JP6521463B2 - 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 - Google Patents
流動層を用いるグリニャール試薬の調製 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6521463B2 JP6521463B2 JP2016522537A JP2016522537A JP6521463B2 JP 6521463 B2 JP6521463 B2 JP 6521463B2 JP 2016522537 A JP2016522537 A JP 2016522537A JP 2016522537 A JP2016522537 A JP 2016522537A JP 6521463 B2 JP6521463 B2 JP 6521463B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solvent
- range
- reactor
- magnesium
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 title claims description 73
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 title claims description 59
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 113
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 109
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 53
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 50
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical group COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 23
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical group ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- -1 cyclohexyl halide Chemical class 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSMRKVAAKZIVQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1Br DSMRKVAAKZIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- QAIVKBPTIPYRFR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Mg]c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C)[Mg]c1ccccc1 QAIVKBPTIPYRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005339 levitation Methods 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、グリニャール試薬の調製方法であって、反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、およびマグネシウム粒子を少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させることを含み、流体が、添加時の粒径が10〜1000μmの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、この方法の少なくとも一部で0.1〜0.3cm/sの範囲の流速で流れる溶媒を含む方法を提供する。
本明細書で使用されるとき、流体とは、溶媒の流速が固体粒子の沈降速度より大きいときに、固体粒子と溶媒の混合物から得られるものである。例えば、「流動層」または「流動床」という用語は、粒子の層であって、溶媒がその層を重力に抗して、層が緩み、粒子−溶媒混合物があたかも流体のように挙動するような流速で流れる、粒子の層を意味する。一実施形態では、マグネシウム粒子の層全体が流体のような挙動する。別の実施形態では、本プロセスの少なくとも一部で、有機ハロゲン化物溶液の流速がマグネシウム粒子の沈降速度より大きいとき、マグネシウム粒子の層全体が流体のように挙動する。本願との関連で、「本プロセスの少なくとも一部で」という用語は、本プロセスの実施中に、少なくともある相、場所もしくは時間において、示された粒径の粒子と、示された流速で流れる溶媒との組み合わせから流体が形成されることを意味するものであって、継続している反応や反応物質の補給もまた異なる組み合わせをもたらし得ることから、必ずしも、本プロセスの実施中における任意のそのような相、場所または時間においてとは限らないと理解される。特にMg粒子の粒径は、粒子が反応の間に消費されるため、プロセスの経過時間とともに変化するであろうし、したがって、粒子径に依存する最適流速も変化し得る。
さらに別の実施形態では、タイプI(AT1)アンジオテンシン受容体に特に親和性が高いアンジオテンシンII受容体拮抗薬(より一般的には、「ARB」またはアンジオテンシン受容体ブロッカーと呼ばれる)であるバルサルタンがスキーム2にしたがって製造される。
上記スキーム2は、安価で商業的に入手可能なO−アニス酸を用いるバルサルタンの合成を示す。中間工程の1つが、流動化マグネシウム粒子によるブロモ−4−(ジメトキシメチル)ベンゼンのグリニャール試薬(これは、流動層を用いる連続法でオキサゾリン化合物(12)とさらに反応させることができる)の生成に関わっている。一実施形態では、医薬出発物質(シントンA)からのグリニャール試薬が基質(シントンB)との反応のために連続的に調製される。下記スキーム3a〜3bは、有効な薬剤生成物のアリスケレンの製造におけるグリニャール試薬の使用を示している。図5は、シントンAのシントンAグリニャール試薬への90%超の転化を示すガスクロマトグラムである。
ここで、以下の非限定的実施例により本発明をより詳しく説明する。当業者であれば、本明細書に示した開示に矛盾しない追加の実施形態を思い描くであろうことは理解される。
本明細書中の何れの用語も、特許請求の範囲に記載されていない何れかの要素を本発明の実施にとって不可欠であることを示すものと解釈すべきでない。本明細書には、本発明を実施するための、本発明者らに知られているベストモードを含む、本発明のいくつかの実施形態が記載されている。前記記述を読めば、当業者には、これらの実施形態の変形が自明となり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形を適宜使用することを想定し、本発明者らは、本発明が本明細書中に具体的に記載されているものとは異なって実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に表記されている主題のあらゆる改変および均等物を含む。さらに、本明細書に別段の記載がなければ、あるいは文脈上明確に矛盾しなければ、または当業者によって明確に(物理的に)不可能であると認められなければ、その全ての可能な変形における上記要素と実施形態のあらゆる組み合わせ、すなわち本発明を実施する好ましい方法は本明細書に開示されているとみなされ、本発明によって包含される。
使用機器:アジレント・テクノロジーズ(Agilent technologies)(7693シリーズ)オートサンプラーを具備したアジレント・テクノロジーズのガスクロマトグラフ(7890Aシリーズ)。
フラッシング剤:アセトニトリル
勾配:50℃に2分間;20℃/minで280℃へ;その後280℃で5分間
GCに直接注入することにより、CPMEまたはTHF中0.5%(体積/体積)の試料を分析した(マイクロピペットを用い、2mlの溶媒中に10μlの試料)。
パラメータ:
カラム組成:ガラス
カラム長:41cm
カラム内径:0.9cm
