JP6499971B2 - 抗cd38抗体及びレナリドマイドを含む組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年12月7日に出願された米国出願第61/734,524号、2013年2月26日に出願された米国出願第61/769,247号、及び2013年4月4日に出願された米国出願第61/808,372号の恩典を主張し、これらは全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
サイズが56.7 kbである「20130404_034543_001P3_seq」という名称の配列表のASCIIテキストファイルの内容は、2013年4月4日に作成され(2013年4月4日木曜日午前11時12分48秒に技術的に修正し、2013年7月26日金曜日午後12時23分47秒に作成した)、EFS-Webを介してアプリケーションと共に電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
1.発明の分野
本発明の分野は、抗CD38抗体、レナリドマイド、及び癌治療に関する。
多発性骨髄腫(MM)はB細胞悪性腫瘍である。MMにおいて、異常形質細胞が骨髄中に蓄積し、ここでそれらは正常細胞の産生を妨げる。MMの現在の療法は、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、レナリドマイド及びサリドマイドなどの免疫調節薬、並びにメルファラン及びプレドニゾンなどの化学療法剤の投与を含む。これらの薬剤は多発性骨髄腫における生存を改善したが、常に耐性が問題となり、患者は病気に屈する。従って、多発性骨髄腫は最終的に致命的のままであり、生存期間中央値は僅かおよそ3〜5年である。
前述の一般的な説明及び下記の詳細な説明は両方とも、例示及び説明のためにすぎず、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するように意図される。添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、本発明のいくつかの実施態様を説明し、説明と一緒に本発明の原理を説明するために役立つ。
いくつかの実施態様において、本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を対象へ投与する工程を含む、対象における癌を治療する方法に関する。いくつかの実施態様において、癌は血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施態様において、癌は再発性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物はレナリドマイドである。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を有効量、好ましくは相乗量で投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び/又は1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を治療有効量で投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体のうちの少なくとも1つは、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、及び補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、抗体はhu38SB19である。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体のうちの少なくとも1つが、配列番号13、14、81、15、16、17、18、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35及び36からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する1つ又はそれ以上の相補性決定領域を含む。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体のうちの少なくとも1つは、以下からなる群より選択される:a)配列番号13、15及び配列番号14又は配列番号81のいずれかからなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号16、17及び18からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体;b)配列番号25、26及び27からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号28、29及び30からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体;c)配列番号1、2及び3からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号4、5及び6からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体;d)配列番号7、8及び9からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号10、11及び12からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体;e)配列番号19、20及び21からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号22、23及び24からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体;並びにf)配列番号31、32及び33からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号34、35及び36からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗体。いくつかの実施態様において、抗体は、配列番号66によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号62又は配列番号64のいずれかによって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、抗体は、配列番号72によって示されるVH可変領域を有する重鎖、及び配列番号68又は配列番号70のいずれかによって示されるVL可変領域を有する軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体を静脈内投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を経口投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を連続投与する。