JP6524218B2 - 肺炎連鎖球菌血清型8に対するワクチン - Google Patents
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Description
肺炎連鎖球菌血清型8は広く見られる肺炎連鎖球菌血清型の1つである。天然のSp8(肺炎連鎖球菌血清型8)莢膜多糖類反復単位の構造は、→4)−Glcα−(1→4)−Galα−(1→4)−GlcAβ−(14)−Glcβ(1→ の配列を有する四糖である(J.Am.Chem.Soc.1957, 79(11), 2787)。
テリアに対する防御的な免疫応答を示すことを見出した。
本明細書で用いられる「リンカー」という用語は、場合によって少なくとも1つの連結分子に結合することによって、免疫原性担体あるいは固体基質と糖の還元性末端単糖を接続させることが出来る分子フラグメントを、その意味として含んでいる。従って、このリンカーの機能は、それ自体あるいは上記接続分子と共に、上記還元性末端単糖と免疫原性担体あるいは固体支持体との間の特定の距離を確立、保持及び/又は架橋することである。より具体的に言うと、上記リンカーの1つの末端は上記還元性末端単糖のアノマー中心で上記環外酸素と結合されているのであり、他方の末端は窒素原子を介して相互接続分子と接続されているか、あるいは、直接に上記免疫原担体あるいは固体支持体と直接に接続されている。
り、少量の硫酸塩(例えば、アルミニウム硫酸ヒドロキシホスフェート)を含んでいる場合もしばしばある。それらは沈殿で得ることが出来、沈殿中の反応条件と濃度が上記塩中での水酸基へのリン酸の置換の程度に影響を及ぼす。水酸化アルミニウムとリン酸アルミニウム双方の混合物は、本発明による規定を適用することができる。
−(例えば、フロイド・アジュバント)油乳剤。
− ワクチンに適した、あるいは望ましい免疫応答を指定し、最適化する。
− 細胞媒介免疫応答を促進する。
− 防御的な免疫を提供するために必要な抗原の量あるいは免疫化の頻度を減らす。そして、
− 新生児や老人や免疫低下状態のワクチン受容者などの免疫応答が低下あるいは弱体化した個人におけるワクチンの効果を増強する。
− 抗原の生物学的あるいは免疫学的半減期を増大させる。
− 免疫調整サイトカインの生産を促す。
− 抗原攻撃の急速な拡散を阻止する。
糖類は当業者にはTI−2(T細胞独立−2)抗原及び劣性の免疫源として知られている。従って、糖類に基づいたワクチンを生産するためには、元の糖類と比較してより増強された免疫原性を示す接合体を発生させるために、上記の糖類を免疫原性担体に接合させる。この文脈で、「免疫原性担体」とは、上記の糖類に接合されて、元の糖類と比較してより増強された免疫原性を示す接合体を形成するために、上記の糖類に接合される構造と定義される。従って、その糖類の免疫原性担体への接合は、上記の免疫原性担体に対する免疫応答を起こさずに上記の糖類に対する免疫応答を刺激させるという効果を持っている。
V*-Ux+3-Ux+2-Ux+1-Ux-O-L-NH2
(I)
この式では、Xは1、2、3、及び4から選ばれる整数である。
V*−は、H−、H−Ux−あるいはH−Ux+1−Uxを示し、
R#は、COOHあるいはCH2OHを示し、
Lはリンカーを示している。
−CO−NH−)残基を含んでいてもよく、アミドあるいは尿素残基が1個であることが好ましい。またこのリンカーは置換基を含んでいてもよく、R10、R11などの2つの置換基、あるいはR10、R11、R15及びR14などの4つの置換基を含んでいてもよく、このことは本明細書で定義されている意味を有し、これらの置換基は−F、−Cl、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C5H9、−C6H13、−OCH3、−OC2H5、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C(O)−NH2、−SCH3、−SC2H5、−NHC(O)CH3、−N(CH3)2、及び−N(C2H5)2から選択されるのが好ましい。
より好ましくは、リンカー−L−は以下のもの、つまり、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−、−(CH2)10−、−CF2−、−(CF2)2−、−(CF2)3−、−(CF2)4−、−(CF2)5−、−(CF2)6−、−(CF2)7−、−(CF2)8−、−(CF2)9−、−(CF2)10−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)3−、−(CH2)3-O−CH2−、−CH2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−CH2−、−(CH2)3−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−(CH2)4−O−CH2−、−CH2−O−(CH2)4−、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、−La−Lb−Ld−Lc−Le−、−La−Ld−Le−から選択され、
この場合、−La−は−(CH2)o−、−(CF2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−、−(CR10R11)o−、
−Lb−及び−Lc−は、相互に無関係に、−O−、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(S)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−O−、−NR9−、−NR18−、−SO2−、
から選択される。
21R22)p2−
R9とR18は相互に無関係に、−CH3、−C2H5、−C3H7、及び−C(O)CH3から選択され、
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21及びR22はそれぞれ相互に無関係に−H、−F、−Cl、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C5H9、−C6H13、−OCH3、−OC2H5、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C(O)−NH2、−SCH3、−SC2H5、−NHC(O)CH3、−N(CH3)2及び−N(C2H5)2から選択され、
o、q、p1及びp2はそれぞれ相互に無関係に、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から選択される整数である。
そうした酸付加塩形成のために適切な酸の例としては、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、蟻酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、p−アミノ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、チャイナ酸(china acid)、マンデル酸、o−メチルマンデル酸、ハイドロゲン−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、d−o−トリル酒石酸、タルトロン酸、(o,m,p)−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、及び当業者によく知られているその他の鉱物性あるいはカルボキシル酸がある。その塩はこれらの遊離塩基形態を通常の方法で塩を発生させるのに十分な量の望ましい酸と接触させることで調製される。
経由で相互に接続されている、あるいは結合されている糖フラグメント(Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3)を含んでいないことは炭水化物化学分野の当業者には明らかである。グリコシド結合の立体化学が上記の一般式の糖フラグメントの立体的な中心を示していることも当業者には周知の事実である。従って、糖フラグメントU1及びU5に対するアノマー中心の立体化学はβであり、糖フラグメントU2及びU6に対してはβであり、糖フラグメントU3及びU7に対してはαであり、糖フラグメントU4に対してはαである。
8莢膜多糖類の非選択的な***で得られる糖の混合体を含んでいるワクチンと比較して、副作用及び/又は非防御的な免疫応答を起こすことが少ない。さらに、この本発明によるワクチンは非選択的な***莢膜多糖類の分離された混合体を含んでいるワクチンと比較してGMP規制に合致してより簡単に製造することができ、簡単に特徴づけられるので、不純物の種類と量の検出とともに安定性および純度管理がより容易になる。
本発明の1つの実施例は一般式(I)
V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2
(I)
の糖類に関し、この式で、V*−はH−Ux+1−Ux−を示し、x、L、Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3及びR#は、本明細書で定義する意味を有する。
H−Ux+1−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2
(II)
で示される六糖類に関し、この式でxは1,2,3及び4から選択される整数である。
Lは、リンカー、あるいは薬学的に許容できるその塩を示す。
さらに好ましいのは一般式(II)で示される六糖類で、R#は−COOHを示す。
V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2
(I)
で示される糖類に関し、この式で、V*−はH−Ux−を示し、x、L、Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3及びR#は、本明細書で定義されている意味を有する。
H−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2
(III)
で示される五糖類に関し、この式でxは1、2、3、及び4から選択される整数である。
Lは、リンカー、あるいは薬学的に許容できるその塩を示す。
好ましくは、一般式(III)では、残基R#は−COOHを示す。
Vx−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2
(I)
で示される糖類に関し、この式でV*−はH−を示し、x、L、Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3及びR#は、本明細書に定義する意味を有する。
H−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2
(IV)
で示される四糖類、あるいは薬学的に許容されるその塩に関し、この式でxは1、2、3、及び4から選択される整数である。
Lは、リンカーを示す。
好ましくは、一般式(III)において、残基R#は−COOHを示す。
従って、一般式(V)の糖類は
V*−U 6 −U 5 −U 4 −U 3 −O−L−NH2
(V)
で示され、
V*−はH−、H−U3−、あるいはH−U4−U3−を示し、
R#は−COOHあるいは−CH2OHを示し、
Lはリンカーで、特に好ましい。一般式(V)の糖類は、連鎖球菌血清タイプ8肺炎球菌の感染でマウスを守ることで知られているヒト抗血清肺炎連鎖球菌血清タイプ8莢膜多糖類及び肺炎連鎖球菌血清タイプ8莢膜多糖類に対して発生するマウス抗体と非常に頑強に相互作用する。付け加えると、一般式(V)の糖類は抗体を放出し、抗体は、肺炎連鎖球菌血清タイプ8莢膜多糖類と交差反応し、特に、肺炎連鎖球菌血清タイプ8を識別して、食細胞の貪食のためにそれらをオプソニン化する。
V*−U5−U4−U3−U2−O−L−NH2
(VI)
V*−はH−、H−U2−、あるいはH−U3−U2−を示し、
R#は−COOHあるいは−CH2OHを示し、
Lはリンカーあるいは薬学的に許容されるその塩で、その場合も好ましい。
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は−O−を表わし、
−Ld−は−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びp2は、1、2、3、4、5、及び6から相互に無関係に選択される整数である。
−L−は−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、−La−Ld−Le−から選択され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は−O−を表わし、
−Ld−は−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
O、q、p1及びp2は、1、2、3、4、5、及び6から相互に無関係に選択される整数である場合が特に好ましい。
V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−Le−NH2 (I−a)で示され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され