カラム容積:29mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソン(Gilson)HPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック(Swagelok)1/16”SS管、1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:ステンレス鋼
カラム長:49.5cm
カラム内径:1.1cm
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積:47mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm SS
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック1/16”SS管、1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:3つの球状部を有するガラス
カラム長:41cm
カラム内径:0.9cm
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積:29mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック1/16”SS管、内径1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、内径2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:金属
カラム長:106cm
カラム内径:1.1cm
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積:100.73mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック1/16”SS管、1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:金属
カラム長:58cm
カラム直径:1.1cm
カラム容積:55mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド10mL
再充填:125ms
圧縮率:46
Claims (33)
- グリニャール試薬の連続的な調製方法であって、
反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、および
前記マグネシウム粒子を少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させて前記グリニャール試薬を生成させること
を含み、
前記流体が、添加時の粒径が10〜1000μmの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、前記溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、0.1〜0.3cm/sの範囲の流速で流れる前記溶媒を含み、
前記反応器が50℃〜150℃の範囲の温度に維持される、方法。 - 前記溶媒が少なくとも1種の有機ハロゲン化物を含む請求項1に記載の方法。
- 前記流体を前記少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させる請求項1または2に記載の方法。
- 前記溶媒は液体である請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は気体である請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子は、粒径が100〜500μmの範囲にある請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子は、粒径が200〜400μmの範囲にある請求項6に記載の方法。
- 前記溶媒は、少なくとも1種のエーテル性溶媒をさらに含む請求項2に記載の方法。
- 前記エーテル性溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンから選択される請求項8に記載の方法。
- 前記溶媒は、本プロセスの少なくとも一部で、前記マグネシウム粒子の沈降速度より大きい速度で流れる請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している本プロセスの一部で0.1〜0.2cm/sの範囲にある請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マグネシウムが反応器カラムに含有され、溶媒が前記マグネシウムと接触させるため前記反応器にポンプで送られ、かつそのような接触が0.1〜10分の範囲の滞留時間を有する請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滞留時間が0.5〜3分間の範囲にある請求項12に記載の方法。
- 前記反応器が75℃〜125℃の範囲の温度に維持される請求項1に記載の方法。
- 反応器カラム内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、
前記マグネシウム粒子を少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させること、および
前記グリニャール試薬を基質と接触させること
を含む連続的な方法であって、
前記流体が、添加時の粒径が10〜1000μmの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、前記溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、前記方法の少なくとも一部で0.1〜0.3cm/sの範囲の流速で流れる前記溶媒を含み、
前記反応器が50℃〜150℃の範囲の温度に維持される、前記方法。 - 前記溶媒が少なくとも1種の有機ハロゲン化物を含む請求項15に記載の方法。
- 前記流体を前記少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させる請求項15または16に記載の方法。
- グリニャール試薬が流れて静止している前記基質と接触する請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- マグネシウム粒子と溶媒からなる前記流体が、前記基質と反応しているグリニャール試薬を連続的に補給する請求項18に記載の方法。
- 前記溶媒は液体である請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は気体である請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
に記載の方法。 - 前記粒子は、粒径が100〜500μmの範囲にある請求項21に記載の方法。
- 前記粒子は、粒径が200〜400μmの範囲にある請求項22に記載の方法。
- 前記溶媒は、少なくとも1種のエーテル性溶媒をさらに含む請求項16に記載の方法。
- 前記エーテル性溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンから選択される請求項24に記載の方法。
- 前記溶媒の流速は、前記マグネシウム粒子の沈降速度より大きい請求項15〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している前記方法の少なくとも一部で0.1〜0.2cm/sの範囲にある請求項26に記載の方法。
- 前記マグネシウムが反応器に含有され、溶媒が前記マグネシウムと接触させるため前記反応器に送られ、かつそのような接触が前記グリニャール試薬を活性化するのに十分な長さの滞留時間を有する請求項1〜14または15〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滞留時間が0.1〜10分間の範囲である請求項28に記載の方法。
- 前記滞留時間が0.5〜3分間の範囲にある請求項29に記載の方法。
- 前記反応器が75℃〜125℃の範囲の温度に維持される請求項15に記載の方法。
