JP6507162B2 - 被分析物の非侵襲測定のための装置および方法 - Google Patents

Description

本開示は、被分析物の非侵襲測定のための技術に関する。具体的には、本開示は、ラマン分光と、光コヒーレンストモグラフィ測定および赤外線測定の少なくとも一方とを用いて、皮膚組織中の被分析物を非侵襲的に測定するための技術に関する。

ラマン分光は、分子を同定するための既知の技術である。分子の同定は、化学結合と分子の対称性に特有の、振動に関する情報に基づいて行われる。この技術により、分子を同定するためのフィンガープリント（指紋）が得られる。ラマン分光を用いて、人の皮膚の分子を同定できると共に、ラマン測定の対象となった体積に含まれる分子の総数を推定できる。しかし、皮膚の局所的な形状が異なる（例えば、皮膚を構成するさまざまな層の厚さや微細構造が異なる）ことにより、各人について別々に構成ステップを実施しなければ、特定の被分析物の濃度を定量化することが困難である。

このプロセスは、時間がかかって面倒である。これにより、グルコースやコレステロール、エタノールなどの重要な被分析物を非侵襲的かつ定常的に測定することに対して、ラマン技術の適用可能性が制限されている。

"J Biophotonics. 2009 July ; 2(6-7): 398-406. doi:10.1002/jbio.200910022"に掲載された最先端の文献である"Optical coherence tomography and Raman spectroscopy of the ex-vivo retina"には、エクスビボ(ex-vivo)撮影用のＯＣＴマイクロスコープをラマン分光と結び付け、サンプルから形態学的な情報と分子に関する情報を得ることが記載されている。この装置の第１の欠点は、装置の大きさがウェアラブル用途での利用に適していないことである。第２の欠点は、マイクロスコープを用いるので、装置がコスト高になることである。第３の欠点は、この装置では、サンプルの複数の位置で同時測定できないことである。これにより、装置は、生体組織の測定に適さなくなる。

組織中の被分析物の濃度を決定するためのラマン分光ベースの装置であって、上述の欠点を有さず、安価でコンパクトかつ高感度な装置に対するニーズがある。

本発明の１つの課題は、生体中の被分析物の濃度を決定する（例えば人の体内のグルコース濃度を決定する）ためのセンサおよび方法であって、ユーザフレンドリーであるものを提供することである。

生体中の被分析物の濃度を、信頼でき且つ再現可能な方法で正確に決定できることは、本発明の実施形態の１つの利点である。

二重感知（ダブルセンシング）技術を用いて皮膚組織の局所的な変動を考慮できることは利点である。

組織中の被分析物の濃度を決定するための安価でコンパクトなセンシング装置を提供できることは、本発明の実施形態の１つの利点である。組織中の被分析物の濃度を決定するための非侵襲的技術を提供できることは、本発明の実施形態の１つの利点である。多層組織（例えば皮膚組織）のような複雑な生体組織中の被分析物の濃度を決定するための装置と技術を提供できることは、本発明の実施形態の１つの利点である。組織中の被分析物の濃度を高速で決定可能な装置を提供できることは、本発明の実施形態の１つの利点である。

ウェアラブルセンサシステムを用いて、生体中の被分析物の高速測定を再現可能な方法で実施できることは、本発明の実施形態の１つの利点である。

第１の態様では、本発明は、皮膚組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に測定するためのウェアラブルシステムであって、第１の光学ユニットを含む集積回路を備えたものに関し、前記第１の光学ユニットは、
ラマン分光器と、
ＯＣＴ分光器と、
前記ＯＣＴ分光器および／または赤外分光器に光学的に結合された干渉計と、
光が照射された皮膚組織から到来する散乱光および／または反射光を、ラマン分光器とＯＣＴ分光器および／または赤外分光器とに結合するように配置された光カプラと、
前記集積回路に光学的に結合され、または、前記集積回路内に集積され、かつ、ラマン分光を実施するためのレーザ光束を放射（放出）するように構成された第１光源と、
前記集積回路に光学的に結合され、または、前記集積回路内に集積され、かつ、ＯＣＴ分光または赤外分光を実施するための広帯域光束を放射するように構成された第２光源と、
前記集積回路に電気的に結合され、前記ラマン分光器から分光データを読み出し、前記ＯＣＴ分光器および／または前記赤外分光器から分光データを読み出し、前記ＯＣＴ分光器および／または前記赤外分光器から得られる分光データに基づいて、前記皮膚組織の光学モデルを決定し、前記ラマン分光器から得られる分光データと、決定した前記皮膚組織の光学モデルとの間の相関に基づいて、被分析物の濃度を決定するように構成された読み出し電子機器とを備えている。

前記読み出し電子機器は、前記皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性を含む皮膚組織の光学モデルを決定するように構成されていてもよい。

前記読み出し電子機器は、前記皮膚組織に含まれる間質液の屈折率に関する情報を含む皮膚組織の光学モデルを決定するように構成されていてもよい。

前記読み出し電子機器は、ＯＣＴ分光データおよび／または赤外分光データと実質的に同時にラマン分光データを読み出すように、かつ、前記ＯＣＴ分光データおよび／または前記赤外分光データに基づいて前記物理的モデルを決定するように構成されていてもよい。

前記システムは、ウェアラブルケーシング内に完全に包装されていてもよく、
前記ウェアラブルケーシングは、該ウェアラブルケーシングを着用した人の皮膚組織に対して前記集積回路を押し付けるように適合し、これにより光が照射された皮膚組織から到来する散乱光と反射光が集積回路により受信されてもよい。

前記ウェアラブルケーシングはリストバンド（前記リストバンドの大きさは、前記リストバンドを着用した人の皮膚に対して前記集積回路が押し付けられるように調節可能である）であってもよい。

前記ウェアラブルケーシングは、ストラップ（前記ストラップの大きさは、前記ストラップを着用した人の皮膚に対して前記集積回路が押し付けられるように調節可能である）を有する腕時計であってもよい。

前記ウェアラブルシステムは、赤外分光器とＯＣＴ分光器の両方を備えていてもよく、
前記ウェアラブルシステムは、前記集積回路に光学的に結合され、かつ、広帯域光束を放射するように構成され、これにより前記第２光源と前記第３光源がそれぞれ、前記赤外分光器または前記ＯＣＴ分光器の一方に広帯域光束を付与するようにした第３光源をさらに備えていてもよく、
前記読み出し電子機器は、前記ラマン分光器、前記ＯＣＴ分光器および前記赤外分光器から得られる分光データを読み出して相関させ、かつ、相関データを用いて被分析物の濃度を決定するように構成されていてもよい。

前記第２光源は、低コヒーレンス光源または超広帯域光源であってもよく
前記第３光源は、低コヒーレンス光源または超広帯域光源であってもよい。

前記ウェアラブルシステムは、光源から到来する光を前記集積回路に結合させるように適合した少なくとも１つの光反射体をさらに備えていてもよい。

前記集積回路は、前記ラマン分光器と、前記ＯＣＴ分光器および／または前記赤外分光器とに光学的に結合された撮像領域を備えていてもよい。

本発明はまた、前記ウェアラブルシステムを用いて皮膚組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に測定する方法に関し、前記方法は、
前記皮膚組織において、ラマン散乱光のスペクトルと、ＯＣＴスペクトルおよび赤外線スペクトルの一方または両方とを実質的に同時に取得するステップと、
取得した前記ＯＣＴスペクトルおよび前記赤外線スペクトルの一方または両方に基づいて、前記皮膚組織の光学モデルを取得するステップと、
取得した前記ラマン分光データと取得した前記光学モデルとを相関させるステップと、
相関データを用いて、前記被分析物の濃度を決定するステップとを含む。

前記皮膚組織の光学モデルを取得するステップは、前記皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性とを含む皮膚組織の光学モデルを取得するステップを含んでいてもよい。

前記皮膚組織の光学モデルを取得するステップは、前記皮膚組織内の間質液と血液の屈折率に関する情報を含む光学的組織モデルを取得するステップを含んでいてもよい。

前記ラマン散乱光のスペクトルと、ＯＣＴスペクトルおよび赤外線スペクトルの一方または両方とを実質的に同時に取得するステップは、ラマン分光データ、ＯＣＴ分光データおよび赤外分光データを実質的に同時に取得するステップを含んでいてもよい。

前記センサの下にある皮膚組織の皮膚モデルを取得するステップをさらに含んでいてもよく、
前記皮膚モデルは、前記皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性とに関する情報を含んでいてもよい。

