JP6518198B2 - 薬物放出のための化合物及び組成物 - Google Patents
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Description
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み;
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、物品を特徴とする。
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する。
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み;
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、方法を特徴とする。
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する。
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み;
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、を含む混合物を特徴とする。
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する。
組成物が、
(a)式(I)
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み;
R1は、Bio2が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び
(b)(a)の化合物が可溶性である適切な媒体
を含み、
前記組成物が、Bio1及び/又はBio2を形成するために使用されたいずれの生物学的に活性な薬剤も実質的に含まず、ここで、該生物学的に活性な薬剤は、式(I)の化合物に含まれることはない、
方法を特徴とする。
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio2は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する。
本明細書に記載される化合物は、オリゴマーのセグメントであるLINK1部分を含む。「オリゴマーのセグメント」又は「オリゴ」とは、比較的短い長さの一つ又は複数の反復単位、通常、約50未満の単量体単位及び60〜2000ダルトンの分子量を意味する。LINK1部分は、多官能性ではあるが、好適には二官能性を有し、例えば、Bio1及び/又はBio2などの生物学的に活性な薬剤に対して共有結合の形成を可能とする。カップリングセグメントは、ジオール、ジアミン及び/又はアミン基とヒドロキシル基の両方を含有する化合物から選択される前駆体モノマーの群から合成することができる。カップリングセグメント中に組み込むことができる前駆体は、限定されないが、エチレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ヘキサメチレンジオール、1,5-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール、1,4-シクロヘキサンジオール、l,4-シクロヘキサンジメタノール、トリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)ジアミン、リジンエステル、シリコーンジオール及びジアミン、ポリエーテルジオール及びジアミン、カーボネートジオール及びジアミン、ジヒドロキシビニル誘導体、ジヒドロキシジフェニルスルホン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン、3,3-ジアミノ-n-メチルジプロピルアミン、1,4-ジアミノブタン、1,7-ジアミノヘプタン、2,2,4-トリメチルヘキサメチレンジアミン、及び1,8-ジアミノオクタンを含む。あるいは、Link1は、ジイソシアネート、ジカルボキシレート、ジエステル、及びジカーボネートなどの二官能求電子性である部分から形成することができる。
好適な生体(バイオ)成分は、以下の分類及び例に限定されないが、抗炎症剤:非ステロイドオクサセプロール(Oxaceprol)、ステロイドエノキソロン;抗血栓剤:チロフィバン、ロトラフィバン;抗凝固剤:ヘパリン;抗増殖剤:アシビシン及びアルケレン(alkeren);抗微生物剤: フルオロキノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン及びトロバフロキサシン及び他のフルオロキノロン、並びに抗増殖剤、例えばパクリタキセルを含む。代表的な生体成分は、限定されないが、表1及び2において提供される。
1種又は複数種(例えば2種以上)の本発明の化合物(例えば、式(I)又は(I-A)の化合物)に加えて、本発明の物品のコーティングされた表面は、さらに遊離の生物学的に活性な薬剤、例えば抗生剤を含有してもよい。抗生剤の例は:アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン(1種又は複数種)、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン(micronomicin)、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド(streptonicozid)、及びトブラマイシン;アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール(chloramphenicol palmirate)、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール;アンサマイシン、例えばリファンピン、リファブチン、リファペンチン、及びリファキシミン;β-ラクタム、例えばアミジノシリン(amidinocillin)、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン(floxicillin)、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩(penethamate hydriodide)、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラガミン(penicillin G hydragamine)、ペニシリンGカリウム、ペニシリンG、プロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン(penicillin V hydrabamine)、ペニメピシクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン(pivapicillin)、プロピシリン、キナシリン(quinacillin)、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリン; カルバペネム、例えば、イミペネム;セファロスポリン類、例えば、1-カルバ(デチア)セファロスポリン、セファクター(cofactor)、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン、セファロチン、セファクロール、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタメト、及びセフェピム;セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタン、及びセホキシチン;モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム、及びチゲモナム;オキサセフェム、例えば、フロモキセフ、及びモキソラクタム;リンコサミド、例えば、クリンダマイシン、及びリンコマイシン;マクロライド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン(1種又は複数種)及び誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン(primycin)、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、及びトロレアンドマイシン;ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンズラシジン、エニロマイシン(enylomycin)、フサファンギン、グラミシジン(1種又は複数種)、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ-メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン(1種又は複数種)、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン;テトラサイクリン、例えば、スピサイクリン(spicycline)、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン(clomocycline)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ガメサイクリン(guamecycline)、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、ピパサイクリン(pipacycline)、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノサイクリン(senociclin)及びテトラサイクリン;並びに、2,4-ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム及びトリメトプリム;ニトロフラン、例えば、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール(nifurtoinol)及びニトロフラントイン;スルホンアミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン-β、クロラミン-T、ジクロラミン-T、ホルモスルファチアゾール、N2-ホルミル-スルフィソミジン、N4-β-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、4'-(メチル-スルファモイル)スルファニルアニリド、p-ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン(sulfachrysoidine)、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファジクルアミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、4-スルファニルアミドサリチル酸、N4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、N-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン、及びスルフィソキサゾール;スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン(acediasulfone)、アセトスルフォン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルフォン、ソラスルホン、スクシスルホン(succisulfone)、スルファニル酸、p-スルファニリルベンジルアミン、p,p'-スルホニルジアニリン-N,N'ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾールスルホン;リポペプチド、例えば、ダプトマイシン;オキサゾリドン、例えば、リネゾリド;ケトライド、例えば、テリスロマイシン;並びに様々な抗生物質、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン-クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルフォサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン、キシボルノール、シクロセリン、ムピロシン及びツベリンを含む。
本発明の化合物は、当該技術分野において公知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物(例えば、式(I)又は式(I-A)の化合物)を調製するための一般の合成手順の例は、限定されないが、スキームAにおいて提供される。
いくつかの実施形態では、例えば成形物品において必要な機械的性質を得るためにベースポリマーとの混合物を調製することが望ましい場合がある。好適には、本発明のポリマーを外側のポリマー境界面のnm範囲内に集中させ、ベースポリマーと熱力学的に適合するようにして相分離を防ぐように設計される。
本明細書に記載される化合物は、成形品のコーティングとして使用することができる。いずれの成形品も本発明の化合物、組成物及び/又は混合物でコーティングすることができる。例えば、医療などで、体液と接触するのに適した物品は、本明細書に記載される組成物を使用してコーティングすることができる。接触の期間は、例えば外科用器具のように短いこともあるし、インプラントなどの物品のように長期間使用する場合もある。医療デバイスは、限定されないが、カテーテル、ガイドワイヤー、血管内ステント、ミクロ粒子、電気リード、プローブ、センサー、薬剤デポ、経皮パッチ、血管パッチ、血液バック、整形外科用器具(例えば、ネジ及びプレート)、ヘルニアメッシュ、眼科用デバイス(すなわち、涙点プラグ、コンタクトレンズ)、膣用スリング及び管類を含む。
シプロフロキサシンHCl(1 mol)及びトリチルクロリド(2.2 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、クロロホルム(1 L)中、室温で撹拌した。溶液中にトリエチルアミン(3.2 mol当量)を滴下添加し、N2下において、4時間、室温で撹拌した。
反応フラスコ中にメタノール(500 mL)を添加し、N2下において、1.5時間、50℃で加熱した。1.5時間の反応の終わりに、反応フラスコを室温へと冷却した。得られた溶液を水(2×2L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶液に少量のメタノールを添加し、反応フラスコを一晩冷蔵庫に置いた。生成物をろ過により収集した(化合物1)。
化合物1(2.1 mol)及びDMAP(1.05当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にトリエチレングリコール(1 mol当量)を滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、1週間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(4 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をクロロホルムで2回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にクロロホルム:水混合物(1.3:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
化合物2: HPLC (移動相 H2O/TFA 及び MeCN/TFA)19.857 分。ナトリウム分析 = 1240 ppm。1H NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) 1.06-1.22(CH 2 -CH,シプロフロキサシン)、3.32 (CH 2 -NH,シプロフロキサシン)、3.41(CH 2 -N-,シプロフロキサシン)、3.56 (CH-,シプロフロキサシン)、3.64 (O-CH 2 -CH 2 -O, TEG)、3.72 (CH 2 -O, TEG)、4.24 (CH 2 -OOC, TEG)、7.33 (HC=C-N,シプロフロキサシン)、7.49 (HC=C-F,シプロフロキサシン)、8.31 (N-C(H)=C(CO)-COO-,シプロフロキサシン)。19F NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) -124.8 (HC=C-F,シプロフロキサシン)
