JP6531330B2 - 疼痛に関する化合物及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
炎症性疼痛は、侵害受容器を介した侵害受容性疼痛であり、組織損傷部位に放出された炎症性メディエーターによって引き起こされる痛みといえる。炎症性疼痛のメカニズムは以下のように考えられている。すなわち、組織が損傷されて炎症が生じるとブラジキニン、ATP、プロトンなどの発痛物質、及び/又は、プロスタグランジン、セロトニン、ヒスタミン、炎症性サイトカイン等が放出され、絶え間なく自発痛が発生する。さらに、侵害受容器の過敏化により痛覚過敏が生じる。また、侵害受容器の過敏化のメカニズムとして、イオンチャネル、特にカプサイシン受容体として知られるTRPV1チャネルのリン酸化が報告されている。
W、X、Y、及びZは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1―6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1―6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、炭素数1―6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。]
ミン塩などが挙げられる。
本開示は、一態様において、式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本開示は、一態様において、本開示にかかる医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む、疼痛の改善、進行抑制、及び/又は、治療方法に関する。前記対象は、一又は複数の実施形態において、哺乳類、ヒトを除く哺乳類、若しくはヒト、又は、疼痛の症状を示す哺乳類、ヒトを除く哺乳類、若しくはヒトが挙げられる。本開示にかかる医薬組成物の投与方法については、一又は複数の実施形態において、前述の医薬組成物の使用方法に準じることができる。
[A1] 下記式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[A2] 下記式(II)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
X1及びY1は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数1―6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基であり、
Z1及びW1は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1―6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換の炭素数1―6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。]
[A3] [A1]又は[A2]に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[A4] 疼痛の改善、進行抑制、及び/又は、治療のための、[A3]記載の医薬組成物。
[A5]
[A6] 疼痛が、炎症性疼痛及び/又は神経障害性疼痛である、[A4]又は[A5]記載の医薬組成物。
[A7] オピオイド受容体を介した鎮痛作用のための、[A3]から[A6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[A8] [A3]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための[A1]又は[2]に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用。
[A9] [A3]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む疼痛の改善、進行抑制、及び/又は、治療方法における、[A1]又は[2]に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の使用、或いは、[A3]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む方法。
[A10] [A3]から[A7]のいずれかに記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む、疼痛の改善、進行抑制、及び/又は、治療方法。
次に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化3-エチル-5-フルオロ-2-メチルベンゾチアゾリウム(3-ethyl-5-fluoro-2-methylbenzothiazolium iodide)(32.3 g,100 mmol)のアセトニトリル(150 mL)溶液に、無水酢酸(acetic anhydride)(22.5 mL, 236 mmol、商用品)、トリエチルアミン(triethylamine)(32.2 mL, 231 mmol、商用品)を室温にて順次加えた後、3時間加熱還流(油浴温度 80 ℃)した。室温放冷後、この反応混合物に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(和光純薬、Presep(商標) Silica Gel(HC-N) Type2L、ヘキサン/酢酸エチル=5/1 to 1/1)で精製した後、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶し、(1Z)-1-(3-エチル-5-フルオロ-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)-2-プロパノン((1Z)-1-(3-ethyl-5-fluoro-2(3H)-benzothiazolylidene)-2-propanone)(17.8 g,75.2 mmol,75.2%)(化合物1)を無色の針状結晶として得た。融点 179-180 ℃; TLC Rf 0.36 (ヘキサン/酢酸エチル = 7/3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H),4.01 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.90 (s, 1 H), 6.82 (dd, 1H, J = 2.4, 9.6Hz), 6.88 (ddd, 1H, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 5.2, 8.4 Hz); IR (KBr, cm-1) 978, 1042, 1125, 1192, 1326, 1332, 1354, 1382, 1449, 1453, 1468, 1488, 1492, 1604, 2981.
アルゴン雰囲気下、ヨウ化3-エチル-6-メトキシ-2-メチルベンゾチアゾリウム(3-ethyl-6-methoxy-2-methylbenzothiazolium iodide)(257 mg,0.766 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、無水酢酸(acetic anhydride)(0.170 mL, 1.80 mmol、商用品)、トリエチルアミン(triethylamine)(0.250 mL, 1.79 mmol、商用品)を室温にて順次加えた後、2時間加熱還流(油浴温度 80 ℃)した。室温放冷後、この反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、(1Z)-1-(3-エチル-6-メトキシ-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)プロパン-2-オン((1Z)-1-(3-ethyl-6-methoxy-2(3H)-benzothiazoylidene)-2-propanone)(115 mg,0.461 mmol,60.2%)(化合物3)を淡黄色固体として得た。融点 134-135 ℃; TLC Rf 0.27 (ヘキサン/酢酸エチル = 1/2); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.23 (s, 3H), 4.03 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.82 (s, 1 H), 6.91 (dd, 1H, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.01 (d,1H, J = 8.7 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.5 Hz); IR (KBr, cm-1) 720, 760, 801, 959, 1020, 1046, 1136, 1188, 1219, 1258, 1273, 1298, 1327, 1358, 1472, 1487, 1590, 1603, 2342, 2361, 2980.