前記皮膚モデルは、前記皮膚組織内の間質液と血液の屈折率に関する情報をさらに含んでいてもよい。

前記被分析物はグルコースであってもよい。

前記ラマンスペクトルを取得するステップは、組織の複数の位置でラマン散乱光のスペクトルを同時に取得するステップを含んでもよい。

また、本発明は、生体組織中のグルコース濃度を測定するための、前記システムの使用に関する。本発明の更なる態様では、組織に対して分光を実施するための集積回路が提供される。この装置は、第１光学ユニットを備えている。前記第１光学ユニットは、
ラマン分光器と、
ＯＣＴ分光器と、
前記ＯＣＴ分光器に光学的に結合された干渉計と、
光が照射された組織から到来する散乱光および反射光を前記ラマン分光器および前記ＯＣＴ分光器に結合するように配置された光カプラと、
前記ラマン分光器および前記ＯＣＴ分光器に光学的に結合された撮像領域とを備えている。

本発明の一実施形態では、
前記集積回路は、少なくとも第２光学ユニットをさらに備え、
前記撮像領域は、各光学ユニットのラマン分光器とＯＣＴ分光器に光学的に結合されている。

本発明の一実施形態では、前記第１光学ユニットは、
前記光カプラに光学的に結合された赤外分光器と、
前記赤外分光器に光学的に結合された赤外線撮像領域とをさらに備えている。

本発明の第２の態様では、組織に対して分光を実施するための集積回路が提供される。
この装置は、第１光学ユニットを備えている。前記第１光学ユニットは、
ラマン分光器と、
赤外分光器と、
光が照射された組織から到来する散乱光および反射光を前記ラマン分光器および前記ＯＣＴ分光器に結合するように配置された光カプラと、
前記ラマン分光器に光学的に結合された撮像領域と、
前記赤外分光器に光学的に結合された赤外線撮像領域とを備えている。

本発明の実施形態では、前記集積回路は、少なくとも第２光学ユニットをさらに備え、
前記撮像領域は、各光学ユニットのラマン分光器に光学的に結合され、
前記赤外線撮像領域は、各光学ユニットの赤外分光器に光学的に結合されている。

本発明の実施形態では、前記第１光学ユニットは、
前記光カプラに光学的に結合されたＯＣＴ分光器と、
前記ＯＣＴ分光器に光学的に結合された干渉計とをさらに備え、
前記撮像領域は、前記ＯＣＴ分光器に光学的に結合されている。

本発明の実施形態では、前記集積回路は、少なくとも第２光学ユニットをさらに備え、
前記撮像領域は、各光学ユニットのラマン分光器と前記ＯＣＴ分光器に光学的に結合され、
前記赤外線撮像領域は、各光学ユニットの赤外分光器に光学的に結合されている。

本発明の実施形態では、前記集積回路は、さらに、光源の光束を前記集積回路に対して配光し、これにより組織の１つまたは複数の位置に同時に光を照射するための光導波路型配光装置を少なくとも１つ備えている。

本開示の実施形態では、前記集積回路は、少なくとも１つのスルーホールをさらに備え、これにより前記集積回路を通じて組織に光を照射する。

本発明の実施形態では、前記集積回路は、動作時に、前記ラマン分光器に到達する散乱光のみを許容するように配置された少なくとも１つのリジェクションフィルタをさらに備えている。

本発明の実施形態では、前記集積回路は、複数の能動電子部品層を備え、これにより三次元集積回路を形成している。各能動電子部品層は、第１光学ユニットまたは少なくとも１つの第２光学ユニットを備えている。前記集積回路は、それぞれ光学ユニットを有する複数の層を備えた３Ｄ（積層）集積回路であってもよい。

本発明の実施形態では、各能動電子部品層の前記第１光学ユニットまたは前記少なくとも１つの第２光学ユニットは、波長の異なる光をラマン分光器に結合するように構成されている。前記３Ｄ集積回路の層に含まれる光学ユニットの光カプラは、それぞれ、特定波長の光を分光器に結合するように構成されていてもよい。複数の光カプラの波長域は、複数波長の光が結合するときに特定波長域に収まるように隣接していてもよい。

本発明の実施形態では、前記撮像領域に含まれる１つ以上のフォトダイオードは、ラマン散乱光をスペクトル分解するための分光フィルタを有している。前記撮像領域に含まれる１つ以上のフォトダイオードは、前記集積回路に含まれる能動電子部品層にあってもよく、分光フィルタを有していてもよい。撮像領域の各フォトダイオードは、それぞれ異なる分光フィルタを有していてもよい。

本発明の具体的な態様と好ましい態様が、添付の特許請求の範囲における独立請求項と従属請求項に記載されている。従属請求項に記載された特徴は、独立請求項の特徴および他の従属請求項の特徴と、必要に応じて、特許請求の範囲に明示的に記載されたものに限定されない形で組み合わせることができる。

本発明のこれらの態様と他の態様は、以下で説明する実施形態から明らかであり、当該実施形態を参照して明瞭にされる。

ラマン分光およびＯＣＴ分光を実施するように構成された集積回路のブロック図であって、本発明の一態様の一実施形態で用いることが可能なものを示す。 ラマン分光および赤外分光を実施するように構成された集積回路のブロック図であって、本発明の一態様の一実施形態で用いることが可能なものを示す。 ラマン分光、ＯＣＴ分光および赤外分光を実施するように構成された集積回路のブロック図であって、本発明の一態様の一実施形態で用いることが可能なものを示す。 本発明の実施形態に係る、ラマン分光、ＯＣＴ分光および赤外分光を実施するように構成された集積回路の表面を示す。 本開示の実施形態に係る、ラマン分光、ＯＣＴ分光および赤外分光を実施するように構成された集積回路と、反射体と、光束との三次元図である。 本発明の実施形態に係る、表面に光学窓が取り付けられた集積回路の断面図である。 本発明の実施形態に係る、ケース内に配置された集積回路の断面図である。 本発明の実施形態に係る、ラマン分光とＯＣＴ分光との組合せ、または、ラマン分光と赤外分光との組合せを実施するための集積回路を備えた検出器システムのブロック図を示す。 本発明の実施形態に係る、ラマン分光とＯＣＴ分光と赤外分光との組合せを実施するための集積回路を備えた検出器システムのブロック図を示す。 本発明の実施形態に係る、組織中の被分析物の濃度を決定する方法のフローチャートを示す。 本発明の実施形態に係る検出器システムの三次元概略図を示す。 本発明の実施形態に係る、リストバンドを備えた検出器システムの三次元概略図を示す。

図面は概略的なものにすぎず、非制限的である。図面で、幾つかの要素の大きさは、説明のために誇張され、実際のスケールでは図示されていないことがある。

特許請求の範囲で用いられるどの参照符号も、本発明を限定するものとして解釈すべきでない。異なる図面で、同じ参照符号は、同じまたは類似の要素を指す。

特定の実施形態に関して、特定の図面を参照しつつ本発明について説明するが、本発明はこれに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。図面は概略的なものにすぎず、非制限的である。図面で、幾つかの要素の大きさは、説明のために誇張され、実際のスケールでは図示されていないことがある。寸法および相対寸法は、本発明が実際に実施化される態様とは対応していない。

明細書の説明と特許請求の範囲で用いられる、第１、第２などは、類似の要素を区別するために用いられているのであって、必ずしも時間的、空間的、序列、または他のいずれかの方法での順序を表すために用いられているのではない。こうして用いられた用語は、適切な状況下で交換可能であり、本明細書で説明している本発明の実施形態は、本明細書で説明または図示されているものとは別の順序で動作可能であると理解すべきである。

さらに、明細書の説明と特許請求の範囲で用いられる、上、下などは、説明のために用いられているのであって、必ずしも相対的な位置を記述するために用いられているのではない。こうして用いられた用語は、適切な状況下で交換可能であって、本明細書で説明した本発明の実施形態は、本明細書で説明または図示されているものとは別の向きで動作可能であると理解すべきである。

特許請求の範囲で用いられる、「備える、有する、含む」は、それ以降に列挙された手段に限定されるように解釈すべきでない。「備える、有する、含む」は、他の要素、ステップを除外しない。それゆえ、「備える、有する、含む」は、記載されている特徴、整数、ステップまたは構成要素の存在を明記するものであると解釈すべきであって、１つ以上の他の特徴、整数、ステップもしくは構成要素、またはこれらの組み合わせの存在または追加を除外するものではない。したがって、「手段Ａと手段Ｂとを備えたデバイス」という表現の範囲は、構成要素Ａ，Ｂのみからなるデバイスに限定すべきでない。この表現は、本発明に関して、構成要素Ａ，Ｂが、デバイスの関連するコンポーネントであることを意味するにすぎない。

