JP6525983B2 - 膵癌の治療法 - Google Patents

膵癌の治療法 Download PDF

Info

Publication number
JP6525983B2
JP6525983B2 JP2016524100A JP2016524100A JP6525983B2 JP 6525983 B2 JP6525983 B2 JP 6525983B2 JP 2016524100 A JP2016524100 A JP 2016524100A JP 2016524100 A JP2016524100 A JP 2016524100A JP 6525983 B2 JP6525983 B2 JP 6525983B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tumor
composition according
pancreatic cancer
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016524100A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016533373A5 (ja
JP2016533373A (ja
Inventor
デビッド ダブリュ． ヘドリー
デビッド ダブリュ． ヘドリー
イネス ローゼ
イネス ローゼ
ジャクリーン エム． メイソン
ジャクリーン エム． メイソン
マーク アール． ブレイ
マーク アール． ブレイ
Original Assignee
ユニバーシティー ヘルス ネットワーク
ユニバーシティー ヘルス ネットワーク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニバーシティー ヘルス ネットワーク, ユニバーシティー ヘルス ネットワーク filed Critical ユニバーシティー ヘルス ネットワーク
Publication of JP2016533373A publication Critical patent/JP2016533373A/ja
Publication of JP2016533373A5 publication Critical patent/JP2016533373A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6525983B2 publication Critical patent/JP6525983B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