化合物1(1 mol)及びDMAP(0.505 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にトリエチレングリコール(10 mol当量)を滴下添加した。反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(4.1 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、1週間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体をクロロホルム(1.5% w/v)中に溶解し、クロロホルムで充填されたシリカ樹脂カラム上に載せた(50:1 w/w シリカ:固体生成物)。移動相としてクロロホルムを使用して、不純物をカラムを通して溶離し、その後、移動相を5%メタノールを含むクロロホルムに切り替えて、生成物を溶離した。生成物に相当する画分を収集し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を完全に除去して、固体生成物を得た。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(20 mL)を添加し、混合物を撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(2 mol当量)を滴下添加し、溶液を0.5〜1時間、室温で撹拌した。溶液に水(40 ml)を添加し、十分に混合して、水相を収集した。水による抽出を有機相において繰り返し行い、2つの水相を合わせた。
飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液を-20℃に凍らせて、生成物を凍結乾燥により戻した。
化合物3: HPLC (移動相 H2O/TFA 及び MeCN/TFA) 19.090分。ナトリウム分析 = 1870 ppm。質量分析(m/z) 464.2。1H NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) 1.06-1.24(CH 2 -CH,シプロフロキサシン)、3.14 (CH2-CH 2 -O-CH 2 -CH2, TEG)、3.30 (CH 2 -NH,シプロフロキサシン)、3.41(CH 2 -N-,シプロフロキサシン)、3.56 (CH- 及び CH 2 -OH,シプロフロキサシン 及び TEG, それぞれ)、3.68 (O-CH 2 -CH 2 -O 及び CH 2 -O, TEG)、4.27 (CH 2 -OOC, TEG)、7.42 (HC=C-N,シプロフロキサシン)、7.77 (HC=C-F,シプロフロキサシン)、8.43 (N-C(H)=C(CO)-COO-,シプロフロキサシン)。19F NMR (300 MHz, dDMSO) δ (ppm) -124.5 (HC=C-F,シプロフロキサシン)。
化合物1(1.1 mol)及びDMAP(0.53 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ポリ(エチレングリコール)メチルエステル又はポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(1 mol当量)をジクロロメタン(30 mL)中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(4.1 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(2 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
化合物1(2.1 mol)及びDMAP(1.05 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ポリ(エチレングリコール)(1 mol当量)をジクロロメタン(30 mL)中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(4 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
化合物1(2.1 mol)及びDMAP(1.05 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(850 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(1 mol当量)をジクロロメタン(50 mL)中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(4 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
化合物1(6.1 mol)及びDMAP(3.2 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にヘキサン-1,2,3,4,5,6-ヘキソール(1 mol当量)を滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(24.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(12 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
化合物1(3.1 mol)及びDMAP(1.58 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にアルコキシル化ポリオール(1 mol当量)を滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(12.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(6 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
ヒドロコルチゾン(1 mol)及びトリエチレンアミン(0.5 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、ジクロロメタン中、室温で撹拌した。溶液中にビス活性化カーボネート(2 mol当量)を添加し、一晩、N2下において、室温で撹拌した。結晶化及びカラムクロマトグラフィーを使用して精製を実施した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
化合物1(4.1 mol)及びDMAP(2.1 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。ペンタエリスリトールエトキシレート(1 mol当量)をジクロロメタン(30 mL)中に溶解し、反応フラスコ中に滴下添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(16.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させた。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にした。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥した。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製した。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(8 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させた。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄した。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加した。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥した。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施した。