−Le−は−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
V*、x、o、p1、p2、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux+1−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−Le−NH2(II−e)
で示され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され
−Le−は−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
x、o、p1、p2、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−Le−NH2(III−e)
で示され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
x、o、p1、p2、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−Le−NH2(IV−e)
で示され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され
−Le−は−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
x、o、p1、p2、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−U6−U5−U4−U3−O−La−Le−NH2 (V−a)
で示され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され
−Le−は−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
V*、o、p1、p2、U6、U5、U4及びU3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−U5−U4−U3−U2−O−La−Le−NH2 (VI−a)で示され、
−La−は−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され
−Le−は−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
V*、o、p1、p2、U5、U4、U3及びU2は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−Ux+3−Ux+2−UX+1−O−La−NH2 (I−b)
で示され、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、x、Ux、UX+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux+1−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−NH2 (II−f)
で示され、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−NH2 (III−f)
で示され、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−NH2 (IV−f) で示され、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−U6−U5−U4−U3−O−La−NH2 (V−b)
で示され、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、U6、U5、U4及びU3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−U5−U4−U3−O−La−NH2 (VI−b)
で示され、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、U5、U4及びU3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−(CH2)o−NH2 (I−c)
で示され、
oが2、3、4、5及び6から選択される整数で、
V*、x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux+1−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−(CH2)o−NH2 (II−g)
で示され、
oが2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−(CH2)o−NH2
(III−g)
で示され、
oが2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
H−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−(CH2)o−NH2 (IV−g)
で示され、
oが2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
x、Ux、Ux+1、Ux+2及びUx+3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−U6−U5−U4−U3−O−(CH2)o−NH2 (V−c)
で示され、
oが2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、U6、U5、U4及びU3は本明細書で定義する意味を有している場合である。
V*−U5−U4−U3−U2−O−(CH2)o−NH2 (VI−c)
で示され、
oが2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、U5、U4、U3及びU2は本明細書で定義する意味を有している場合である。
α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(10)、
β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(18)、
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(19)、
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(60)、
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(20)、
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(21)、
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(22)、
α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(55)、
α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(57)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(63)
5−アミノ・ペンタニル ガラクトピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(64)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グ
ルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−Dーグルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(65)
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(66)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(67)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(68)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(69)
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(70)
3−アミノプロピル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(71)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(72)
3−アミノプロピル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(73)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(74)
4−アミノブチル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(75)
6−アミノ・ヘキサニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(76)
3−アミノプロピル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(77)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(78)
4−アミノブチル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(79)
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(80)
6−アミノ・ヘキサニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(81)。
S*−U5−U4−U3−S−O−L−NH2 (VII)
R#は−COOHあるいは−CH2OHを表わし、
−S−は−Sa−あるいは−Sb−を表わし、
−Sa−は−(U5)n1−、−(U5−U4)n2−あるいは−(U5−U4−U3)n3−を表わし、
−Sb−は−(U2)n1−、−(U2−U5)n2−あるいは−(U2−U5−U4)n3−を表わし、
S*−はS* a−あるいはS* b−を表わし、
S* a−はH−(U3)n4−あるいはH−(U4−U3)n5−を表わし、
S* b−はH−(U2)n4−、H−(U3−U2)n5−あるいはH−(U4−U3−U2)n6−を表わし、
n1、n2、n3、n4、n5及びn6は0及び1から選択され、
Lはリンカーであるが、以下のことを前提にしている。
−S−が−Sb−を表わしているのであれば、S*−はS* b−を表わし、
n1=1であれば、n6=0であり、
n2=1であれば、n5=n6=0であり、
n3=1であれば、n4=n5=n6=0であり、
n4=1であれば、n3=0であり、
n5=1であれば、n2=n3=0であり、
n6=1であれば、n1=n2=n3=0であり、
あるいは、それらの薬学的に供される塩である。
好ましくは、リンカー−L−は、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−、−(CH2)10−、−CF2−、−(CF2)2−、−(CF2)3−、−(CF2)4−、−(CF2)5−、−(CF2)6−、−(CF2
)7−、−(CF2)8−、−(CF2)9−、−(CF2)10−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−O−(CH2)3−、−(CH2)3−O−CH2−、−CH2−O−(CF2)2−、−(CH2)2−O−CH2−、−(CH2)3−O−(CH2)2−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−(CH2)4−O−CH2−、−CH2−O−(CH2)4−、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、−La−Lb−Ld−Lc−Le−、−La−Ld−Leから選択される。
−Lb−と−Lc−は、−O−、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(S)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−O−、−NR9−、−NR18−、−SO2−
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CR12R13)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、−(CH2−CH2−O)q−CH2−
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−O−(CH2)p2−、−(CR14R15)p1−、−(CR14R15)p1−O−(CR21CR22)p2−
R9とR18は、−CH3−、−C2H5、−C3H7、及び−C(O)CH3から相互に無関係に選択される。