次に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化5-ブロモ-3-エチル-2-メチルベンゾチアゾリウム(5-bromo-3-ethyl-2-methylbenzothiazolium iodide)(4.10 g,10.7 mmol)のアセトニトリル(18 mL)溶液に、無水酢酸(acetic anhydride)(2.41 mL, 25.5 mmol、商用品)、トリエチルアミン(triethylamine)(3.44 mL, 24.7 mmol、商用品)を室温にて順次加えた後、2時間加熱還流(油浴温度 80 ℃)した。室温放冷後、この反応混合物に塩化メチレン300 mLを加え、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(和光純薬、Presep(商標) Silica Gel(HC-N) Type L、ヘキサン/酢酸エチル=5/1 to 1/2)で精製した後、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶し、(1Z)-1-(5-ブロモ-3-エチル-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)-2-プロパノン((1Z)-1-(5-bromo-3-ethyl-2(3H)-benzothiazoylidene)-2-propanone)(2.72 g,9.13 mmol,85.3%)(化合物5)を無色固体として得た。融点 184-185 ℃; TLC Rf 0.39 (ヘキサン/酢酸エチル = 7/3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.90 (s, 1 H), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz); IR (KBr, cm-1) 800, 850, 964, 1086, 1139, 1188, 1299, 1328, 1353, 1382, 1450, 1467, 1489, 1588, 1614, 2978.
次に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化5-クロロ-3-エチル-2-メチルベンゾチアゾリウム(5-chloro-3-ethyl-2-methylbenzothiazolium iodide)(4.95 g,14.6 mmol)のアセトニトリル(25 mL)溶液に、無水酢酸(acetic anhydride)(3.29 mL, 34.8 mmol、商用品)、トリエチルアミン(triethylamine)(4.70 mL, 33.8 mmol、商用品)を室温にて順次加えた後、3時間加熱還流(油浴温度 80 ℃)した。室温放冷後、この反応混合物に塩化メチレン300 mLを加え、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(和光純薬、Presep(商標) Silica Gel(HC-N) Type L、ヘキサン/酢酸エチル=5/1 to 1/2)で精製した後、ヘキサン-酢酸エチルで再結晶し、(1Z)-1-(5-クロロ-3-エチル-2(3H)-ベンゾチアゾイリデン)-2-プロパノン((1Z)-1-(5-chloro-3-ethyl-2(3H)-benzothiazoylidene)propan-2-one)(3.42 g,75.2 mmol,92.2%)(化合物6)を無色固体として得た。融点 175-176 ℃; TLC Rf 0.43 (ヘキサン/酢酸エチル = 7/3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.90 (s, 1 H), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz); IR (KBr, cm-1) 839, 938, 963, 1044, 1088, 1140, 1189, 1297, 1314, 1328, 1353, 1382, 1463, 1492, 1582, 1613, 2979.
カラゲニンを足底皮下投与すると、数時間後にかけて急性炎症が生じ、それに伴い機械的刺激、熱刺激に対する過敏現象が生じる。このカラゲニン誘発による炎症性疼痛モデルマウスに化合物1を有効成分とする治療薬を投与し、疼痛を評価した。
すなわち、マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の後肢足底部へカラゲニンを皮下投与した7時間後に化合物1を経口投与し、化合物1の投与1時間後に機械的アロディニアの治療効果を確認した具体的な条件は以下の通りとした。
マウス:C57BL/6J、オス、8週齢、n=4(片足ずつでn=8)
疼痛の誘導:25μLの2%λ−カラゲニンを含む生理食塩水を後肢底部皮下に注入して誘導した。
治療薬投与:マウスの体重1gあたり1nmolの化合物1となるように、マウスの体重20gあたり0.2mlの化合物1の溶液を経口投与した。なお、化合物1の溶液は、化合物1を99%DMSOに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した(0.2%DMSO in 生理食塩水)。
疼痛の評価:von Freyテストにより評価した。すなわち、様々な太さのvon Freyフィラメントの先端でマウスの後肢底部を機械的に刺激し、マウスが逃避行動を起こす刺激の荷重を調べた。その結果を図1に示す。
図1に示すとおり、化合物1の投与によって疼痛が有意に抑制された。一方、化合物1に換えてDMSOを使用した例では、投与による疼痛の抑制が確認されなかった。
マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の片側後肢足底にカラゲニン(2%, 25μl)を皮下投与する前後で、熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の潜時を測定した。カラゲニンによる熱性痛覚過敏現象出現を投与後6時間まで確認した後、化合物1又は溶解に使用した溶媒(veh.)を経口投与し(マウスの体重1gあたり1pmol又は10pmol)、その後2時間まで効果を検討した。その結果を図2に示す。