化合物1(5.1 mol)及びDMAP(2.63 mol当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(870 mL)中、室温で溶解するまで撹拌する。反応フラスコ中にキシリトール(1 mol当量)を滴下添加する。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌する。EDC(20.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加する。反応を、N2下において、10日間、室温で進行させる。反応時間の終わりに、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、最初の体積の3分の1にする。フラスコ中にメタノールを添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させる。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物を収集して、乾燥する。
固体(1 mol)をビーカー中に秤量して、ジクロロメタン(100 mL)を添加し、撹拌する。トリフルオロ酢酸溶液を水溶液として3.08 g/mLで調製する。ビーカー中にトリフルオロ酢酸溶液(10 mol当量)を滴下添加し、数時間、室温で撹拌させる。その後、溶液混合物をろ過し、固体生成物をジクロロメタンで3回洗浄する。
ビーカーにおいて、固体を秤量し、ビーカー中にジクロロメタン:水混合物(5:1 v/v)を添加し、室温で撹拌する。飽和重炭酸塩溶液を水溶液として調製し、pH 8に到達するまで溶液混合物に滴下添加する。所望のpHに到達したら、溶液混合物をろ過し、固体を収集して、真空オーブンにおいて2日間乾燥する。
TLC、HPLC、1H NMR分析を使用して特性評価を実施する。
オフロキサシン(2.1 mol)及びDMAP(1.05当量)をフラスコ中に秤量し、N2下において、無水ジクロロメタン(900 mL)中、室温で溶解するまで撹拌した。反応フラスコ中にトリエチレングリコール(1 mol当量)を添加した。その後、反応フラスコを氷浴中に置き、溶液をN2下において撹拌した。EDC(8.4 mol当量)を秤量し、直ぐに反応フラスコ中に添加した。反応を、N2下において、1週間、室温で進行させた。得られた溶液を水(2×2L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した。混合溶液をろ過し、ろ液を収集した。ロータリーエバポレーターによりジクロロメタンを除去して、最初の体積の約20%にした。フラスコ中にアセトンを1:1(v/v)比で添加して、一晩、-20℃の冷凍庫に置いて、沈殿を形成させた。その後、沈殿物をろ過し、収集して、乾燥した。
化合物12: HPLC (移動相H2O/TFA及びMeCN/TFA) 19.678分及び19.868分。質量分析(m/z) 836.4。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.56 (CH3-CH,オフロキサシン)、2.37 (CH3-N,オフロキサシン)、2.56 (-O-CH2-CH (CH3),オフロキサシン)、3.34 (-N-CH2-CH2-N-,オフロキサシン)、3.77 (O-CH2-CH2-O, TEG)、3.85 (-CH2-O, TEG)、4.38 (CH-C(CH3),オフロキサシン)、4.84 (CH2-OOC, TEG)、7.21 (HC=C-F,オフロキサシン)、8.22 (N-C(H)=C(CO)-COO-,オフロキサシン)。
化合物2をPBS (4×10-5〜9.7×10-1mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-11に従って急性全身毒性について試験した。1匹のマウスにつき50 mL/kgの単回注射用量(〜1 mL)を、1つのテストサンプルにつき5匹のマウスに投与した。注射直後、4、24、48及び72時間後に、対照と比較した毒性の兆候について、マウスを観察した。より多い投与量において、毒性の兆候は示されなかった。
化合物3をPBS (8×10-4〜8×10-2mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-11に従って急性全身毒性について試験した。1匹のマウスにつき50 mL/kgの単回注射用量(〜1 mL)を、1つのテストサンプルにつき5匹のマウスに投与した。注射直後、4、24、48及び72時間後に、対照と比較した毒性の兆候について、マウスを観察した。全ての濃度の化合物3において、毒性の兆候は示されなかった。
化合物2をPBS (9.2×10-1 mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-10:2010標準、Biological Evaluation of Medical Devices(医療デバイスの生物学的評価)、Part 10:Tests for Irritation and Skin Sensitization(刺激性及び皮膚感作性試験)、11〜14頁に従って皮内反応性について試験した。各ラビットについて、背中の正中線に沿った両側において、テスト物品を片方に、対照をもう片方に、5回の連続的な0.2 mLの皮内注射を行った。3匹のニュージーランドラビットをサンプル及び対照について使用した。24、48及び72時間後に、注射部位の紅斑(赤)及び浮腫(腫れ)について観測し、1〜4のスケールでスコア化した。化合物2は、刺激性の兆候を示さず、非刺激性であると推察された。
化合物3をPBS (5.4×10-2 mg/mL)中に溶解し、ISO 10993-10:2010標準、Biological Evaluation of Medical Devices(医療デバイスの生物学的評価)、Part 10:Tests for Irritation and Skin Sensitization(刺激性及び皮膚感作性試験)、11〜14頁に従って皮内反応性について試験した。各ラビットについて、背中の正中線に沿った両側において、テスト物品を片方に、対照をもう片方に、5回の連続的な0.2 mLの皮内注射を行った。3匹のニュージーランドラビットをサンプル及び対照について使用した。24、48及び72時間後に、注射部位の紅斑(赤)及び浮腫(腫れ)について観測し、1〜4のスケールでスコア化した。化合物3は、刺激性の兆候を示さず、非刺激性であると推察された。
ダクロンメッシュ(TDA PETNF203) 0.5 cm×2 cm及びヘルニアメッシュを、様々な溶媒(DMF、DMSO、メタノール)における化合物2の溶液(1〜30 mg/mL)でディップコーティングした。さらに、ダクロンメッシュを30 mg/mlの溶液に複数回浸漬して、各浸漬間において乾燥することによって、ロード量の増加(〜13 mgまで)を達成した。ロード量は、サンプルをDMF中で6時間剥離し、確立された手順を使用するRP-HPLCにより分析することによって測定された。DMF中でコーティングされたメッシュのSEM分析は、ウェビングが制限された滑らかなコーティングを示した(図1)。コーティングされたサンプルをd6-DMSO中で1時間剥離し、1H NMRにより分析した後において、化学構造の変化は観測されなかった。
ダクロンメッシュはまた、様々な溶媒中で、化合物2及びクロロヘキシジン(CHX)によりコーティングされた。コーティングされたメッシュのSEM分析は、滑らかなコーティングを示した。化合物2(Cip)の放出プロファイル及び生物学的有効性は、CHXの存在により影響されなかった。
ダクロンメッシュ(TDA PETNF203) 0.5 cm×2 cmを、化合物3によりディップコーティングし、真空下、室温で乾燥した。コーティングされたメッシュのSEMは、ウェビングが制限された滑らかなコーティングを示した(図2)。
ステンレス鋼のテストサンプル及び整形外科用のネジを、化合物2、化合物3、シプロフロキサシンHClの10 mg/mL DMF溶液又は対照としてのDMFのみのいずれかに、30秒間、一度浸漬した。化合物2及びシプロフロキサシンHClサンプルを50℃のフローオーブンで5時間乾燥し、一方で、化合物3を60℃で乾燥した。乾燥後、光学顕微鏡を使用して、外観を観察した(図3)。シプロフロキサシンHClを有するテストサンプルは白い不均一なコーティングを有していたが、一方で、化合物2及び3によりコーティングされたサンプルはきれいであった。
3%アルギネート水溶液を調製し、シプロフロキサシンHCl、化合物2及び化合物3に添加して25 mg/mLにし、一晩撹拌した。溶液をCaSO4の10 mMの溶液に5分間で滴下添加し、架橋した。CaSO4溶液からゲルを取り出し、光学顕微鏡を使用して、外観を観察した(図4)。化合物2及び3を有するゲルはアルギネート単独と同様に透明であったが、シプロフロキサシンHClを有するゲルは不透明であった。