o、q、p1及びp2は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から相互とは無関係に選択される整数である。
そうした酸付加塩形成に適した酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、亜燐酸、過塩素酸、硝酸、蟻酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、p−アミノ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルフォン酸、チャイナ酸(china acid)(キナ酸)、マンデル酸、o―メチルマンデル酸、ハイドロゲン−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、d−o−トリル酒石酸、タルトロン酸、(o,m,p)−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、及び当業者によく知られているその他の鉱酸あるいはカルボキシル酸である。それらの塩は、通常の方法で塩をつくるために、遊離塩基を十分な量の望ましい酸と接触させることで作製される。
で相互に接続しているか結合している糖フラグメント(U2、U3、U4、U5)を含んでいないことは、炭水化物化学分野の当業者には明らかである。グリコシド結合の立体化学が一般式においては糖フラグメントのアノマー中心に示される立体化学であることもこの分野の当業者には明らかである。従って、糖フラグメントU1及びU5のアノマー中心の立体化学はβであり、糖フラグメントU2及びU6についてもβであり、糖フラグメントU3及びU7についてαであり、糖フラグメントU4 についてはαである。
S* a−U5−U4−U3−Sa−O−L−NH2 (VIII)
の糖類が好ましく、この場合、
−Sa−は−(U5)n1−、−(U5−U4)n2−あるいは−(U5−U4−U3)n3−を表わしており、
S* a−はH−(U3)n4−あるいはH−(U4−U3)n5−を表わしており、
n1、n2、n3、n4、n5は0と1から選択され、
Lはリンカーであり、以下のことを前提としている。つまり
n2=1であれば、n5=0であり、
n3=1であれば、n4=n5=0であり、
n4=1であれば、n3=0であり、
n5=1であれば、n2=n3=0であり、
さらに、薬学的に許容されるそれらの塩も好ましい。
S* b−U5−U4−U3−Sb−O−L−NH2 (IX)
で示される糖類が好ましく、この糖類の場合以下の構造を有しており、
R#は−COOHあるいは−CH2OHを表わし、
−Sb−は−(U2)n1−、−(U2−U5)n2−、あるいは−(U2−U5−U4)n3−を表わし、
S* b−はH−(U2)n4−、H−(U3−U2)n5−あるいはH−(U4−U3−U2)n6−を表わし、
n1、n2、n3、n4、n5、n6は0と1から選択され、
Lはリンカーであり、しかも
n1=1であれば、n6=0であり、
n2=1であれば、n5=n6=0であり、
n3=1であれば、n4= n5=n6=0であり、
n4=1であれば、n3=0であり、
n5=1であれば、n2=n3=0であり、
n6=1であれば、n1= n2=n3=0であるという条件付きである。
あるいは薬学的に許容されるこれらの塩であってもよい。
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びp2は相互に無関係に、1、2、3、4、5、及び6から選択される。
−L−は、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−、−La−Ld−Le−から選択され、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2
H4−、−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q,p1及びp2は相互に無関係に、1、2、3、4、5、及び6から選択されるのが特に好ましい。
S*−U5−U4−U3−S−O−La−Le−NH2 (VII−a)
で示され、この場合、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
S*、S、o、p1、p2、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
Sa *−U5−U4−U3−Sa−O−La−Le−NH2 (VIII−a)
で示され、この場合、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
Sa *、Sa、o、p1、p2、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−La−Le−NH2 (IX−a)
で示され、この場合、
−La−は、−(CH2)0−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−、及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
Sb *、Sb、o、p1、p2、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
S*−U5−U4−U3−S−O−La−NH2 (VII−b)
で示され、この場合、
−La−は、−(CH2)01−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−から選択され、
o1は、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
S*、S、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
Sa *−U5−U4−U3−Sa−O−La−NH2 (VIII−b)
で示され、この場合、
−La−は、−(CH2)01−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−から選択され、
o1は、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
S*、Sa、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−La−NH2 (IX−b)
で示され、この場合、
−La−は、−(CH2)01−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−から選択され、
o1は、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
o2は、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
Sb *、Sb、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
S*−U5−U4−U3−S−O−(CH2)o−NH2 (VII−c)
で示され、この場合、
oは2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
S*、S、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
Sa *−U5−U4−U3−Sa−O−(CH2)o−NH2 (VIII−c)
で示され、この場合、
oは2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
Sa *、Sa、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−(CH2)o−NH2 (IX−c)
で示され、この場合、
oは2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
Sb *、Sb、U5、U4、及びU3は本明細書で定義する意味を有している。
β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(60)
β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(18)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α− D−ガラ
クトピラノシド(19)
β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシルー(1→1)−(2−アミノ)エタノール(62)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(22)
α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(55)
α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(57)
4−アミノ・ブチル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(82)
3−アミノプロピル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(83)
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(84)
6−アミノ・ヘキサニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(85)
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(86)
4−アミノブチル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(87)
4−アミノブチル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(88)
6−アミノヘキサニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(89)
化学合成
本発明による糖類はいくつかの合成ルートで合成することができる。
・ 望ましいオリゴ糖類の調製は、
・ NS/TfONで活性化されることによる適切なチオグリコシド(BB2、BB3、BB4あるいはBB5)によるグリコシル化、
・ その後に、Et3Nによる処理で一時的な保護基Emocの除去、
・ 固体支持体からの切断、及び
・ 恒常的な保護基の除去を含む。
別の方式として、一般式(I)の糖類を得るために、オリゴ糖の液相合成を用いることもできる。この合成プロセスを速めるために、BB6及びBB7などの二糖類形成ブロックを延長ユニットとして用いるのが好ましい。
図4に示すように、式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)、(IX−a)− (IX−c)の新しい化合物、特に糖類10、18、19、20、21、22、55、57、60及び62−89の糖類は、SP−8天然多糖類と共にエピトープを含んでいる。これらの合成オリゴ糖類をN−ヒドロキシサクシンイミド−機能化ガラス・スライド上に印刷して、天然のSp8バクテリア(タイプ8抗血清、SSI Diagnostica, 図4(D))に対するウサギ抗血清あるいはPneumovax23(登録商標)(「007sp」、National Institute for Biological Standards and Control(国立生物基準管理研究所)、図4(B)、(C))によってワクチン化され
たヒトの結合血清によって培養した。ウサギ抗血清の方は、すべてのプリントされた四糖類の認識を示したが(図4(D)、Pneumovax23(登録商標)でワクチン化されたヒトからの抗血清は、化合物19、20、22及び18を認識しただけであった(図4(B)及び4(C)参照 )。糖類19及び18とPneumovax23(登録商標)でワクチン化されたヒトからの抗血清との間では、しっかりした相互作用が認められる。SP−8天然多糖類による培養は、結合を抑制した(図4(B)及び4(C)参照)。これらのデータは抗SP−8 CPS抗体への結合に向けて四糖類18、19、及び20の特殊性及び交差反応性を示している。
グリコ接合体
本発明の別の側面は、−O−L−NH2基の窒素原子を通じて免役原性担体に結合した、あるいは共有結合した一般式(I)の合成糖類を含んだ接合体に向けられている。言い換えれば、本発明の別の側面は、−O−L−NH2基の窒素原子を通じて免役原性担体に結合した、一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)及び(IX−a)−(IX−c)のいずれかの糖類に向けられている。従って、−O−L−NH2基の窒素原子を通じて免役原性担体と結合した、あるいは共有結合した一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)または(IX−a)−(IX−c)は、また一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)及び(IX−a)−(IX−c)のいずれかの糖類を免疫原性担体と反応させて得られる接合体と定義することもできる。上記の接合体は、肺炎連鎖球菌血清タイプ8バクテリアに関連した疾病に対する免疫化のためのワクチンとして効果的であることが分かった。