この明細書を通じて「一実施形態、実施形態」は、当該実施形態と関連して説明される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれるということを意味する。したがって、本明細書を通じてさまざまな場所で現れるフレーズ「一実施形態で、実施形態で」は、必ずしもすべてが同じ実施形態を参照するわけではないが、参照してもよい。さらに、本開示から当業者に明らかなように、１つ以上の実施形態に記載された特定の特徴、構造または特性は、任意の適切な方法で組み合わされてよい。

同様に、本発明の例示的な実施形態の説明で、本発明のさまざまな特徴は、開示を簡素化し、さまざまな発明の態様の理解を容易にする目的で、１つの実施形態、図面、またはその説明にまとめられていることがあると認識すべきである。ただし、本開示の方法は、特許請求の範囲に記載の発明が、各請求項に明示的に記載された特徴よりも多くの特徴を必要とするという意図を反映していると解釈すべきではない。むしろ、以下の特許請求の範囲に反映されているように、発明の態様は、開示された１つの実施形態のすべての特徴よりも少なくなる。したがって、詳細な説明に続く特許請求の範囲は、この詳細な説明中に明確に包含され、各請求項は、この発明の別々の実施形態としてそれ自身で成立する。

さらに、当業者に理解されるように、本明細書で説明する幾つかの実施形態は、他の実施形態の特徴の幾つかは含むが別の幾つかは含まず、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲に含まれ、さまざまな実施形態を構成する。例えば、以下の特許請求の範囲において、特許請求の範囲で請求された実施形態のいずれも、任意の組み合わせで用いることができる。

本明細書でなされている説明では、多くの具体的な詳細が記述されている。しかし、本発明の実施形態は、これらの具体的な詳細を含まなくても実施できると理解すべきである。他の例では、周知の方法、構造および技術は、説明の理解を不明瞭にしないために、詳細には示されていない。

複数の実施形態の説明を通じて、「シリコン基板」に言及している。これらの実施形態は、他の基板を用いた場合にも同様に適用されると理解すべきである。実施形態で、「シリコン基板」は、例えば、シリカ（ＳｉＯ_２）基板、シリコンゲルマニウム（ＳｉＧｅ）基板またはガラスシリコン基板であってもよい。また、「シリコン基板」は、基板上にある１つ以上の層の組合せ、例えば、シリコン基板上の分離層（絶縁層）を指してもよい。このとき、シリコン基板は、分離層（絶縁層）とシリコン基板とを有する。また、「シリコン基板」は、シリコンオングラス基板、シリコンオンサファイヤ基板も含む。

明細書を通じて「反射光」を用いている。「反射光」は、「後方散乱光」を指してもよい。後方散乱は、波、粒子または信号が、到来した方向へ戻るような反射である。反射は、拡散反射であってもよい。

本発明の実施形態で提供される方法と装置により、複雑な生体組織における被分析物の濃度の検出または測定についての解決手段が得られる。こうした組織は、複数の層を含んでいてもよく、各層は、組織（例えば繊維、皮膚組織）における１つまたは複数の位置で異なる構造を有していてもよい。こうした組織に光が照射される場合、組織のさまざまな層とさまざまな構造とに基づいて、散乱光がさまざまな角度にわたって広がる。これにより、散乱光に基づいて被分析物を同定する場合には問題が生じる。

本発明の実施形態で提供する方法と装置は、生体組織の構造的な特徴を明らかにするものであり、この情報を用いてラマン測定結果をリアルタイムで校正する。したがって、ラマン分光を他の少なくとも１つの分光技術と組み合わせて、組織中の被分析物の濃度が決定される。

本開示の第１の態様では、組織中の被分析物の濃度を決定するための集積回路１００が提供される。集積回路１００は、第１光学ユニットを備えている。第１光学ユニットは、ラマン分光器（１０２）と、ＯＣＴ分光器（１０３）と、ＯＣＴ分光器に光学的に結合された干渉計（１０４）と、光が照射された組織から到来する散乱光および反射光をラマン分光器（１０２）およびＯＣＴ分光器（１０３）に結合するように配置された光カプラ（１０５）と、ラマン分光器（１０２）およびＯＣＴ分光器（１０３）に光学的に結合された撮像領域（１０６）とを備える。この構成を図１のブロック図に示している。

集積回路は、モノリシックに集積されていてもよく、この場合、光学素子がオンチップ電子部品と一緒にモノリシックに集積される。光学素子と電子部品を同一チップ上に集積することにより、高い機能性と高い性能が得られ、コンパクトで携帯可能な高集積装置が実現する。これにより、当該装置は、ウェアラブル用途で用いることができる。

本開示の実施形態では、集積回路はＣＭＯＳチップである。

本開示の第１の態様で提供される集積回路は、ラマン分光とＯＣＴ分光を同時に実施するように構成されていてもよい。両分光技術から得られるスペクトルデータを組み合わせて、組織中の被分析物の濃度を決定してもよい。両分光技術は、１つのチップ（例えばＣＭＯＳチップ）の上で組み合わせることができる。第１光学ユニットは、ラマン分光器、ＯＣＴ分光器、干渉計および光カプラを備えている。ラマン分光器は、入射する光信号をスペクトル分解するためのオンチップ分光器であってもよい。ラマン分光器は、アレイ導波路回折格子（ＡＷＧ）型分光器、回折格子またはプレーナ型凹面(planar concave)回折格子であってもよい。ＯＣＴ分光器は、オンチップＯＣＴ分光器であってもよい。干渉計は、ＯＣＴ分光器に光学的に結合されている。干渉計は、基準光束（参照光束）を受けるように適合している。光カプラは、光照射された組織から到来する散乱光および反射光が光カプラに到達できるように配置されている。光カプラは、ラマン分光器とＯＣＴ分光器に光学的に結合されている。光カプラは、組織から到来するラマン散乱光と反射光を、それぞれラマン分光器とＯＣＴ分光器に結合する。光カプラは、グレーティングカプラであってもよい。光カプラとラマン分光およびＯＣＴ分光器とは、複数の光導波路を介して、光学的に結合されてもよい。さらに、ラマン分光とＯＣＴ分光器は、撮像領域に光学的に結合されている。撮像領域は、イメージセンサであってもよく、この場合、イメージセンサの感度面（例えばフォトダイオードを有する面）は、集積回路の基板の表面に固定されていてもよい。撮像領域は、組織から到来する、スペクトル分解されたラマン散乱光およびスペクトル分解された反射光を感知する。ラマン分光器は、複数の導波路を介して、（ラマン分光器から到来するスペクトル分解された光を撮像領域に結合する）グレーティングカプラに光学的に結合されていてもよい。ＯＣＴ分光器は、複数の導波路を介して、（ＯＣＴ分光器から到来するスペクトル分解された光を撮像領域に結合する）他のグレーティングカプラに光学的に結合されていてもよい。撮像領域がイメージセンサであれば、グレーティングカプラは、集積回路の基板と、イメージセンサの感度面との間に配置されてもよい。これにより、グレーティングカプラから到来する光をイメージセンサにより感知できる。

本開示の実施形態では、光カプラはラマン光カプラを含む。ラマン光カプラは、ラマン散乱光子の結合に際して広帯域、広角度域用に構成された、調節可能なマルチレベルグレーティングであってもよい。

本開示の実施形態では、集積回路は、少なくとも第２光学ユニットをさらに有する。ここで、撮像領域１０６は、各光学ユニットのラマン分光器１０２とＯＣＴ分光器１０３に光学結合している。

組織の１つまたは複数の位置でラマン分光とＯＣＴ分光を実施するために、集積回路は、複数の光学ユニットを含む。各光学ユニットは、ラマン分光とＯＣＴ分光を同時に実施できる。複数の光学ユニットが、ラマン分光とＯＣＴユニットを同時に実施できる。ラマン分光とＯＣＴ分光を並行して実施できることは、本開示の１つの利点である。これにより、集積回路はスナップショットモードで動作し、複数の分光測定を同時に実施できる。これは、集積回路の下にある組織の体積変化（時間の経過とともに生じうる）を相殺するうえで重要である。

本開示の実施形態では、第１光学ユニットは、光カプラ（１０５）に光学的に結合された赤外分光器（１０７）と、赤外分光器（１０７）に光学的に結合された赤外線撮像領域（１０８）とをさらに有する。この構成を図３のブロック図に示している。