化合物2、シプロフロキサシンHClを、2及び5重量%で、様々なベースポリマー(SIBS、カルボタン(Carbothane)、PE、PVC)による押出ロッド中に配合した。全ての配合は、DSM Xplore 15 mLマイクロコンパウンダーにより実施した。加工パラメーターをベースポリマーに従い調節した。37℃のPBSにおける薬物放出を30日(30d)までモニターした。5%の化合物2+カルボタンロッドから放出された薬物を、確立された手順を使用するRP-HPLCにより測定した:1d= 302 ng/mL、10d = 1748 ng/mL、30d = 10006 ng/mL。
様々なベースポリマーを試験した:SIBS、テコフレックス(Tecoflex)、テコフレックス + 30% Ba2SO4、カルボタン95A、及びカルボタン95A + 30% Ba2SO4。ベースポリマー(4 g)及びシプロフロキサシン(cipro)(対照)又は化合物2(2重量%)をバイアル中に秤量した。適切な溶媒をバイアル中に添加し、ベースポリマービーズの表面をコーティングさせた。溶媒を除去し、コーティングされたベースポリマービーズを、170℃で4分間溶融し、1トンの圧力で1分間プレスし、冷水中で急冷した。各フィルムの外観を観察し、記載した。ベースポリマーとciproとを混合することにより調製されたフィルムは、相分離及び不均質な形態を示した。ベースポリマーと化合物2とを混合することにより調製されたフィルムは、均質な形態を示した(図5)。
化合物2をPBS (pH 7.4)中に0.1 mg/mlで溶解し、37℃のインキュベーター中に置いた。各時間(0、1、3、7、14、21、及び28日)において、溶液をインキュベーターから取出し、薬物について、確立された手順を使用するRP-HPLCにより分析した(図6)。28日後、薬物総量の〜8%が化合物2から放出され、これらの条件下でゆっくりとした持続性の放出を示した。化合物2の放出プロファイルはまた、ウシ血清、血液(ブタ)又はゲルマトリックスを使用するデバイスプロトタイプアセンブリにおいて評価された。
化合物3をPBS (pH 7.4)中に0.1 mg/mlで溶解し、37℃のインキュベーター中に置いた。各時間(0、1、3、7、14、21、及び28日)において、溶液をインキュベーターから取出し、薬物について、確立された手順を使用するRP-HPLCにより分析した。少なくとも28日の時間までは、薬物濃度の直線的な増加が観測された(図7)。
化合物2を0.1N HCl (最終pH〜4)、0.1N NaOH (最終pH〜10)、及びPBS(最終pH〜7)中、10 mg/mlで調製した。サンプルを酸性、塩基性、又は中性条件において37℃でインキュベートした。各時間において、薬物濃度をRP-HPLCにより定量化した。酸性及び塩基性条件下において、より速い薬物放出を示した:塩基性pH (1日未満で100%放出) >> 酸性pH (7日後で〜71%) >> 中性pH (7日後で〜2%)。
化合物2を0.5 cm×2 cmダクロンメッシュ上にコーティングし、一晩、60℃で乾燥した。コーティングされたメッシュをカテーテル上に集めた。集める前及び集めた後のコーティングされたメッシュからの薬物放出を、2 ml PBS (pH 7.4)において、24時間、37℃で実施した。溶液中への薬物放出をRP-HPLCにより定量化した。
化合物2及び化合物2から放出された薬物の抗微生物効果を標準的な微量液体希釈法(standard broth microdilution method)を使用して調査した。化合物2、化合物2から放出された薬物、トリエチレングリコール(TEG)、シプロフロキサシン塩酸塩(Cipro(登録商標)HCl)、クロロヘキシジンジアセテート(CHX-A)及び化合物2 + CHX-Aについて、最小発育阻止濃度(MIC)及び最小殺菌濃度(MBC)を調査した。MICは、一晩のインキュベーションの後の微生物の目に見える生育を阻害する抗微生物剤の最小濃度として定義される。MBCは、微生物集団の99.9%を死滅させるために必要な抗微生物剤の最小濃度として定義される。本研究は、2つのグラム陽性細菌E. faecalis (ATCC 29212)及びS. aureus (ATCC 25923)並びに2つのグラム陰性細菌E. coli (ATCC 25922)及びP. aeruginosa (ATCC 27853)を使用して実施した。テストサンプルを1ウェルにつき2倍段階希釈法を使用して調製し、試験微生物について、文献MIC値よりも大きい少なくとも2つの希釈液及び文献MIC値よりも小さい少なくとも2つの希釈液で濃度範囲をカバーした。表4にS. aureusについての研究結果をまとめる。化合物2は、試験した最高濃度において抗微生物活性を全く示さなかった。化合物2から放出された薬物は、Cipro(登録商標)HCl対照及び文献値の両方と一致する抗微生物活性を示した。TEGリンカーでは、試験した最高濃度において、抗微生物活性が観測されなかった。化合物2とCHX-Aの併用試験は、CHX-Aの活性に影響を及ぼさず、添加剤又は第2の抗微生物剤との併用療法の可能性を示した。同様の結果が別の試験微生物について観測された。
化合物3及び化合物3から放出された薬物の抗微生物効果を標準的な微量液体希釈法(standard broth microdilution method)を使用して調査した。化合物3、化合物3から放出された薬物、TEG、Cipro(登録商標)HCl、CHX-A、及び化合物3 + CHX-Aについて、MIC及びMBCを調査した。本研究は、2つのグラム陽性細菌E. faecalis (ATCC 29212)及びS. aureus (ATCC 25923)並びに2つのグラム陰性細菌E. coli (ATCC 25922)及びP. aeruginosa (ATCC 27853)を使用して実施した。テストサンプルを1ウェルにつき2倍段階希釈法を使用して調製し、試験微生物について、文献MIC値よりも大きい少なくとも2つの希釈液及び文献MIC値よりも小さい少なくとも2つの希釈液で濃度範囲をカバーした。表5にS. aureusについての研究結果をまとめる。化合物3は、試験した最高濃度において抗微生物活性を全く示さなかった。化合物3から放出された薬物は、Cipro(登録商標)HCl対照及び文献値の両方と一致する抗微生物活性を示した。化合物3とCHX-Aの併用試験は、CHX-Aの活性に影響を及ぼさず、添加剤又は第2の抗微生物剤との併用療法の可能性を示した。同様の結果が別の試験微生物について観測された。
(1) コーティングされた表面を含む物品であって、前記コーティングされた表面が式(I)Bio 1 -Link 1 -(Bio 2 -R 1 ) m (I)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio 2 は、存在する場合、Link 1 への共有結合を含み;
R 1 は、Bio 2 が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、物品。
(2) 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio 1 -Link 1 -Bio 2 -R 1 (I-A)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R 1 は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、(1)に記載の物品。
(3) Bio 2 が存在しない、(1)又は(2)に記載の物品。
(4) Bio 2 が存在する、(1)又は(2)に記載の物品。
(5) Bio 1 及びBio 2 が、同じ構造を有する生物学的に活性な薬剤から形成されている、(4)に記載の物品。
(6) Bio 1 及びBio 2 が、異なる構造を有する生物学的に活性な薬剤から形成されている、(5)に記載の物品。
(7) 各Bio 1 及びBio 2 が、存在する場合、100〜1000、200〜1000、200〜900、200〜800、200〜700、200〜600、200〜500、又は200〜400ダルトンの範囲の分子量を有する、(1)〜(6)のいずれかに記載の物品。
(8) 各Bio 1 及びBio 2 が、存在する場合、抗炎症剤、抗血栓剤、抗酸化剤、抗凝固剤、抗微生物剤、抗増殖剤、細胞受容体リガンド、及び生体接着性分子からなる群から選択される生物学的に活性な薬剤から形成されている、(1)〜(7)のいずれかに記載の物品。
(9) Bio 1 及びBio 2 の1つ又は両方が、存在する場合、抗微生物剤から形成されている、(8)に記載の物品。