本明細書の文脈においては、「免疫原性担体」とは糖類に接合されて、その糖自体と比較して免疫原性が増強された接合体を形成する構造と定義される。従って、一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)または(IX−a)−(IX−c)で示される糖類の上記免疫原性担体との接合は、上記免疫原性担体に対する免疫応答を起こさずに、一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)または(IX−a)−(IX−c)で示される糖類に対する免疫応答を刺激するという効果を有している。
その他の特性、通常は免疫原性は維持されている。本明細書で用いられている変異トキソイドとは遺伝子組み換え細菌性毒素のことであり、野生タイプのアミノ酸配列を修正して、毒性を低くするかあるいは無毒性にされている。そうした変異は1つか2つのアミノ酸の置換でもよい。そうした変異トキソイドはその表面で相互接続分子の機能基Yと反応して修正トキソイドを提供することができる機能性を有している。そうした機能性は当業者には知られており、還元剤の存在の下で活性化されたエステル、イソシアネート基あるいはアルデヒドと反応することができるリシン残基の主要アミノ機能性、カルボジイミドによって活性化させることがきるグルタメートやアスパルテートのカルボキシレート機能性、あるいはシステイン残基のチオール機能性などがあるが、これらの機能性だけに限定されるものではない。
CRM197のような野生タイプのジフテリア毒素は、535個のアミノ酸(58kD)の単一ポリペプチド鎖であり、この単一ポリペプチド鎖は、グルタミン酸をグリシンに置換した単一のアミノ酸置換を有するジスルフィド架橋によって連結された2つのサブユニットで構成される。Prevnarなど多数の公認の混合ワクチンにおいて、それは担体タンパク質として利用されている。
一般式(X)の接合体が好ましく、
[V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH−W]m−CRM197(X)
この場合、mは2から18の間であり、
−W−は以下から選択され、
bは1から4の整数であり、
V*、Ux+3、Ux+2、Ux+1、Ux、x、Lは本明細書で定義されている意味を有する。
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びp2は相互に無関係に1、2、3、4、5及び6から選択される整数である。
従って、一般式(X)の接合体で、この場合、
リンカー−L−は、−La−、−La−Le−、La−Lb−Le−及びLa−Ld−Le−から選択され、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2
H4−、及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びp2は相互に無関係に1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
−W−は、以下を表すのが好ましく、
さらにより好ましいのは一般式(X)の接合体で、この場合、xは3を表す。従って、一般式(XI)の接合体で、
[V*−U6−U5−U4−U3−O−L−NH−W]m−CRM197
(XI)
この場合、mは2から18の間であり、
−W−は以下から選択され、
bは1から4の整数であり、
R#は−COOHあるいは−CH2OHを示し、そして
Lはaリンカーであることが特に好ましい。
リンカー−L−は、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−及び−La−Ld−Le−から選択され、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びp2は相互に無関係に1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
−W−は、以下を表すのが好ましく、
特に好ましいのは一般式(X)あるいは(XI)の接合体で、
−L−は−(CH2)o−を示し、
oは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
−W−は、以下を表すのが好ましく、
好ましくはmは2から18の範囲であり、さらに好ましくは5から15の範囲、さらに好ましくは8から12の範囲である。
[S*−U5−U4−U3−S−O−L−NH−W]m−CRM197
(XII)
この場合、mは2から18の範囲であり、
−W−は、以下から選択され、
bは、1から4までの整数であり、
−S−は、−Sa−あるいは−Sb−を表わし、
−Sa−は、−(U5)n1−、−(U5−U4)n2−あるいは−(U5−U4−U3)n3−を表わし、
−Sb−は、−(U2)n1−、−(U2−U5)n2−あるいは−(U2−U5−U4)n3−を表わし
S*−は、S* a −あるいはS* b− を表わし、
S* a −は、H−(U3)n4−、あるいはH−(U4−U3)n5−を表わし、
S* b −は、H−(U2)n4−、H−(U3−U2)n5−、あるいはH−(U4−U3−U2)n6− を表わし、
n1、n2、n3、n4、n5、及びn6は、0及び1から選択され、
Lはリンカーであるが、以下のことを前提にしている。
−S−が−Sa−を示す場合、S*−はS* a −を表わし、
−S−が−Sb−を示す場合、S*−はS* b −を表わし、
n1=1であれば、n6=0であり、
n2=1であれば、n5=n6=0であり、
n3=1であれば、n4=n5=n6=0であり、
n4=1であれば、n3=0であり、
n5=1であれば、n2=n3=0であり、
n6=1であれば、n1=n2=n3=0である。
[Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−L−NH−W]m−CRM197
(XIII)
この場合、mは2から18の範囲であり、
−W−は、以下から選択され、
bは、1から4までの整数であり、
−Sb−は、−(U2)n1−、−(U2−U5)n2−あるいは−(U2−U5−U4)n3−を表わし
S* b −は、H−(U2)n4−、H−(U3−U2)n5−、あるいはH−(U4−U3−U2)n6− を表わし、
n1、n2、n3、n4、n5、及びn6は、0及び1から選択され、
Lはリンカーであるが、以下のことを前提にしている。
n1=1であれば、n6=0であり、
n2=1であれば、n5=n6=0であり、
n3=1であれば、n4=n5=n6=0であり、
n4=1であれば、n3=0であり、
n5=1であれば、n2=n3=0であり、
n6=1であれば、n1=n2=n3=0である。
−La−は、−(CH2)0−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びp2は相互に無関係に1、2、3、4、5及び6から選択される整数である。
従って、一般式(XII)あるいは(XIII)の接合体では、
リンカー−L−は、−La−、−La−Le−、−La−Lb−Le−及び−La−Ld−Le−から選択され、
−La−は、−(CH2)0−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Lb−は、−O−を表わし、
−Ld−は、−(CH2)q−、−(CF2)q−、−(CH2−CH2−O)q−C2H4−、及び−(CH2−CH2−O)q−CH2−から選択され、
−Le−は、−(CH2)p1−、−(CF2)p1−、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
o、q、p1及びP2は相互に無関係に1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
また、−W−が以下を表わし、
一般式(XII)あるいは(XIII)の接合体が特に好ましく、
この場合、リンカー−L−は−(CH2)o−を表わし、
oは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
また、−W−が以下を表わし、
さらにより好ましくは、一般式(X−a)の接合体で、
[V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−Le−NH−W]m−CRM197 (X−a)
この場合、
−La−は、−(CH2)0−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
V*、x、m、o、p1、p2、Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[V*−U6−U5−U4−U3−O−La−Le−NH−W]m−CRM197 (XI−a)
この場合、
−La−は、−(CH2)0−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
V*、x、m、o、p1、p2、U6、U5、U4、U3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[S*−U5−U4−U3−S−O−La−Le−NH−W]m−CRM197
(XII−a)
この場合、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
S*、S、m、o、p1、p2、U5、U4、U3とCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−La−Le−NH−W]m−CRM197
(XIII−a)
この場合、
−La−は、−(CH2)o−、−(CH2−CH2−O)o−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o−CH2−から選択され、
−Le−は、−C2H4−(O−CH2−CH2)p1−、−CH2−(O−CH2−CH2)p1−、−(CH2)p1−及び−(CH2)p1−O−(CH2)p2−から選択され、
Sb *、Sb、m、o、p1、p2、U5、U4、U3とCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−La−NH−W]m−CRM19
7
(X−b)
この場合、
−La−は、−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−から選択され、
o1は2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、x、m、Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[V*−U6−U5−U4−U3−O−La−NH−W]m−CRM197
(XI−b)
この場合、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、x、m、U6、U5、U4、U3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[S*−U5−U4−U3−S−O−La−NH−W]m−CRM197
(XII−b)
この場合、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
S*、S、m、U5、U4、U3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−La−NH−W]m−CRM197
(XIII−b)
この場合、
−La−は−(CH2)o1−、−(CH2−CH2−O)o2−C2H4−、−(CH2−CH2−O)o2−CH2−を表わし、
o1は2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
o2は1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Sb *、Sb、m、U5、U4、U3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−(CH2)o−NH−W]m−CRM197
(X−c)
この場合、
oは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、x、m、Ux、Ux+1、Ux+2、Ux+3及びCRM197は、本明細書で定
義する意味を有する。
[V*−U6−U5−U4−U3−O−(CH2)o−NH−W]m−CRM197
(XI−c)
この場合、
oは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
V*、x、m、U6、U5、U4、、及びU3とCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
[S*−U5−U4−U3−S−O−(CH2)o−NH−W]m−CRM197
(XII−c)
この場合、
oは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
S*、S、m、U5、U4、U3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
