JP6474360B2 - Manufacturing method of medical material, medical material, and anti-adhesion material - Google Patents
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Description
本発明は、医療用材料の製造方法、医療用材料、及び癒着防止材に関する。 The present invention relates to a method for producing a medical material, a medical material, and an adhesion preventing material.
ヒアルロン酸やアルギン酸等のポリアニオン性多糖類は、適度な粘性、粘着性、保湿性、及び生体適合性を示すことが知られている。このため、これらのポリアニオン性多糖類及びその塩は、医療用材料、食品用材料、及び化粧品用材料等の原材料として幅広く用いられている。 Polyanionic polysaccharides such as hyaluronic acid and alginic acid are known to exhibit moderate viscosity, adhesiveness, moisture retention, and biocompatibility. For this reason, these polyanionic polysaccharides and salts thereof are widely used as raw materials for medical materials, food materials, cosmetic materials and the like.
なかでもヒアルロン酸は、保水性などの特徴的な物性に優れているとともに、安全性及び生体適合性が高いことから、食品、化粧品、及び医薬品等の様々な用途に利用されている。例えば医療分野では、ヒアルロン酸は関節潤滑剤や癒着防止材の原料などに利用されている。但し、原料となるヒアルロン酸ナトリウムは水溶性が高いため、用途によっては何らかの不溶化処理を施す必要がある。 Of these, hyaluronic acid is used for various applications such as foods, cosmetics, and pharmaceuticals because of its excellent physical properties such as water retention and high safety and biocompatibility. For example, in the medical field, hyaluronic acid is used as a raw material for joint lubricants and anti-adhesion materials. However, since sodium hyaluronate as a raw material has high water solubility, it is necessary to perform some insolubilization treatment depending on the application.
これまで、カルボキシ基を利用した架橋反応によりヒアルロン酸ナトリウムを水不溶化させる方法について種々検討されている。例えば、特許文献１には、カルボジイミドを用いた架橋反応により、ヒアルロン酸やカルボキシメチルセルロース等のポリアニオン性多糖類の非水溶性誘導体を製造する方法が記載されている。 Until now, various methods for insolubilizing sodium hyaluronate by a crosslinking reaction utilizing a carboxy group have been studied. For example, Patent Document 1 describes a method for producing a water-insoluble derivative of a polyanionic polysaccharide such as hyaluronic acid or carboxymethylcellulose by a crosslinking reaction using carbodiimide.
また、特許文献２及び３には、多価カチオンを用いてイオン結合させることにより、ヒアルロン酸やカルボキシアルキルセルロース等のポリアニオン性多糖類を水不溶化させる方法が記載されている。さらに、特許文献４には、金属塩を用いてカルボキシメチルセルロースをイオン交換し、水不溶化フィルムを得る方法が記載されている。 Patent Documents 2 and 3 describe a method for water-insolubilizing polyanionic polysaccharides such as hyaluronic acid and carboxyalkyl cellulose by ionic bonding using a polyvalent cation. Furthermore, Patent Document 4 describes a method for obtaining a water-insolubilized film by ion-exchanging carboxymethyl cellulose using a metal salt.
そして、特許文献５には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下で−２０℃に冷却し、分子内架橋を形成させて水不溶化する方法が記載されている。また、特許文献６には、粉末状ヒアルロン酸と無水酢酸とを濃硫酸の存在下で反応させてアセチル化することが記載されている。さらに、特許文献７には、アルコールを含む酸性の液を用いてヒアルロン酸ゲルを製造する方法が記載されている。 Patent Document 5 describes a method in which an aqueous sodium hyaluronate solution is cooled to −20 ° C. under acidic conditions to form intramolecular crosslinks and thereby insolubilize in water. Patent Document 6 describes that acetylation is performed by reacting powdered hyaluronic acid and acetic anhydride in the presence of concentrated sulfuric acid. Furthermore, Patent Document 7 describes a method for producing a hyaluronic acid gel using an acidic liquid containing alcohol.