(10) Bio 1 及びBio 2 の1つ又は両方が、存在する場合、独立して、抗生物質から形成されている、(8)又は(9)に記載の物品。
(11) 前記抗生物質がフルオロキノロン抗生物質である、(10)に記載の物品。
(12) 前記抗生物質が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びガチフロキサシンからなる群から選択される、(11)に記載の物品。
(13) 前記抗生物質がシプロフロキサシンである、(12)に記載の物品。
(14) Bio 1 及びBio 2 の1つ又は両方が、タンパク質又はペプチドである、(1)〜(6)のいずれかに記載の物品。
(15) Link 1 が、60〜700ダルトンの分子量を有する、(1)〜(14)のいずれかに記載の物品。
(16) Link 1 が、ジオール、ジアミン、又はα,ω-アミノアルコールから形成されている、(1)〜(15)のいずれかに記載の物品。
(17) Link 1 が、ジオールから形成されている、(16)に記載の物品。
(18) Link 1 が、末端アミノ又はヒドロキシル基を有するポリエチレンオキシドから形成されており、ここで、Link 1 は、1〜3個、1〜5個、1〜10個、又は1〜20個のエチレンオキシド反復単位を含む、(16)に記載の物品。
(19) Link 1 が、エチレングリコール;ブタンジオール;ヘキサンジオール;ヘキサメチレンジオール;1,5-ペンタンジオール;2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール;1,4-シクロヘキサンジオール;1,4-シクロヘキサンジメタノール;トリ(エチレングリコール);分子量100〜2000ダルトンのポリ(エチレングリコール);分子量100〜2000ダルトンのポリ(エチレンオキシド)ジアミン;リジンエステル;シリコーンジオール;シリコーンジアミン;ポリエーテルジオール;ポリエーテルジアミン;カーボネートジオール;カーボネートジアミン;ジヒドロキシビニル誘導体;ジヒドロキシジフェニルスルホン;エチレンジアミン;ヘキサメチレンジアミン;1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン;3,3-ジアミノ-n-メチルジプロピルアミン;1,4-ジアミノブタン;1,7-ジアミノヘプタン;及び1,8-ジアミノオクタンからなる群から選択される化合物から形成されている、(16)に記載の物品。
(20) Link 1 が、トリ(エチレングリコール)から形成されている、(19)に記載の物品。
(21) Link 1 が、ジカルボン酸化合物又はジイソシアネートから形成されている、(1)〜(15)のいずれかに記載の物品。
(22) Bio 2 が存在せず、Link 1 が、モノアルコール又はモノアミンから形成されている、(1)〜(3)及び(7)〜(15)のいずれかに記載の物品。
(23) mが1であり、Bio 1 及びBio 2 が両方ともシプロフロキサシンから形成されており、Link 1 がトリ(エチレングリコール)から形成されている、(1)又は(2)に記載の物品。
(24) mが1であり、Bio 1 がシプロフロキサシンから形成されており、Bio 2 が存在せず、Link 1 がトリ(エチレングリコール)から形成されている、(1)又は(2)に記載の物品。
(25) 前記コーティングが、式(I)又は式(I-A)(式中、各Bio 1 、Link 1 、及びBio 2 は、(1)〜(25)のいずれかで定義した通りである)の構造を有する第2の化合物を含む、(1)〜(24)のいずれかに記載の物品。
(26) 前記コーティングが、Bio 1 及び/又はBio 2 を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤を実質的に含まず、ここで、該生物学的に活性な薬剤は、式(I)の化合物に含まれることはない、(1)〜(25)のいずれかに記載の物品。
(27) 前記コーティングが、遊離の生物学的に活性な薬剤をさらに含み、ここで、式(I)の化合物と遊離の生物学的に活性な薬剤とのモル比は0.1:1〜1:0.1である、(1)〜(25)のいずれかに記載の物品。
(28) 前記式(I)の化合物が、Bio 1 及び/又はBio 2 を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤と比較して、低減した生物活性を有する、(1)〜(27)のいずれかに記載の物品。
(29) 前記式(I)又は式(I-A)の化合物が、Bio 1 及び/又はBio 2 を形成するために使用された生物学的に活性な薬剤の0%〜20%の生物活性を有する、(28)に記載の物品。
(30) 前記コーティングが、式(I)又は式(I-A)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、(1)〜(29)のいずれかに記載の物品。
(31) 前記薬学的に許容される塩が、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩である、(30)に記載の物品。
(32) 前記物品が、フィルター、フィルム、ファイバー、シート又は移植可能な医療デバイスである、(1)〜(31)のいずれかに記載の物品。
(33) 移植可能なデバイスが、人工ペースメーカー、電気リード、除細動器、人工心臓、補助人工心臓、解剖学的再建プロテーゼ、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、外科用パッチ、冠動脈ステント、人工血管、血管及び構造ステント、血管又は心血管シャント、生物学的コンジット、プレッジ、縫合糸、弁輪形成リング、ステント、ステープル、弁付グラフト、創傷治癒用皮膚移植片、整形外科用脊椎インプラント、整形外科用デバイス、眼科用インプラント、子宮内避妊器具、ステント、顎顔面再建プレーティング、歯科用インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤー、骨、皮膚、靭帯、縫合糸、ヘルニアメッシュ、腱、及びそれらの組み合わせから選択される、(32)に記載の物品。
(34) 前記物品が、カテーテル、カニューレ、ドレナージ管、及び外科用器具から選択される経皮デバイスであるか、又は、
前記物品が、火傷用包帯、創傷用包帯、及び歯科用ハードウェアから選択される皮膚デバイスである、(32)に記載の物品。
(35) 前記外科用器具が、鉗子、開創器、針、グローブ、及びカテーテルカフから選択される、(34)に記載の物品。
(36) 前記物品が、カテーテルカフである、(35)に記載の物品。
(37) 前記コーティングが、0.5〜120μMの厚みを有する、(1)〜(36)のいずれかに記載の物品。
(38) 前記物品が、1種又は複数種の式(I)及び/又は式(I-A)の化合物を含む繊維状ポリマーマトリックスを含む、(1)〜(37)のいずれかに記載の物品。
(39) 前記物品が、2種以上の式(I)及び/又は式(I-A)の化合物の混合物を含む、(1)〜(31)のいずれかに記載の物品。
(40) 前記ポリマーマトリックスが、生分解性ポリマーから形成されている、(38)に記載の物品。
(41) 前記ポリマーが、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、又はポリウレタンである、(40)に記載の物品。
(42) 前記ポリマーマトリックスが、非生分解性ポリマーから形成されている、(38)に記載の物品。
(43) 前記ポリマーが、ポリ(エチレンテレフタレート)である、(42)に記載の物品。
(44) 前記物品が、カテーテルカフである、(33)に記載の物品。
(45) 前記カテーテルカフが、血管アクセスカテーテルカフである、(44)に記載の物品。
(46) 前記物品が、整形外科用デバイスである、(43)に記載の物品。
(47) 前記整形外科用デバイスが、ワイヤー、ピン、ロッド、クギ、ネジ、ディスク、プレート、ブラケット、又はスプリントである、(46)に記載の物品。
(48) 前記眼科用インプラントが、涙点プラグである、(33)に記載の物品。
(49) コーティングされた表面を含むデバイスを移植するステップを含む、感染予防を必要とする被検体において感染を予防する方法であって、前記コーティングされた表面が式(I)
Bio 1 -Link 1 -(Bio 2 -R 1 ) m (I)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio 2 は、存在する場合、Link 1 への共有結合を含み;