いくつかの実施態様において、方法は、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンを対象へ投与する工程をさらに含む。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物を経口投与する。いくつかの実施態様において、デキサメタゾン化合物を低用量で投与する。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物、及びデキサメタゾン化合物を連続投与する。いくつかの実施態様において、方法は、抗凝固剤を対象へ投与する工程をさらに含む。いくつかの実施態様において、抗凝固剤は、アスピリン、ワルファリン、及び低分子量ヘパリンからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体、1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物、及び抗凝固剤を連続投与する。
本発明は、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物(lenalidomide jurors will compounds)を対象へ投与する工程を含む、対象における癌を治療する方法に関する。本明細書において用いる場合、「治療する」又は「治療すること」は、症状を緩和する、一時的に若しくは永久に症状の原因を排除する、又は指定の障害若しくは状態の症状の発現を予防する若しくは遅らせることを意味する。本明細書において開示する場合、レナリドマイド化合物の効能は、1つ又はそれ以上の本発明に従う抗CD38抗体と共に投与される場合、大幅に改善される。実際に、(a)アポトーシス、(b)抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、及び(c)補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD38+細胞を死滅化する能力を示す1つ又はそれ以上の抗CD38抗体の投与は、(a)〜(c)活性の3つ全てを示さない他の抗CD38抗体よりも予想外に高い程度まで、MMを含む血液学的悪性腫瘍の治療におけるレナリドマイド化合物の効能を大幅に改善すると考えられる。従って、いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体は、(a)アポトーシス、(b)抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、及び(c)補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD38+細胞を死滅化することができる。いくつかの実施態様において、1つ又はそれ以上の抗CD38抗体及び/又は1つ又はそれ以上のレナリドマイド化合物を治療有効量で投与する。本明細書において用いる場合、物質の「治療有効量」は、指定の疾患若しくは障害に苦しみ同様に治療される対象の大部分において、1つ又はそれ以上の症状の緩和、一時的若しくは永久の症状の原因の排除、及び/又は指定の障害若しくは状態の症状の発現の予防若しくは減少をもたらす物質の量を指す。
hu38SB19が5 mg/mlの溶液で提供されこれを、4℃で保存した。それを投薬のための調製において無菌食塩水中へ希釈し、4℃で保存し、希釈の10日以内に使用した。
この実施例下でのこれらの試験をUCSF IACUCの承認下で行った。
and Cell Cultures, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)から得、以下のようにT225フラスコ中で無菌懸濁培養において増殖させた:NCI-H929:RPMI1640 + 20% FBS + 4 mM L-グルタミン + 1 mMピルビン酸ナトリウム + 50μMメルカプトエタノール。RPMI-8226:RPMI1640 + 10% FBS + 4 mM L-グルタミン。
再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する患者におけるレナリドマイド及び低用量デキサメタゾンと組み合わされたhu38SB19での治療の効果を評価するための第1b相試験を以下に記載のように行った。
・効能及び最大耐用量を決定すること;
・再発性又は難治性多発性骨髄腫におけるレナリドマイドと組み合わせてのhu38SB19の、免疫原性を含む、安全性を評価すること。全ての毒性の重症度、頻度及び発生率を評価した;
・レナリドマイドと組み合わせて投与した場合のhu38SB19の薬物動態(PK)並びにHU38SB19及びデキサメタゾンと組み合わせてのレナリドマイドのPKを評価すること;
・臨床(有害事象及び/又は腫瘍反応)効果と薬理学的パラメータ(PK/薬力学)、及び/又は生物学的(相関的検査)結果との関係を評価すること;
・hu38SB19+レナリドマイド及びデキサメタゾンのInternational Myeloma Working Group規定応答基準を用いて活性(奏効率)を評価すること;並びに
・この組み合わせで治療された患者における全生存、無増悪生存(PFS)及び疾患進行までの時間を記載すること。
・登録前の3年以内に別の悪性腫瘍について診断又は治療された、但し、皮膚の基底細胞癌若しくは扁平上皮癌の完全切除、インサイチュ悪性腫瘍(in situ malignancy)、又は根治療法後の低リスク前立腺癌を除外する;
・アルキル化剤(例えば、メルファラン)を除いて21日以内の以前の抗癌療法(化学療法、標的化剤、放射線療法、及び免疫療法)(ここで28日間が必要とされる)、又は過去30日間別の臨床試験に参加した;
・疾患が十分にコントロールされている場合を除いて、過去6ヶ月以内に深刻な心血管疾患の病歴。深刻な心臓病は、第2度/第3度心ブロック;深刻な虚血性心疾患(例えば、アンギナ);ベースラインで>450 msecのQTc間隔(現地の心臓病専門医によって読まれる);管理不良高血圧;New York Heart Association (NYHA) Class II(軽度の身体活動制限;安静時は快適であるが、通常の身体活動が疲労、動悸、又は呼吸困難をもたらす)又はより悪いうっ血性心不全;左室駆出率(LVEF) <50%を含む;
・試験治療の最初の投薬の12週間以内の先の末梢血幹細移植;
