示されるとおり、式１の化合物は、脳における神経膠腫の腫瘍の増殖を低減し、脳内の腫瘍に対する放射線照射の抗腫瘍効果を向上させた（平均値＋／−ＳＥＭを示す）。   As shown in FIG. 2, the compound of formula 1 reduced the growth of glioma tumors in the brain and improved the antitumor effect of radiation on tumors in the brain (mean value +/- SEM) ).

Claims (10)

対象の脳または中枢神経系腫瘍を治療するための医薬組成物であり、治療有効量の式Ａ：
の化合物であって、式中、
Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³のそれぞれは、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択され、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³のうちの少なくとも２つはＦもしくはＣｌであり、
Ｒ¹はＣ₁からＣ₃アルキルであり、Ｒ²はＣ₁からＣ₃アルキルである
前記式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating a subject's brain or central nervous system tumor, wherein a therapeutically effective amount of Formula A:
A compound of the formula
Each of X ¹ , X ² and X ³ is independently selected from the group consisting of H, F and Cl, and at least two of X ¹ , X ² and X ³ are F or Cl,
A pharmaceutical composition comprising a compound of the above formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is C ₁ to C ₃ alkyl and R ² is C ₁ to C ₃ alkyl. 前記式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩が、式１：
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。 The compound of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula 1:
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a compound of or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 治療される前記腫瘍は、中枢神経系に発生する、請求項１または２に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the tumor to be treated develops in the central nervous system. 治療される前記腫瘍は、中枢神経系または脳の外側で発生した腫瘍である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the tumor to be treated is a tumor occurring outside the central nervous system or brain. 治療される前記腫瘍は、肺、***、結腸、腎臓、前立腺、膀胱、メラノーマ、甲状腺、胚細胞及び子宮腫瘍からなる群から生じた転移腫瘍である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。   5. The tumor according to any one of claims 1 to 4, wherein the tumor to be treated is a metastatic tumor arising from the group consisting of lung, breast, colon, kidney, prostate, bladder, melanoma, thyroid, germ cells and uterine tumor. Pharmaceutical composition as described. 治療される前記腫瘍は、肺腫瘍から脳に転移した、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the tumor to be treated has metastasized from a lung tumor to the brain. 前記対象は、放射線及び／または化学療法剤により同時に治療される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the subject is treated simultaneously with radiation and / or a chemotherapeutic agent. 前記対象は、放射線により同時に治療される、請求項７に記載の医薬組成物。   8. The pharmaceutical composition of claim 7, wherein the subject is simultaneously treated with radiation. 前記対象は、治療有効量の［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体により同時に治療される、請求項７に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the subject is simultaneously treated with a therapeutically effective amount of [3H] -imidazo [5,1-d] -1,2,3,5-tetrazine-4-one derivative. . 前記対象は、テモゾロミドにより同時に治療される、請求項９に記載の医薬組成物。 10. The pharmaceutical composition of claim 9, wherein the subject is simultaneously treated with temozolomide .