R 1 は、Bio 2 が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基であり;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、方法。
(50) 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio 1 -Link 1 -Bio 2 -R 1 (I-A)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R 1 は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、(49)に記載の方法。
(51) 前記化合物が、(3)〜(38)のいずれかに記載の化合物である、(49)又は(50)に記載の方法。
(52) ベースポリマー、及び式(I)
Bio 1 -Link 1 -(Bio 2 -R 1 ) m (I)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成されており、ここで、各Bio 2 は、存在する場合、Link 1 への共有結合を含み;
R 1 は、Bio 2 が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、及び置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群から選択される末端基を表し;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、を含む混合物。
(53) 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio 1 -Link 1 -Bio 2 -R 1 (I-A)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R 1 は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、(52)に記載の混合物。
(54) 前記化合物が、(3)〜(28)のいずれかに記載の化合物である、(52)又は(53)に記載の混合物。
(55) 前記混合物が、ポリマーマトリックスである、(52)〜(54)のいずれかに記載の混合物。
(56) 表面を組成物によりコーティングする方法であって、
前記組成物が、
(a)式(I)
Bio 1 -Link 1 -(Bio 2 -R 1 ) m (I)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
各Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から独立して形成され、ここで、各Bio 2 は、存在する場合、Link 1 への共有結合を含み;
R 1 は、Bio 2 が存在しない場合にのみ存在し、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシから選択される末端基を表し;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び
(b)(a)の化合物が可溶性である適切な媒体
を含み、
前記表面と前記組成物とを接触させるステップを含む、
方法。
(57) 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio 1 -Link 1 -Bio 2 -R 1 (I-A)
(式中、Bio 1 は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
Bio 2 は、存在しないか、又は生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R 1 は、存在する場合、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり;
Link 1 は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、(56)に記載の方法。
(58) 前記化合物が、(3)〜(28)のいずれかに記載の通りである、(56)又は(57)に記載の方法。
(59) (b)が、有機溶媒又は水性溶媒である、(56)〜(58)のいずれかに記載の方法。
(60) 前記極性有機溶媒が、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである、(59)に記載の方法。
(61) (a)の濃度が、0.05〜150mg/mLである、(59)又は(60)に記載の方法。
(62) 前記物品が、2種以上の式(I)及び/又は式(I-A)の化合物の混合物を含む、(59)又は(60)に記載の方法。
(63) Bio 1 及びBio 2 の1つ又は両方が、存在する場合、抗微生物剤から形成されている、(59)又は(60)に記載の方法。
(64) Bio 1 が第1の生物学的に活性な薬剤から形成されており、Bio 2 が、存在する場合、第2の生物学的に活性な薬剤から形成されている、(59)又は(60)に記載の方法。
(65) 前記第1の生物学的に活性な薬剤が、抗生物質である、(64)に記載の方法。
(66) 前記第2の生物学的に活性な薬剤が、抗生物質である、(64)又は(65)に記載の方法。
(67) 前記第1の抗生物質が、フルオロキノロン抗生物質である、(65)又は(66)に記載の方法。
(68) 前記第2の抗生物質が、フルオロキノロン抗生物質である、(65)〜(67)のいずれかに記載の方法。
(69) 前記第1の抗生物質が、前記第2の抗生物質と同じである、(66)〜(68)のいずれかに記載の方法。
(70) 前記抗生物質が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びガチフロキサシンからなる群から選択される、(67)〜(69)のいずれかに記載の方法。
(71) 前記抗生物質がシプロフロキサシンである、(70)に記載の方法。
Claims (31)
- コーティングされた表面を含む物品であって、前記コーティングされた表面が式(I)
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1及び各Bio2は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
ここで、各Bio2は、Link1への共有結合を含み;
R1は、存在せず;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、
ここで前記物品は、埋め込み型又は経皮デバイスであり;
前記生物学的に活性な薬剤は、抗微生物剤又は抗炎症剤であり、
前記コーティングされた表面は、(i)表面と、化合物及び該化合物が可溶性である有機溶媒からなる混合物とを接触させること、及び(ii)物品を乾燥させてコーティングされた表面から有機溶媒を除去することによって形成されている、物品。 - 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1及びBio2の両方は、前記生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在せず;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、請求項1に記載の物品。 - 各Bio1及びBio2が、100〜1000ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項1又は2に記載の物品。
- 前記抗微生物剤が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びガチフロキサシンからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の物品。
- 前記抗炎症剤が、アンフェナク、アセクロフェナク、オキサセプロール、エノキソロン、ヒドロコルチゾン、及びイブプロフェンからなる群から選択される、請求項1又は3に記載の物品。
- Link1が、60〜700ダルトンの分子量を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の物品。