関連出願
本出願は、その教示全体が参照により本明細書に組み入れられる、2013年10月18日に出願された米国仮特許出願第61/892,887号の恩典を主張する。
背景
膵癌は、膵臓を形成する組織において発生する形質転換細胞に由来する悪性新生物である。膵癌は、世界の癌関連死の最も一般的な原因の1つである。特異的症状がないこと、早期発見の技術が不足していること、および表現型が著しく進行性であるために、通常、膵癌は、進行した治療不能で転移性の病期に診断される。したがって、膵癌の予後は極めて不良である:全病期を合わせた場合、1年相対生存率および5年相対生存率は、それぞれ25％および6％である。
したがって、膵癌を治療するための新しい薬物を開発することが、切実に必要とされている。
本出願者らは、このたび、構造式(I)の化合物が、細胞培養中(実施例1)および患者由来原発性膵癌異種移植片中(実施例2および4)の膵癌細胞に対して強力な抗癌活性を有することを発見した。これらの発見に基づいて、構造式(I)の化合物を用いて膵癌を治療する方法を本明細書において開示する。
Figure 0006525983
本発明の1つの態様は、構造式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与する段階を含む、膵癌を有する対象を治療する方法であり、式中、
各Raは、独立に-Hまたはメチルであり;
R1は-Hまたはメトキシであり;かつ
R2は-Hまたはメチルである。
本発明の別の態様は、膵癌を有する対象を治療するための医薬を製造するための、構造式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明の別の態様は、膵癌を有する対象を治療するための、構造式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
[本発明1001]
構造式(I)
Figure 0006525983
の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与する段階を含む、膵癌を有する対象を治療する方法であって、
式中、各R a が、独立に-Hまたはメチルであり;
R 1 が-Hまたはメトキシであり;かつ
R 2 が-Hまたはメチルである、
方法。
[本発明1002]
化合物が、下記構造式
Figure 0006525983
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
化合物が、下記構造式
Figure 0006525983
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
化合物が、下記構造式
Figure 0006525983
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
膵癌が外分泌腫瘍である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
膵癌が神経内分泌腫瘍である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
外分泌腫瘍が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および充実性偽乳頭腫瘍(solid and pseudopapillary tumor)からなる群より選択される、本発明1005の方法。
[本発明1008]
神経内分泌腫瘍が、ガストリノーマ(ゾリンジャー・エリソン症候群)、グルカゴノーマ、インスリノーマ、非機能性膵島細胞腫瘍、ソマトスタチノーマ、および血管作動性腸管ペプチド放出腫瘍(VIP産生腫瘍またはヴァーナー・モリソン症候群)からなる群より選択される、本発明1006の方法。
[本発明1009]
膵癌が腺癌である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1010]
膵癌が低酸素性である、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
膵癌が低酸素性ではない、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1012]
追加の治療剤を同時投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
追加の治療剤が抗癌薬である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
抗癌薬がゲムシタビンである、本発明1013の方法。
[本発明1015]
抗癌薬がシスプラチンである、本発明1013の方法。
図1(A)〜(B)は、本発明において使用された患者由来膵臓異種移植片が、広範な腫瘍低酸素および増殖速度を示すことを説明するグラフである。 図2(A)〜(D)は、化合物IIがOCIP51において腫瘍始原細胞(TIC)の数を減らすことを説明する図表である。図2(A)は、腫瘍始原細胞(TIC)が、ある範囲の低酸素および増殖パターンを有することを示す。図2(B)は、TIC含有量の顕著な差を示す。図2(C)は、限界希釈アッセイ法の模式的概要である。図2(C)および2(D)は、化合物IIで処置すると、OCIP51においてTICの数が減少したことを示している。
発明の詳細な説明
1つの態様において、本発明は、下記構造式
Figure 0006525983
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与する段階を含む、膵癌を有する対象を治療する方法に向けられる。
あるいは、化合物は、
Figure 0006525983
より選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の別の態様は、前述の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与する段階を含む、膵癌を有する対象を治療する方法であり、ここで、膵癌は外分泌腫瘍である。あるいは、膵癌は、神経内分泌腫瘍である。
外分泌腫瘍は、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および充実性偽乳頭腫瘍(solid and pseudopapillary tumor)からなる群より選択される。
神経内分泌腫瘍は、ガストリノーマ(ゾリンジャー・エリソン症候群)、グルカゴノーマ、インスリノーマ、非機能性膵島細胞腫瘍、ソマトスタチノーマ、および血管作動性腸管ペプチド放出腫瘍(VIP産生腫瘍またはヴァーナー・モリソン症候群)からなる群より選択される。
特定の態様において、前述の方法は、膵癌を有する対象を治療するために使用され、ここで、膵癌は腺癌である。別の特定の態様において、膵癌は低酸素性である。さらに別の特定の態様において、膵癌は非低酸素性である。
本発明において使用される化合物には、中性形態と薬学的に許容されるその塩との両方が含まれる。
開示される方法において使用される化合物は、塩基性アミン基を有しており、したがって、薬学的に許容される酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。本明細書において説明する化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸)ならびに有機酸(例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、および酒石酸)の塩が含まれる。