・コルチコステロイドの毎日の必要(>10 mg/kg プレドニゾンqd)(吸入コルチコステロイドを除く);
・粘膜出血又は内出血の証拠;
・試験治療の最初の投薬の4週間以内の先の放射線療法又は大手術;
・非経口又は経口抗感染治療を必要とする既知の活動性感染症;
・フォローアップ評価を妨げ得るか又は混乱させ得る、重篤な精神病、活動性アルコール症、又は薬物嗜癖;
・治験責任医師の見解で、患者に過度の危険性を与えるであろう、任意の医学的状態。このような状態の例としては、患者に過度の危険性を与えるであろう、任意の既存の腎疾患(腎不全がMMに続発するとは考えられない限り、急性又は慢性、高血圧、活動性発作性障害又は肺疾患が挙げられる;
・ステロイド及びH2ブロッカーでの前投薬を受けることができない試験療法の成分のいずれかに対する過敏症;
・既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)又は活動性B型若しくはC型肝炎ウイルス感染症;
・グレード3以上のニューロパチー又はグレード2以上の有痛性ニューロパチー(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v 4.0);
・腸閉塞、経口薬服用不能、静脈内(IV)栄養の必要性、活動性消化性潰瘍、又は吸収に影響を与える先の外科的処置若しくは腸切除を含む、胃腸異常;並びに
・妊娠。
・レナリドマイドと組み合わせてhu38SB19で治療した場合に有害事象を有した患者数;
・部分奏効、完全奏功、無増悪生存、及び生存の評価;
・以下のPKパラメータの評価:曲線下面積(AUC)、最大濃度(Cmax)及び血漿中半減期(T 1/2)
・hu38SB19によって占められたCD38受容体の数;並びに
・hu38SB19に応答する抗SAR抗体の数。
CD38密度:CD38密度をanti-CD38-PE Quantibrite (BD Biosciences; Cat.342371)を用いて製造業者の推奨プロトコルによって測定した。
hu38SB19は、その抗骨髄腫効果がADCC、CDC、及び直接的アポトーシスの機構を組み込む、ヒト化抗CD38抗体である。図21は、多発性骨髄腫細胞株中のCD38の細胞表面密度を示す。Kim D, Park CY, Medeiros BC, Weissman IL. CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells. Leukemia. 2012 Dec, 26(12):2530-7を参照のこと。CD38陽性多発性骨髄腫形質細胞は可変のCD38細胞表面密度を示す。XG-6を除いて、全ての細胞株が、CD38陽性と報告されている。Bataille R, Jego G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of “many and multiple myelomas” and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006 Sept, 91(9):1234-40を参照のこと。CD38へのhu38SB19の結合はまた、CD38のADPRC酵素活性に影響を与えた。インビボで、hu38SB19は、CD38を発現する腫瘍性形質細胞を主に特徴とする疾患である、多発性骨髄腫異種移植片において強力な抗腫瘍効果を示した。図13は、hu38SB19の単剤投与が、RPMI-8226後部側腹モデルにおいて用量依存的腫瘍増殖阻害をもたらしたことを示している。試験の終了時の腫瘍増殖阻害の大きさ及び有意性は、hu38SB19の用量の増加と共に増加した。図14は、hu38SB19及びレナリドマイドの併用レジメンが、レナリドマイドでの単剤療法に対してロバストに感受性ではないRPMI-8226異種移植片モデルにおいて有意な腫瘍増殖阻害をもたらしたことを示している。これらのデータは、単剤hu38SB19は、RPMI-8226腫瘍増殖を阻害し、準有効用量(sub-efficacious dose)のレナリドマイドと組み合わさって有意な腫瘍増殖阻害をもたらしたことを実証している。まとめると、これらのデータは、多発性骨髄腫の治療についての可能性のある療法としての、単剤として及び標準治療レジメンと併用しての両方の、hu38SB19のさらなる評価を支持している。
Claims (37)
- 配列番号13、81及び15の3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号16、17及び18の3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗CD38抗体を含む、ヒト対象における多発性骨髄腫を治療するために使用される組成物であって、
ここで、治療有効量の組成物が治療有効量の式(I)
で表わされるレナリドマイド化合物と共に投与され、ここで、対象は多発性骨髄腫について少なくとも2つの以前の療法を受けたことがあり、ここで、前記少なくとも2つの以前の療法の少なくとも1つがレナリドマイドであり、そしてここで、対象はレナリドマイド対して難治性である、上記組成物。 - レナリドマイド化合物がレナリドマイド((RS)−3−(4−アミノ−1−オキソ−3H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン)である、請求項1に記載の組成物。
- 抗CD38抗体が、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、及び補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD38+細胞を死滅化することができる、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号66によって示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号62又は配列番号64のいずれかによって示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、静脈内投与用に製剤化されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- レナリドマイド化合物が、経口投与用に製剤化されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物及びレナリドマイド化合物が連続投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物及びレナリドマイド化合物が、デキサメタゾン化合物と共に投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- デキサメタゾン化合物が、デキサメタゾンである、請求項8に記載の組成物。