また、さらに好ましくは、一般式(XIII−c)の接合体で、
[Sb *−U5−U4−U3−Sb−O−(CH2)o− NH−W]m−CRM197
(XIII−c)
この場合、
oは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Sb *、Sb、m、U5、U4、U3及びCRM197は、本明細書で定義する意味を有する。
、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−
(VIII−c)、(IX)、あるいは(IX−a)−(IX−c)の糖類との反応によって得られた接合体、特に、(X)、(X−a)−(X−c)、(XI)、(XI−a)−(XI−c)、(XII)、(XII−a)−(XII−c)、(XIII)、(XIII−a)−(XIII−c)の接合体はヒト及び/又は動物宿主において免疫応答を発現させるので、細菌に起因する疾病の予防、及び/又は治療に役立ち、莢膜多糖類に以下の糖フラグメントの1つを含む:
α−D−Glcp−(1→4)−α−D−Galp−(1→4)−β−D−GlcAp−(1→4)−β−D−Glcp
β−D−Glcp−(1→4)−α−D−Glcp−(1→4)−α−D−Galp−(1→4)−β−D−GlcAp
β−D−GlcAp−(1→4)−β−D−Gclp−(1→4)−α−D−Glcp−(1→4)−α−D−Galp
α−D−Galp−(1→4)−β−D−GlcAp−(1→4)−β−D−Glcp−(1→4)−α−D−Glcp
好ましくは、その莢膜多糖類内に上記の糖フラグメントの1つを含んでいる細菌は肺炎性連鎖球菌血清タイプ8である。肺炎性連鎖球菌血清タイプ8に関連した疾病には、肺炎、髄膜炎、中耳炎、慢性気管支炎の細菌性あるいは急性激化、副鼻腔炎、リュウマチ及び結膜炎などがある。
本発明の1つの側面は薬学的組成、特に、本発明による少なくとも1つの合成糖類及び/又は薬学的に許容できるその塩を有するワクチン、及び/又は、O−L−NH2の窒素原子を通じて免役原性担体に、薬学的に許容されるアジュバアント、寒冷保護剤、凍結保護剤、賦形剤及び/又は希釈剤のうちの少なくとも1つと共に共有結合された本発明の糖類を含んだ接合体に関係している。
担体に共有結合で連結された本発明の糖類を含んでいる接合体をヒト及び/又は動物宿主に投与するステップを含んでいる。
さらに好ましくは、上記の薬学組成物は凍結乾燥物あるいは液体緩衝液の形状で調製される。
、意図されている投与形態に合わせて適宜選択される適切な担体物質、例えば、経口錠剤、カプセル(固体充填、半固体充填、あるいは液体充填)、組成用粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な粒、シロップ、懸濁液等と混ぜ合わせ、さらに、通常の薬学的実施方法に従って典型的に投与される。例えば、錠剤やカプセルで経口投与するためには、その有効成分は、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、マグネシウム、ステアリン酸塩,リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形状)などの経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体などと組み合わせることもできる。さらに、望ましければ、あるいは必要があれば、適切な結合剤、潤滑油、崩壊剤あるいは染色剤をその混合物に加えても差し支えない。粉末や錠剤には本発明による糖類を約5から約95パーセントの割合で加えることもできる。
本発明のワクチンあるいは医薬品組成物は経皮的に投与することもでき、本発明のワクチンあるいは医薬品組成物は、一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c)、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)及び(IX−a)−(IX−c)の合成糖類好ましくは糖類10、18、19、20、21、22、55、57、60、及び62−80、あるいは、薬学的に許容できるその塩、あるいは-O−L−NH2基の窒素原子を介し
て共有結合で免疫原性担体に結合されている連結あるいは結合されている糖類を含んだ接合体の少なくとも1つを含んでいる。経皮的組成物はクリーム、ローション、エアロゾル、及び/又は乳化剤の形態を採ることができ、この目的のために通常用いられているマトリックスあるいは容器の経皮パッチに入れておくこともできる。
構成用粉末とは有効成分と水あるいは果汁に懸濁させることができる適切な希釈剤とを含んだ粉末ブレンドを意味する。
ン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩;ステアリン酸;高融点ワックス、そして、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、そしてd’l―ロイシンなどの水溶性潤滑剤がある。潤滑剤は通常圧縮前の最終段階で付加されるが、それは、潤滑剤が粒の表面、さらに粒と錠剤プレス機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物内での潤滑剤の量は、組成物の重量に対して、約0.05から約15%、好ましくは約0.2から約5%、より好ましくは、約0.3から約3%、そし最も好ましくは、約0.3から1.5%の割合である。
本発明は、本発明による少なくとも1つの合成糖類に対する抗体とも関係している。その抗体はモノクローナル・ハイブリドーマによってつくり出される。この抗体は、肺炎、髄膜炎、中耳炎、菌血症、並びに慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、慢性関節炎、及び慢性結膜炎の急性悪化の診断、予防及び措置にとって有益である。本発明の別の実施形態は、肺炎連鎖球菌、好ましくは肺炎連鎖球菌血清タイプ8によって引き起こされる肺炎、髄膜炎、中耳炎、菌血症、並びに慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、慢性関節炎、及び慢性結膜炎の急性悪化の診断、予防及び措置のための医薬品あるいは装置を製造するための抗体の使用
に関係している。
一般式(I)、(I−a)−(I−c)、(II)、(II−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c) 、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)− (VIII−c)、(IX)及び(IX−a)−(IX−c)のいずれか1つの糖類好ましくは糖類10、18、19、20、21、22、55、57、60、及び62−89、あるいは-O−L−NH2基の窒素原子を介して共有結合で免疫原性担体に結合されている上記の糖類を含んだ接合体は、肺炎連鎖球菌、好ましくは肺炎連鎖球菌血清タイプ8によって引き起こされる疾病の治療と予防のための、医薬品組成物、特にワクチンを調製するために用いることができる。本発明の糖類、あるいは本発明の糖類に対して発生され、それを認識する抗体糖類は、肺炎連鎖球菌、好ましくは肺炎連鎖球菌血清タイプの治療と予防のために用いることができる。
I−a)−(II−g)、(III)、(III−a)−(III−g)、(IV)、(IV−a)−(IV−g)、(V)、(V−a)−(V−c)、(VI)、(VI−a)−(VI−c) 、(VII)、(VII−a)−(VII−c)、(VIII)、(VIII−a)−(VIII−c)、(IX)及び(IX−a)、(IX−c)の合成糖類あるいはそれらの混合物は、免疫アッセイの分析標準として用いることもできる。
この固体支持体は診断装置の一部として用いられるのが好ましい。この固体支持体及び診断装置は肺炎連鎖球菌、好ましくは肺炎連鎖球菌血清タイプ8によって引き起こされる肺炎、髄膜炎、中耳炎、菌血症、並びに;慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、慢性関節炎、及び慢性結膜炎の急性悪化の診断のために用いられ、本発明の糖類の少なくとも1つが好ましくは共有結合によって、その固体支持体上に固定される。
本発明の糖類は、好ましくは中間接続分子を使用する固体支持体に共有結合で結合されている。
1.化学合成実験
化学的合成のための一般事項
別段の記載がない限り、商業的に入手できる出発物質と試薬はそのまま用いられた。すべての反応はアルゴン雰囲気内で行われた。溶液は乾燥させた。高解像度質量スペクトル(HRMS)はAgilent 6210 ESI−TOF質量スペクトロメータを用いて、ベルリンのFreie大学で記録された。
略語
以下の説明で用いられている略語はそれぞれ以下のことを意味している。Ac(アセチル)、BAIB([ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン)、Bn(ベンジル)、t−Bu(tert−ブチル)、Bz(ベンゾイル)、Cbz(カルボキシベンジル)、DCM(ジクロロメタン)、DDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン)、Im(イミダゾール)、NAP(2−ナフチルメチル)、NIS(N−ヨードスクシンイミド)、Py/Pyr(ピリジン)、TEMPO((2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニル)オキシ)、Tf(トリフルオロメタンスルホニル)、THF(テトラハイドロフラン)、TMS(トリメチルシリル)、TMSOTf(トリメチルシリル・トリフルオロメタン・スルホネート)、p−Ts(パラ−トリスルホニル)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.97(dd,J=8.4,1.2Hz,4H),7.59-6.90(m,21H),5.91-5.71(m,1H),5.62-5.41(m,2H),5.22-4.95(m,2H),4.80(d,J=7.7Hz,0.5H),4.67(d,J=7.7Hz,0.5H),4.56-4.22(m,3H),4.10-3.52(m,5H),3.50-3.33(m,2H).13C
NMR(101MHz,CDCl3)δ=165.7,165.4,156.35,156.2,137.9,136.9,133.4,133.2,129.9,129.5,129.3,129.1,128.7,128.5,128.4,128.3,128.1,127.8,127.4,127.2,126.2,101.9,101.6,78.9,72.6,72.1,69.1,68.7,67.4,67.2,66.7,51.7,46.9,45.8。
mmol、3eq)を滴下して加え、その反応混合物を16時間攪拌した。
実施例1−7:2,3−ジ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンゾイル−6−O−ベンジル−β−D−グルコイラノシル−(1→1)−(2−N−ベンジル−N−べンジルオキシカルボニルアミノ)エタノール(14)の合成
ヘキサン0:1から1:10さらに1:8)で精製すると、ジオール14(389mg、0.349mmol)が白色のフォーム形状で得られた。C64H61NO17(M+Na)+実測値1138.3837についてHRMS(ESI)を計算したところ、1138.3850m/zであった。
た。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0:1から1:6更に1:4)で精製したところ、アルコール48(98mg、85μmol,85%)が透明なオイル形状で得られた。C71H75NO13(M+Na)+のHRMS(ESI)の計算値は1172.5136で、実測値は1172.5103m/zであった。
Hz,1H),4.04(m,1H),4.02-3.52(m,26H),3.43-3.19(m,4H)。
、実測値では1511.0576m/zであった。
たものをアルゴンでパージして、0℃の温度で、同じ溶媒混合物(1mL)の炭素(20%(w/w)装填、20mg)上のPd(OH)2の懸濁液で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素雰囲気内で18時間攪拌して、濾過・濃縮した。残渣を固相抽出(Chromabond C18、Macherey−Nagal)で精製して、凍結乾燥したところ、四糖類60(6.8mg、9.0μmol、2ステップで89%)が白色固体として得られた。HRMS(ESI)はC26H47NO21(M+Na)+に関して732.2538と計算されたが、実測値では732.2504m/zであった。
れて、アルゴンでパージし、0℃の温度で、同じ溶媒混合体(1ml)内で炭素(20%(w/w)負荷、30mg)上のPd(OH)2で処理した。この懸濁液を水素でパージし、水素雰囲気内で24時間攪拌して、濾過・濃縮した。反応が終了しなかったので、残渣を同じ条件下に再度置いて、室温で48時間攪拌した。この混合物を濾過・濃縮して、残渣を固相抽出(クロマボンド(Chromabond) C18,Macherey−Nagel)で精製して、凍結乾燥を行ったところ、三糖類62(7.3mg、13μmol,2ステップで78%)が白色の固体として得られた。HRMS(ESI)はC26H47NO21(M+Na)+に関して570.2010と計算されたが、実測値では570.2000m/zであった。