図2に示すとおり、化合物1の投与によって疼痛が有意に抑制された。一方、化合物1に換えてDMSOを使用した例では、投与による疼痛の抑制が確認されなかった。
マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の片側後肢足底にカラゲニン(2%, 25μl)を皮下投与する前後で、機械刺激或いは熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の閾値(機械刺激)と潜時(熱刺激)を測定した。カラゲニンによる機械的アロディニア現象或いは熱性痛覚過敏出現を投与後6時間まで確認した後、化合物2を髄腔内投与し(0.1 pmol、1 pmol又は10 pmol)、その後3時間まで効果を検討した。なお、化合物2の溶液は、化合物2を99%DMSOに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した(0.2%DMSO in 生理食塩水)。
その結果を図3に示す。図3Aは機械刺激に対する逃避反射行動の閾値、図3Bは熱刺激に対する潜時を調べた結果である。
図3に示すとおり、化合物2の投与によって疼痛が有意に抑制された。
完全フロイントアジュバンド(CFA)を足底皮下投与すると、カラゲニンモデルより長期間持続する遷延性炎症を生じ、それに伴い機械的刺激、熱刺激に対する過敏現象が生じる。このCFAモデルマウスを用い、化合物3の疼痛治療効果を評価した。
マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の片側後肢足底にCFA(25μl)を皮下投与する前後に機械刺激を与え、後肢の逃避反射行動の閾値を測定した。CFAによる機械的アロディニア現象出現を投与後3日後に確認し、化合物3を髄腔内投与した後、3時間まで効果を検討した。なお、化合物3の溶液は、化合物3を99%DMSOに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した(0.2%DMSO in 生理食塩水)。その結果を図4に示す。
図4に示すとおり、化合物3の投与によって疼痛が有意に抑制された。
マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の片側後肢足底にカラゲニン(2%, 25μl)を皮下投与する前後で、機械刺激あるいは熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の閾値(機械刺激)と潜時(熱刺激)を測定した。カラゲニンによる機械的アロディニア現象あるいは熱性痛覚過敏出現を投与後6時間まで確認した後、化合物4を髄腔内投与し、その後3時間まで効果を検討した。なお、化合物4の溶液は、化合物4を99%DMSOに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した(0.2%DMSO in 生理食塩水)。その結果を図5に示す。
図5に示すとおり、化合物4の投与によって疼痛が有意に抑制された。
マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の片側後肢足底にカラゲニン(2%, 25μl)を皮下投与する前後で、熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の潜時を測定した。カラゲニンによる熱性痛覚過敏現象出現を投与後6時間まで確認した後、化合物5を髄腔内投与し、その後3時間まで効果を検討した。なお、化合物5の溶液は、化合物5を99%DMSOに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した(0.2%DMSO in 生理食塩水)。その結果を図6に示す。
図6に示すとおり、化合物5の投与によって疼痛が有意に抑制された。
マウス(雄性C57BL/6J、6〜8週齢)の片側後肢足底にカラゲニン(2%, 25μl)を皮下投与する前後で、熱刺激を与え、後肢の逃避反射行動の潜時を測定した。カラゲニンによる熱性痛覚過敏現象出現を投与後6時間まで確認した後、化合物6を髄腔内投与し、その後3時間まで効果を検討した。なお、化合物6の溶液は、化合物6を99%DMSOに溶解した後に生理食塩水で希釈して調製した(0.2%DMSO in 生理食塩水)。その結果を図7に示す。
図7に示すとおり、化合物6の投与によって疼痛が有意に抑制された。
マウスの後肢底部へカラゲニンを皮下注射し、7時間後に化合物1とオピオイド拮抗薬とを同時に腹腔内投与し、投与後1時間後と3時間後に機械的アロディニアの治療効果を評価した。具体的な条件は以下の通りとした。
マウス:C57BL/6J、オス、8週齢
疼痛の誘導:20μLの2%λ−カラゲニンを含む生理食塩水を後肢底部皮下に注入して誘導した。
治療薬投与:化合物1及び下記オピオイド拮抗薬が溶解した2%DMSO、1%Tween80(商標)の生理食塩水を体重1gあたり0.01mLの分量で腹腔内投与した(マウス1匹あたり、約0.2mLの溶液を投与した)。化合物1は、マウスの体重1gあたり1nmolとなるように調製した。オピオイド拮抗薬は、マウスの体重1gあたり20nmolとなるように調製した。
μ-オピオイド受容体とκ-オピオイド受容体に選択的な拮抗薬。血液脳関門は通過しない。
オピオイド受容体に対する非選択的な拮抗薬。血液脳関門は通過しない。
図8に示すとおり、化合物1の疼痛の鎮痛作用が、末梢性のオピオイド拮抗薬で鎮痛作用が阻害された。よって、化合物1の疼痛の鎮痛作用は、オピオイド受容体を介すると考えられる。
Claims (6)
- 疼痛が、急性痛、炎症性疼痛、内臓痛、突出痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、慢性痛、及び癌関連疼痛からなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 疼痛が、炎症性疼痛及び/又は神経障害性疼痛である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
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