集積回路は、ラマン分光、ＯＣＴ分光および赤外分光を同時に実施するように構成されていてもよい。３つの分光技術により得られるスペクトルデータを用いて、組織中の被分析物の濃度を決定してもよい。１つの利点として、３つの分光技術を１つのチップ上で組み合わせることにより、複雑な組織（例えば皮膚組織）中の被分析物の決定に際して正確度が向上する。光カプラは、複数の導波路を介して、赤外分光器に光学的に結合されている。光カプラは、組織から到来する反射赤外光を赤外分光器に結合する。さらに、赤外分光器は、赤外線撮像領域に光学的に結合されている。赤外線撮像領域が赤外線イメージセンサである場合、赤外線イメージセンサの感度面（たとえばフォトダイオードを有する面）は、集積回路に固定されていてもよい。赤外線撮像領域は、近赤外線（ＮＩＲ）イメージングおよび／または短波赤外線イメージングに適したインジウムガリウムヒ素（ＩｎＧａＡｓ）撮像領域であってもよい。赤外線撮像領域は、赤外分光器から到来するスペクトル分解された反射赤外光を検知する。赤外分光器から到来するスペクトル分解された光は、（複数の光導波路を介して赤外分光器に光学的に結合されている）グレーティングカプラを介して赤外線撮像領域に結合されていてもよい。赤外線撮像領域が赤外線イメージセンサであれば、グレーティングカプラは、集積回路の基板とイメージセンサの感度面との間に配置されていてもよい。

本開示の第２の態様では、集積回路１００が提供される。この構成を図２のブロック図に示している。集積回路１００は、第１光学ユニットを備えている。第１光学ユニットは、ラマン分光器（１０２）と、赤外分光器（１０７）と、光が照射された組織から到来する散乱光および反射光をラマン分光器（１０２）および赤外分光器（１０７）に結合するように配置された光カプラ（１０５）と、ラマン分光器（１０２）に光学的に結合された撮像領域（１０６）と、赤外分光器（１０７）に光学的に結合された赤外線撮像領域（１０８）とを備える。

本開示の第２の態様で提供される集積回路は、ラマン分光と赤外分光を同時に実施するように構成されてもよく、赤外分光データとラマン分光データを組み合わせて組織中の被分析物の濃度を決定してもよい。

ラマン分光器は、入射する光信号をスペクトル分解するためのオンチップ分光器であってもよい。例えば、ラマン分光器は、アレイ導波路回折格子（ＡＷＧ）型分光器、回折格子またはプレーナ型凹面(planar concave)回折格子であってもよい。光カプラは、組織で散乱または反射された赤外光が光カプラに到達するように配置されている。光カプラは、複数の導波路を介して、ラマン分光器および赤外分光器に光学的に結合されている。光カプラは、ラマン散乱光と反射赤外光を、ラマン分光器と赤外分光器にそれぞれ結合する。光カプラはグレーティングカプラであってもよい。さらに、ラマン分光器は、撮像領域に光学的に結合されている。撮像領域がイメージセンサであれば、感度面（例えばフォトダイオードを有する面）は、集積回路の基板の表面に固定されていてもよい。撮像領域は、組織から到来する、スペクトル分解されたラマン散乱光を感知する。ラマン分光器から到来するスペクトル分解された光は、グレーティングカプラを介して撮像領域に結合されていてもよい。グレーティングカプラは、複数の光導波路を介して、ラマン分光器に接続されていてもよい。撮像領域がイメージセンサであれば、グレーティングカプラは、集積回路の基板とイメージセンサの感度面との間に配置されていてもよい。赤外分光器は、赤外線撮像領域に光学的に結合されている。赤外線撮像領域が赤外線イメージセンサであれば、感度面（例えばフォトダイオードを有する面）は、集積回路の基板の表面に固定されていてもよい。赤外線撮像領域は、組織から到来する、スペクトル分解されたラマン散乱光を感知する。赤外分光器から到来するスペクトル分解された赤外光は、グレーティングカプラを用いて赤外線撮像領域に結合されていてもよい。グレーティングカプラは、複数の光導波路を介して、ラマン分光器に接続されていてもよい。赤外線撮像領域が赤外線イメージセンサであれば、グレーティングカプラは、集積回路の基板とイメージセンサの感度面との間に配置されていてもよい。

本開示の実施形態では、集積回路は、少なくとも第２光学ユニットをさらに備える。撮像領域（１０６）は、各光学ユニットのラマン分光器に光学的に結合されている。赤外線撮像領域（１０８）は、各光学ユニットの赤外分光器に光学的に結合されている。組織における１つまたは複数の位置でラマン分光と赤外分光を同時に実施するため、集積回路は複数の光学ユニットを有する。各光学ユニットは、ラマン分光と赤外分光を同時に実施できる。複数の光学ユニットが、ラマン分光と赤外分光を同時に実施できる。ラマン分光と赤外分光を並行して実施できることは、本開示の１つの利点である。これにより、集積回路はスナップショットモードで動作し、複数の分光測定を同時に実施できる。

本開示のある実施形態では、第１光学ユニットは、光カプラ（１０５）に光学的に結合されたＯＣＴ分光器（１０３）と、ＯＣＴ分光器（１０３）に光学的に結合された干渉計（１０４）とをさらに備えている。撮像領域（１０６）は、ＯＣＴ分光器（１０３）に光学的に結合されている。この構成を図３のブロック図に示している。

集積回路は、ラマン分光、ＯＣＴ分光および赤外分光を同時に実施するように構成されていてもよい。１つの利点として、３つの分光技術を１つのチップ上で組み合わせることにより、複雑な組織（例えば皮膚組織）中の被分析物の決定における正確度が向上する。

第１光学ユニットは、ＯＣＴ分光器と干渉計をさらに備えていてもよい。干渉計は、参照光束を受けるように適合していてもよい。光カプラは、ＯＣＴ分光器に光学的に結合されている。光カプラは、組織から到来する反射赤外光をＯＣＴ分光器に結合する。光カプラとＯＣＴ分光器との間の光学接続は、複数の光導波路により行われてもよい。

さらに、ＯＣＴ分光器は、集積回路の撮像領域に光学的に結合されている。撮像領域は、ＯＣＴ分光器から到来する、スペクトル分解された反射光を感知する。複数の光導波路は、ＯＣＴ分光器をグレーティングカプラに光学的に相互接続し、グレーティングカプラは、ＯＣＴ分光器から到来するスペクトル分解された反射光を、撮像領域センサに結合する。撮像領域がイメージセンサであれば、グレーティングカプラは、集積回路の基板とイメージセンサの感度面との間に配置されていてもよい。

本開示の実施形態では、集積回路１００は、少なくとも第２光学ユニットをさらに備える。撮像領域１０６は、各光学ユニットのラマン分光器とＯＣＴ分光器に光学的に接続されている。赤外線撮像領域（１０８）は、各光学ユニットの赤外分光器に光学的に結合されている。

組織の１つまたは複数の位置でラマン分光、赤外分光およびＯＣＴ分光を実施するために、集積回路は、複数の光学ユニットを含む。各光学ユニットは、ラマン分光、赤外分光およびＯＣＴ分光を同時に実施できる。複数の光学ユニットが、ラマン分光、赤外分光およびＯＣＴ分光を同時に実施できる。ラマン分光、赤外分光およびＯＣＴ分光を並行して実施できることは、本開示の１つの利点である。これにより、集積回路はスナップショットモードで動作し、複数の分光測定を同時に実施できる。

本開示の実施形態では、集積回路１００は、さらに、光源の光束を基板上に配光し、これにより組織の１つまたは複数の位置に同時に光を照射するための光導波路型配光装置を少なくとも１つ備える。光導波路型配光装置は、オンチップ光導波路型配光装置であって、光入力部と、１つまたは複数の光出力部とを有するものであってもよい。複数の光導波路を介して複数の位置で光が照射される実施形態では、複数の光出力部は、集積回路上の複数の位置に配置されていてもよい。光源（例えばレーザ）は、光入力部に光学的に結合されていてもよい。１つの利点として、集積回路の下にある組織の複数の位置に光を照射するために、光源が１つしか必要にならない。更なる利点として、集積回路のコストが低下する。

光導波路型配光装置は、ＳｉＮｘで作られていてもよい。１つの利点として、集積回路上への損失の少ない配光を達成できる。

本開示の実施形態では、集積回路１００は、少なくとも１つのスルーホール１０９を有し、これにより集積回路１００を通じて組織に光を照射している。

本開示の第１および第２の態様またはそのいずれかの実施形態で提供される集積回路は、少なくとも１つのスルーホール１０９を有していてもよい。少なくとも１つのスルーホールの寸法は、光束が妨害されることなく集積回路を通過できるように調整されていてもよい。少なくとも１つのスルーホールにより、励起光の経路が改良され、選択的に、散乱光についての集光性が改善する。本開示の実施形態では、少なくとも１つのスルーホールは、光源に焦点を合わせるためのレンズを有していてもよい。本開示の実施形態では、少なくとも１つのスルーホールは、迷光を抑制するための不透明リングを有していてもよい。

本開示の実施形態では、集積回路１００は、動作時に、散乱光のみがラマン分光器（１０２）に到達するように配置された少なくとも１つのリジェクションフィルタ（１１０）をさらに有している。