しかしながら、特許文献１に記載の方法では架橋剤を用いるため、医薬品等の人体に付与される用途等の安全性を考慮する場合には適用が困難な場合が多い。また、特許文献２〜４には、得られたフィルム等の水不溶性の程度については一切記載されていない。 However, since the method described in Patent Document 1 uses a cross-linking agent, it is often difficult to apply when considering the safety of uses such as pharmaceuticals that are imparted to the human body. Patent Documents 2 to 4 do not describe any degree of water insolubility of the obtained film or the like.
さらに、特許文献５に記載の方法では、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液のｐＨを１．２程度に調整する必要があるとともに、粘度が著しく上昇するため、成形等の取扱いが困難である。また、長期間にわたって凍結乾燥するため、冷却に要する電力コストの面においても課題があった。さらに、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下におくと粘度が急激に上昇するため、成形が困難になり、用途が限定される場合がある。なお、特許文献５においては、分子内の架橋構造を確認しているが、不溶化の程度については言及していない。 Furthermore, in the method described in Patent Document 5, it is necessary to adjust the pH of the sodium hyaluronate aqueous solution to about 1.2, and the viscosity is remarkably increased, so that handling such as molding is difficult. In addition, since freeze-drying over a long period of time, there is also a problem in terms of power cost required for cooling. Furthermore, when the sodium hyaluronate aqueous solution is placed under acidic conditions, the viscosity increases rapidly, so that molding becomes difficult and uses may be limited. In Patent Document 5, the intramolecular cross-linked structure is confirmed, but the degree of insolubilization is not mentioned.
また、特許文献６には、得られたヒアルロン酸のアセチル化物の水不溶性の程度については一切記載されていない。さらに、特許文献７に記載の方法で得られるヒアルロン酸ゲルは多量の水分を含むため、持ち上げることも難しい。このため、成形体の形状を維持したまま不溶化することは困難である。 Patent Document 6 does not describe any degree of water insolubility of the obtained acetylated product of hyaluronic acid. Furthermore, since the hyaluronic acid gel obtained by the method described in Patent Document 7 contains a large amount of moisture, it is difficult to lift. For this reason, it is difficult to insolubilize while maintaining the shape of the molded body.
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、適度な柔軟性及び伸縮性を有する医療用材料を製造する方法を提供することにある。また、本発明の課題とするところは、上記の方法によって製造される医療用材料及び癒着防止材を提供することにある。 The present invention has been made in view of such problems of the prior art, and the problem is that the original characteristics of the polyanionic polysaccharide as a raw material are maintained, and a chemical crosslinking agent is used. An object of the present invention is to provide a method for producing a medical material that is highly safe because it does not need to be used, and has appropriate flexibility and stretchability. Moreover, the place made into the subject of this invention is providing the medical material and adhesion prevention material which are manufactured by said method.
すなわち、本発明によれば、以下に示す医療用材料の製造方法が提供される。
［１］ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを含有する原材料からなる原料成形体を、酸無水物を含む処理液で処理し、前記原料成形体を水不溶化させる工程を有する医療用材料の製造方法。
［２］前記ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記［１］に記載の医療用材料の製造方法。
［３］前記酸無水物が、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである前記［１］又は［２］に記載の医療用材料の製造方法。
That is, according to this invention, the manufacturing method of the medical material shown below is provided.
[1] A medical material having a step of treating a raw material molded body made of a raw material containing a water-soluble salt of polyanionic polysaccharide and glycerin with a treatment liquid containing an acid anhydride and making the raw material molded body insoluble in water. Production method.
[2] The method for producing a medical material according to [1], wherein the polyanionic polysaccharide is at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, carboxymethylcellulose, and alginic acid.
[3] The method for producing a medical material according to [1] or [2], wherein the acid anhydride is at least one of acetic anhydride and propionic anhydride.
また、本発明によれば、以下に示す医療用材料が提供される。
［４］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法によって製造された医療用材料。
Moreover, according to this invention, the medical material shown below is provided.
[4] A medical material produced by the production method according to any one of [1] to [3].
さらに、本発明によれば、以下に示す癒着防止材が提供される。
［５］前記［４］に記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
Furthermore, according to this invention, the adhesion prevention material shown below is provided.
[5] An adhesion preventing material comprising a polyhydric alcohol or a polyhydric alcohol aqueous solution retained in the medical material according to [4].