- 流動層反応器内で前記マグネシウム粒子を前記有機ハロゲン化物と反応させることによって、グリニャール試薬の調製中、均一な温度勾配が維持される請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が塩化メチルである、請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13173979.9 | 2013-06-27 | ||
EP13173979 | 2013-06-27 | ||
PCT/EP2014/063704 WO2014207206A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-06-27 | Preparation of grignard reagents using a fluidized bed |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018229321A Division JP2019055987A (ja) | 2013-06-27 | 2018-12-06 | 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016525504A JP2016525504A (ja) | 2016-08-25 |
JP6521463B2 true JP6521463B2 (ja) | 2019-05-29 |
Family
ID=48699609
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016522537A Active JP6521463B2 (ja) | 2013-06-27 | 2014-06-27 | 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 |
JP2018229321A Pending JP2019055987A (ja) | 2013-06-27 | 2018-12-06 | 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018229321A Pending JP2019055987A (ja) | 2013-06-27 | 2018-12-06 | 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9550797B2 (ja) |
EP (1) | EP3013836B1 (ja) |
JP (2) | JP6521463B2 (ja) |
CN (1) | CN105377858B (ja) |
AU (1) | AU2014300955B2 (ja) |
BR (1) | BR112015032514B1 (ja) |
CA (1) | CA2914899C (ja) |
ES (1) | ES2683245T3 (ja) |
PT (1) | PT3013836T (ja) |
WO (1) | WO2014207206A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106279216A (zh) * | 2016-04-06 | 2017-01-04 | 海正化工南通股份有限公司 | 一种邻氯苄基氯化镁的合成办法 |
DE102016206211B4 (de) * | 2016-04-13 | 2018-12-27 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Grignard-Addukten und Vorrichtung zu dessen Durchführung |
KR20220132520A (ko) * | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 가부시키가이샤 도쿠야마 | 할로겐화 탄화수소 마그네슘 화합물의 제조 방법, 및 제3급 알코올 화합물 및 유기 규소 화합물의 제조 방법 |
CN112724164B (zh) * | 2021-01-05 | 2023-07-04 | 兰州康鹏威耳化工有限公司 | 一种格氏试剂的连续制备方法 |
JP7404606B2 (ja) | 2021-03-19 | 2023-12-26 | 国立大学法人北海道大学 | 有機金属求核剤の製造方法、及び有機金属求核剤を用いる反応方法 |
JPWO2022224950A1 (ja) * | 2021-04-22 | 2022-10-27 | ||
WO2023152332A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Chemium Sprl | Method for the production of organometallic compounds |
CN116178400B (zh) * | 2023-04-28 | 2023-12-05 | 研峰科技(北京)股份有限公司 | 格氏试剂烯丙基溴化镁制备工艺 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2464685A (en) | 1946-12-02 | 1949-03-15 | Diamond Alkali Co | Continuous grignard method |
DE1293767B (de) * | 1967-08-26 | 1969-04-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Grignard-Verbindungen |
US3911037A (en) * | 1973-11-21 | 1975-10-07 | Nalco Chemical Co | Continuous Grignard reactors |
US4105703A (en) * | 1975-06-06 | 1978-08-08 | Oxon Italia S.P.A. | Continuous process for the production of cyclohexyl magnesium halides |
JPS5818323A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | アルコ−ル類の製造方法 |
JPS62227498A (ja) * | 1986-03-31 | 1987-10-06 | Kurita Water Ind Ltd | 流動床式嫌気性処理装置 |
DE4027608A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-chlor-2-(1-chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlor-phenyl)-propan-2-ol und/oder 2-(1-chlor-cyclopropyl)-2-(2-chlor-benzyl)-oxiran |
MY119161A (en) * | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
EP0729931B1 (en) * | 1995-03-03 | 1998-08-19 | Dow Corning Corporation | Process for the preparation of 1,5-hexadiene |
US6124500A (en) * | 1998-03-09 | 2000-09-26 | Rohm And Haas Company | Process for synthesizing benzoic acids |
JP2000229982A (ja) * | 1998-12-07 | 2000-08-22 | Mitsubishi Chemicals Corp | ビニルフェニルマグネシウムハライド類の連続的製造方法 |
WO2001009083A1 (de) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Speedel Pharma Ag | Herstellung von n-substituierten 2,7-dialkyl-4-hydroxy-5-amino-8-aryl-octanoylamiden |
WO2001085329A2 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Upfront Chromatography A/S | A bed adsorption system |