2つまたはそれ以上の酸性官能基を有する酸は、開示される方法において使用される化合物と様々な比で酸付加塩を形成することができる。例えば、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、および酒石酸はそれぞれ、2つのカルボン酸官能基を有しており、1:1または2:1の酸と化合物、例えば、1:1のフマル酸 対 化合物; 1:1の酒石酸 対 化合物; 1:2のマレイン酸 対 化合物などの比で酸付加塩を形成することができる。
開示される方法において使用される化合物に関する「化合物」という用語は、(米国仮特許出願第61/892,564号において開示されているような)溶媒和物および非溶媒和形態、すなわち、固形もしくは結晶形態の化合物中に実質的に溶媒がない(例えば、10重量％未満)、かつ/または結晶構造中の溶媒分子と化合物分子の比が決まっていないものを含む。
開示される方法において使用される化合物は、立体異性体である。立体異性体とは、空間的配置のみが異なる化合物である。
開示される方法において使用される化合物の立体異性体純度は、少なくとも60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％、または99.9重量％である。この場合の立体異性体純度は、名称または構造に基づいて包括的に含まれる立体異性体の混合物中総重量を、すべての立体異性体の混合物中総重量で割ることによって決定される。
いくつかの態様において、本発明の教示は、腫瘍始原細胞の増殖を阻害するか、または抗癌療法を受けている対象において膵癌の再発可能性を低下させる方法を提供する。この方法は、a)対象を評価して、膵癌が寛解期にあるかどうかを判定する段階;およびb)膵癌が寛解期にある場合には、構造式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する段階を含む。膵癌が寛解期にない場合、この方法は、任意で、癌が寛解期になるまで抗癌療法を継続する段階、および次いで、構造式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与する段階b)をさらに含む。
本明細書において使用される場合、「腫瘍始原細胞」または「TIC」という用語は、自己複製し増殖する能力を有する、一部の腫瘍の内部に存在する細胞を意味する。これらの細胞は、癌幹細胞(CSC)と呼ばれることがあり、幹細胞に似た表現型および機能を含めて、いくつかの特徴を正常幹細胞と共有することが観察され得る。いくつかの態様において、TICは、免疫不全マウスに異種移植をした後に腫瘍を形成できる能力を特徴とする。
いくつかの態様において、本発明の教示は、構造式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する段階を含む、腫瘍始原細胞の増殖を阻害するか、または膵癌が寛解期にある対象において膵癌の再発可能性を低下させる方法を提供する。
いくつかの態様において、例えば、膵癌の再発可能性を低下させるために対象が治療されている場合、対象は、抗癌療法によって既に治療されている。あるいは、対象は、抗癌療法によって既に治療されており、対象は寛解期にある。
対象を評価して癌が寛解期にあるかどうかを判定するために、当技術分野において公知の適切な方法を使用することができる。例えば、腫瘍の大きさおよび/または腫瘍マーカー(通常、腫瘍に関連しているタンパク質)をモニターして、癌の状態を判定することができる。腫瘍の大きさは、X線、MRI、CATスキャン、超音波、マンモグラフィー、およびPETなどの画像装置を用いて、または生検によってモニターすることができる。
いくつかの態様において、本発明の教示は、有効な抗癌療法と組み合わせて、構造式(I)によって表される化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、膵癌を有する対象を治療する方法を提供する。
1つの態様において、前述の膵癌を有する対象を治療する方法は、追加の治療剤を同時投与する段階をさらに含む。特定の態様において、追加の治療剤は、抗癌薬、例えば、ゲムシタビンまたはシスプラチンである。
本明細書において説明する方法、例えば、同時投与方法に関して、抗癌療法は、外科手術、放射線療法、免疫療法、内分泌療法、遺伝子療法、および抗癌剤の投与からなる群より選択される。あるいは、抗癌療法は、放射線療法である。別の代替方法において、抗癌療法は、免疫療法である。別の代替方法において、抗癌療法は、抗癌剤の投与である。さらに別の代替方法において、抗癌療法は、外科手術である。
放射線療法は、癌を消滅させるか、破壊するか、または治療するための放射線の使用である。例示的な放射線療法には、γ線照射、中性子線照射療法、電子線照射療法、プロトン療法、密封小線源治療、およびラジオアイソトープ療法(すなわち、全身的放射性同位元素療法)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
内分泌療法は、ホルモンを追加するか、ブロックするか、または除去する治療である。例えば、エストロゲンの産生または活性をブロックできる化学療法剤が、乳癌を治療するために使用されている。さらに、免疫系のホルモン刺激が、腎細胞癌および黒色腫などの特定の癌を治療するのに使用されている。1つの態様において、内分泌療法は、天然ホルモン、合成ホルモン、または身体の天然ホルモンの産生をブロックし得るか、もしくは増加させ得る他の合成分子の投与を含む。別の態様において、内分泌療法は、ある種のホルモンを作る腺の除去を含む。
本明細書において使用される場合、遺伝子療法とは、癌のような疾患を治療するために対象の細胞および生物学的組織に遺伝子を挿入することである。例示的な遺伝子療法には、生殖系列遺伝子療法および体細胞遺伝子療法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
免疫療法(生物学的応答調節物質療法、生物療法、バイオセラピー、免疫治療法、または生物学的療法とも呼ばれる)は、免疫系の一部分を用いて疾患と戦う治療である。免疫療法は、免疫系が癌細胞を認識するのを助けるか、または癌細胞に対する応答を増強することができる。免疫療法には、能動免疫療法および受動免疫療法が含まれる。能動免疫療法は、身体自身の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫療法は、通常、体外で作製された免疫系の構成成分を使用する。
能動免疫療法の例には、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン(自己由来または同種異系)、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、DNAワクチン、ウイルスワクチン、もしくはインターロイキン-2(IL-2)を用いる腫瘍浸潤リンパ球(TIL)ワクチンを含むワクチン、またはリンホカイン活性化キラー(LAK)細胞療法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