本発明の医療用材料の製造方法によれば、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、適度な柔軟性及び伸縮性を有する医療用材料を簡便に製造することができる。 According to the method for producing a medical material of the present invention, the original characteristics of the polyanionic polysaccharide as a raw material are maintained, and it is not necessary to use a chemical cross-linking agent, so that safety is high and moderate flexibility. And the medical material which has a stretching property can be manufactured simply.
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。 Embodiments of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to the following embodiments.
（医療用材料及びその製造方法）
本発明の医療用材料の製造方法は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを含有する原材料からなる原料成形体を、酸無水物を含む処理液で処理し、原料成形体を水不溶化させる工程（水不溶化工程）を有する。以下、その詳細について説明する。
(Medical material and its manufacturing method)
In the method for producing a medical material of the present invention, a raw material molded body made of a raw material containing a water-soluble salt of polyanionic polysaccharide and glycerin is treated with a treatment liquid containing an acid anhydride, and the raw material molded body is insolubilized. It has a process (water insolubilization process). The details will be described below.
水不溶化工程で用いる原料成形体は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを含有する原材料を用いて形成される。ポリアニオン性多糖類は、カルボキシ基やスルホン酸基等の負電荷を帯びた１以上のアニオン性基をその分子構造中に有する多糖類である。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩は、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基の少なくとも一部が塩を形成したものである。なお、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基は、多糖類の分子中に導入されたものであってもよい。 The raw material molded body used in the water insolubilization step is formed using a raw material containing a water-soluble salt of polyanionic polysaccharide and glycerin. The polyanionic polysaccharide is a polysaccharide having one or more negatively charged anionic groups such as a carboxy group and a sulfonic acid group in its molecular structure. The water-soluble salt of the polyanionic polysaccharide is a salt in which at least a part of the anionic group in the polyanionic polysaccharide forms a salt. The anionic group in the polyanionic polysaccharide may be introduced into the polysaccharide molecule.
ポリアニオン性多糖類の具体例としては、カルボキシメチルセルロースやカルボキシエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチン硫酸（コンドロイチン−４−硫酸及びコンドロイチン−６−硫酸を含む）、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、デルマタン硫酸、及びデルマタン−６−硫酸等を挙げることができる。これらのポリアニオン性多糖類は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。 Specific examples of the polyanionic polysaccharide include carboxyalkyl cellulose such as carboxymethyl cellulose and carboxyethyl cellulose, carboxymethyl starch, carboxymethyl amylose, chondroitin sulfate (including chondroitin-4-sulfate and chondroitin-6-sulfate), hyaluronic acid, Examples include heparin, heparin sulfate, heparan sulfate, alginic acid, pectin, carrageenan, dermatan sulfate, and dermatan-6-sulfate. These polyanionic polysaccharides can be used singly or in combination of two or more.
ポリアニオン性多糖類の水溶性塩としては、無機塩、アンモニウム塩、及び有機アミン塩等を挙げることができる。無機塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛、鉄等の金属塩等を挙げることができる。 Examples of water-soluble salts of polyanionic polysaccharides include inorganic salts, ammonium salts, and organic amine salts. Specific examples of the inorganic salt include alkali metal salts such as sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium salts; metal salts such as zinc and iron.
原料成形体を形成するために用いる原材料は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩とともに、グリセリンを含有する。理由については明らかではないが、グリセリンを含有する原材料を用いることで、グリセリンを含有しない原材料を用いた場合に比べて、柔軟性及び伸縮性が向上した医療用材料を製造することができる。原材料中のグリセリンの含有量は、０．１〜５質量％とすることが好ましく、０．２５〜３質量％とすることがさらに好ましい。また、原材料には、さらに、硫酸バリウム等の造影剤をはじめとするＸ線不透過剤を含有させてもよい。 The raw material used to form the raw material molded body contains glycerin together with the water-soluble salt of the polyanionic polysaccharide. Although it is not clear about the reason, by using the raw material containing glycerin, it is possible to produce a medical material having improved flexibility and stretchability compared to the case of using the raw material not containing glycerin. The content of glycerin in the raw material is preferably 0.1 to 5% by mass, and more preferably 0.25 to 3% by mass. Further, the raw material may further contain a radiopaque agent such as a contrast agent such as barium sulfate.