- デキサメタゾン化合物が、経口投与用に製剤化されている、請求項8または9に記載の組成物。
- デキサメタゾン化合物が低用量で投与される、請求項8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物、レナリドマイド化合物、及びデキサメタゾン化合物が連続投与される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物及びレナリドマイド化合物が、抗凝固剤と共に投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物、レナリドマイド化合物、及びデキサメタゾン化合物が、抗凝固剤と共に投与される、請求項8〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗凝固剤が、アスピリン、ワルファリン、及び低分子量ヘパリンからなる群より選択される、請求項13又は14に記載の組成物。
- 組成物、レナリドマイド化合物、及び抗凝固剤が連続投与される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- レナリドマイド化合物を含む、ヒト対象における多発性骨髄腫を治療するために使用される組成物であって、ここで治療有効量の組成物は、治療有効量の配列番号13、81及び15の3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号16、17及び18の3つの
連続したCDRを含む軽鎖を含む抗CD38抗体と共に投与され、
ここで、レナリドマイド化合物は、式(I)
で表わされ、
ここで、対象は多発性骨髄腫について少なくとも2つの以前の療法を受けたことがあり、ここで、前記少なくとも2つの以前の療法の少なくとも1つがレナリドマイドであり、そしてここで、対象はレナリドマイド対して難治性である、上記組成物。 - レナリドマイド化合物がレナリドマイド((RS)−3−(4−アミノ−1−オキソ−3H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン)である、請求項17に記載の組成物。
- 抗CD38抗体が、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、及び補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD38+細胞を死滅化することができる、請求項17または18に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号66によって示されるアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、及び配列番号62又は配列番号64のいずれかによって示されるアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖を含む、請求項17〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗CD38抗体が、静脈内投与用に製剤化されている、請求項17〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、経口投与用に製剤化されている、請求項17〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物及び抗CD38抗体が連続投与される、請求項17〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物及び抗CD38抗体が、デキサメタゾン化合物と共に投与される、請求項17〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- デキサメタゾン化合物が、デキサメタゾンである、請求項24に記載の組成物。
- デキサメタゾン化合物が、経口投与用に製剤化されている、請求項24または25に記載の組成物。
- デキサメタゾン化合物が低用量で投与される、請求項24〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物、抗CD38抗体、及びデキサメタゾン化合物が連続投与される、請求項24〜27のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物及び抗CD38抗体が、抗凝固剤と共に投与される、請求項17〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物、抗CD38抗体、及びデキサメタゾン化合物が、抗凝固剤と共に投与される、請求項24〜27のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗凝固剤が、アスピリン、ワルファリン、及び低分子量ヘパリンからなる群より選択される、請求項29又は30に記載の組成物。
- 組成物、抗CD38抗体、及び抗凝固剤が連続投与される、請求項29〜31のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒト対象における多発性骨髄腫の治療のための組み合わせ医薬であって、ここで、対象は多発性骨髄腫について少なくとも2つの以前の療法を受けたことがあり、ここで、前記少なくとも2つの以前の療法の少なくとも1つがレナリドマイドであり、そしてここで、対象はレナリドマイド対して難治性であり、
組み合わせ医薬は:
(i)配列番号13、81及び15の3つの連続したCDRを含む重鎖、並びに配列番号16、17及び18の3つの連続したCDRを含む軽鎖を含む抗CD38抗体;
並びに、
(ii)式(I)
で表わされるレナリドマイド化合物
を含む、上記組み合わせ医薬。 - レナリドマイド化合物は、レナリドマイド((RS)−3−(4−アミノ−1−オキソ−3H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン)である、請求項33に記載の組み合わせ医薬。
- デキサメタゾンをさらに含む、請求項34に記載の組み合わせ医薬。
- 抗凝固剤をさらに含む、請求項33〜35のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 組み合わせ医薬が連続投与される、請求項33〜36のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
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