受動免疫療法の例には、モノクローナル抗体および毒素を含むターゲット療法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。モノクローナル抗体には、裸の抗体およびコンジュゲートモノクローナル抗体(conjugated monoclonal antibodies)(タグ化抗体、標識抗体、またはロード抗体)が含まれる。裸のモノクローナル抗体には、薬物も放射性物質も結合していないのに対し、コンジュゲートモノクローナル抗体は、例えば、化学療法薬(化学標識されている(chemolabeled))、放射性粒子(放射性標識されている)、または毒素(免疫毒素)に結合されている。これらの裸モノクローナル抗体薬物の例には、リツキシマブ(リツキサン)、すなわち、例えば、B細胞性非ホジキンリンパ腫を治療するのに使用される、CD20抗原に対する抗体;トラスツズマブ(ハーセプチン)、すなわち、例えば、進行した乳癌を治療するのに使用される、HER2タンパク質に対する抗体;アレムツズマブ(キャンパス)、すなわち、例えばB細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)を治療するのに使用される、CD52抗原に対する抗体;セツキシマブ(エルビタックス)、すなわち、例えば、進行した結腸直腸癌および頭頸部癌を治療するために、例えばイリノテカンと組み合わせて使用される、EGFRタンパク質に対する抗体;ならびにVEGFタンパク質に対して作用する抗血管新生療法であり、例えば転移性結腸直腸癌を治療するために、例えば化学療法と組み合わせて使用される、ベバシズマブ(アバスチン)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。コンジュゲートモノクローナル抗体の例には、癌性Bリンパ球に放射能を直接的に送達し、例えばB細胞性非ホジキンリンパ腫を治療するのに使用される、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン);例えば、いくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫を治療するのに使用される放射性標識抗体トシツモマブ(ベキサール);およびカリケアミシンを含みかつ例えば急性骨髄性白血病(AML)を治療するのに使用される免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。BL22は、例えばヘアリー細胞白血病を治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体であり、例えば、白血病、リンパ腫、および脳腫瘍を治療するための免疫毒素ならびに放射性標識抗体(例として、例えば結腸直腸癌および卵巣癌に対するOncoScintならびに例えば前立腺癌に対するProstaScint)がある。
あるいは、本明細書において説明する抗癌療法は、抗癌剤の投与を含む。「抗癌剤」は、癌を有する対象に有効量が投与された場合に、次のうちの1つまたは複数をある程度または実質的に達成することができる化合物である:増殖を止めること、癌の程度を小さくすること(例えば、腫瘍の大きさを小さくすること)、癌の増殖速度を抑えること、および癌に関連する臨床症状もしくは指標(組織成分もしくは血清成分など)を改善するもしくは好転させること、または対象の寿命を延ばすこと。
本明細書において説明する方法において使用するのに適した抗癌剤には、癌の治療用に認可された任意の抗癌剤が含まれる。1つの態様において、抗癌剤には、標的化抗体、血管新生(angiogenisis)阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン性抗腫瘍剤、および他の抗腫瘍剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
1つの態様において、本明細書において説明する方法において使用され得る抗癌剤には、パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、トラスツズマブ、ラパチニブ、ベバシズマブ、レトロゾール、ゴセレリン、タモキシフェン、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メルファラン、シタラビン、エトポシド、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびアドリアマイシン、ならびにそれらの組合せが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
1つの態様において、抗癌剤および構造式(I)によって表される化合物は、同時に投与される。同時に投与される場合、抗癌剤およびその化合物は、同じ製剤中で投与されても、または異なる製剤中で投与されてもよい。あるいは、化合物および追加の抗癌剤は、異なる時間に別々に投与される。
「有効量」という単語は、対象に投与された場合に、臨床結果を含めて有益な結果または望ましい結果をもたらす、例えば、対照と比べて、対象において癌を阻害するか、抑制するか、または縮小する(例えば、臨床症状または癌細胞の量に基づいて判定される)、量を意味する。
「腫瘍始原細胞の増殖を阻害すること」という用語は、腫瘍始原細胞の増殖速度および/または生存を妨げることまたは低減させることを意味する。
本明細書において使用される場合、「癌の再発可能性を低下させること」という用語は、寛解期の後に原発部位もしくは原発部位の近くに、かつ/または続発部位に、癌が再発するのを阻害するか、または遅らせることを意味する。また、本明細書において説明する治療を行うと、行わない場合よりも癌が再発する可能性が低いことも意味する。
本明細書において使用される場合、「寛解」という用語は、典型的には、対象が抗癌療法によって成功裡に治療された後に、癌に関連する臨床症状または指標が消失しているか、または検出できない、癌の状態を意味する。
本明細書において使用される場合、「膵癌を有する対象を治療すること」は、次のうちの1つまたは複数をある程度または実質的に達成することを含む:増殖を止めること、膵癌の程度を小さくすること(例えば、腫瘍の大きさを小さくすること)、癌の増殖速度を抑えること、膵癌に関連する臨床症状もしくは指標(組織成分もしくは血清成分など)を改善するもしくは好転させること、または対象の寿命を延ばすこと;および膵癌の再発可能性を低下させること。
通常、本明細書において教示される化合物の有効量は、様々な因子、例えば、所与の薬物または化合物、薬学的製剤、投与経路、疾患または障害のタイプ、および治療される対象または宿主の独自性(identity)などによって異なるが、それでもやはり、当業者はルーチン的に決定することができる。本発明の教示の化合物の有効量は、当技術分野において公知である常法によって当業者が容易に決定することができる。
1つの態様において、本明細書において教示される化合物の有効量は、約0.1〜約1000mg/kg体重、あるいは約1〜約500mg/kg体重の範囲であり、別の代替方法において、約20〜約300mg/kg体重の範囲である。別の態様において、本明細書において教示される化合物の有効量は、約0.5〜約5000mg/m2、あるいは約5〜約2500mg/m2の範囲であり、別の代替方法において、約50〜約1000mg/m2の範囲である。当業者は、癌を有する対象を効果的に治療するのに、または癌の再発可能性を低下させるのに必要とされる投与量に、いくつかの因子が影響し得ることを理解すると考えられる。これらの因子には、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の全体的健康状態および/または年齢、ならびに存在する他の疾患が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらに、本明細書において説明する方法(膵癌を有する対象を治療すること、または膵癌の再発可能性を低下させることを含む)に関して、本発明の教示の化合物の有効量を用いた対象の「治療」または投与レジメンは、単回投与からなってもよく、あるいは、一連の適用を含んでもよい。例えば、本発明の教示の化合物は、少なくとも1週間に1回、投与されてよい。しかし、別の態様において、この化合物は、所与の治療のために、1週間に約1回〜毎日1回、対象に投与されてよい。治療期間の長さは、疾患の重症度、患者の年齢、本発明の教示の化合物の濃度および活性、またはそれらの組合せなどの様々な因子に応じて変わる。治療のために使用される化合物の有効投与量は、個々の治療レジメンの過程を通じて増加または減少し得ることもまた、理解されるであろう。当技術分野において公知である標準的な診断アッセイ法によって投与量の変更が生じ、かつ明らかになり得る。場合によっては、長期的投与が必要とされる場合がある。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、ペット(例えば、イヌおよびネコなど)、家畜(例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、およびウマなど)、ならびに実験動物(例えば、ラット、マウス、およびモルモットなど)であってもよい。
当業者には理解されるように、開示される方法において使用される化合物は、選択された投与経路に応じて、様々な形態で患者に投与されてよい。本発明の教示の化合物は、例えば、経口投与、非経口投与、口腔内投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、貼付剤投与、ポンプ投与、または経皮投与によって投与されてよく、薬学的組成物はそれに応じて製剤化されてよい。非経口投与には、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経上皮投与、経鼻投与、肺内投与、くも膜下腔内投与、直腸投与、および局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続輸注によって行うことができる。
開示される方法において使用される化合物は、対象に投与するための薬学的組成物に適切に製剤化することができる。本発明の教示の薬学的組成物は、1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体および/またはそれらのための希釈剤、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース、およびデキストロースを任意で含む。他の賦形剤、例えば、香味料;甘味料;ならびに保存料、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンもまた、含まれてよい。適切な賦形剤のより完全なリストは、Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005))において確認することができる。当業者は、様々なタイプの投与経路に適した製剤を調製する方法を知っているであろう。適切な製剤を選択および調製するための従来の手順および成分は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)および1999年に発行されたThe United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) に記載されている。担体、希釈剤、および/または賦形剤は、薬学的組成物の他の成分と共存でき、その受け手にとって有害ではないという意味で、「許容され」る。
典型的には、経口的な治療的投与の場合、開示される方法において使用される化合物は、賦形剤と混合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、およびオブラート剤(wafer)などの形態で使用され得る。
典型的には、非経口投与の場合、開示される方法において使用される化合物の溶液を、通常、ヒドロキシプロピルセルロースのような表面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液もまた、アルコールを含むまたは含まない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存料を含む。
典型的には、注射用途の場合、無菌の注射液剤または注射分散剤を用時調製するための、開示される方法において使用される化合物の無菌水溶液または無菌分散液、および無菌粉末が、適切である。
経鼻投与の場合、開示される方法において使用される化合物は、エアロゾル、点鼻剤、ゲル剤、および粉末剤として製剤化することができる。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性溶媒または非水性溶媒に溶かした活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとり得る密封容器中に無菌形態で1回量または複数回量が提供される。あるいは、密封容器は、単回用量の鼻吸入器などの単位量分配装置、または使用後に廃棄するものとされる計量弁が取り付けられたエアロゾルディスペンサーであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、これは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤であってよい噴射剤を含む。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式アトマイザーの形態をとってもよい。
口腔内投与または舌下投与の場合、開示される方法において使用される化合物は、糖、アラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に、錠剤、ロゼンジ、またはトローチ剤として製剤化することができる。
直腸投与の場合、開示される方法において使用される化合物は、カカオバターのような従来の坐剤基剤を含む、坐剤の形態で製剤化することができる。
開示される方法において使用される化合物は、米国特許第8,263,596号、同第8,481,525号、および同第8,481,533号;ならびに米国特許出願公開第2013-0096301号A1で開示されている方法によって調製することができる。対応する薬学的に許容される塩、溶媒和物、ならびにそれらの結晶形態は、米国仮特許出願第61/892,564号において開示されている方法によって調製することができる。
本発明を、限定的であることを一切意図しない以下の実施例によって例示する。
例証
実施例1 増殖阻害(GI50)アッセイ法:
BxPC-3細胞株およびPANC-1細胞株をAmerican Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)から入手し、供給者の指示に従って維持した。ショートタンデムリピート(STR)プロファイリングを用いて、これらの細胞株の確実性を確認した。16個のSTR遺伝子座をマルチプレックスPCR反応によって同時に増幅し(The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada)、可能である場合は、比較のためにATCCデータベースを使用した。細胞株は、常法によってマイコプラズマに関して検査し、少ない継代数(＜15)で使用した。