実施例1−28:グルコース構成ブロック32の合成
(2− メチル−5−tert−ブチルフェニル)2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−ベンジル−1−チオ−β−Dグルコピラノース(29)をMeOHに溶解して、NaOMe(1.0eq)を加え、その反応混合物を一晩攪拌した。この混合物をIR−120−H+アンバーライト樹脂で中和して、濾過・濃縮して、トルエンで共蒸発させた。その粗トリオールをDMFに溶解した。ベンズアルデヒド・ジメチル・アセタール(2.0eq)と触媒的な量のパラ―トルエンスルホン酸を加えて、その混合物を80℃の温度で2時間攪拌した。この混合物が室温まで冷却された後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。相分離後に、有機相を酢酸エチルを用いて三度抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、濾過・濃縮した。この粗製物をDCMに溶解して、O℃まで冷却し、Bz2O(2.0eq)、DMAP(0.5eq)とトリエチルアミン(4.0eq)を加えた。変換が完全に終了した後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で急冷し、結合した有機層は塩水で洗浄して、MgSO4で濾過・濃縮した。残渣はシリカ・ゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーで精製したところ、化合物(3ステップで88%)が得られた。Rf:0.25(ヘキサン:EtOAc=9:1).[a]D=68.96(c=3.18,CHCl3).);IR(薄層,クロロフォルム):υ=2962,1729,1265,1093cm−1;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.01(ddd,J=5.8,5.3,0.8Hz,2H,HAr),7.60(ddd,J=7.1,2.6,1.3Hz,1H,HAr),7.51(ddd,J=6.0,5.6,2.3Hz,3H,HAr),7.49-7.43(m,2H,HAr),7.43-7.35(m,3H,HAr),7.19(dt,J=6.3,3.1Hz,1H,HAr),7.13(dd,J=6.7,4.0Hz,3H,HAr),7.10-7.04(m,3H,HAr),5.63(s,1HCHO2Ph),5.42-5.32(m,1H,H−2),4.82(d,J=11.9Hz,1H,CHHPh),4.81(d,J=10.2Hz,1H,H−1),4.69(d,J=12.0Hz,1H,CHHPh),4.39(dd,J=10.5,5.0Hz,1H,H−6’),3.94-3.86(m,3H,H−3,H−4,H−6),3.56(dt,J=14.6,4.9Hz,1H,H−5),2.19(s,3H),1.27(s,9H).13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ165.23(C=O),149.66,137.84,137.28,137.03,133.34,132.37,130.07,130.04,129.93,129.90,129.19,128.51,128.43,128.29,128.22,127.71,126.13,125.38(Ar),101.44(CHO2Ph),88.03(C−1),81.64(C−3),79.43(C−4),74.36(CH2Ph),72.25(C−2),70
.66(C−5),68.81(C−6),34.56(CqtBuチオ),31.36(tBu),20.36(CH3チオ);MSESI+−HRMSm/z[M+Na]+は、C38H40O6SNaに関して647.2462と計算されたが、実測値では,647であった。
化合物1の溶液をトルエンで共蒸発させて、アルゴン雰囲気下でDCM(6.5mL)内に溶解した。トリエチルシラン(0.62mL,3.88mmol)とトリフルオロ酢酸無水物(0.27mL、1.94mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.30mL、3.88mmol)を滴下で加えて、反応混合物を攪拌して、室温まで加温した。出発物質が完全に転換された後、溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で急冷した。結合有機層はMgSO4上で乾燥して、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカ・ゲル(ヘキサン/酢酸エチル、9:1−7:3)上でカラム・クロマトグラフィーで精製して、白色フォーム(92%)を得た。MS ESI+−HRMS m/z[M+Na]+は、C38H42O6SNaに関して649.2600と計算されたが、実測値では649.2585であった。
化合物31をアルゴン雰囲気下でDCM(6.5mL)内に溶解した。フルオレニルメチル・クロロフォルメート(8.3g、31.9mmol)とピリジン(3.44mL、42.5mmol)をその溶液に0℃の温度で加えた。出発物質が完全に転換された後、その溶液をDCMで希釈して、1M HCl水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で抽出した。結合有機相はMgSO4上で乾燥して、真空中で溶剤を除去した。その粗生成物をシリカ・ゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製したところ、標記の化合物が得られた。MS ESI+−HRMS m/z[M+Na]+はC53H52O8SNaに関して871.3281と計算されたが、実測値では871.3311であった。
(2−メチル−5−tert−ブチルフェニル)4,6−O−ベンジリデン−1− チオ−β−D−グルコピラノシド(33)をアルゴン雰囲気下でDCM(6.5mL)に溶解した。その溶液に、臭化ベンジルとNaHを0℃の温度でその溶液に加えた。出発物質が完全に転換された後、反応混合物をメタノールで急冷して、エーテルで希釈し、飽和NH4Clで抽出させた。結合された有機相をMgSO4で乾燥して、溶媒は真空中で取り除いた。この粗生成物をシリカ・ゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を得た。MS ESI+−HRMS m/z[M+Na]+はC38H42O5SNaに関して633.2651と計算されたが、観測値では633.2644であった。
(2−メチル−5−tert−ブチルフェニル)2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−
O−ベンジリデン−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(34)をDCMに溶かした溶液に、TFAと水を加えた。完了後、粗生成物をヘキサンで上澄みを移して、副産物を取り除いた。粗生成物は次の反応に用いた。粗生成物の溶液に−15℃の温度で、酢酸、2−クロロ−1−メチルピリジウムヨウ化物及びDABCOを加えた。出発物質が完全に転換された後、その溶液をDCMで希釈し、1M HCl水溶液と飽和NaHCO3水溶液で抽出を行った。結合有機相はMgSO4上で乾燥され、溶媒は真空中で取り除かれた。粗生成物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製したところ、標記の化合物が得られた。粗生成物をアルゴン雰囲気内でDCM(6.5mL)に溶解した。その溶液に、0℃の温度で、9−フルオレニルメチル・クロロ炭酸塩(8.3g、31.9mmol)とピリジン(3.44mL、42.4mmol)を加えた。出発物質が完全に転換した後、その溶液をDCMで希釈し、1M塩酸水溶液と飽和NaHCO3水溶液で抽出した。結合有機相はMgSO4上で乾燥させ、溶媒は真空中で取り除いた。粗生成物をシリカ・ゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製したところ、標記の化合物が得られた。MS ESI+−HRMS m/z[M+Na]+はC48H50O8SNaに関して809.3124と計算されたが、実測値では809.3137であった。
燥して、溶媒は真空中で取り除いた。残渣をシリカ・ゲル(ヘキサン/酢酸エチル、9:1−7:3)上でカラム・クロマトグラフィーで精製したところ、白色のフォームが得られた(94%)。[Christopher E. Martin, Markus W.Weishaupt及びPeter H.Seeberger, Chem.Commun.,2011,47,10260−10262]。
エチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−フルオレニルメトキシカルボニル−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(41)
化合物(39)の溶液に9−フルオレニルメチル・クロロギ酸エステル(8.3g、31.9mmol)とピリジン(3.44mL、42.5mmol)を0℃で加える。出発物質が完全に転換された後、その溶液をDCMで希釈して、1M HCl水溶液とNaHCO3飽和水溶液で抽出を行った。結合した有機相はMgSO4上で乾燥され、溶媒は真空中に取り除かれた。粗生成物をシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を得た。MS ESI+−HRMS m/z[M+Na]+はC44H44O7SNaに関して739.2705と計算されたが、実測値では739.2673であった。
機能化された樹脂はAngrew.Chem.Int.Ed.2013, 52,5858に述べられている手順に従って合成された。
保存液の調製
活性剤溶液:N−ヨードサクシンイミド(1.48g、6.66mmol)及びTfOH(60μL、0.66mmol)をDCM(20mL)とジオキサン(20mL)の混合物に溶解した。
Fmoc脱保護溶液: DMF(v/v)内にトリエチルアミンを20%の割合で溶かした溶液を調製した。
チオグリコシド構成ブロック溶液:0.25mMの構成ブロックを2mLのDCNに溶解した。
継続的光切断フロー・リアクター−基本手順:フロー・リアクターのセットアップは、反応温度を25℃に維持するための冷却器に接続された石英ガラス冷却システム内において、アーク長が27.9cmで電力が450Wの中間圧力水銀ランプ(Hanovia)を紫外線フィルター(Pyrex、305nmで50%の透過率)によって取り囲ませることを含んでいる。フッ化エチレン・プロピレン(FEP)チューブ(内径:0.03インチ、体積:12mL)がこの冷却システムの周りに巻き付けられている。注入ポンプがこのFEPチューブに接続されていて、リアクターを通じて取り入れ口経由で溶媒と樹脂をフラッシングするのに用いられる。固体支持体はフリットによって濾過・除外され製品溶液はプールされ、溶媒は真空中で除去される。紫外線ランプがファンで追加的に冷却されるボックス内に配置されている。
DCMで毎分4mLの流速で洗浄する。裂開を行うために、樹脂を使い捨て注射器(20mL)からリアクター内に注入して、15mL DCMをチューブを通じて押し入れる(流量:毎分500μL)。残った樹脂を洗い出すために、チューブを20mL DCMで洗浄する(流量:毎分500mL)。リアクターを出た懸濁液はフィルターに入り、そこで、樹脂がフィルタリングで取り出され、DCMで洗浄される。チューブは15mLのDCMを用いて流量毎分4mLで再均衡化される。全体の手順は、2回行われる。得られた溶液は真空中で蒸発させられ、粗生成物はHPLC(カラム:Luna silica、流量毎分5mL)で精製される。
精製された糖類をTHFとMeOH(1.2mL,v/v=4:1)の混合物に入れた溶液に、1M LiOH−35% H2O2(150μL、v/v=2:1)を0℃の温度で加えた。この反応混合物を室温まで加温して、その状態で保存した。4時間後、1M
KOH(0.5mL)を加えて、その混合物を攪拌した。反応終了後、その混合物をIR−120−H+アンバーライト樹脂で中和し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOH、酢酸エチル、及び酢酸(5mL:0.75mL:0.25mL)内に溶解し、その後でPd/C(20mg)で処理した。この混合物をアルゴン雰囲気下で30分間、次にH2
雰囲気下で12時間泡立てさせ、濾過・濃縮した。残渣をHPLC(Hypercarbon)で精製して凍結乾燥したところ、糖類(蟻酸塩)が白色の固体として得られた。
実施例1−33の機能化された樹脂(65mg;装填0.385mmol/g;0.025mmol)を合成器の反応容器内に入れて、2mL DCM内で膨張させた。合成シーケンスを開始するために樹脂をDMF、THF、そしてDCM(3回、各2mLで25秒間)連続的に洗浄した。各構成ブロックに対するモジュール1とEmoc脱保護のためのモジュール2を行って、各糖構造を作成した。