当該少なくとも１つの反射フィルタは、レーザ光源から到来する、ある周波数の光を遮断し、または減衰させ、ラマン散乱光の超高感度測定を可能にするように配置および構成されている。

少なくとも１つの反射フィルタは、強い励起光信号（例えば７８５ｎｍ）を遮断するように構成されていてもよい。ラマン分光とＯＣＴ分光を組み合わせる場合、反射光とラマン散乱光との間で波長分離を行ってもよい。リジェクションフィルタの波長は、集積回路の構成に基づいて設定されてもよい。例えば、集積回路がラマン分光とＯＣＴ分光を同時に実施するように構成されている場合、複数の波長領域をシフトさせてもよい。例えば、ＯＣＴの波長がリジェクションフィルタの遮断波長より短い場合、リジェクションフィルタは、ＯＣＴを実施するための反射光とラマン散乱光を、これらが光カプラに到達する前にフィルタリングするように配置されていてもよい。

本開示の実施形態では、集積回路１００は、組織（例えば皮膚組織）に対して押し付けられる光学窓１１０をさらに備えていてもよい。光学窓１１０は、光カプラ１０５の上に配置されていてもよく、光カプラ１０５のためのプロテクタとして機能してもよい。光学窓１１０は、透明材料（例えばガラスまたは透明ポリマー）で作られていてもよい。

本開示の実施形態では、集積回路の上で光カプラ、ラマン分光器、ＯＣＴ分光器および赤外分光器、グレーティングカプラおよびイメージセンサを光学的に結合する光導波路は、可視光、近赤外（ＮＩＲ）光および／または短波長赤外（ＳＷＩＲ）光について、損失の少ないシリコン窒化物（ＳｉＮｘ）導波路であってもよい。本開示の実施形態では、分光器から到来する光をイメージセンサ結合するのに用いられるグレーティングカプラは、ＳｉＮｘのアウトカップリンググレーティングであってもよい。ＳｉＮｘは、可視波長および近赤外波長で損失が少ない材料である。１つの利点として、集積回路１００は、高感度デバイスである。他の利点として、ラマン分光とＯＣＴ分光では光の波長が可視光域にあることから、ＳｉＮｘをラマン分光用途とＯＣＴ分光用途で用いることができる。さらに、ＳｉＮｘは、ＣＭＯＳ光検出標準技術と容易に結びつけることができる。例えば、ＳｉＮｘベースのフォトニクスは、可視波長用の検出器として利用可能なＣＭＯＳイメージャの上で直接に加工できる。これは、後加工ステップで実施されてもよい。このとき、ＳｉＮｘ製光学素子は、ＣＭＯＳウエハ（例えばＣＭＯＳイメージャを含む）の上で加工される。１つの利点として、集積回路は、非常にコンパクトに加工できる。市販のイメージセンサの上でＳｉＮｘ製素子を加工して、ＳｉＮｘ製素子を集積検出器の上で加工できることは、更なる利点である。１つの利点として、既製品を用いて集積回路のコストを低下させることができる。

図４は、本開示の第１および第２の態様の実施形態の底面図を示す。集積回路１００は、シリコン基板と、スルーホール１０９と、ラマン分光器１０２、ＯＣＴ分光器１０３および赤外分光器１０７に光学的に結合された光カプラ１０５と、干渉計１０４とを備える。ラマン分光とＯＣＴ分光器は、複数のグレーティングカプラ１１３，１１４を介して、撮像領域１０６に光学的に結合されている。赤外分光器１０７は、グレーティングカプラ１１５を用いて赤外線撮像領域１０８に光学的に結合されている。干渉計１０４は、ＯＣＴ分光器１０３に光学的に結合されている。

図５は、本開示の第１および第２の態様の実施形態を示す。集積回路１００は、シリコン基板１０１を備える。基板１０１の表面には、光信号をスペクトル分解するためのラマン分光器１０２、ＯＣＴ分光器１０３および赤外分光器１０７と、ＯＣＴ分光器１０３に光学的に結合された干渉計１０４と、第１イメージセンサ１０６および第２イメージセンサ１０８と、ラマン分光器１０２、ＯＣＴ分光器１０３および赤外分光器１０７に光を結合するための光カプラ１０５と、光カプラ１０５を覆う光学窓１１０とが設けられている。さらに、基板１０１は、光束に集積回路１００を通過させるスルーホール１０９を有する。

図６ａは、集積回路１００の断面図を示す。集積回路１００の表面には光学窓１１０が固定されている。図６ｂは、集積回路１００と、集積回路１００を保持するためのケーシング１１１とを示す断面図である。ケーシング１１１は、当該ケーシング１１１内に集積回路１００を堅く保持するための複数の追加部品をさらに有する。これらの部品は、集積回路１００とケーシング１１１との間に配置されたクッション部品１１２であってもよい。

本開示の実施形態では、集積回路は、複数の能動電子部品層を備えた三次元集積回路であり、各層は少なくとも１つの光学ユニットを有する。この構成では、複数の光学ユニットは、重ねて垂直方向に積層される。１つの利点として、集積回路のコンパクト性が向上する。複数の光学ユニットを交互に重ねて積層することにより、複数の光学ユニットを用いて波長の異なる光を受信できる。

積層された各光学ユニットに備えられた光カプラは、波長の異なるラマン散乱光をラマン散乱器に結合するように構成されていてもよい。１つの利点として、複数の波長の光を受信し、スペクトル分解するように集積回路を構成できる。

（実施例）
集積回路が３つの能動電子部品層を有する（各層は光学ユニットを含む）場合、第１の層の光カプラは、波長８２０ｎｍ以上８５０ｎｍ以下の光を第１の層の光学ユニットのラマン分光器に結合するように構成されていてもよい。第２層の光カプラは、波長８５０ｎｍ以上８８０ｎｍ以下の光を、第２層の光学ユニットのラマン分光器に結合するように構成されていてもよい。第３層の光カプラは、波長８８０ｎｍ以上９１０ｎｍ以下の光を、第３層の光学ユニットのラマン分光器に結合するように構成されていてもよい。この構成では、集積回路は、波長８２０ｎｍ以上９１０ｎｍ以下のラマン散乱光を受信してスペクトル分解できる。この例では、光カプラの波長域は、集積回路の波長域が伸びるように隣接している（端の値が連続している）。

能動電子部品層を互いに分離（絶縁）するために、各層の間には、分離層（絶縁層、例えば酸化層）が存在してもよい。分離層の厚さは、数マイクロメートル（例えば１マイクロメートル以上２マイクロメートル以下）であってもよい。

本開示の実施形態では、集積回路が三次元集積回路である場合、撮像領域および／または赤外線撮像領域のフォトダイオードは、三次元集積回路の異なる能動電子部品層に配置されていてもよい。したがって、撮像領域または赤外線撮像領域のフォトダイオードは、複数の層にわたって分布している。光学ユニットの分光器は、光学ユニットを含む層に配置されたフォトダイオードに光学的に結合されていてもよい。

本開示の実施形態では、撮像領域に含まれるフォトダイオードは、複数の分光フィルタを含んでいてもよい。ここで、１つの分光フィルタは、１つまたは複数のフォトダイオードの上に配置されている。したがって、フォトダイオードに入射する光は、撮像領域により感知される前に、少なくとも１つの分光フィルタによりフィルタリングされる。分光フィルタの波長域は、ラマン散乱光を分光するように構成されていてもよい。例えば、分光フィルタは、被分析物（例えば生物検体、例えばグルコース）のスペクトルを分解するように構成されていてもよい。分光フィルタは、数ナノメートル（例えば、１ナノメートル以上２ナノメートル以下）の分解能を有するように構成されていてもよい。したがって、分光フィルタを用いて、ラマンスペクトルの複数のピークに差をつけてもよい。これにより、被分析物の同定速度が向上する。

本開示の第３の態様では、組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に決定するためのウェアラブルシステム２００が提供される。システム２００は集積回路を備え、集積回路は、ラマン分光器と、ＯＣＴ分光器と、ラマン分光器および／またはＯＣＴ分光器に光学的に結合された干渉計とを備えた第１光学ユニットを備えている。また、集積回路は、光が照射された皮膚組織から到来する散乱光および／または反射光を、ラマン分光器とＯＣＴ分光器および／または赤外分光器とに結合するように配置された光カプラを備える。集積回路（１００）は、本発明の第１および第２の態様の実施形態に係るものであってもよい。また、ウェアラブルシステムは、集積回路（１００）に光学的に結合され、または集積回路（１００）内に集積され、かつ、ラマン分光を実施するためのレーザ光束を放射するように構成された第１光源（２０１）を備える。また、ウェアラブルシステムは、集積回路（１００）に光学的に結合され、または集積回路（１００）内に集積され、かつ、ＯＣＴ分光または赤外分光を実施するための広帯域光束を放射するように構成された第２光源（２０２）を備える。また、システムは、集積回路（１００）に電気的に結合され、ラマン分光器から分光データを読み出し、ＯＣＴ分光器および／または赤外分光器から分光データを読み出し、ＯＣＴ分光器および／または赤外分光器から得られる分光データに基づいて、皮膚組織の光学モデルを決定し、ラマン分光器から得られる分光データと、決定した皮膚組織の光学モデルとの間の相関に基づいて、被分析物の濃度を決定するように構成された読み出し電子機器を備える。例示的な構成を図７に示している。