JP4774775B2 (ja) * | 2005-03-23 | 2011-09-14 | 日亜化学工業株式会社 | トリアルキルガリウムの製造方法 |
CN102603775B (zh) * | 2012-01-20 | 2015-08-05 | 上海海嘉诺医药发展股份有限公司 | 一种连续制备格氏试剂的装置及使用该装置进行格氏试剂连续制备的方法 |
US9090537B2 (en) * | 2012-02-17 | 2015-07-28 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of aliskiren |
-
2014
- 2014-06-27 WO PCT/EP2014/063704 patent/WO2014207206A1/en active Application Filing
- 2014-06-27 BR BR112015032514-9A patent/BR112015032514B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-27 CN CN201480036803.0A patent/CN105377858B/zh active Active
- 2014-06-27 AU AU2014300955A patent/AU2014300955B2/en active Active
- 2014-06-27 ES ES14733203.5T patent/ES2683245T3/es active Active
- 2014-06-27 PT PT14733203T patent/PT3013836T/pt unknown
- 2014-06-27 CA CA2914899A patent/CA2914899C/en active Active
- 2014-06-27 JP JP2016522537A patent/JP6521463B2/ja active Active
- 2014-06-27 EP EP14733203.5A patent/EP3013836B1/en active Active
- 2014-06-27 US US14/899,445 patent/US9550797B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-06 JP JP2018229321A patent/JP2019055987A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2914899C (en) | 2022-08-30 |
BR112015032514A2 (pt) | 2017-07-25 |
CA2914899A1 (en) | 2014-12-31 |
AU2014300955B2 (en) | 2019-08-22 |
WO2014207206A1 (en) | 2014-12-31 |
EP3013836A1 (en) | 2016-05-04 |
US20160137669A1 (en) | 2016-05-19 |
PT3013836T (pt) | 2018-10-23 |
BR112015032514B1 (pt) | 2021-01-26 |
CN105377858A (zh) | 2016-03-02 |
AU2014300955A1 (en) | 2016-02-18 |
US9550797B2 (en) | 2017-01-24 |
CN105377858B (zh) | 2017-11-21 |
JP2016525504A (ja) | 2016-08-25 |
EP3013836B1 (en) | 2018-06-20 |
ES2683245T3 (es) | 2018-09-25 |
JP2019055987A (ja) | 2019-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6521463B2 (ja) | 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 | |
US9115044B2 (en) | Method for producing trans-1-chloro-3,3,3-trifluoropropene | |
JP6364029B2 (ja) | 1,1,2,3−テトラクロロプロペンの製造方法 | |
CA2594503A1 (en) | Method for carrying out continuous ring closing metatheses in compressed carbon dioxide | |
JP4778710B2 (ja) | パラジウム触媒が充填されたフローリアクターを用いるカップリング反応 | |
Roh et al. | Trifluoroethylation of Alkynes: Synthesis of Allylic‐CF3 Compounds by Visible‐Light Photocatalysis | |
JP2017039750A (ja) | シクロプロパン誘導体の生成方法 | |
CN106414419A (zh) | 利用多相催化的螯合控制的非对映选择性加氢 | |
JPWO2009054356A1 (ja) | シアノヒドリン化合物の製造方法およびα‐ヒドロキシエステル化合物の製造方法 | |
JP2019501914A (ja) | ハロゲン化アルカンを調製するための改善されたプロセス | |
JP4547133B2 (ja) | ヨウ化トリフルオロメタンの製造方法およびその装置 | |
Rubert et al. | The applications of organozinc reagents in continuous flow chemistry: Negishi coupling | |
US8471052B2 (en) | High-yield production of organic nitriles | |
US20180327431A1 (en) | Method for the selective synthesis of trialkoxysilanes | |
TW202033482A (zh) | 全氟環烯烴化合物之製造方法 | |
JP7158001B2 (ja) | ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法 | |
CN105037340B (zh) | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 | |
JP4741823B2 (ja) | マイクロリアクターを用いたカルボニル化合物の製造法 | |
RU2318792C2 (ru) | Способ получения 1,2-дихлор-3,3,4,4,5,5-гексафторциклопентена | |
Watts et al. | Application of Microreactor Methodology for Organic Synthesis | |
WO2010137641A1 (ja) | フェノールの製造方法 | |
JP2002030070A (ja) | ピリジン類のβ−アルキル化方法 | |
TW201827128A (zh) | 觸媒、及其製造方法、以及光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170614 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180619 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180807 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181206 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190402 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190419 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6521463 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |