JP6494658B2 - 生体試料を分析するための回転可能カートリッジ - Google Patents

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Description

本発明は生体試料のための分析試験デバイスに関し、詳細には、生体試料の測定を実施するための回転可能カートリッジのデザインおよび使用に関する。
医療分析の分野では、2つの種類の分析システム、湿式分析システムおよび乾式化学分析システムが知られている。本質的に「湿式試薬(wet reagent)」(液体試薬)を使用して動作する湿式分析システムは、複数の必要なステップを介して分析を実施するものであり、これは例えば、試料および試薬を試薬容器の中に提供すること、試薬容器内で試料および試薬を一体に混合すること、所望される分析的結果(分析結果)を得ることを目的として測定変数の特性のために混合物を測定および分析すること、などである。これらのステップは、しばしば、関与する要素の必要な多種多様な移動を可能にする、技術的に複雑であり、大型の、ライン運転型(line−operated)分析機器を使用して実施される。この種類の分析システムは、通常、大型の医療分析ラボラトリで使用される。
一方、乾式化学分析システムは、通常、試験要素内で一体となり、例えば「テストストリップ(test strip)」として実装される「乾式試薬」を使用して動作する。これらの乾式化学分析システムが使用される場合、液体試料が試験要素内で試薬を溶解し、試料と溶解した試薬との反応により測定変数が変化し、これが試験要素自体で測定され得る。とりわけ、光学的に分析可能である分析システム(具体的には、比色分析)がこの種類の分析システムで典型的であり、ここでは、測定変数は色変化または他の光学的に測定可能な変数である。電気化学システムもこの種類の分析システムにおいて典型的であり、ここでは、具体的には所定の電圧の印加時の電流である、分析のための電気測定変数(electrical measurement variable)の特性が、測定ゾーン内に設けられる電極を使用して試験要素の測定ゾーン内で測定され得る。
乾式化学分析システムの分析機器は通常はコンパクトであり、それらの一部は可搬性がありバッテリー式である。これらのシステムは分散型分析のために、例えば、内勤医のところで、病院の病室で、そして患者自身による医療分析パラメータの監視(特には、糖尿病患者による血糖分析またはワルファリン患者による凝固状態の監視)におけるいわゆる「ホームモニタリング」で使用される。
湿式分析システムでは、高性能分析機器により、より複雑な多段階反応シーケンス(「試験プロトコル」)を実施することが可能となる。例えば、免疫化学分析はしばしば多段階反応シーケンスを必要とし、ここでは、「結合/遊離の分離」(bound/free separation:以下、「b/f分離」)すなわち結合相と遊離相との分離が必要となる。1つの試験プロトコルによると、例えば、プローブが、最初に、分析物質に対する特異結合試薬を含む多孔質固体マトリックスを通して輸送され得る。次いで、マーカー付与試薬(marking reagent)が多孔質マトリックスを通るように流れさせられ得、それにより結合する分析物質を標識してその検出を可能にする。正確な分析を達成するために、洗浄ステップを予め実施しなければならず、ここでは、結合していないマーカー付与試薬が完全に除去される。多種多様な分析物質を決定するための多くの試験プロトコルが知られており、これらは多種多様な形で異なるが、多段階反応ステップを含む複雑な取り扱いを必要とするという共通の特徴を有し、またこれは、具体的には、b/f分離が必要な可能性がある。
テストストリップおよび同様の分析要素は、通常、制御された多段階反応シーケンスを可能にしない。テストストリップと同様の試験要素は既知のものであり、これらは、試薬を乾燥形態で供給することに加えて、全血から赤血球を分離することなどの別の機能も可能にする。しかし、通常、これらは個別の反応ステップの時間シーケンスの正確な制御が可能ではない。湿式化学ラボラトリシステムはこれらの能力を提供するが、過度に大型で、過度に高コストであり、また、多くの用途のために取り扱うには複雑すぎる。
このような隙間を埋めるために、外部から制御される(つまり、試験要素自体の外部にある要素を使用する)少なくとも1つの液体輸送ステップをその中で実施するような形となるように実装される試験要素(「制御可能な試験要素」)を使用して動作する分析システムが提案されている。このような外部からの制御は、圧力差を適用すること(過剰圧力もしくは低圧力)、あるいは、力の作用を変化させること(例えば、試験要素の姿勢変化または加速力により重力の作用方向を変化させること)、に基づいてよい。このような外部からの制御は、特に頻繁には、回転速度の関数としての、回転する試験要素に作用する遠心力によって実施される。
制御可能な試験要素を有する分析システムが知られており、これらは、通常、寸法的に安定するプラスチック材料を含むハウジングと、ハウジングによって囲まれる試料分析チャンネルとを有し、試料分析チャンネルが、しばしば、一続きの複数のチャンネルセクション、および、それらの間に位置する、チャンネルセクションと比較して幅広であるチャンバを備える。そのチャンネルセクションおよびチャンバを有する試料分析チャンネルの構造は、プラスチック部品の外形を造ることによって画定される。このように外形を造ることは、射出成形技術またはホットスタンピングによって行われ得る。リソグラフィ手法によって作られるマイクロ構造が使用されるようになってきている。
制御可能な試験要素を有する分析システムは、大型のラボラトリシステムを使用してのみ実施され得ていたような試験を小型化することが可能である。加えて、これらは、1つの試料からの同様の分析および/または異なる試料からの同一の分析の並列処理のための同一の構造を繰り返し適用することにより、手順を並列化するのを可能にする。さらなる利点として、試験要素が確立した製造手法を使用して通常製造され得ること、および、試験要素が既知の分析方法を使用してさらに測定および分析され得ること、がある。このような試験要素の化学的成分および生化学的成分では、既知の方法および製品が採用されてもよい。
これらの利点にも関わらず、改善することがさらに必要とされる。特に、制御可能な試験要素を使用して動作する分析システムは依然として過度に大型である。可能な範囲で寸法を最もコンパクトにすることが、多くの意図される用途において高い実用的な重要性を有する。
米国特許第8,114,351(B2)号が、分析物質としての体液試料を分析するための分析システムを開示している。この分析システムが、試験要素と、ドージングステーションおよび測定ステーションを有する分析機器とを提供する。試験要素が、ハウジングと、ハウジングによって囲まれる(少なくとも)1つの試料分析チャンネルとを有する。試験要素が試験要素を通って延在する回転軸の周りを回転することができる。
米国特許第8,470,588(B2)号が、分析物質を検出するための試験要素および方法を開示している。試験要素が本質的にディスク形状であり、平坦であり、好適にはディスク形状の試験要素の平面に対して垂直である中心軸を中心として回転させられ得る。
Kim,Tae−Hyeongらの「Flow−enhanced electrochemical immunosensors on centrifugal microfluidic platforms」、Lab on a Chip13.18(2013)、3747〜3754ページ、doi:10.1039/c3lc50374g(以下、「Kimら」)が、ビードベースの酵素結合免疫吸着アッセイを介して生体試料から標的抗原を捕捉するための、および流動性向上(flow−enhanced)電気化学検出のための特徴を有する、完全に一体化される遠心マイクロ流体デバイスを開示している。これは、「ラボ−オン−ディスク」またはマイクロ流体CDとしても知られる、遠心マイクロ流体ディスクに一体化される。
Martinez−Duarte,Rodrigoらの、「The integration of 3D carbon−electrode dielectrophoresis on a CD−like centrifugal microfluidic platform」、Lab on a Chip10.8(2010)、1030〜1043ページ、doi:10.1039/B925456K(以下「Martinez−Duarteら」)が、コンパクトディスク(CD)ベースの遠心プラットフォームを備える誘電泳動(DEP)補助フィルタ(dielectrophoresis−assisted filter)を開示している。三次元炭素電極がC−MEMS技術を使用して製作され、対象の粒子を捕らえるための誘電泳動可能なアクティブフィルタ(DEP−enabled active filter)を実装するのに使用される。
欧州特許出願EP2302396(A1)号が、
回転駆動の円周方向において、試料液体を保持する第1の保存キャビティに隣接する動作キャビティ(operation cavity)と、
毛管力により試料液を吸い込んで試料液体を動作キャビティまで移送するための、第1の保存キャビティの側壁上に設けられる接続セクションと、
回転駆動の円周方向において動作キャビティの外側に配置され、接続通路を介して動作キャビティの最も外側の位置に連通される第2の保存キャビティと、
を含む分析デバイスを開示している。接続セクションが、円周方向において、第1の保存キャビティ内で保持される試料液体の液面より離れたところを延在する。
米国特許出願第2009/0246082号が、
試料溶液を溶液成分と固体成分とに分離するための分離チャンバと、
所定の量の分離された固体成分を保持するための保持チャンネルと、
保持チャンネルに接続される混合チャンバと、
保持チャンネルと分離チャンバとの間に接続されるオーバーフローチャンネルと、
分離チャンバ内に残る試料溶液がその中に排出される試料オーバーフローチャンバと、
分離チャンバおよび試料オーバーフローチャンバを接続するジョイントチャンネルと、
を備える分析デバイスを開示している。分離した溶液成分が毛管力によりオーバーフローチャンネルを優先的に充填した後、分離した固体成分がオーバーフローチャンネルを介して保持チャンネルに移送され、所定の量の固体成分が測定される。保持チャンネル内の固体成分が遠心力により混合チャンバに移送され、同時に、分離チャンバ内に残る試料溶液がジョイントチャンネルのサイフォン作用により試料オーバーフローチャンバへと排出される。
米国特許第8,114,351(B2)号 米国特許第8,470,588(B2)号 欧州特許出願EP2302396(A1)号 米国特許出願第2009/0246082号
Kimら、「Flow−enhanced electrochemical immunosensors on centrifugal microfluidic platforms」、Lab on a Chip13.18(2013)、3747〜3754ページ、doi:10.1039/c3lc50374g Martinez−Duarte,Rodrigoらの、「The integration of 3D carbon−electrode dielectrophoresis on a CD−like centrifugal microfluidic platform」、Lab on a Chip10.8(2010)、1030〜1043ページ、doi:10.1039/B925456K
本発明は、独立請求項において、測定を実施するための方法と、自動分析器のためのカートリッジと、自動分析器とを提供する。従属請求項で実施形態が与えられる。測定は、例えば、光学測定または電気測定であってよい。
一態様で、本発明は、カートリッジを使用して処理済み生体試料の測定を実施する方法を提供する。
本明細書で使用されるカートリッジが、生体試料を処理して処理済み生体試料とするための試験要素を包含する。カートリッジが、生体試料に対して測定を実施するのを可能にする構造または構成要素を含むことができる。カートリッジは、米国特許第8,114,351(B2)号および米国特許第8,470,588(B2)号で定義されて説明されているような試験要素である。本明細書で使用されるカートリッジは、「ラボ−オン−ディスク」またはマイクロ流体CDとしても知られる遠心マイクロ流体ディスクとも称され得る。
本明細書で使用される生体試料は、有機体から取られた試料から、抽出されるか、コピーされるか、複製されるか、または、再生される化学製品を包含する。
カートリッジが流体を受け取るための流体チャンバを備える。カートリッジがアリコートチャンバ(aliquoting chamber)をさらに備える。カートリッジが、流体チャンバおよびアリコートチャンバを接続するダクトをさらに備える。ダクトが、流体チャンバからアリコートチャンバまで流体を移送するように構成されるかまたはそのように動作可能である。いくつかの実施例では、アリコートチャンバが流体チャンバよりも回転軸から離れる。この事例では、ダクトは、単純に、アリコートチャンバおよび流体チャンバを接続するチャンネルであってよい。他の実施例では、ダクトがサイフォンであってよく、流体チャンバからアリコートチャンバまで流体を移送するのに使用され得る。
カートリッジが下流の流体要素をさらに備える。下流の流体要素がアリコートチャンバから流体的に下流にあるとみなされる。カートリッジが、アリコートチャンバから下流の流体要素まで流体を吸い上げるためのサイフォンをさらに備える。サイフォンがアリコートチャンバ内にサイフォン入口を備える。サイフォンが下流の流体要素内にサイフォン出口をさらに備える。サイフォンが湾曲部を備え、ここでは、この湾曲部が回転軸に最も接近するサイフォンの部分である。
サイフォン入口が湾曲部のところから始まるが、かつ、サイフォン入口はアリコートチャンバの下側部まで延在する。下側部が湾曲部よりも回転軸から離れる。サイフォン入口が毛管作用により流体をサイフォンに入れてサイフォンを充填するのを可能にする幾何学的寸法を有し、したがって、サイフォン入口は機能的にサイフォン構造の一部である。サイフォン入口から流体的に下流にあるサイフォン部分とは対照的に、サイフォン入口はアリコートチャンバの中まで延在する。アリコートチャンバは、サイフォン入口に隣接するところで最小の幅を有する。サイフォン入口がサイフォン入口幅を有する。サイフォンの他の部分は毛細管流を改善するためにサイフォン入口幅より小さい寸法を有することができる。
サイフォン入口幅が、サイフォン入口に隣接するアリコートチャンバの最小幅より小さい。最小幅は、単純に、サイフォン入口に隣接するアリコートチャンバ内で測定される最小幅である。例えば、多くの実施例で、カートリッジが平坦でディスク状であり、種々のチャンバおよび流体要素は平坦形状を使用して構築される。しかし、これは必須ではなく、アリコートチャンバは、例えば、軸方向で測定する場合に変化する幅を有してもよい。サイフォン入口に隣接するところの最小幅が、サイフォン入口がアリコートチャンバの中に入るところに隣接するところでのアリコートチャンバの最小幅である。サイフォン入口に隣接するところに、より大きいアリコートチャンバの他の部分が存在してよいが、最小幅はサイフォン入口に隣接するアリコートチャンバの最も小さい幅である。アリコートチャンバの最小幅は、アリコートチャンバ内に毛細管流を存在させないくらいに十分に大きい。
カートリッジが生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造をさらに備える。生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造が下流の流体要素を備えるかまたは下流の流体要素に流体接続される。本明細書で使用される流体接続は、2つ以上の流体要素の間で流体を輸送または移送するのを可能にする経路、チャンネルまたは別の流体接続部を包含する。
下流の流体要素は、生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造の一部であるかそのような流体構造に流体接続される流体要素である。流体構造が、処理済み生体試料の測定を可能にするための測定構造を備える。流体構造が生体試料を受け取るように構成される。
本方法が生体試料を流体構造の中に配置するステップを含む。例えば、生体試料を置いておくための受け部分または場所が存在してよい(例えば、試料ポート)。本方法が、流体構造を使用して生体試料を処理して処理済み生体試料とするためにカートリッジの回転速度を制御するステップをさらに含む。例えば、カートリッジが、処理を実施するために、多様な速度でかつ多様な継続時間で、回転軸の周りを回転させられ得る。本方法が、流体チャンバを流体で充填することをさらに含む。いくつかの実施例では、これは、外部供給源から流体チャンバの中に流体を置いておくことを意味してよい。他の実施例では、流体チャンバの中にあるかまたは流体チャンバに接続される流体リザーバが開けられ得、したがって流体チャンバを流体で充填する。
本方法が、ダクトを介して流体チャンバからアリコートチャンバまで流体を輸送するためにカートリッジの回転速度を制御するステップをさらに含む。例えば、アリコートチャンバが流体チャンバよりも回転軸から離れる場合、カートリッジは単純に十分に高い速度で回転軸を中心として回転させられ得、遠心力が流体を、ダクトを通りアリコートチャンバの中に入るように径方向外側に押しやる。本方法が、流体の第1の部分をアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を制御するステップをさらに含む。サイフォンのサイフォン幅は、サイフォン内の流体の毛管作用によりアリコートチャンバからサイフォンの中まで流体を自動で移送して毛管作用によりサイフォンを充填するように、選択されてよい。サイフォン出口と下流の流体要素との間の通路は毛管ストップバルブ(capillary stop valve)として形成され得、その結果、サイフォン内の毛管力が、流体が下流の流体要素の中へ移送されるのを防止する。サイフォン内の毛管力(および、表面張力)を超える遠心力が加えられる場合にのみ、流体が、径方向外側に位置する下流の流体要素の中に輸送され得る。
本明細書で使用される毛管ストップバルブは、毛管ストップバルブを通って流体が流れるのを防止するのに流体の毛管力を利用するバルブまたは構造である。例えば、十分に小さい直径を有するチューブがチューブの中に流体を引き入れ、毛管力が、流体がチューブの外へ流れるのを防止する。このチューブの場合、チューブの入口および出口が毛管ストップバルブとして機能する。いくつかの実施例では、サイフォン出口自体が(隣接する流体構造およびチャンバと比較して)十分に小さい寸法を有することができ、サイフォン出口が毛管ストップとして機能する。
十分に高い速度で回転軸を中心としてカートリッジを回転させることにより、サイフォンの毛管作用を打ち消す遠心力が生じる。したがって、十分に高い速度でカートリッジを回転させることにより、サイフォンによるアリコートチャンバから下流の流体要素までの流体の移送が防止され得る。回転速度を低下させることにより、サイフォンの毛管作用により流体をサイフォンの中に引き入れてサイフォンを充填することが可能となる。
本方法が、流体の第1の部分をアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を制御することをさらに含む。カートリッジの回転速度を上げることにより、湾曲部のところで空気がサイフォンに入る。サイフォンが流体を移送する場合、通常、サイフォンは一回のみ使用され得る。サイフォン入口が湾曲部からアリコートチャンバの下側部まで完全に延在することを理由として、空気が湾曲部のところで直接にサイフォンに入ることができることに留意されたい。
湾曲部が露出されることにより、この位置で空気を入れることが可能となる。カートリッジの回転速度を上げることにより増大する遠心力は、湾曲部の径方向外側に位置するサイフォンの両方の「アーム」に作用する。サイフォン内に含まれる流体が径方向外側に輸送される。湾曲部とアリコートチャンバとの間のサイフォンアーム(siphon arm)内に含まれる流体部分がアリコートチャンバの中に戻るように輸送される。湾曲部と下流の流体要素との間のサイフォンアーム内に含まれる流体部分が下流の流体要素の中に輸送される。露出される湾曲部によりサイフォンの湾曲部のところで空気が入ることが可能となることを理由として、空気が、2つの流体部分を分離するサイフォンの両方のアームの中に入ることができる。サイフォンから流体が取り除かれ、サイフォンが再び使用され得るようになる。これは、計量された量の流体がアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送されることになる、という利点を有する。
本方法が、流体の少なくとも第2の部分をアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を制御することをさらに含む。このステップでは、回転速度が再び低下され得、それにより、サイフォン内での毛管作用が遠心力に打ち勝つことが可能となる。これにより、アリコートチャンバからの流体の第2の部分でサイフォンが再び充填される。本方法が、上で説明したように、カートリッジの回転速度を上げて流体の第2の部分を下流の流体要素まで移送するために、カートリッジの回転速度を制御することをさらに含む。やはり、カートリッジの回転速度を上げることにより、再び、空気が湾曲部のところでサイフォンに入るようになり、空気がサイフォンのそれぞれのアーム内に含まれる2つの流体部分を分離するようになる。このプロセスは複数回繰り返されてよく、結果として、制御された方法で複数の流体部分を次々に移送することができる。
湾曲部と下流の流体要素との間のサイフォンアームの大きさが画定されることを理由として、本方法は、その後のステップの各ステップにおいて下流の流体要素の中まで輸送される流体部分を計量するのにも使用され得る。
本方法が、測定構造を使用しておよび測定システムを使用して測定を実施するステップをさらに含む。本方法の第1のステップが生体試料を流体構造の中に配置することであり、最後のステップが測定を実施することであることに留意されたい。しかし、本発明の他のステップが異なる順序で実施されてもよく、種々のステップが2回以上実施されてもよい。
この方法は、流体が複数回にわたってアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送され得る、という利点を有することができる。
米国特許出願第2009/0246082(A1)号が、オーバーフローチャンバまたはチャンネル内での種々の位置に配置されるエアホールの使用を教示している。例えば、米国特許出願第2009/0246082(A1)号の図3、4および5を参照されたい。しかし、サイフォンの湾曲部のところにエアホールを配置することは、湾曲部からアリコートチャンバの下側部まで延在するサイフォン入口を有するような形で流体を繰り返し分取するのを可能にしない。この利点を後でより詳細に説明する。
同様に、EP2302396A1に記載されるアリコート構造が流体を複数のアリコートへと並列に分ける(parallel split)ことを可能にするが、やはり、回転軸に最も近い位置でのみ空気を取り入れる通気構造を使用する。EP2302396A1の図55および付随する文章を参照されたい。図に示される構造は、流体で充填されることを必要とする長い毛管チャンネルを特徴とする。このチャンネルは、複数の通気孔と、下流のチャンバへの接続部とを特徴とする。
EP2302396に示される構造は以下の欠点を有する:第2の分取ステップでこのような構造を再充填することの信頼性が非常に低くなる。第2の分取ステップでは、毛管を排水し/空にし、その後再び充填する必要がある。毛管の壁が依然として湿っていることを理由として、この充填プロセスが第1の分取ステップの最初の充填プロセスと異なる。流体は、チャンネル中央よりも、湿ったチャンネル壁に沿うところで有意に速く移動する。チャンネルの直径が小さいことから、一方のチャンネル壁上を進む流体がしばしば反対側のチャンネル壁上の流体に接触する。これにより、チャンネルを詰まらせるような気泡が形成される。この影響は、低い表面張力の流体(例えば、洗浄緩衝剤)が分取される場合に有意に大きくなる。気泡が形成されることの可能性は、充填されることになる毛管の長さが増すにつれて増大する。
実施された実験により、繰り返しの分取ステップにおいて長い毛管が高い信頼性をもって使用され得ないことが示されている。単一の長い毛管と、湾曲部の近くにある通気孔と、を備える構造が組み立てられた。試験中、液体の第2の分取が試みられるときに気泡が通気孔を絶えず詰まらせた。対照的に、本発明によると、サイフォン入口が湾曲部からアリコートチャンバの下側部まで延在することで、サイフォンからアリコートチャンバへの空気を除去することができるような大きい領域が得られる。また、サイフォン入口の毛管チャンネルが4つの壁ではなく3つの壁からなる。それにより、サイフォン壁に沿ってはみ出る流体が反対側のサイフォン壁上のはみ出る流体に接触して気泡を形成する可能性が最小となる。両方の効果により、サイフォンが気泡により詰まる可能性が大幅に低減される。
湾曲部からアリコートチャンバの下側部まで延在するサイフォン入口を備えるサイフォンは、各分取ステップで充填されることになる毛管の長さを縮小させることにより連続的な分取ステップを可能にする。このサイフォンは、径方向内側に延びる部分と、例えば3つのみのチャンネル壁を特徴とする径方向内側の位置にある湾曲部の部分と、の2つの部分に分けられる。サイフォン入口であるチャンネルのこの部分は、したがって、アリコートチャンバの下側部から上側部までのその全長に及ぶように接続される。言い換えると、サイフォン入口がアリコートチャンバに対して開いており、隣接する壁を3つのみ有する「開いた」毛管構造を形成する。3つの壁を有するこのようなチャンネル、すなわち、湾曲部からアリコートチャンバの下側部まで延在するチャンネル入口を備えるチャンネルは、気泡の形成の可能性を大幅に低減する。これにより、連続的な分取プロセスを実施するために毛管を再充填することの見込みが上がる。径方向外側に延びるサイフォンのアームは4つの壁を特徴とする。毛管のこの部分のみが4つの壁からなることから、高い見込みで泡が形成されるような毛管の長さが短縮される。
上記の説明は、サイフォンが長方形または正方形のプロファイルを有することを想定する。上記の議論は他のプロファイルを有するサイフォンにも準用される。例えば、サイフォンは、サイフォン入口を形成する、壁に沿う開いたセクションを有する円形または楕円のプロファイルを有してもよい。
いくつかの実施例では、測定が光学測定である。測定には、限定しないが、光度透過率の測定(photometric transmission measurement)、光の散乱の測定、化学発光、蛍光発光、全反射照明蛍光法(TIRF:Total Internal Reflection Fluorescence)、および、電気化学発光(ECL)測定、が含まれてよい。
いくつかの実施例では、測定構造が透明構造であってよいかまたは透明構造を備えてよい。
別の実施形態では、カートリッジが回転させられるときに水平となる。カートリッジを水平の位置に配置することは、回転軸を垂直の位置に配置することと等価である。
別の実施形態では、測定構造が透明構造である。透明構造が例えば窓であってよい。透明構造は光学的に透明であってもよい。別の実施例では、透明構造が2つ以上の透明のおよび/または光学的な構成要素を有する。例えば、一方側では、容器の1つの面に、窓が存在してよく、他方側では、鏡が存在してよい。光学的に透明な構造は、例えば、カートリッジの一方側または両側にある孔であってよい。透明構造は光学フィルタをさらに備えることができる。透明構造はまた、近赤外線域または近紫外線域などの可視域外において透明であることを包含してもよい。本明細書で使用される光学測定はまた、近赤外線域または近紫外線域での測定を包含してもよい。他の実施例では、光学的に透明であることが、近赤外線域または近紫外線域を除外してもよい。
他の実施例では、測定構造が、処理済み生体試料の電気測定またはECL測定を行うための2つ以上の電極を備える。例えば、Martinez−DuarteらまたはKimらの測定構造がカートリッジに組み込まれ得る。
他の実施例では、光学的に透明であることが、近赤外線または近紫外線を除外してもよい。
流体構造はマイクロ流体構造であってよい。
処理済み生体試料とするために生体試料を処理することおよびアリコートチャンバから下流の流体要素へと流体を分取することが任意特定の順序ではなく、本方法の実行中に分取が複数回行われてよいことに留意されたい。
別の態様では、本発明が、自動分析器のためのカートリッジを提供する。カートリッジが回転軸の周りでスピンするように動作可能である。カートリッジが流体を受け取るための流体チャンバを備える。カートリッジがアリコートチャンバをさらに備える。カートリッジが、流体チャンバおよびアリコートチャンバを接続するダクトをさらに備える。カートリッジが下流の流体要素をさらに備える。カートリッジが、アリコートチャンバから下流の流体要素まで流体を吸い上げるためのサイフォンをさらに備える。サイフォンがアリコートチャンバ内にサイフォン入口を備える。サイフォンが下流の流体要素内にサイフォン出口をさらに備える。サイフォンが湾曲部を備える。湾曲部が回転軸に最も接近するサイフォンの部分である。サイフォン入口が湾曲部のところから始まる。サイフォン入口がアリコートチャンバの下側部まで延在する。下側部が湾曲部よりも回転軸から離れる。アリコートチャンバがサイフォンに隣接するところで最小幅を有する。サイフォンがサイフォン幅を有する。サイフォン幅が最小幅より小さい。カートリッジが、生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造をさらに備える。流体構造が下流の流体要素をさらに備える。流体構造が、処理済み生体試料の測定を可能にするための測定構造を備える。流体構造が生体試料を受け取るように構成される。例えば、流体構造が、その中に生体試料が配置される受け部分またはチャンバを有することができる。
別の実施形態では、アリコートチャンバの下側部が、回転軸から最も離れるアリコートチャンバの領域または点である。
別の実施形態では、アリコートチャンバが最も下側の点を備える。最も下側の点は、回転軸から最も離れるアリコートチャンバの位置である。サイフォン入口が最も下側の点まで延在する。この実施例では、サイフォン入口が湾曲部からアリコートチャンバの最も下側の点まで完全に延在する。これは、アリコートチャンバ内に含まれるほぼすべての流体が複数回の分取ステップで下流の流体要素まで移送され得ることを理由として、有益となり得る。湾曲部とサイフォン入口との間のサイフォンアーム内に含まれる流体量のみが下流の流体要素の中へ移送され得ず、その理由は、この流体量が常にアリコートチャンバへ戻るように移送されるからである。
いくつかの実施例では、サイフォン入口の径方向の幅がアリコートチャンバの径方向の幅の半分より大きい。径方向の幅とは、回転軸に対して測定される2つの点の差である。アリコートチャンバの径方向の幅とは、回転軸に最も接近するアリコートチャンバの点と回転軸から最も離れるアリコートチャンバの点との間の径方向の幅である。サイフォン入口の径方向の幅とは、回転軸に最も接近するサイフォン入口の点と回転軸から最も離れるサイフォン入口の点との径方向の幅である。
別の実施例では、サイフォン入口の径方向の幅がアリコートチャンバの径方向の幅の4分の1より大きい。別の実施例では、サイフォン入口の径方向の幅がアリコートチャンバの径方向の幅の4分の3より大きい。
別の実施形態では、カートリッジが流体で充填されるリザーバをさらに備える。リザーバが、開けられるようにおよび流体チャンバまで流体を移送するように構成される。カートリッジが、例えば、リザーバを開けるのに使用され得るリザーバ開放要素を有することができる。リザーバ開放要素を作動させるかまたは起動するのにアクチュエータを使用し得ることも可能である。例えば、自動分析器が、リザーバを開けてリザーバ内に含まれる流体を流体チャンバの中に入れることを可能にするために、リザーバまたはリザーバに取り付けられる機構を作動させるデバイスを有することができる。
リザーバは、例えば薄膜またはホイルであってよい取り外し可能シールまたは穿孔可能シールを用いて例えば密閉され得る。例えば、金属ホイルまたはプラスチックの薄膜の小片が穿孔可能シールとして使用され得る。流体チャンバ、または、カートリッジの別の構成要素が、穿孔可能シールを開けるための穿孔構造を有することができる。穿孔構造は、特定の穿孔可能シールを穿孔することができる任意の構造であってよく、これは例えば、ピン、ランス(ランセット)または鋭利な縁部であってよい。他の実施例では、リザーバを開けるために、取り外し可能シールが剥がされてもよい。
別の実施形態では、流体チャンバまたは流体チャンバに接続される流体受け構造が、流体を流体チャンバへと計量分配するドージングニードル(dosing needle)を受けるように構成される。これは例えば手動で実施されてよいか、または、自動分析器が、流体を流体チャンバまたは流体受け構造へと自動で計量分配するドージングニードルを有することができる。
別の実施形態では、流体が以下のうちの任意の1つである:分散液、ナノ粒子を含む流体、血液型分類試薬を含む流体、免疫試薬を含む流体、抗体を含む流体、酵素を含む流体、酵素反応のための1つまたは複数の基質を含む流体、蛍光発光分子を含む流体、免疫化学反応を測定するための分子を含む流体、核酸の反応を測定するための分子を含む流体、組換体蛋白質を含む流体、ウイルス単離物を含む流体、ウイルスを含む流体、生体試薬を含む流体、溶媒、希釈剤、緩衝剤、蛋白質を含む流体、塩を含む流体、洗浄剤、核酸を含む流体、酸を含む流体、塩基を含む流体、水溶液、非水溶液、および、これらの組み合わせ。
別の実施形態では、サイフォンが、毛管作用により流体をサイフォンに入れてサイフォンを完全に充填するように動作可能である。これは、例えば、サイフォン幅またさらにはサイフォンの他の幾何学的寸法を適切に選択することにより、選択され得る。しかし、これは、流体の特定の組成および種類にも依存し、特にはその流動学的特性に依存する。
別の実施形態では、サイフォン幅が100μmから500μmの間である。これは、100μmから500μmの間であることが毛管作用によりサイフォンを自動で充填するのを可能にする通常の寸法であることを理由として、有益となり得る。
別の実施形態では、サイフォン出口が毛管ストップバルブである。
別の実施形態では、測定構造が2つ以上の電極を備える。測定構造が電極または電気化学発光システムである。
別の実施例では、測定構造が透明構造を含む。測定システムが光学測定システムを備える。
いくつかの実施例が、さらにより複雑な試験のため、透明構造を備える測定構造と、電極と、の両方を有することができる。例えば、測定構造は電気化学発光測定を行うための構造であってよく、ここでは、電極が試料中で光学的励起を引き起こす。
また、複数の実施例が電極のみを有することができる。例えば、電気化学検出構造では、電極が、酵素反応の結果として生じる電流を測定するのに使用され得る。
別の実施形態では、アリコートチャンバが上側部を備える。上側部が下側部よりも回転軸に接近する。上側部が湾曲部に接触する。サイフォン入口が上側部および下側部の中へ開いている。上側部が第1の幅を有する。第1の幅がサイフォン入口に隣接する他の部分の幅である。下側部が第2の幅を有する。第2の幅がサイフォン入口に隣接する下側部の幅である。第2の幅が第1の幅より大きい。サイフォン幅が第1の幅より小さい。
別の実施形態では、カートリッジが、アリコートチャンバに接続される過剰流体容器(excess fluid container)をさらに備える。いくつかの実施例では、過剰流体チャンバがアリコートチャンバの下側部に接続され得る。これは、アリコートチャンバに行く分と下流の流体チャンバの中に移送され得る分との合計の流体の量を制御するのに使用され得る。
別の実施形態では、アリコートチャンバが大気通気孔または通気孔を備える。これは、アリコートチャンバ内での複数回の分取ステップを可能にするかまたは補助することができる。いくつかの実施形態では、通気孔が上側部内にある。
別の実施形態では、サイフォンがエアベントチャンネルを備える。本明細書で使用されるエアベントチャンネルは、サイフォンの1つの部分からサイフォンの別の部分まで空気および/または気泡を輸送するための、サイフォンに隣接してサイフォンの長さ方向に沿うような形で接続される小さいチャンネルまたはチャンネルを包含する。
一実施例では、エアベントチャンネルが、サイフォンの主チャンネルより小さい特徴的寸法または幅を有する。主チャンネルは流体を輸送するためのものである。例えば、サイフォンの直径またはサイフォン幅が100μmから500μmの間であってよいことを上で言及した。この実施例では、サイフォンに沿うような形で取り付けられるエアベントチャンネルがこれより小さい特徴的寸法を有することになる。したがって、サイフォンが、約80〜400μmの幅または直径を有するエアベントチャンネルを有することになる。
別の実施例では、エアベントチャンネルが、サイフォンの主チャンネルと同じサイズであるかまたはそれより大きい特徴的寸法を有する。
サイフォンの隣にあるこの追加のチャンネルすなわちエアベントチャンネルは、サイフォンがそれ自体で流体を取り除くことができる場合に、2回以上の分取が必要であるときにサイフォンを再使用可能とする目的で、有利となり得る。
別の態様では、本発明が、実施形態によるカートリッジを受けるように構成される自動分析器を提供する。自動分析器が、カートリッジスピナ(cartridge spinner)と、測定システムと、自動分析器を制御するように構成される制御装置とを備える。いくつかの実施例では、自動分析器が流体をカートリッジへと計量分配するためのドージングニードル(dosing needle)をさらに有することができるか、または、流体チャンバに接続される、流体で充填されるリザーバを開けるためのアクチュエータをさらに有することができる。いくつかの実施例では、オペレータが最初に生体試料をカートリッジの中に入れてカートリッジを自動分析器の中に装着する。他の実施例では、自動分析器が、生体試料をカートリッジの中に自動で入れるかまたはさらには流体チャンバを流体で充填するのを可能にすることができるドージングニードルを有することができる。自動分析器が、チャンバを流体で充填するための流体充填手段を備えることができる。流体充填手段が上述したようにドージングニードルを介して流体を提供することができるかまたはアクチュエータを使用してリザーバを開けることができる。
制御装置が、カートリッジスピナを制御することにより、流体構造を使用して生体試料を処理して処理済み生体試料とするためにカートリッジの回転速度を制御するように構成またはプログラムされる。制御装置がさらに、流体チャンバを流体で充填するように構成またはプログラムされ得る。これが、例えば、ドーシングニードルシステムを制御することにより、または、リザーバがその流体を流体チャンバの中に引き入れるようにアクチュエータを操作することにより、達成され得る。制御装置がさらに、カートリッジスピナを制御することにより、ダクトを介して流体チャンバからアリコートチャンバまで流体を輸送するためにカートリッジの回転速度を制御するように構成またはプログラムされ得る。制御装置がさらに、1回目としてサイフォンを流体で充填するためにカートリッジの回転速度を制御するように構成される。制御装置がさらに、カートリッジスピナを制御することにより、サイフォン内の流体の第1の部分を下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を上げるように制御するように構成またはプログラムされる。カートリッジの回転速度の増加は、空気が湾曲部のところでサイフォンに入ることをもたらす。また、回転速度の増加は、流体の第1の部分を、サイフォン出口を通るように押しやる。いくつかの実施例では、サイフォン出口が毛管ストップバルブとして機能することができる。制御装置がさらに、2回目としてサイフォンをアリコートチャンバからの流体で充填するためにカートリッジの回転速度を制御するように構成またはプログラムされる。これが、カートリッジスピナを制御して例えば回転速度を低下させる制御装置により、達成される。制御装置がさらに、流体の第2の部分をサイフォンから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を上げるように制御するように構成またはプログラムされる。カートリッジの回転速度の増加は、空気が湾曲部のところでサイフォンに入ることをもたらす。また、回転速度の増加は、流体の第2の部分を、サイフォン出口を通るように押しやる。最後に、制御装置がさらに、測定構造および測定システムを使用して測定を実施するように構成またはプログラムされる。
組み合わされる実施形態が相互に排他的ではないことを条件として、本発明の上で言及した実施形態のうちの1つまたは複数の実施形態が組み合わされ得ることを理解されたい。
以下の実施形態で、図面を参照しながら単に例として本発明をより詳細に説明する。
カートリッジの実施例を示す図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す別の図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す別の図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す別の図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す別の図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す別の図である。 図1のカートリッジを使用して流体の複数回の分取を行う方法の一部を示す別の図である。 流体チャンバ内にある流体リザーバの実施例を示す図である。 開けられている図9の流体リザーバを示す図である。 アリコートチャンバと下流の流体要素との間のサイフォンを示す上面図である。 図11のサイフォンを示す斜視図である。 図11のサイフォンを示す上面断面図である。 自動分析器の実施例を示す図である。 図14の自動分析器を動作させる方法を示すフローチャートである。
これらの図中の同様の参照符号を付される要素は、等価の要素であるかまたは同じ機能を果たすものである。上で考察した要素はその機能が等価である場合には以下の図では必ずしも考察されない。
混成的(heterogeneous:異成分的、不均一的とも)な免疫化学アッセイの場合、試験感度および試験再現性を向上させるために、分離ステップまたは洗浄ステップを実施するのにしばしば洗浄緩衝剤が必要となる。臨床化学試験の場合、試料希釈または生化学反応のためにしばしば緩衝剤が必要となる。ポイントオブケア(POC)のディスポーザブルのためのRichtlinie der Bundesarztekammer(RiliBAK)のガイドラインによると、すべての液体試料が使い捨て容器上で予め保管される必要がある。予め保管するための容器(pre−storage container)から、解放される分の流体量が通常は一度に解放される。流体量をアリコートへと分ける必要がある場合、複雑で大きいスペースを必要とするマイクロ流体構造が必要となる。このように大きいスペースが必要となることで、しばしば、マイクロ流体の使い捨て容器へと通じるパネル(panel)として並列のマイクロ流体構造を実装することが阻害される。
また、サイフォン、幾何学的バルブもしくは疎水性バルブなどの、ディスク型の使い捨て容器のために通常使用されるバルブは、1回のみ使用できるか、または特別な変形形態のサイフォンは複数回使用できるが、相互接続されるチャンバ内の流体量はバルブを通して完全に移送され、ここでは、この量をアリコートへと分けることを可能としない。したがって、現況技術のバルブを用いる場合、予め保管するための容器からある一定の流体量を解放して、サイフォンバルブを特徴とするマイクロ流体キャビティの中に入れて、この量を複数のアリコートへと分けることが不可能である。
幾何学的バルブの欠点は、低い表面張力の流体を制御することが不可能であることである。これは特に洗浄緩衝剤に当てはまる。
疎水性バルブを使用することの欠点は、低い表面張力の流体を制御することが不可能であることである。これは特に洗浄緩衝剤に当てはまる。疎水性バルブはまた、1回しか使用され得ないという欠点を有する。
現況技術のサイフォンの欠点は、現況技術のサイフォンが1回しか充填され得ないことである。使用された後にサイフォン内に残る気泡が次にサイフォンを充填するのを阻害する。また、サイフォンは、サイフォンの径方向内側に位置する流体量の全体をアリコートチャンバから下流の流体要素の中まで移送する。アリコートチャンバは上流のチャンバと称されてもよい。
複数の実施例が、サイフォンの湾曲部内の通気孔からの空気または気泡がサイフォン内のこの流体を2つの部分に分ける、という利点を有することができる。各部分が画定される量を有する。一方の部分が下流の流体要素まで移送され、もう一方の部分が上流のチャンバまで移送される。通気孔が現況技術のシステムのように狭いチャンネルを介してサイフォンに接続されない。代わりに、通気孔がサイフォンまで、径方向内側を向く、サイフォンの上昇するアームの全体に繋がる。サイフォンの上昇するアームはアリコートチャンバに接触するサイフォンの部分であり、湾曲部と回転軸から離れるサイフォンの点との間にある。通気孔をサイフォンから分離するような壁が存在しない。したがって、サイフォン内に発生する気泡が通気孔の中へと最適に移送され得る。これにより、サイフォン通気孔を再充填するのを可能にすることができる。
図1がカートリッジ100の実施例を示す。カートリッジは平坦なディスク状であり、回転軸102を有するものとして示されている。流体を受け取るように適合されるかまたはそのように動作可能である流体チャンバ104が存在する。流体107で充填された流体リザーバ106がこの実施例では穿孔可能シール108を用いて密閉され、流体チャンバ104の壁上に穿孔要素110が存在する。流体リザーバが複数の係合表面またはリザーバ開放要素112を有し、これらが手動で操作され得るかまたはアクチュエータなどの装置によって操作され得、それにより、穿孔可能シール108が穿孔要素110に接触するようになる。これにより流体チャンバ104が流体107で充填されることになる。流体チャンバ104がダクト114に接続されるものとして示されている。ダクト114がアリコートチャンバ116に接続される。ディスク100が回転軸102を中心として回転させられるとき、遠心力がダクト114を通るように流体107を押しやる。これによりアリコートチャンバ116が流体107で充填されることになる。
アリコートチャンバ116がサイフォン118に接続されて示される。サイフォン118とアリコートチャンバ116との間に境界部分128が存在する。これがサイフォン入口である。サイフォン118が、回転軸102に最も接近するサイフォン118の部分である湾曲構造120を備える。サイフォン118が境界部分128の全体に沿うような形でアリコートチャンバ116に対して開いている。この実施例では、サイフォン118が、湾曲部からアリコートチャンバ116の最も下側のポイント122まで完全に延在するものとして見ることができる。最も下側のポイント122は、回転軸102から最も離れるアリコートチャンバ116のポイントである。しかし、これは単に一例である。サイフォン118は、サイフォンが最も下側のポイント122まで完全に延在しないような別の形となるように設計されてもよい。この場合、使用中、アリコートチャンバ116内に残る流体107がいくらか存在してよい。この実施例では、アリコートチャンバ116が下側部124および上側部126を有するものとして示される。この実施例では、アリコートチャンバ116が、ディスクの平面に位置合わせされる平面となるように並べられる。回転軸がこの平面に対して垂直である。上側部126および下側部124が回転軸102に沿って測定した場合に異なる幅を有することができる。アリコートチャンバ116の上側部内に通気孔130が存在する。アリコートチャンバ116に対して過剰流体容器132が取り付けられる。これは任意選択の要素である。
サイフォン118が下流の流体要素134に入るサイフォン出口133を有するものとして示される。サイフォン出口133が毛管ストップバルブとして機能することができる。下流側の流体要素134が、生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造136の一部である。サイフォン118が特徴的な幅または直径を有する。サイフォン118の特徴的な幅または直径が、境界部分128に沿うアリコートチャンバ116の幅より小さいであろう。流体構造136が、種々のダクトおよびサイフォン140によって接続される複数の流体要素138を備える。さらに、流体構造136内に複数の通気孔142が存在する。この実施例では、生体試料を流体構造136の中に配置するのを可能にする開口部146が存在する。さらに、開口部146を閉じて密閉するのに使用されるカバー蓋(cover lid)148が存在する。流体構造136が、測定システムを使用して生体試料に対して測定を行うのを可能にする測定構造144をさらに備える。
測定システムは、例えば、処理済み生体試料に対して測定を行うための、光学システム、電気システム、または、これらの2つのシステムの組み合わせであってよい。
生体試料の処理は、回転軸を中心とした回転速度および継続時間を制御することによって制御され得る。サイフォン118、140は、毛管作用を利用して自動で充填されるように設計される。しかし、回転軸102を中心とした十分に高い回転速度により毛管作用に逆らう遠心力が生じる。したがって、回転速度を制御することによりおよび特定の速度での回転の継続時間を制御することにより、生体試料の処理およびさらにはアリコートチャンバ116から下流の流体要素134への流体の流れが制御され得る。通常の使用では、生体試料が入口146の中に配置され得、システムの回転速度が制御され得る。次いで、ある時点で、アクチュエータまたは他の機械的手段がリザーバ開放要素を操作するのに使用され、穿孔要素110により穿孔可能シール108を穿孔する。次いで、回転が、流体をアリコートチャンバの中に押しやることができ、多様な回転速度が、カートリッジ100を使用して複数回の分取を実施するのに利用され得る。
図2〜8が、流体107の複数回の分取を行うのにアリコートチャンバ116が如何にして使用され得るかを明らかにするために使用される。この実施例では、カバー蓋(cover lid)148が開いた状態で描かれている。しかし、カートリッジが回転軸102を中心として回転させられるとき、カバー蓋148が閉じられることになる。
図2〜8ではさらに、穿孔可能シール108が破裂されていない状態で示されている。実際には、このシールは破裂されている。
図2が分取プロセスの開始を示す。流体107がアリコートチャンバ116の中に引き入れられている。流体107がアリコートチャンバ116およびサイフォン118の一部を充填して示されている。ディスク100が、遠心力をサイフォン118内での毛管作用に釣り合わせるのに十分に高い速度で回転軸102を中心として回転しており、流体107が、アリコートチャンバ116、および、アリコートチャンバ116のすぐ近くのサイフォン118の径方向外側の部分の中に、留まっている。流体107は例えば流体リザーバ106からの洗浄緩衝剤または試薬であってよい。
次いで、図3で、カートリッジの回転速度が低下し、流体107がサイフォン118を通って下流の流体要素134まで移動するのを見ることができる。サイフォン出口133が、どのような追加の力もなしで流体107が下流の流体チャンバ136に入るのを防止する毛管バルブとして機能することを理由として、流体107が下流の流体要素134に入らない。
図4で、回転軸102を中心とした回転速度が上げられ、カートリッジがより高い速度で回転する。これにより遠心力が増大してサイフォン118と下流のチャンバ134との間の毛管バルブのところの毛管力に打ち勝つようになり、それによりこの時点では流体が下流の流体チャンバ134に入ることが可能となっている。流体がサイフォンから下流の流体チャンバ134の中へ移送されるとき(さらにはアリコートチャンバ116に戻るとき)、泡または一定量の空気404が湾曲部120のところに入る。湾曲部120はアリコートチャンバ116に対して開いており、したがって空気がこの点に押しやられ得る。言い換えると、サイフォンのための入口が湾曲部からアリコートチャンバの下側部まで完全に延在している。湾曲部がアリコートチャンバ内の空気に対して露出されることで、この湾曲部のところで正確に泡を形成することが可能となり、また、流体を2つの部分に分けることが可能となる。
次いで、遠心力が流体107を流体の第1の部分400および残りの部分402に分割する。次いで、遠心力が第1の部分400をサイフォン出口133を通過させて下流の流体要素134の中まで輸送し、また、残りの部分402を移送してアリコートチャンバ116に戻す。
図5が、遠心力が流体の第1の部分400を下流の流体要素134の中まで押圧し、また、残りの部分402をアリコートチャンバ116の中まで押圧した後の、カートリッジ100を示している。
図6、7および8が、このプロセスが如何にして繰り返され得るかを示している。流体の第1の部分400が消費または使用された後、次いで図6で、カートリッジ100の回転速度が低下される。次に毛管作用が、図3で既に示したように、再び流体107をサイフォン118の中まで流すように押しやってサイフォン118を充填する。次に流体の別の部分を下流の流体要素134の中へ移送するために、回転軸102を中心とした回転速度が再び上げられ、その結果、遠心力が流体およびサイフォン118を第2の部分700と残りの部分402との2つの部分に分割する。サイフォン内の流体をこのように分割することは図4で既に示されている。第2の分取を実施することが図7に示される。アリコートチャンバ116内に流体107が存在している限り、このプロセスは繰り返され得る。
流体700、402は分割された後は図8に示されるようになる。これは図5に示されるプロセスが繰り返されていることを示す。
図9が図1の流体リザーバ106および流体チャンバ104をより詳細に示す。
図10は、係合表面またはリザーバ開放要素112が作動されておりその結果穿孔可能シール108が穿孔要素110に対して押圧されていることを除いて、図9と同じ図を示す。これにより流体が流体リザーバ106から引き出されることになる。
図11が、図1に示されるものと同様の、アリコートチャンバ116、サイフォン118および下流の流体要素134を示す。しかし、この実施例では、サイフォン118が異なるデザインを有する。サイフォン118が2つのチャンネルを備える。主サイフォンチャンネル1102およびエアベントチャンネル1100が存在する。このサイフォン118と図1に示されるサイフォンとの間の違いは、空気を戻すようにサイフォン118を通過させるための場所を追加のエアベントチャンネル1100によって得られることである。この修正のサイフォン118は、気泡によりサイフォン118を遮断させないように、設計される。これにより、流体107の複数回の分取を行うのにアリコートチャンバ116を使用することが容易になる。図11の図は上面図である。
図12が、代わりに斜視図が示されることを除いて、図11に示される構造と同じ構造を示す。
図13が図11に示される図と同じ図を示す。しかし、1300を付される第1の断面線AAおよびBBを付される第2の断面線1302が引かれている。線A−A1300に沿う第1の断面図が図1304に示される。第2の断面図B−Bが断面図1306に示される。これらの断面図では、サイフォンチャンネル1102およびエアベントチャンネル1100を区別して見ることができる。断面B−Bでは、アリコートチャンバ116の隣にあるサイフォン118を見ることができる。この図では、さらに、エアベントチャンネル1310と、サイフォン幅1308と、境界部分128のところの最小幅1312との相対的な幅も見ることができる。
図14が自動分析器の実施例を示す。自動分析器1400がカートリッジ100を受けるように適合される。回転軸102を中心としてカートリッジ100を回転させるように動作可能であるカートリッジスピナ1400が存在する。カートリッジスピナ1402が、カートリッジの一部分1408に取り付けられるグリッパ1406に取り付けられるモータ1404を有する。カートリッジ100が測定構造または透明構造1400をさらに有するものとして示されている。カートリッジ100は測定システム1412の前方まで測定構造1410を移動させるように回転させられ得、測定システム1412が処理済み生体試料に対して例えば光学測定を実施することができる。上で示したアクチュエータ1404がこの図にも示される。アクチュエータ1404はカートリッジ100内の流体リザーバを開けるのに使用され得る。いくつかの実施例では、アクチュエータが、カートリッジ100の流体チャンバを充填するためのドーシングニードルを備えるディスペンサに置き換えられてもよい。
アクチュエータ1411、カートリッジスピナ1402および測定システム1412は、すべて、制御装置1414のハードウェアインターフェース1416に接続されて示されている。制御装置1414が、ハードウェアインターフェース1416と、電子記憶装置1420と、電子メモリ1422と、ネットワークインターフェース1424とに繋がるプロセッサ1418を含む。電子メモリ1430が、プロセッサ1418により自動分析器1400の動作および機能を制御するのを可能にする機械実行可能命令を有する。電子記憶装置1420は、プロセッサ1418により命令1430が実行されたときに得られた測定1432を含むものとして示されている。ネットワークインターフェース1424が、プロセッサ1418によりネットワークインターフェース1426を介してラボラトリ情報システム1428に測定1432を送信するのを可能にする。
図15が、図14の自動分析器1400を使用するかまたは動作させる方法を示すフローチャートを示す。最初に、ステップ1500で、生体試料が流体構造の中に配置される。例えばこれには、カートリッジ100を使用する場合、流体または他の生体試料を開口部146の中に加えてカバー148を閉じることが含まれてよい。次いで、ステップ1502で、プロセッサ1418が、流体構造136を使用して生体試料を処理して処理済み生体試料とするために多様な回数だけ多様な回転速度でカートリッジ100を回転させるようにモータ1404を制御する。次いで、ステップ1504で、流体チャンバ104が流体107で充填される。これは、特別に設計される流体チャンバもしくは流体チャンバのための受け部分の中にドージングニードルを挿入することにより行われ得るか、または、図1に示されるように、流体チャンバ104内にあるかもしくは流体チャンバ104に接続されるリザーバ106を開けることにより行われ得る。
次いで、ステップ1506で、プロセッサが、ダクトを介して流体チャンバからアリコートチャンバまで流体を輸送することを目的としてカートリッジの回転速度を制御するためにモータ1404を制御する。カートリッジ100の回転は遠心力を引き起こし、遠心力は流体のダクト114からアリコートチャンバの中への通過を引き起こす。次いで、ステップ1508で、プロセッサ1418がモータ1404を制御することによりカートリッジの回転速度を再び制御する。これは、アリコートチャンバ116内の流体に回転力が作用した状態で、カートリッジの回転速度を低下させるかまたはさらにはカートリッジの回転を完全に止めることが含まれてよい。これによりサイフォン118が1回目として流体で充填される。次いで、ステップ1510で、プロセッサ1418が、カートリッジの回転速度を上げるようにモータ1404を制御する。これは、サイフォン出口133と湾曲部120との間の流体である流体の第1の部分の、下流の流体要素134のへの流入を引き起こす。カートリッジの回転速度の増加は、空気の、湾曲部のところでのサイフォンへの流入を引き起こす。また、回転速度の増加は、毛管ストップバルブとして機能するサイフォン出口を通るように、流体を押しやる。
次いで、ステップ1512で、アリコートチャンバから下流の流体要素までの流体により2回目としてサイフォンを充填するのを可能にするためにカートリッジの回転速度が制御される。これには、カートリッジ100の回転速度を低下させることが含まれてよい。
次いで、ステップ1514で、プロセッサ1418が、流体の第2の部分をサイフォンから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を上げるようにモータ1404を制御する。カートリッジの回転速度の増加は、空気の、湾曲部120のところでのサイフォンへの流入を引き起こす。下流の流体要素134に移送される流体の量は、サイフォン出口133と湾曲部120との間のサイフォン内の流体の量によって画定される。このプロセスは、計量された量の流体を下流の流体要素まで制御可能に移送するために何度も繰り返されてよい。
最後にステップ1516で、プロセッサ1418が、測定システム1412を使用して、測定構造1410を使用した測定を実施するために、測定システム1412を制御する。
図15の方法は図2〜8に相当する。図2はステップ1506に対応する。図3は図1508に対応する。図4および図5がステップ1510に対応する。図6がステップ1512に対応する。図7および8がステップ1514に対応する。
100 カートリッジ
102 回転軸
104 流体チャンバ
106 流体を有する流体リザーバ
107 流体
108 穿孔可能シール
110 穿孔要素
112 係合表面またはリザーバ開放要素
114 ダクト
116 アリコートチャンバ
118 サイフォン
120 湾曲部
122 最も下側の点
124 下側部
126 上側部
128 サイフォンとアリコートチャンバとの間の境界部分
130 通気孔
132 過剰流体容器
133 サイフォン出口
134 下流の流体要素
136 流体構造
138 流体要素
140 サイフォン
142 通気孔
144 測定構造
146 開口部
148 カバー蓋
400 流体の第1の部分
402 流体の残りの部分
404 空気
700 流体の第2の部分
1100 エアベントチャンネル
1102 主サイフォンチャンネル
1300 第1の断面線A−A
1302 第2の断面線B−B
1304 第1の断面線のところの断面図
1306 第2の断面線のところの断面図
1308 サイフォン幅
1310 エアベントチャンネル幅
1312 境界部分128のところの最小幅
1400 自動分析器
1402 カートリッジスピナ
1404 モータ
1406 グリッパ
1408 カートリッジの部分
1410 測定構造
1411 アクチュエータ
1412 測定システム
1414 制御装置
1416 ハードウェアインターフェース
1418 プロセッサ
1420 電子記憶装置
1422 電子メモリ
1424 ネットワークインターフェース
1426 ネットワーク接続部
1428 ラボラトリ情報システム
1430 実行可能命令
1432 測定
1500 生体試料を流体構造の中に配置する
1502 流体構造を使用して生体試料を処理して処理済み生体試料とするためにカートリッジの回転速度を制御する
1504 流体チャンバを流体で充填する
1506 ダクトを介して流体を流体チャンバからアリコートチャンバまで輸送するためにカートリッジの回転速度を制御する
1508 流体の第1の部分をアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を制御する
1510 流体の第1の部分のアリコートチャンバから下流の流体要素までの移送を止めるためにカートリッジの回転速度を上げるように制御する
1512 流体の少なくとも第2の部分をアリコートチャンバから下流の流体要素まで移送するためにカートリッジの回転速度を制御する
1514 流体の第2の部分のアリコートチャンバから下流の流体要素までの移送を止めるためにカートリッジの回転速度を上げるように制御する
1516 測定構造を使用しておよび測定システムを使用して測定を実施する

Claims (15)

  1. カートリッジ(100)を使用して処理済み生体試料の測定(1432)を実施する方法であって、前記カートリッジが回転軸(102)の周りを回転するように動作可能であり、前記カートリッジが
    流体(107)を受け取るための流体チャンバ(104)と、
    アリコートチャンバ(116)と、
    前記流体チャンバおよび前記アリコートチャンバを接続するダクト(114)と、
    下流の流体要素(134)と、
    前記アリコートチャンバから前記下流の流体要素まで前記流体を吸い上げるためのサイフォン(118)であって、前記サイフォンは前記アリコートチャンバに入るサイフォン入口(128)を備え、前記サイフォンは前記下流の流体要素に入るサイフォン出口(133)をさらに備え、前記サイフォンは湾曲部(120)を備え、前記湾曲部が前記回転軸に最も接近する前記サイフォンの部分であり、前記サイフォン入口が前記湾曲部から前記アリコートチャンバの下側部(124)まで延在し、前記下側部が前記湾曲部よりも前記回転軸から離れ、前記アリコートチャンバの前記サイフォンに隣接する部分の高さ方向の長さが前記アリコートチャンバの他の部分の高さ方向の長さと比較して最も短く、前記サイフォンがサイフォンの高さ方向の長さを有し、前記サイフォンの高さ方向の長さが前記アリコートチャンバの前記最短長さより小さい、サイフォン(118)と、
    生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造(136)であって、前記流体構造は前記下流の流体要素を備え、前記下流の流体要素が前記流体構造に流体接続され、前記流体構造が前記処理済み生体試料の測定を可能にするための測定構造(144、1410)を備え、前記流体構造が前記生体試料を受け取るように構成される、流体構造(136)と、
    を備え、
    前記方法が、
    前記生体試料を前記流体構造の中に配置するステップ(1500)と、
    前記流体構造を使用して前記生体試料を処理して前記処理済み生体試料とするために前記カートリッジの回転速度を制御するステップ(1502)と、
    前記流体で前記流体チャンバを充填するステップ(1504)と、
    前記ダクトを介して前記流体チャンバから前記アリコートチャンバまで前記流体を輸送するために前記カートリッジの回転速度を制御するステップ(1506)と、
    1回目として前記サイフォンを前記流体で充填するために前記カートリッジの回転速度を制御するステップ(1508)と、
    前記サイフォン内の前記流体の第1の部分を前記下流の流体要素まで移送するために前記カートリッジの回転速度を上げるように制御するステップ(1510)であって、前記カートリッジの回転速度の増加は、前記湾曲部のところで前記サイフォンへの空気(404)の流入を引き起こし、前記カートリッジの回転速度の増加は前記流体の前記第1の部分が前記サイフォン出口を通るように押しやる、ステップ(1510)と、
    記サイフォンを、前記アリコートチャンバからの、前記流体の第2の部分で充填するために前記カートリッジの回転速度を制御するステップ(1512)と、
    前記サイフォン内の前記流体の前記第2の部分を前記下流の流体要素まで移送するために前記カートリッジの回転速度を上げるように制御するステップ(1514)であって、前記カートリッジの回転速度の増加は、前記湾曲部のところでの前記サイフォンへの空気の流入を引き起こし、前記カートリッジの回転速度の増加は前記流体の前記第2の部分が前記サイフォン出口を通るように押しやり、前記第1の部分および前記第2の部分が同じ量を有する、ステップ(1514)と、
    前記測定構造を使用しておよび測定システムを使用して前記測定を実施するステップ(1516)と
    を含む、方法。
  2. 前記カートリッジが、前記流体で充填されるリザーバ(106)をさらに備え、前記リザーバが、開けられて前記流体を前記流体チャンバまで移送するように構成される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記サイフォンが、毛管作用を利用して流体を前記下流の流体要素まで流すように動作可能である、請求項1または2に記載の方法。
  4. 自動分析器(1400)のためのカートリッジ(100)であって、前記カートリッジは回転軸(102)の周りを回転するように動作可能であり、前記カートリッジは、
    流体(107)を受け取るための流体チャンバ(104)と、
    アリコートチャンバ(116)と、
    前記流体チャンバおよび前記アリコートチャンバを接続するダクト(114)と、
    下流の流体要素(134)と、
    前記アリコートチャンバから前記下流の流体要素まで前記流体を吸い上げるためのサイフォン(114)であって、前記サイフォンは前記アリコートチャンバ内にサイフォン入口(128)を備え、前記サイフォンは前記下流の流体要素内にサイフォン出口(133)をさらに備え、前記サイフォンは湾曲部(120)を備え、前記湾曲部が前記回転軸に最も接近する前記サイフォンの部分であり、前記サイフォン入口が前記湾曲部から前記アリコートチャンバの下側部まで延在し、前記下側部が前記湾曲部よりも前記回転軸から離れ、前記アリコートチャンバの前記サイフォンに隣接する部分の高さ方向の長さが前記アリコートチャンバの他の部分の高さ方向の長さと比較して最も短く、前記サイフォンがサイフォンの高さ方向の長さを有し、前記サイフォンの高さ方向の長さが前記アリコートチャンバの前記最短長さより小さい、サイフォン(114)と、
    生体試料を処理して処理済み生体試料とするための流体構造(136)であって、前記流体構造は前記下流の流体要素を備え、前記下流の流体要素が前記流体構造に流体接続され(140)、前記流体構造が前記処理済み生体試料の測定を可能にするための測定構造(144、1410)を備え、前記流体構造が前記生体試料を受け取るように構成される、流体構造(136)と、
    を備える、カートリッジ(100)。
  5. 前記アリコートチャンバが最も下側の点(122)を備え、前記最も下側の点が、前記回転軸から最も離れる前記アリコートチャンバの位置であり、前記サイフォン入口が前記最も下側の位置まで延在する、請求項4に記載のカートリッジ。
  6. 前記流体チャンバまたは前記流体チャンバに接続される流体受け構造が、前記流体を前記流体チャンバまで計量分配するためのを受けるように構成される、請求項4または5に記載のカートリッジ。
  7. 前記流体が、分散液、ナノ粒子を含む流体、血液型分類試薬を含む流体、免疫試薬を含む流体、抗体を含む流体、酵素を含む流体、酵素反応のための1つまたは複数の基質を含む流体、蛍光発光分子を含む流体、免疫化学反応を測定するための分子を含む流体、核酸の反応を測定するための分子を含む流体、組換体蛋白質を含む流体、ウイルス単離物を含む流体、ウイルスを含む流体、生体試薬を含む流体、溶媒、希釈剤、緩衝剤、蛋白質を含む流体、塩を含む流体、洗浄剤、核酸を含む流体、酸を含む流体、塩基を含む流体、水溶液、非水溶液、および、これらの組み合わせ、のうちの任意の1つである、請求項4から6までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  8. 前記サイフォンの高さ方向の長さが100マイクロメートルから500マイクロメートルの間である、請求項4から7までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  9. 前記測定構造が2つ以上の電極を備え、測定システムが電極または電気化学発光システムである、請求項4から8までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  10. 測定構造が透明構造を備え、前記測定システムが光学測定システムである、請求項9に記載のカートリッジ。
  11. 前記アリコートチャンバが上側部(126)を備え、前記上側部が前記下側部よりも前記回転軸に接近し、前記上側部が前記湾曲部に接触し、前記サイフォン入口が前記上側部および前記下側部の中へ開いており、前記上側部が第1の高さ方向の長さを有し、前記第1の高さ方向の長さが前記サイフォン入口に隣接する前記上側部の高さ方向の長さであり、前記下側部が第2の高さ方向の長さを有し、前記第2の高さ方向の長さが前記サイフォン入口に隣接する前記下側部の高さ方向の長さであり、前記第2の高さ方向の長さが前記第1の高さ方向の長さより大きく、前記第1の高さ方向の長さが前記最短長さであり、前記サイフォンの高さ方向の長さが前記第1の高さ方向の長さより小さい、請求項4から10までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  12. 前記カートリッジが、前記アリコートチャンバに接続される過剰流体容器(132)をさらに備える、請求項4から11までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  13. 前記アリコートチャンバが大気通気孔(130)を備える、請求項4から12までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  14. 前記サイフォンがエアベントチャンネル(1100)を備える、請求項4から13までのいずれか一項に記載のカートリッジ。
  15. 請求項4から14までのいずれか一項に記載のカートリッジを受けるように構成される自動分析器であって、前記自動分析器は、カートリッジスピナ(1402)と、測定システム(1412)と、前記自動分析器を制御するように構成される制御装置(1414)とを備え、前記制御装置が、
    前記カートリッジスピナを制御することにより、前記流体構造を使用して前記生体試料を処理して前記処理済み生体試料とするために前記カートリッジの回転速度を制御すること(1502)、
    前記流体チャンバを前記流体で充填すること(1504)、
    前記カートリッジスピナを制御することにより、前記ダクトを介して前記流体チャンバから前記アリコートチャンバまで前記流体を輸送するために前記カートリッジの回転速度を制御すること(1506)、
    1回目として前記サイフォンを前記流体で充填するために前記カートリッジの回転速度を制御すること(1508)、
    前記サイフォンから前記下流の流体要素まで前記流体の第1の部分を移送するために前記カートリッジの回転速度を上げるように制御すること(1510)であって、前記カートリッジスピナを制御することによる前記カートリッジの回転速度の増加が、前記湾曲部のところでの前記サイフォンへの空気の流入を引き起こし、前記カートリッジの回転速度の増加は、前記流体の前記第1の部分が前記サイフォン出口を通るように押しやるよう、制御すること(1510)、
    記サイフォンを、前記アリコートチャンバからの、前記流体の第2の部分で充填するために前記カートリッジの回転速度を制御すること(1512)、
    前記サイフォンから前記下流の流体要素まで前記流体の前記第2の部分を移送するために前記カートリッジの回転速度を上げるように制御すること(1514)であって、前記カートリッジスピナを制御することによる前記カートリッジの回転速度の増加が、前記湾曲部のところでの前記サイフォンへの空気の流入を引き起こし、前記カートリッジの回転速度の増加は、前記流体の前記第2の部分が前記サイフォン出口を通るように押しやり、前記第1の部分および前記第2の部分が同じ量を有するよう、制御すること(1514)、および、
    前記測定システムを制御することにより前記測定構造を使用して前記測定を実施すること(1516)
    を行うように構成される、自動分析器。
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