化合物で表面を覆う24時間前に、細胞の増殖速度に基づいて、80μL当たり3000個の細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃および5％CO2で培養した。100％DMSO中の10mMストック溶液として、化合物を調製した。各10mMストック溶液を、10％FBS(fetal bovine serum)を含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)細胞増殖培地 (Invitrogen, Carlsbad, CA) で、最終濃度が500nM〜250μMの範囲になるように希釈した。Tecan Freedom EVOロボットワークステーション(Tecan, Mannedorf, Switzerland)を用いて、各濃度の一定分量(20μL)で、前もって播種した細胞80μLの表面を覆って、100nM〜50μMの最終濃度を達成した。5日後、各ウェル中の細胞増殖を、タンパク質の総含有量を測定するスルホローダミンB(SRB)アッセイ法によって評価した。培地を静かに除去し、ウェル当たり50μLの氷冷10％Tri-クロロ酢酸(TCA)を添加し、4℃で30分間インキュベーションすることによって、細胞をインサイチューで固定した。プレートを、水で5回洗浄し、5分間、空気乾燥させた。1％(v/v)酢酸に溶かした0.4％(w/v)SRB(Sigma, St. Louis, MO)溶液50μLを各ウェルに添加し、続いて、室温で30分間、インキュベーションした。プレートを1％酢酸で4回洗浄して未結合SRBを除去し、5分間、空気乾燥させた。ウェル当たり100μLの10mM Tris pH10.5を用いてSRBを可溶化し、SpectraPlusマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Corporation)を用いて570nmの吸光度を読み取った。細胞播種後1日目に評価した未処理細胞から得たベースライン測定値の平均を差し引くことによって、SRB吸光度の値を調整した。DMSO処理細胞と比較することによって、細胞増殖の相対的阻害率(％)を計算した。GraphPad PRISMソフトウェア(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を用いて、GI50を計算した。
ヒト膵癌細胞株に対する化合物IIのGI50:
細胞株:BxPC-3(KRas野生型、TP53変異体、CDKN2A野生型、SMAD4ホモ接合性欠失);化合物II GI50=0.015μM
細胞株:PANC-1(KRas変異体、TP53変異体、CDKN2Aホモ接合性欠失、SMAD4野生型);化合物II 5 GI50=0.025μM
実施例2 化合物IIは、患者由来膵臓異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
増殖速度および腫瘍低酸素のレベルが様々である、同所に移植された患者由来膵臓異種移植モデル6つを、単独療法としてまたはゲムシタビンと組み合わせた化合物IIの効率を調査するために、使用した。
4〜5週齢の非肥満糖尿病(NOD)/重症複合免疫不全(SCID)マウスの膵臓に患者腫瘍の一片を付着させることによって、患者由来膵臓異種移植モデルを確立した。これらの異種移植モデルは、患者標本の形態によく似ており、膵癌患者において説明される腫瘍形態の範囲に対応する。
触診によって腫瘍体積を評価し、動物を無作為に治療群に分けた。動物は、単独療法としての活性を評価する実験の場合、21日間、経口胃管栄養法によって7.5mg/kgの日用量を用いて化合物IIで処置するか、または21日間、隔週の100mg/kgゲムシタビンと組み合わせて2日投薬5日休薬のスケジュールに従って、13.5mg/kgの化合物IIで処置した。
処置完了後の腫瘍重量および全生存期間を評価した。異種移植切片の免疫蛍光(IF)染色を用いて、腫瘍低酸素および増殖を評価した。化合物IIによる処置が生存に与える影響を、1群当たり6匹の動物において検査した。マウスは、これらの動物が死亡するか、または大き過ぎる腫瘍が原因で安楽死させなければならなくなるまで、追跡した。これらの結果は、試験したモデル6つの内の4つにおいて腫瘍重量が有意に減少し、その結果、生存期間が延びたことを示している。
図1(A)は、免疫組織化学的検査によって、2-ニトロイミダゾール低酸素マーカーEF5を用いて腫瘍低酸素の規模を評価したことを示す。異種移植モデル間で腫瘍低酸素の規模は有意に異なるが、同じモデルの腫瘍においては、相違はほとんど観察されなかった。図1(B)は、2回の継代の間に経過した時間として増殖速度を明らかにしたことを示す。腫瘍の形態、低酸素の規模、および増殖速度は、複数回の継代の過程を通じて、安定していた。誤差棒は、SEMを表す。
21日間、単独療法として化合物IIを用いた処置により、試験した患者由来膵臓異種移植モデル6つの内の4つにおいて腫瘍重量が有意に減少し、いくつかの応答性モデルにおいて全生存期間が延びた。化合物II処置に対する最も強い応答は、著しく低酸素性であり急速に増殖する異種移植モデルOCIP51において観察され、生存期間中央値(medium survival)は、ビヒクルで処置した動物の場合の54日と比べて、処置群では103日であった。
処置への応答に関する生物学的相関物を明らかにするために、腫瘍低酸素、増殖、および化合物II処置への応答の間の相関をさらに検査した。予備結果から、試験したモデルの大半で腫瘍重量が減少したものの、単独療法としての化合物IIに対する最も強い応答は、中程度または低度の低酸素モデルと比べた場合、高度の低酸素モデルで観察された。
実施例3 化合物IIは、OCIP51において腫瘍始原細胞(TIC)の数を減らす
図2は、腫瘍始原細胞(TIC)に対する化合物II処置が、(A)ある範囲の低酸素および増殖パターンを提示し、(B)TIC含有量が有意に異なることを示す。図2(C)は、限界希釈アッセイ法の模式的概要である。簡単に説明すると、異種移植腫瘍を約1cmの直径になるまで増殖させ、52mg/kgの化合物IIで処置し、処置後12時間目に腫瘍を採取した。摘出した腫瘍を機械的に刻み、DNアーゼ、コラゲナーゼ、およびプロテアーゼのカクテルを用いて、単一細胞懸濁液を調製した。単一細胞懸濁液の試料をマウスCD31-FITCおよびH2K-FITCについて染色して、マウス細胞含有量を明らかにした。血球計算器を用いて細胞を計数し、ヒト含有量を計算した。試料1つに付きヒト細胞希釈物3〜6個を、NOD/SCIDマウスの側腹部に注射した。希釈物1つに付き3匹のマウスの両方の側腹部に注射した。腫瘍生着率を6ヶ月にわたって観察した。L-Calcソフトウェアを用いて、腫瘍開始頻度(tumor initiating frequency)を計算した。図2(D)に示したように、予備結果は、化合物II処置により、OCIP51においてTICの数が減少したことを示している。残りの3つの異種移植モデルは、これらの希釈物を注射されていた。
実施例4 シスプラチンと組み合わせた化合物IIによる処置により、腫瘍増殖が減少する
OCIP110腫瘍を、4〜5週齢のSCIDマウスの膵臓に同所移植した。触診によって腫瘍体積を評価し、動物を無作為に処置群に分けた。2日投薬5日休薬のスケジュールによる10mg/kgの化合物II、4mg/kgの週用量のシスプラチン、または併用治療のいずれかで21日間、動物を処置した。処置の最後に腫瘍を摘出した際に、腫瘍重量を測定した。化合物IIのみを用いた処置により、腫瘍重量は減少したが、2日投薬5日休薬のスケジュールの効率は、毎日処置する場合よりも低いと思われる。しかし、化合物IIおよびシスプラチンの組合せを用いて処置しても、単独の処置と比べて腫瘍重量をさらに減少させることはなかった。