本発明の第３の態様で提供されるシステムを用いて、ａ）ラマン分光とＯＣＴ分光とを組み合せ、またはｂ）ラマン分光と赤外分光とを組み合せることにより、更にはラマン分光とＯＣＴ分光および赤外分光との組み合わせにより、組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に決定できる。したがって、システム２００は、本発明の第１または第２の態様の実施形態で提供される集積回路を備えていてもよい。さらに、システム２００は、組織に光を照射するための複数の光源と、複数の分光器から得られるデータを処理し／相関させるための読み出し電子機器とを備えていてもよい。

組織中の被分析物の濃度は、以下のようにして決定される。
１）システム２００の集積回路１００を分析対象の組織に対して配置する。
２）複数の光源（ラマン分光とＯＣＴ分光および／または赤外分光とについて異なる光源）を用いて、例えば組織の１つまたは複数の位置に実質的に同時に光を照射する。
３）例えば組織の１つまたは複数の位置から到来する散乱光と反射光を、集積回路を用いて実質的に同時に検出する。
４）検出された散乱光と反射光を処理し／相関させる。
５）処理データ／相関データを用いて、被分析物の濃度を計算する。

「実質的に同時に」とは、光の照射および／または検出が、組織中の濃度が実質的に変化しないような時間間隔で実施されることをいう。

第１の光源は、集積回路の下にある組織に向かってレーザ光束を放射するように構成されている。第１の光源は、連続波（ＣＷ）ラマン分光に適したレーザ光源（例えば、波長７８５ｎｍの高出力レーザダイオード）であってもよい。第１の光源は、集積回路に光学的に結合されていてもよい。第２の光源は、集積回路の下にある組織に向かって広帯域光を放射するように構成されている。

ラマン分光データとＯＣＴ分光データを用いて組織中の被分析物の濃度を決定する場合、第２光源は、ＯＣＴ分光を実施するように構成されている。ラマン分光器、ＯＣＴ分光器または赤外分光器のような各種分光器の集積は、技術水準において知られている。集積ＯＣＴ分光器は、例えばTornado spectral systems社から市販されているシステムにより得られる。第２光源は低コヒーレンス光源であってもよい。低コヒーレンス光源は、ＬＥＤ（例えば超高輝度ＬＥＤ）であってもよい。皮膚組織を対象とする場合、低コヒーレンス光源の波長は、好ましくは７００ｎｍ以上９００ｎｍ以下の光透過窓の範囲内にある。あるいは、近赤外波長（１０００ｎｍ以上１３００ｎｍ以下）を用いてもよい。コヒーレンス長は、可視化を目的としてサブ構造程度の大きさであってもよく、例えば１０μｍ以上１００μｍ以下である。帯域幅は、正確には仕様に応じて異なるが、約１０μｍ以上約１００μｍ以下であってもよい。

ラマン分光と赤外分光データを用いて組織中の被分析物の濃度を決定する場合、第２光源は、赤外分光を実施するように構成されている。第２光源は、超広帯域光源であってもよい。第２光源は、ＬＥＤ（例えば超高輝度ＬＥＤ）であってもよい。帯域幅は、１．５μｍ以上２．４μｍ以下であってもよい。あるいは、第２光源は、赤外分光を実施するように構成される場合、熱源であってもよい。

本発明の実施形態では、第１光源および／または第２光源は、光反射体を用いて、集積回路に光学的に結合されていてもよい。光反射体は、集積回路の上（例えば、集積回路のスルーホールの上）に位置していてもよく、集積回路の縁部（例えば、集積回路が固定される支持部の上）に位置していてもよい。これにより、第１光源および／または第２光源は、集積回路の下にある組織に光を照射できる。光反射体を利用すると、第１光源および／または第２光源を基板に対して平行に配置して、システムをよりコンパクトにすることができるので、好都合である。図５は、スルーホール１０９を有する集積回路１００を示す。光反射体２０５はスルーホール１０９の上に配置され、これにより、基板１０１に対して平行に配置された光源を用いて、集積回路の基板１０１を光束が通過する。

本開示の実施形態では、第１の光源は、集積回路１００の上に配置された光導波路型配光装置の光入力部に光学的に結合されていてもよい。したがって、レーザ光束を集積回路の上に配光できる。１つの利点として、集積回路１００の下にある組織の複数の位置に、同時に光を照射できる。本開示の実施形態では、第２光源は、集積回路１００の上に配置された第２光源の光束を配光するための光導波路型配光装置の光入力部に、光学的に結合されていてもよい。

本開示の実施形態では、読み出し電子機器は、集積回路１００の撮像領域に電気的に接続されていてもよい。読み出し電子機器を用いて、撮像領域からデータが読み出される。本開示の他の実施形態では、読み出し電子機器は、集積回路１００の撮像領域と赤外線撮像領域に電気的に接続されていてもよい。読み出し電子機器を用いて、両撮像領域からデータが読み出されてもよい。読み出し電子機器は、データを処理するための中央処理装置を有していてもよい。読み出し電子機器は、外部表示または外部処理する目的で、データを他のデバイスに送信するための通信モジュールをさらに有していてもよい。通信モジュールは、ワイヤレス通信モジュール（例えばＷｉ−Ｆｉチップ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）チップまたはＺｉｇＢｅｅチップ）であってもよい。

集積回路と、第１光源および第２光源と、読み出し電子機器とは、支持部に固定されていてもよい。あるいは、集積回路と第１光源および第２光源とは第１の支持部に固定され、読み出し電子機器は第２の支持部に固定されていてもよい。第１の支持部は、電気ケーブル（例えば可撓性電気ケーブル）を介して第２の支持部に電気的に接続されていてもよい。これにより、両支持部に配置された電子部品（例えばイメージセンサと読み出し電子機器）が電気的に相互接続される。

本開示の実施形態では、システム２００は、集積回路（１００）に光学的に結合され且つ赤外分光またはＯＣＴ分光を実施するための広帯域光束を放射するように構成された第３光源（２０４）をさらに備えている。また、読み出し電子機器（２０３）は、ラマン分光器、ＯＣＴ分光器および赤外分光器から得られる分光データを読み出して相関させ、さらに相関データを用いて被分析物の濃度を決定するように構成されている。

システム２００を用いて、ラマン分光、ＯＣＴ分光および赤外分光を組み合わせることにより、組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に決定してもよい。システムは、赤外分光またはＯＣＴ分光を実施するように構成された第３光源を利用する。第２光源が赤外分光を実施するように構成されている場合、第３光源はＯＣＴ分光を実施するように構成されている。第２光源がＯＣＴ分光を実施するように構成されている場合、第３光源は赤外分光を実施するように構成されている。この構成を図８に示している。

第３光源は、ＯＣＴを実施するように構成される場合、低コヒーレンス光源である。低コヒーレンス光源は、ＬＥＤ（例えば超高輝度ＬＥＤ）であってもよい。皮膚組織を対象とする場合、低コヒーレンス光源の波長は、好ましくは７００ｎｍ以上９００ｎｍ以下の光透過窓の範囲内にある。あるいは、近赤外波長（１０００ｎｍ以上１３００ｎｍ以下）を用いてもよい。コヒーレンス長は、可視化を目的としてサブ構造程度の大きさであってもよく、例えば１０μｍ以上１００μｍ以下である。帯域幅は、約１０μｍ以上約１００μｍ以下であってもよい。

第３光源は、赤外分光を実施するように構成される場合、超広帯域光源である。第３光源は、ＬＥＤ（例えば超高輝度ＬＥＤ）であってもよい。帯域幅は、１．５μｍ以上２．４μｍ以下であってもよい。あるいは、第３光源が赤外分光を実施するように構成される場合、第２光源は熱源であってもよい。