- Link1が、ジオール、ジアミン、又はα,ω-アミノアルコールから形成されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の物品。
- Link1が、エチレングリコール;ブタンジオール;ヘキサンジオール;ヘキサメチレンジオール;1,5-ペンタンジオール;2,2-ジメチル-1,3プロパンジオール;1,4-シクロヘキサンジオール;1,4-シクロヘキサンジメタノール;トリ(エチレングリコール);分子量100〜2000ダルトンのポリ(エチレングリコール);分子量100〜2000ダルトンのポリ(エチレンオキシド)ジアミン;リジンエステル;シリコーンジオール;シリコーンジアミン;ポリエーテルジオール;ポリエーテルジアミン;カーボネートジオール;カーボネートジアミン;ジヒドロキシビニル誘導体;ジヒドロキシジフェニルスルホン;エチレンジアミン;ヘキサメチレンジアミン;1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン;3,3-ジアミノ-n-メチルジプロピルアミン;1,4-ジアミノブタン;1,7-ジアミノヘプタン;及び1,8-ジアミノオクタンからなる群から選択される化合物から形成されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の物品。
- Link1が、ジカルボン酸化合物又はジイソシアネートから形成されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の物品。
- Link1が、トリ(エチレングリコール)から形成されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の物品。
- 前記コーティングされた表面が、式(I)又は式(I-A)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の物品。
- 前記薬学的に許容される塩が、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩である、請求項11に記載の物品。
- 前記物品が、人工ペースメーカー、電気リード、除細動器、人工心臓、補助人工心臓、解剖学的再建プロテーゼ、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、外科用パッチ、冠動脈ステント、人工血管、血管及び構造ステント、血管又は心血管シャント、生物学的コンジット、プレッジ、縫合糸、弁輪形成リング、ステント、ステープル、弁付グラフト、創傷治癒用皮膚移植片、整形外科用脊椎インプラント、整形外科用デバイス、眼科用インプラント、子宮内避妊器具、ステント、顎顔面再建プレーティング、歯科用インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤー、骨、皮膚、靭帯、縫合糸、ヘルニアメッシュ、腱、及びそれらの組み合わせから選択される移植可能なデバイスである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品が、カテーテル、カニューレ、ドレナージ管、及び外科用器具からなる群から選択される経皮デバイスである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の物品。
- 前記外科用器具が、鉗子、開創器、針、グローブ、及びカテーテルカフから選択される、請求項14に記載の物品。
- 前記コーティングされた表面上のコーティングが、0.5〜120μMの厚みを有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品が、血管アクセスカテーテルカフである前記カテーテルカフである、請求項15に記載の物品。
- 前記物品が、整形外科用デバイスであり、ここで前記整形外科用デバイスが、ワイヤー、ピン、ロッド、クギ、ネジ、ディスク、プレート、ブラケット、若しくはスプリントであるか;又は
前記眼科用インプラントが、涙点プラグである
請求項13に記載の物品。 - 殺菌を必要とする被検体における殺菌において使用するためのコーティングされた表面を含む物品であって、前記コーティングされた表面が式(I)
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1及び各Bio2は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
ここで、各Bio2は、存在する場合、Link1への共有結合を含み;
R1は、存在せず;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、
ここで前記物品は、埋め込み型又は経皮デバイスであり;
前記生物学的に活性な薬剤は、抗微生物剤又は抗炎症剤であり、
前記コーティングされた表面は、(i)表面と、化合物及び該化合物が可溶性である有機溶媒からなる混合物とを接触させること、及び(ii)物品を乾燥させてコーティングされた表面から有機溶媒を除去することによって形成されている、物品。 - 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1及びBio2の両方は、前記生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在せず;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、請求項19に記載の物品。 - 前記化合物が、請求項3〜10のいずれか1項に記載の化合物である、請求項19又は20に記載の物品。
- 物品の表面を組成物によりコーティングする方法であって、
前記組成物が、
(a)式(I)
Bio1-Link1-(Bio2-R1)m (I)
(式中、Bio1及び各Bio2は、生物学的に活性な薬剤から形成されており;
mは、1、2、3、4、又は5であり;
ここで、各Bio2は、Link1への共有結合を含み;
R1は、存在せず;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントであり;
ここで前記生物学的に活性な薬剤は、抗微生物剤又は抗炎症剤である)
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び
(b)(a)の化合物が可溶性である適切な媒体
からなり、
前記物品の表面と前記組成物とを接触させるステップを含む、
方法。 - 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式(I-A)
Bio1-Link1-Bio2-R1 (I-A)
(式中、Bio1及びBio2の両方は、前記生物学的に活性な薬剤から形成されており;
R1は、存在せず;
Link1は、60〜2000ダルトンの分子量を有する、オリゴマーの、有機、有機シリコン又は有機スルホンのセグメントである)
の構造を有する、請求項22に記載の方法。 - 前記化合物が、請求項3〜10のいずれか1項に記載の通りである、請求項22又は23に記載の方法。
- (b)が、有機溶媒又は水性溶媒であり;前記適切な媒体が、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- (a)の濃度が、0.05〜150mg/mLである、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が、2種以上の式(I)及び/又は式(I-A)の化合物の混合物を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記抗微生物剤が、フルオロキノロン抗生物質である、請求項22に記載の方法。
- 前記抗微生物剤が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びガチフロキサシンからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記抗微生物剤がシプロフロキサシンである、請求項29に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、アンフェナク、アセクロフェナク、オキサセプロール、エノキソロン、ヒドロコルチゾン、及びイブプロフェンからなる群から選択される、請求項22又は23に記載の方法。
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