Claims (15)

  1. 構造式（Ｉ）
    Figure 0006525983
    の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を含む、対象における膵癌を治療するための薬学的組成物であって、
    式中、各Ｒａが、独立に−Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ１が−Ｈまたはメトキシであり；かつ
    Ｒ２が−Ｈまたはメチルである、
    薬学的組成物。
  2. 化合物が、下記構造式
    Figure 0006525983
    によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 化合物が、下記構造式
    Figure 0006525983
    によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 化合物が、下記構造式
    Figure 0006525983
    によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 膵癌が外分泌腫瘍である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  6. 膵癌が神経内分泌腫瘍である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  7. 外分泌腫瘍が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および充実性偽乳頭腫瘍（solid and pseudopapillary tumor）からなる群より選択される、請求項５に記載の薬学的組成物。
  8. 神経内分泌腫瘍が、ガストリノーマ（ゾリンジャー・エリソン症候群）、グルカゴノーマ、インスリノーマ、非機能性膵島細胞腫瘍、ソマトスタチノーマ、および血管作動性腸管ペプチド放出腫瘍（ＶＩＰ産生腫瘍またはヴァーナー・モリソン症候群）からなる群より選択される、請求項６に記載の薬学的組成物。
  9. 膵癌が腺癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  10. 膵癌が低酸素性である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  11. 膵癌が低酸素性ではない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  12. 追加の治療剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  13. 追加の治療剤が抗癌薬である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 抗癌薬がゲムシタビンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 抗癌薬がシスプラチンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
JP2016524100A 2013-10-18 2014-10-03 膵癌の治療法 Active JP6525983B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361892887P 2013-10-18 2013-10-18
US61/892,887 2013-10-18
PCT/CA2014/050952 WO2015054781A1 (en) 2013-10-18 2014-10-03 Treatment for pancreatic cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016533373A JP2016533373A (ja) 2016-10-27
JP2016533373A5 JP2016533373A5 (ja) 2017-11-09
JP6525983B2 true JP6525983B2 (ja) 2019-06-05