第３光源は、光反射体を用いて、集積回路に光学的に結合されていてもよい。光反射体は、基板の上（例えば、基板のスルーホールの上）に位置していてもよく、基板の縁部（例えば、基板の端に位置する支持部の上）に位置していてもよい。これにより、第３光源は、集積回路の下にある組織に光を照射できる。光反射体を利用すると、第３光源を基板に対して平行に配置してシステムをよりコンパクトにすることができるので、好都合である。また、第３光源は、集積回路の上に配置された光導波路型配光装置の光入力部に光学的に結合されていてもよい。

集積回路と、第１、第２および第３光源と、読み出し電子機器とは、支持部に固定されていてもよい。あるいは、集積回路と第１、第２および第３光源とは第１の支持部に固定され、読み出し電子機器は第２の支持部に固定されていてもよい。第１の支持部は、電気ケーブル（例えば可撓性電気ケーブル）を介して第２の支持部に電気的に接続されていてもよい。

本開示の実施形態では、システムは、読み出し電子機器に電気的に接続され且つ読み出し電子機器により処理されたデータを表示する（例えば、ヒトの血流における被分析物の濃度を表示する）ための表示部をさらに備える。表示部は、ＬＥＤディスプレイであってもよいし、ＯＬＥＤディスプレイであってもよい。

本開示の実施形態では、システム２００は、ウェアラブルケーシング内に完全に包装されており、ウェアラブルケーシングは、人が着用したときに集積回路１００が人の皮膚組織に押し付けられるように適合している。これにより、集積回路１００の下にある皮膚に光が照射され、さらに光が照射された皮膚組織から到来する反射光が集積回路１００により受信される。

システムをパッケージ内に統合することにより、集積回路を組織（例えば皮膚組織）の近くに配置できる。パッケージは、組織にできるだけ近くで集積回路が組織に押し付けられるように適合していてもよい。これにより、集積回路の下にある組織に光を照射できるとともに、集積回路により散乱光と反射光を最大限に検出できる。パッケージは、弾性材料（例えばゴム）から作られる軟らかいパッケージであってもよい。システムは、表示部がユーザに見える形で、パッケージ内に統合されていてもよい。集積回路が光学窓を有する場合、システムをパッケージ内に統合し、光学窓と組織とが直接に接触できるようにしてもよい。

本開示の実施形態では、ウェアラブルケーシングはリストバンドであり、リストバンドの大きさは、リストバンドを着用した人の皮膚に対して集積回路１００が押し付けられるように調節可能である。リストバンドは、システム２００の一式が統合されて、システムの集積回路とリストバンドを着用した人の皮膚組織とが緊密に接触するようにしたスマートリストバンドであってもよい。

本開示の実施形態では、ウェアラブルケーシングは、ストラップを有する腕時計であり、ストラップの大きさは、ストラップを着用した人の皮膚に対して集積回路１００が押し付けられるように調節可能である。システムは、システム２００の一式が統合され、ストラップの大きさが調節可能であり、これにより集積回路とストラップを着用した人の皮膚とが緊密に接触するようにしたスマートウォッチの一部であってもよい。

本開示の第４の態様では、センサを用いて、組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に測定するための方法が提供される。この方法は、
レーザを用いてセンサの下にある組織に光を照射することにより、当該組織の１つまたは複数の位置でラマン散乱光のスペクトルを同時に取得するステップと、
例えば組織の１つまたは複数の位置からラマン散乱光を受信するとともに、組織から到来するラマン散乱光から得られるスペクトルに関する情報を抽出するステップと、
広帯域光源を用いてセンサの下にある組織に光を照射することにより、センサの下にある組織の光学モデルを取得するステップと、
反射光を受信し、受信した反射光のスペクトル情報を用いて、センサの下にある組織の光学特性を抽出するステップと、
取得したラマン散乱光のスペクトルと取得した光学モデルとを相関させるステップ（このステップの結果は相関データセットとして得られる）と、
相関データを用いて被分析物の濃度を決定するステップとを含む。
皮膚組織の光学モデルは、ＯＣＴ分光データおよび／または赤外分光データに基づいて取得される。例示的なフローチャートを図９に示している。

前記方法により、組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に決定できる。本発明の幾つかの実施形態の重要な態様は、組織の複数の位置で、ラマン散乱光のスペクトルを同時に取得することである。筋肉の活動または血管の活動により、センサの下にある体積が変化し、組織内部への光の広がりが経時的に変化する。これは、ラマン散乱光のスペクトルに経時的に影響を与える。それゆえ、ラマン散乱光のスペクトルは、好都合には、１回のスナップショットで収集される。こうすることにより、センサの下にある組織の正確な体積を知ることができる。

前記方法は、組織の上に配置されたセンサを用いて実施できる。センサは、組織に対して押し付けられてもよく、センサの下にある組織に光を照射できるように配置されていてもよい。幾つかの実施形態では、レーザ光源を用いて、組織の複数の位置で同時に光を照射してもよい。組織の１つまたは複数の位置から到来するラマン散乱光は、センサにより検出される。組織の各位置でのラマン散乱光のスペクトルは、ラマン散乱光をスペクトル分解することにより決定されてもよい。さらに、広帯域光源を用いて組織に光が照射されてもよく、組織から到来する反射光は、センサにより検出されてもよい。センサの下にある組織から光学特性を抽出することにより、検出した反射光から、センサの下にある組織の光学モデルを決定できる。光学特性は、検出した反射光のスペクトル情報から抽出されてもよい。スペクトル情報は、検出した反射光の振幅と位相を含む。ラマン散乱光のスペクトルは、センサの下にある組織の光学モデルに相関させてもよい。最後に、組織中の被分析物の濃度は、相関データを用いて決定してもよい。

ラマン散乱光のスペクトルとセンサの下にある組織の光学モデルとを相関させるステップは、（組織の下にある皮膚組織の体積と種類に関する情報を含む）光学モデルを用いて、組織の複数の位置から得られるラマン信号を相関させるステップを含む。

本開示の実施形態では、組織の光学モデルを取得するステップは、組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性を決定するステップを含む。本開示の実施形態では、組織は皮膚組織であり、組織のモデルを決定するステップは、センサの下にある皮膚組織の皮膚モデルを決定するステップを含む。皮膚モデルは、皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性に関する情報を含む。

本開示の実施形態では、広帯域光源は、低コヒーレンス光源および／または超広帯域光源を含む。

皮膚モデルを決定するステップは、ＯＣＴ分光データおよび／または赤外分光データを用いて、予め定められた初期の皮膚モデルの複数のパラメータを決定することにより実施してもよい。こうした初期の皮膚モデルは、さまざまな種類の組織（間質液など）を表す複数の層を含んでいてもよい。測定した特定の皮膚組織についてのモデルを得るために、ＯＣＴ分光データおよび／または赤外分光データを用いて、前記複数の層の典型的なパラメータ（例えば厚さ、屈折率）または他の光学特性を決定できる。

低コヒーレンス光源を用いる場合、光学モデルは、反射光と基準光束とを干渉させて位相情報を取得し、これによりインターフェログラムを得ることにより決定してもよい。インターフェログラムを用いて、組織（例えば皮膚組織）の層構造が決定される。これにより、組織の局所的な形状測定が行われる。この技術は、ＯＣＴ分光として知られている。低コヒーレンス光源はＬＥＤであってもよい。皮膚組織を対象とする場合、低コヒーレンス光源の波長は、好ましくは７００ｎｍ以上９００ｎｍ以下の光透過窓の範囲内にある。あるいは、組織における光束の透過度を向上させるために、近赤外波長（１０００ｎｍ以上１３００ｎｍ以下）を用いてもよい。コヒーレンス長は、可視化を目的としてサブ構造程度の大きさであってもよく、例えば１０μｍ以上１００μｍ以下である。帯域幅は、正確には仕様に応じて異なるが、約１０μｍ以上約１００μｍ以下であってもよい。

超広帯域光源を用いる場合、反射スペクトル（鏡面反射でなく拡散反射）により、分子の種類についての情報が得られ、その結果、組織（例えば皮膚組織）中に存在する組織の種類に関する情報が得られる。この追加の情報を用いて、センサの下にある組織の局所的な形状を評価できる。この技術は赤外分光として知られている。超広帯域光源の帯域幅は、１．５μｍ以上２．４μｍであってもよい。１つの利点として、赤外分光を用いた場合、皮膚モデルは、皮膚組織中の間質液と血液の屈折率に関する情報をさらに含む。皮膚組織中の間質液と血液の屈折率に関する情報は、血液中のグルコース濃度と相関させる。１つの利点として、前記方法を用いて、人体中のグルコース濃度を非侵襲的な方法で正確に測定できる。

本開示の実施形態では、組織の１つまたは複数の位置から到来するラマン散乱光のスペクトルを取得するステップと、組織の光学モデルを取得するステップとは、同時に実施される。