所望の化合物を合成した後、その樹脂を固体支持体から開裂した。粗生成物は半予備的HPLC(カラム:Luna−Silica(21x250mm,5μm)を用いて流量5mL/分で精製し、溶出液はヘキサン/エチル酢酸塩で、勾配は20%(5分間)→60%(45分間)→100%(5分間)、検出は210及び280nm)で行われ、目標の二糖類を得た。
カラム:Luna−Hyper−Carbon(21x250mm;5μm)を用いて流量5mL/分で精製し、溶出液は0.1蟻酸水溶液/蟻酸のアセトニトリル溶液で、勾配は10%(5分間)→40%(30分間)→100%(5分間)、検出はELSD)で行われ、目標のオリゴ糖が得られた。
った。
MS ESI+−HRMS m/z[M+H]+はC29H52NO22に関して766.2975と計算されたが、実測値は766.2988であった。
MS ESI+−HRMS m/z[M+H]+はC29H52NO22に関して766.2975と計算されたが、実測値は766.2988であった。
5−アミノ・ペンタニル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α―D− ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β―D−−グルコピラノシル−(1→4)−α―D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド
5−アミノ・ペンタニル・ガラクトピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α―D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル
ウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α―D−グルコピラノシド
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α―D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシルー(1→4)−β−D―グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルー(1→4)−α−D−グルコピラノシド
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(70)
3−アミノプロピル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド
5−アミノペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド
3−アミノプロピル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸
4−アミノブチル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド
は、928.3795
6−アミノ・ヘキサニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド
3−アミノプロピル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
4−アミノブチル−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
6−アミノ・ヘキサニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
4−アミノ・ブチル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D−−グルコピラノシ
ル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド
3−アミノプロピル− α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
6−アミノ・ヘキサニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド
4−アミノブチル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド
4−アミノブチル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド
6−アミノヘキサニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド
生物学的実験
実施例2−1:コードリンク(CodeLink) NHSスライドを用いたマイクロアレイの合成
自動圧電整列ロボット(Scienion社,ベルリン,ドイツ)を用いて、コードリンク(CodeLink) NHSスライド上に意図されたグリカンをスポットし、室温で24時間(PBS内で1%w/v)培養した。スライドをブロック用緩衝液(100mMエタノールアミンを50mM Napi pH>9に入れたもの)内で室温で30分間培養し、毎回水とエタノールを用いて洗浄し、乾燥した。1%(w/v)のウシ血清アルブミンを有するスライドをリン酸緩衝食塩水で1時間、37℃でブロッキングして、3回洗浄してから乾燥した。
一般式(I)の糖類をウサギ抗SP8タイプ血清あるいはヒト肺炎球菌基準血清007sp(英国の国立生物製品基準規制機構(National Institute for Biological Standards and Control))から購入したPneumovax(登録商標)ワクチンで免疫化した287人からプールされた血清)のいずれかで被覆したマイクロアレイ・スライドを培養することで、天然のSP8多糖類が存在している状態と不在の状態のいずれかで、そして、蛍光的にラベルした抗ウサギ(ヤギ抗ウサギIgG−FITC,abcam ab6717)あるいは抗ヒト二次抗体(Alexa Fluor 488ヤギ抗ヒトIgM,Invitrogen A21215,Alexa Fluor 647ヤギ抗ヒトIgG,Invitrogen A21445))を用いて結合実験を行った。
接合体58:約67000m/z(平均で10.7個の四糖分子の混和)
接合体59:約66000m/z(平均で9.6個の四糖分子の混和)
実施例2−4:免疫化手順
マウス(生後6−8週間の雌Balb/cマウス、Charles River)を、フロイントアジュバント(シグマアルドリッチ社、セントルイス,米国)、Alum(ミョウバン)(Alhydrogel, Benntag)を用いるか、あるいはアジュバントを用いないで、100μLの総体積で、0、14、28日目に、実施例2−3で得られたCRM−Sp8接合体(4μg合成グリカンに相当)を用いて免疫化した。免疫応答をグリカン・アレイで観察した。接合体59は、フロイントアジュバントを用いて調製された上記接合体を受領したマウスに、オリゴ糖特有の免疫応答を誘発した。重要なことは、天然のSp8多糖類に対して、マウス#1160からの免疫血清に強い免疫応答が観察されたことである(図5参照)。
BM−Condimed H1(Roche社、ペンツベルク、ドイツ)を用いて、製造者の指示に従ってモノクローナル抗体を作成した。融合した後、限定希釈を行い、続いて2回のサブクローニングを行って、単一クローンを発生させた。グリカン・アレイとELISAによって、抗体生成を観察した。33個のクローンが最終的に分離され、これらは四糖類19とSp8天然多糖類の両方を識別するmAbsを生成した。
高結合ポリブチレン96ウェル・プレート(Corning社,コーニング,米国)を用いてELISAを行った。濃度10μg/mLの濃度でPBSに入れた天然Sp8多糖類(SSIDiagnostica社, コペンハーゲン)を用いて、4℃の温度で20時間、プレートをコーティングした。仔ウシ血清10%(v/v)をPBSに入れたもので37℃の温度で1時間ブロッキングを行い、0.1(v/v)Tween20(PBS−T)を含むPSBで洗浄した。抗Sp8 mAbs(50μL)の細胞培養上澄み液を用いた。プレートを37℃の温度で1時間培養して、PBS−Tで3回洗浄した後、セイヨウワサビ・ペロキシダーゼ(HRP)でラベルした二次抗体(ヤギ抗マウスIgG HRP接合体、dianova社,ハンブルク、ドイツ)で処理した。プレートをPBS−Tで3回洗浄して、製造者の指示に従って、TMB基質(BD Biosciences社,サンノゼ,米国)を用いて、HRP活性を測定した。ELISAで検査したところ、#1160から発生したモノクローナル抗体は、合成糖19と天然Spd多糖類の両方を個別的に識別した。
Biacore T100測定器(GE Healthcare社)で、表面プラズモン共鳴を行った。不導体化に関して、マウス抗体捕捉キットとアミン結合キット(Amine Couplingキット)(GE Healthcare社)を用いて分析を行った。捕捉抗体の約10000応答単位が不動体化された。市場で入手できるマウスIgG(cat. No026502, Invitrogen, Carlsbad, US)を比較セル内でダミーとして固定した(約10000RU)。毎回の実験の前に、50μg/mLのmAb濃縮物を用いて、約800RUのmAb 1H8を捕捉した。毎回の実験操作はPBSを実験用緩衝物として用い、流速を30μLとして、結合時間を60秒
、分離時間を120時間にそれぞれ設定して行った。多糖類は10μg/mLの濃度で、そして糖類18はPBSに20μMで溶解して用いた。モノクローナル抗体mAb 1H8は合成糖類18と天然のSp8多糖類の両方をそれぞれ個別的に識別した(図7参照)。
肺炎連鎖球菌血清タイプ8(ATCC 6308)あるいは血清タイプ1(ATCC 6301)(約4x108Cfu/mL)を、PBS内で室温で10分間254nmの照射で不活性化した。細胞を遠心分離で集めて、PBSで一度洗浄した後、0.5%(w/v)イースト抽出物と20%(v/v)グリセロールを含んでいるTodd Hewitt Broth内で凍結させた。免疫蛍光を調べるために、バクテリア(8x108cfu ST8、あるいは4x108cfu ST1)を解凍させて、遠心分離(16800g、室温で15分間)で集めて、緩衝液A(50mM NaHCO3,100mM NaCl,pH:7.5)で1度洗浄した。細胞を緩衝液A(1mL)内に再懸濁して、フルオレセイン イソチオシアネート(FITC, Sigma−Aldrich)溶液(DMSO内で10mg/mL)で処理して、最終濃度を0.1mg/mLとした。バクテリアを暗闇で37℃の温度で1時間ラベルして、遠心分離で採集し、0.25%(w/v)BSAをPBS(1mL)に溶解したもので2 度洗浄した。ラベリングは、LSM700共焦点レーザー・スカニング顕微鏡(Carl Zeiss Microscopy GmbH,イエナ,ドイツ)を備えたAxio Imager.M2システムを用いて、モニターした。1%(w/v)でPBS(ST8に対して1mL、ST1に対して0.5mL)にBSAを溶解した溶液に細胞を懸濁させ、懸濁液を2つの画分に分けた。これらの懸濁液をアイソタイプ・コントロールとしてYersinia pestisリポ多糖類コア三糖類に対するmAb 1H8あるいはmAb 1E12(IgG1)を用いて処理し、最終mAb濃度を10μg/mLとした。バクテリアを攪拌しながら暗闇で4℃の温度で16時間培養して、1%(w/v)BSAをPBS(0.5mL)に入れたもので洗浄した。これらの細胞をヤギ抗マウスIgG−Alexa635接合体(PBS内に200μLの1%(w/v)で、1:100に希釈したもの、Invitrogen)の溶液内で懸濁して、暗闇で、室温下1.5時間培養して、PSB内に1%(w/v)で入れたBSAとPBS(各0.5mL)で洗浄した。蛍光的にラベルされたバクテリアを蛍光顕微鏡で視覚化して、Zen 2011ソフトウエア(Carl Zeiss Microscopy GmbH)を用いて画像を処理した。図8に示されているように、接合体59による免疫化は天然のSP−8多糖類とST8バクテリアを識別する抗体の形成を誘発する。
肺炎連鎖球菌血清タイプ8(ATCC 6308)、あるいは血清タイプ1(ATCC
6301)あるいは血清タイプ3(PN36,NCTC7978)を、UV不活性化し、FITCでラベルして、蛍光性二次抗体(抗マウスIgG−Alexa635接合体あるいは抗マウスIgM−Alexa680接合体、Invitrogen)で前記の通り処理した(実施例2−8参照)。フロー・サイトメトリーは、FACSCantoIIフロー・サイトメーター(BD Phamingen社,ハイデルベルク,ドイツ)を用いて行われ、FlowJoソフトウエア(Tree Star Inc.,アッシュランド,オレゴン,米国)を用いて分析が行われた。両方のモノクローナル抗体IH8及び1F1は肺炎連鎖球菌血清タイプ8と結合したが、肺炎連鎖球菌血清タイプ1あるいは3とは結合しなかった(図9参照)。モノクローナル抗体と肺炎連鎖球菌血清タイプ8との相互作用は特殊なものであるが、それはアイソタイプ・コントロール抗体により、あるいは肺炎連鎖球菌血清タイプ1あるいは3に対して結合が観察されないからである。