Family

ID=52827497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016524100A Active JP6525983B2 (ja) 2013-10-18 2014-10-03 膵癌の治療法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9642856B2 (ja)
EP (1) EP3057593B1 (ja)
JP (1) JP6525983B2 (ja)
KR (1) KR102195494B1 (ja)
CN (1) CN105764515B (ja)
AU (1) AU2014336917B2 (ja)
CA (1) CA2927612C (ja)
EA (1) EA030089B1 (ja)
ES (1) ES2908200T3 (ja)
IL (1) IL245037B (ja)
MX (1) MX357763B (ja)
SG (1) SG11201602882VA (ja)
WO (1) WO2015054781A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
CN102892766B (zh) 2010-04-06 2015-05-20 大学健康网络 激酶抑制剂和用其治疗癌症的方法
SG11201602783SA (en) 2013-10-18 2016-05-30 Univ Health Network Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor
CA3074876A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 University Health Network Combination therapies for inhibition of polo-like kinase 4
WO2022240876A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors
CN115677682B (zh) * 2021-07-30 2023-07-18 上海齐鲁制药研究中心有限公司 螺环类plk4抑制剂及其用途

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3310891A1 (de) 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US5182397A (en) 1990-05-31 1993-01-26 American Cyanamid Company Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides
GB9507298D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
EP0929520B1 (en) 1996-08-23 2005-11-02 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
CA2383623A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
WO2000056709A1 (en) 1999-03-24 2000-09-28 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6706709B2 (en) 2000-06-02 2004-03-16 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2003241925A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
WO2004037247A1 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
EP1696906A1 (en) 2003-12-16 2006-09-06 Leo Pharma A/S Novel therapeutic use of indolinone derivatives
US7309787B2 (en) 2005-07-13 2007-12-18 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
US20070135509A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Blackburn Thomas P Indolone compounds useful to treat cognitive impairment
US20090209537A1 (en) * 2006-06-30 2009-08-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Aurora inhibitors
WO2008152014A2 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-hetrocyclylidene-indolinone derivatives as inhibitors of specific cell cycle kinases
JP2011506494A (ja) 2007-12-21 2011-03-03 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク 癌の治療に有用なキナーゼ阻害剤としてのインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル置換インドルモン誘導体
JP2009173629A (ja) 2007-12-21 2009-08-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｒｓｋ１阻害作用を有する新規スピロインダン誘導体
CA2717904C (en) 2008-03-11 2016-08-30 University Health Network Method of treating cancer using a neuropeptide y 5r (np y5r) antagonist
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
DE102008040187A1 (de) 2008-07-04 2010-01-07 Robert Bosch Gmbh Sensorelement, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO2011069298A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
JP5056876B2 (ja) 2010-03-19 2012-10-24 Ｊｆｅスチール株式会社 冷間加工性と焼入れ性に優れた熱延鋼板およびその製造方法
CN102892766B (zh) * 2010-04-06 2015-05-20 大学健康网络 激酶抑制剂和用其治疗癌症的方法
WO2012000103A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
WO2012048411A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 University Health Network Plk-4 inhibitors and method of treating cancer with same
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP3646328A4 (en) 2017-06-29 2021-04-21 Quanticision Diagnostics Inc. APPARATUS AND METHOD FOR ABSOLUTE QUANTIFICATION OF BIOMARKERS ALLOWING A DIAGNOSIS OF SOLID TUMOR

Also Published As

Publication number Publication date
KR102195494B1 (ko) 2020-12-28
IL245037B (en) 2019-06-30
EA030089B1 (ru) 2018-06-29
CN105764515A (zh) 2016-07-13
EP3057593B1 (en) 2021-12-08
CN105764515B (zh) 2020-02-28
SG11201602882VA (en) 2016-05-30
IL245037A0 (en) 2016-05-31
AU2014336917B2 (en) 2018-11-29
US9642856B2 (en) 2017-05-09
MX2016004967A (es) 2016-11-18
NZ718923A (en) 2021-11-26
CA2927612A1 (en) 2015-04-23
JP2016533373A (ja) 2016-10-27
US20160250220A1 (en) 2016-09-01
WO2015054781A1 (en) 2015-04-23
EP3057593A1 (en) 2016-08-24
MX357763B (es) 2018-07-23
EP3057593A4 (en) 2017-03-08
AU2014336917A1 (en) 2016-05-05
KR20160062176A (ko) 2016-06-01
ES2908200T3 (es) 2022-04-28
CA2927612C (en) 2022-08-30
EA201690763A1 (ru) 2016-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6525983B2 (ja) 膵癌の治療法
UA126892C2 (uk) Спосіб лікування запущеної поширеної нирковоклітинної карциноми (arcc)
EP3456330B1 (en) Cortexolone 17alpha-valerate for use in the treatment of tumours
EP3638233B1 (en) Tinostamustine for use in treating ovarian cancer
JP2021050207A (ja) がんを治療するための単独または併用療法におけるｃｃｒ５拮抗剤の使用
CN109310754A (zh) 使用包含抗erbb3抗体的联合疗法治疗er+、her2-、hrg+乳腺癌的方法
JP2020515609A (ja) がんの治療のための抗ｐｄ−ｌ１抗体およびｄｎａ−ｐｋインヒビターの併用
KR20190025733A (ko) 원발성 호르몬 저항성 자궁내막암 및 유방암 치료 방법 및 약학적 조성물
KR20230059792A (ko) 암 치료를 위한 조합
EP4119557A1 (en) Pharmaceutical combination comprising pyridino[1,2-a]pyrimidinone compound
US20130131156A1 (en) Cancer Treatment with Wortmannin Analogs
US11419894B2 (en) Modified natural killer cells for the treatment of cancer
US20220332840A1 (en) Sensitization of tumors to therapies through endoglin antagonism
EP3116954B1 (en) Novel inhibitors for erg oncogene positive cancers
NZ718923B2 (en) Treatment for pancreatic cancer
WO2022127788A1 (zh) 乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用
WO2021190637A1 (en) Combination of anti-her2 antibody and cdk inhibitior for tumor treatment
WO2020092517A1 (en) Combination therapies for treating cancer
WO2024006424A1 (en) Kras g12c inhibitor for treating cancer
US20210355223A1 (en) Combinations for Treating Cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171002

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171002

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180606

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180903

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190410

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190507

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6525983

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250