１つの利点として、前記方法をより高速で実施できる。更なる利点として、両ステップを同時に実施できるので、両技術を用いて組織の体積が同時に検出される。これにより、組織中の被分析物の濃度が正確に決定される。

ラマン分光とＯＣＴ分光を同時に実施する場合、ＯＣＴを実施するための反射光の波長とラマン散乱光の波長とは、干渉を防止するために分離される。

本開示の実施形態では,ＯＣＴ分光と赤外分光を用いて、組織の光学モデルが決定される。ＯＣＴ分光と赤外分光は、実質的に同時に実施されてもよい。

この組み合わせにより、より正確な組織の光学モデルが得られ、これにより、組織中の被分析物の濃度がより正確に決定される。さらに、ラマン分光、赤外分光およびＯＣＴ分光を同時に実施してもよい。その結果、センサの下にある組織について同じ体積が検出され、これにより、３つの分光技術についての相関データの正確度が向上する。

例として、本発明の実施形態はこれに限定されないが、システムと、リストバンド内に埋め込まれたシステムの例を図１０、１１に示している。図１０は、検出器システム１２００を示している。検出器システム１２００は、上述のとおり、光学プリント基板１２１０の一部（例えば分光器の光学部品）である光学システムを含んでいる。光学システムは、コリメータ１３１０と、ビーム成形・結合素子１３２０と、分光チップ１３３０とを示す。検出器システム１２００は、分光器の光学部分から送信される光信号を読み出すための読み出しプリント基板１２２０をさらに有する。読み出しプリント基板１２２０は、光学プリント基板１２１０に接続されている。読み出しプリント基板１２２０は、光学システムから到来する光信号をデジタル化し、かつ／またはデジタル化された結果を処理する。例示的な実施形態を図１０に示している。

光学システムと読み出しプリント基板１２２０がリストバンド１４００に統合される実施形態の一例を図１１に示している。図１１に示す例示的な実施形態では、寸法ｄｗ，ｔｗ，ｗｗが示されている。可能性のある例示的な寸法は、ｄｗ＝６．５ｃｍ，ｔｗ＝７．４ｍｍ，ｗｗ＝１４ｍｍである。光学システムの厚さが小さいことに起因して、リストバンドの高さは制限されてもよく、これによりウェアラブル性が向上する。

Claims (20)

1. 皮膚組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に測定するためのウェアラブルシステム（２００）であって、第１の光学ユニットを含む集積回路（１００）を備え、前記第１の光学ユニットは、
   ラマン分光器（１０２）と、
   ＯＣＴ分光器（１０３）と、
   前記ＯＣＴ分光器および／または赤外分光器に光学的に結合された干渉計（１０４）と、
   光が照射された皮膚組織から到来する散乱光および／または反射光を、ラマン分光器（１０２）とＯＣＴ分光器（１０３）および／または赤外分光器とに結合するように配置された光カプラ（１０５）と、
   前記集積回路（１００）に光学的に結合され、または、前記集積回路（１００）内に集積され、かつ、ラマン分光を実施するためのレーザ光束を放射するように構成された第１光源（２０１）と、
   前記集積回路（１００）に光学的に結合され、または、前記集積回路（１００）内に集積され、かつ、ＯＣＴ分光または赤外分光を実施するための広帯域光束を放射するように構成された第２光源（２０２）と、
   前記集積回路（１００）に電気的に結合され、前記ラマン分光器から分光データを読み出し、前記ＯＣＴ分光器および／または前記赤外分光器から分光データを読み出し、前記ＯＣＴ分光器および／または前記赤外分光器から得られる分光データに基づいて、前記皮膚組織の光学モデルを決定し、前記ラマン分光器から得られる分光データと、決定した前記皮膚組織の光学モデルとの間の相関に基づいて、被分析物の濃度を決定するように構成された読み出し電子機器（２０３）と、
   を備えたウェアラブルシステム（２００）。
2. 前記読み出し電子機器は、前記皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性を含む皮膚組織の光学モデルを決定するように構成されている、
   請求項１に記載のウェアラブルシステム（２００）。
3. 前記読み出し電子機器は、前記皮膚組織に含まれる間質液と血液の屈折率に関する情報を含む皮膚組織の光学モデルを決定するように構成されている、
   請求項１または２に記載のウェアラブルシステム（２００）。
4. 前記読み出し電子機器は、ＯＣＴ分光データおよび／または赤外分光データと実質的に同時にラマン分光データを読み出すように、かつ、前記ＯＣＴ分光データおよび／または前記赤外分光データに基づいて前記光学モデルを決定するように構成されている、
   請求項１から３のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）。
5. 前記システムは、ウェアラブルケーシング内に完全に包装され、
   前記ウェアラブルケーシングは、該ウェアラブルケーシングを着用した人の皮膚組織に対して前記集積回路（１００）を押し付けるように適合し、これにより光が照射された皮膚組織から到来する散乱光と反射光が集積回路（１００）により受信される、
   請求項１から４のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）。
6. 前記ウェアラブルケーシングはリストバンドであり、
   前記リストバンドの大きさは、前記リストバンドを着用した人の皮膚に対して前記集積回路が押し付けられるように調節可能である、
   請求項５に記載のウェアラブルシステム。
7. 前記ウェアラブルケーシングは、ストラップを有する腕時計であり、
   前記ストラップの大きさは、前記ストラップを着用した人の皮膚に対して前記集積回路が押し付けられるように調節可能である、
   請求項５に記載のウェアラブルシステム。
8. 赤外分光器とＯＣＴ分光器の両方を備え、
   前記集積回路（１００）に光学的に結合され、かつ、広帯域光束を放射するように構成され、これにより前記第２光源と第３光源がそれぞれ、前記赤外分光器または前記ＯＣＴ分光器の一方に広帯域光束を付与するようにした前記第３光源（２０４）をさらに備え、
   前記読み出し電子機器（２０３）は、前記ラマン分光器、前記ＯＣＴ分光器および前記赤外分光器から得られる分光データを読み出して相関させ、かつ、相関データを用いて被分析物の濃度を決定するように構成されている、
   請求項１から７のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）。
9. 前記第２光源（２０２）は、低コヒーレンス光源または超広帯域光源であり、
   前記第３光源（２０４）は、低コヒーレンス光源または超広帯域光源である、
   請求項８に記載のウェアラブルシステム（２００）。
10. 光源から到来する光を前記集積回路（１００）に結合させるように適合した少なくとも１つの光反射体（２０５）をさらに備えた、
    請求項１から９のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）。
11. 前記集積回路は、前記ラマン分光器と、前記ＯＣＴ分光器および／または前記赤外分光器とに光学的に結合された撮像領域（１０６）を備えた、
    請求項１から１０のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）。
12. 請求項１から１１のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）を用いて皮膚組織中の被分析物の濃度を非侵襲的に測定する方法であって、
    前記皮膚組織において、ラマン散乱光のスペクトルと、ＯＣＴスペクトルおよび赤外線スペクトルの一方または両方とを実質的に同時に取得するステップと、
    取得した前記ＯＣＴスペクトルおよび前記赤外線スペクトルの一方または両方に基づいて、前記皮膚組織の光学モデルを取得するステップと、
    取得した前記ラマン分光データと取得した前記光学モデルとを相関させるステップと、
    相関データを用いて、前記被分析物の濃度を決定するステップと、
    を含む方法。
13. 前記皮膚組織の光学モデルを取得するステップは、前記皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性とを含む皮膚組織の光学モデルを取得するステップを含む、
    請求項１２に記載の方法。
14. 前記皮膚組織の光学モデルを取得するステップは、前記皮膚組織内の間質液と血液の屈折率に関する情報を含む光学的組織モデルを取得するステップを含む、
    請求項１２または１３に記載の方法。
15. 前記ラマン散乱光のスペクトルと、ＯＣＴスペクトルおよび赤外線スペクトルの一方または両方とを実質的に同時に取得するステップは、ラマン分光データ、ＯＣＴ分光データおよび赤外分光データを実質的に同時に取得するステップを含む、
    請求項１２から１４のいずれか１項に記載の方法。
16. センサの下にある皮膚組織の皮膚モデルを取得するステップをさらに含み、
    前記皮膚モデルは、前記皮膚組織に含まれる複数の層の厚さと光学特性とに関する情報を含む、
    請求項１２から１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記皮膚モデルは、前記皮膚組織内の間質液と血液の屈折率に関する情報をさらに含む、
    請求項１６に記載の方法。
18. 前記被分析物はグルコースである、
    請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記ラマンスペクトルを取得するステップは、組織の複数の位置でラマン散乱光のスペクトルを同時に取得するステップを含む、
    請求項１２から１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 生体組織中のグルコース濃度を測定するための、
    請求項１から１１のいずれか１項に記載のウェアラブルシステム（２００）。

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