オプソニン化貪食作用による殺菌アッセイは、Romero−Steiner,などによる,Clin.Diagn.Lab.Immunol.,1997, 4. に述べられているように行った。簡単に言うと、HL−60細胞を、報告されている手順に従って(Romero−Steiner等、1997)、N,N−ジメチルホルムアミドを用いて一週間差別化し、OPKA緩衝液(Hank緩衝液、0.1%(w/v)ゼラチン含有)で2回洗浄し、使用の直前に同じ緩衝液内で107細胞数s/mLに希釈した。バクテリアは成長培地(Todd−Hewit broth+0.5(w/v)イースト抽出物)内で、5%CO2下、37℃で対数期(OD 0.2−0.3)まで成長させ、冷凍媒体(15%(v/v)グリセロールを含む成長培地)内で、約106細胞/mLの密度まで希釈し、−80℃の温度で、0.5mL画分内で凍結させた。バクテリアはOPKA緩衝液で希釈して、96ウェル・プレートに分画した(各20μLに1000個の細胞)。バクテリア懸濁物を適切な抗体あるいは抗血清(1:4)希釈液で処理して、37℃の温度で、15分間培養した。補足物ソース(生まれたばかりのウサギ補足物、CedarLane、10μL)と変異HL−60細胞懸濁物(40μL、食菌細胞/バクテリア比率400:1)を加えて、それらの懸濁物を振動(220rpm)を加えながら、37℃の温度で45分間培養した。オプソニン化貪食作用は3回行われた。各ウェルの内容物の10%をColumbia Agarプレートに入れて、37℃/5% CO2の条件下でコロニー数をカウントした。コントロール(比較対象)ウェルには抗体や補足物ソースを用いなかった。
化合物19,49、90、60、62、55及び57を含めてSP8莢膜多糖類が存在している場合と不在の場合の両方で、実施例2−1に示した様に合成されたマイクロアレイ・スライドを培養して、結合実験を行った。
天然Sp8多糖類(Yano and Pirofski(2011),Clin,Vaccine Immunol,18(1),59−66)に対して発生させたマウス・モノクローナル抗体28H11(IgM)を結合のために、異なる希釈度で、10μg/mLの肺炎連鎖球菌タイプ8CPSを加える場合と加えない場合で用いたことを除けば、上に述べた様に(実施例2−1及び2−2参照)作製した。検出用に二次抗体として、ロバ抗マウスIgM Alexa Fluor(登録商標)594接合体(dianova社,ハンブルク,ドイツ)を用いた。
オリゴ糖(量は以下に記す通り。通常0.2μmol)を無水DMSOと無水ピリジン(100−200μL)の1:3(v/v)混合物に加えて攪拌した溶液に、アジピン酸ビス(4−ニトロフェニル)(糖分の量に対して12当量、通常2.4μmol)とトリエチルアミン(10μL)を加えた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温で2時間攪拌した。この混合物をショック凍結し、凍結乾燥した。残渣をクロロフォルム(4x0.5mL)とジクロロメタン(4x0.5mL)と共に粉砕し、溶媒としてDMSOを用いて新しい反応チューブに移し、再度凍結乾燥を行った。CRM197(3mg、52nmol)は、遠心フィルター(10kDa MWCO、Milipore社,ダムシュタット,ドイツ)を用いて0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液pH8.0に対して2回透析し、約300μLに濃縮し、活性化されたオリゴ糖に加えた。この混合物を室温で16時間攪拌して、水に対して4回透析を行った(上記参照)。解析のために1つの画分を取り出して、その混合物をリン酸緩衝生理食塩水に対して3回透析を行った。この複合糖質をMALDI−TOF MS(図13参照)、SDS−PAGE及びWestern Blotで解析した。
四糖類18: 2.6μmol (1.9mg)
四糖類60: 2.1μmol (1.5mg)
六糖類57: 1.9μmol (2.0mg)
接合体CRM197−18: 約65503m/z(平均で8.8個の四糖類分子の混和)
接合体CRM197−60:約68281m/z(平均で12.9個の四糖類分子の混和)
接合体CRM197−57: 約63535m/z(平均で4.6個の六糖類分子の混和)
ウサギ(グループあたりn=3)を0日目と14日目に複合糖質CRM197−18、CRM197−60あるいはCRM197−57(1回の投与量:10μgグリカン)あるいはCRM197(100μg)を用いて複数の箇所に皮下注射で免疫化を行った。血清は0、14、21目に採取された。免疫化検査の結果は図25に要約して示す。
び肺炎連鎖球菌タイプ8CPSに対して著しい免疫応答を示した。このように、全ての接合体はウサギにおける肺炎連鎖球菌に対する免疫性を誘発した。
Claims (15)
- 一般式(I)に示される糖類であって、
V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH2 (I)
この式において
xは1,2,3及び4から選択される整数であり
V*−は、H−、H−Ux−、あるいはH−Ux+1−Ux−を示し、
R#は、−COOH、あるいは−CH2OHを示し、
Lは、−(CH 2 ) o −を示し、oは1から10までの間の整数である、
糖類、あるいは薬学的に許容されるその塩。 - R#は、−COOHを示している、請求項1記載の糖類。
- V*−は、H−Ux+1−Ux−を示している、請求項1または2記載の糖類。
- V*−は、H−Ux−を示している、請求項1または2記載の糖類。
- V*−は、H−を示している、請求項1または2記載の糖類。
- xは、3を示している、請求項1から5いずれか1項に記載の糖類。
- 以下で構成される群から選ばれる請求項1記載の糖類:
α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(10)
β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(18)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)− β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(19)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(60)
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(20)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D―ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(21)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(22)
α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−β−D−グルコイラノシル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(55)
α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロネート−(1→4)−β−D−グルコイラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2−アミノ)エタノール(57)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(63)
5−アミノ・ペンタニル ガラクトピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(64)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(65)
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D− グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(66)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(67)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(68)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(69)
5−アミノ・ペンタニル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(70)
3−アミノプロピル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)− α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(71)
5−アミノ・ペンタニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(72)
3−アミノプロピル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(73)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシルウロン酸(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシルウロン酸(74)
4−アミノブチル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシド(75)
6−アミノ・ヘキサニル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(76)
3−アミノプロピル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D―グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(77)
5−アミノ・ペンタニル β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(78)
4−アミノブチル α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D―グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(79)
3−アミノプロピル α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D―グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(80)
6−アミノ・ヘキサニル β−D―グルコピラノシル−(1→4)−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−α−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(81) - 請求項1に記載の一般式(I)の糖類を含む、−O−L−NH2基の窒素原子を介して免疫原性担体に共有結合されている接合体。
- 請求項8に記載の接合体であって、前記接合体は、一般式(X)で示され、
[V*−Ux+3−Ux+2−Ux+1−Ux−O−L−NH−W]m−CRM197 (X)
この式において、
mは2から18までの範囲であり、
−W−は以下から選択され
aは1から10の範囲の整数を示し、
bは1から4までの範囲の整数を示し、及び、
V*、Ux+3、Ux+2、Ux+1、Ux、x及びLは、請求項8が引用する請求項1に定義されている意味を有する、接合体。 - ヒト及び/又は動物宿主に防御免疫応答を発生させるために使用する請求項1から7のいずれか1項に記載の糖類、あるいは請求項8または9記載の接合体。
- 莢膜多糖類に以下の糖フラグメントの1つを含むバクテリアを伴う疾病の予防及び/又は治療に使用するための請求項1から7のいずれか1項に記載の糖類、あるいは請求項8または9記載の接合体:
α−D−Glcp−(1→4)−α−D−Galp−(1→4)−β−D−GlcAp−(1→4)−β−D−Glcp、
β−D−Glcp−(1→4)−α−D−Glcp−(1→4)−α−D−Galp−(1→4)−β−D−GlcAp、
β−D−GlcAp−(1→4)−β−D−Glcp−(1→4)−α−D−Glcp−(1→4)−α−D−Galp、
α−D−Galp−(1→4)−β−D−GlcAp−(1→4)−β−D−Glcp−(1→4)−α−D−Glcp。 - 前記バクテリアは肺炎連鎖球菌血清タイプ8である、請求項11に記載の使用するための糖類あるいは使用するための接合体。
- 前記バクテリアを伴う疾病は、肺炎、髄膜炎、中耳炎、菌血症並びに慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、慢性関節炎、及び慢性結膜炎の急性悪化を含む群から選ばれる、請求項11に記載の使用するための糖類あるいは使用するための接合体。
- 薬学的に許容されるアジュバント、抗凍結剤、凍結乾燥防止剤、賦形剤及び/又は希釈剤の少なくとも1つと共に使用される、請求項1から7のいずれか1項に記載の糖類あるいは請求項8または9に記載の接合体を含むワクチン。
- 肺炎連鎖球菌血清タイプ8に対する抗体を検出するための免疫学的アッセイのマーカーとして使用するための請求項1から7のいずれか1項に記載の糖類。
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