原料成形体は、例えば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを水に溶解させて得た原材料（水溶液）を所望の形状に成形した後、乾燥等させることによって得ることができる。原料成形体の形状としては、例えば、膜状、塊状、繊維状、棒状、管状、粉末状、粒子状、及びスポンジ状等を挙げることができる。これらの形状の原料成形体を水不溶化させることによって、膜状、塊状、繊維状、棒状、管状、粉末状、粒子状、及びスポンジ状等の用途に応じた形状の水不溶性成形体を得ることができる。なお、必要に応じて、得られた水不溶性成形体をさらに成形して所望の形状に加工してもよい。 The raw material molded body can be obtained, for example, by forming a raw material (aqueous solution) obtained by dissolving a water-soluble salt of polyanionic polysaccharide and glycerin in water into a desired shape and then drying it. Examples of the shape of the raw material molded body include a film shape, a lump shape, a fiber shape, a rod shape, a tubular shape, a powder shape, a particle shape, and a sponge shape. By insolubilizing the raw material molded body of these shapes, a water-insoluble molded body having a shape corresponding to the use such as a film shape, a lump shape, a fiber shape, a rod shape, a tubular shape, a powder shape, a particle shape, and a sponge shape is obtained. Can do. If necessary, the obtained water-insoluble molded product may be further molded and processed into a desired shape.
例えば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液を適当な容器に流し入れた後、乾燥又は凍結乾燥することによって、膜状（シート状）又は塊状（ブロック状、スポンジ状）の原料成形体を得ることができる。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液をノズルから貧溶媒中に押し出すことによって、繊維状の原料成形体を得ることができる。ポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液を適当な管に充填した後、乾燥又は凍結乾燥することによって、棒状の原料成形体を得ることができる。また、乾燥したポリアニオン性多糖類を粉砕して粉体化することによって、粉末状又は粒子状の原料成形体を得ることができる。このように、本発明の医療用材料の製造方法によれば、ポリアニオン性多糖類を所望とする形状に成形した後に水不溶化処理するため、用途に応じた形状の医療用材料（水不溶性成形体）を得ることができる。 For example, an aqueous solution of a water-soluble salt of a polyanionic polysaccharide is poured into a suitable container, and then dried or freeze-dried to obtain a raw material molded body having a film shape (sheet shape) or a block shape (block shape, sponge shape). be able to. Moreover, a fibrous raw material molded body can be obtained by extruding an aqueous solution of a water-soluble salt of a polyanionic polysaccharide into a poor solvent from a nozzle. A rod-shaped raw material molded body can be obtained by filling an appropriate tube with an aqueous solution of a water-soluble salt of a polyanionic polysaccharide and then drying or freeze-drying. Moreover, a powdery or particulate raw material molded body can be obtained by pulverizing the dried polyanionic polysaccharide. As described above, according to the method for producing a medical material of the present invention, the water-insoluble treatment is performed after the polyanionic polysaccharide is molded into a desired shape, so that the medical material (water-insoluble molded product) having a shape corresponding to the application is used. ) Can be obtained.
原料成形体を処理するために用いる処理液は、酸無水物を含有する。酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸等を挙げることができる。なかでも、無水酢酸及び無水プロピオン酸が好ましい。これらの酸無水物は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。 The treatment liquid used for treating the raw material molded body contains an acid anhydride. Specific examples of the acid anhydride include acetic anhydride, propionic anhydride, succinic anhydride, butyric anhydride, phthalic anhydride, and maleic anhydride. Of these, acetic anhydride and propionic anhydride are preferable. These acid anhydrides can be used singly or in combination of two or more.
処理液は、水及び水溶性有機溶媒の少なくともいずれかの媒体をさらに含むとともに、この媒体中に酸無水物が溶解又は分散していることが好ましい。このような媒体中に酸無水物が溶解又は分散した処理液を使用することで、原料成形体を十分かつ速やかに水不溶化させて医療用材料を得ることができる。 The treatment liquid preferably further contains at least one medium of water and a water-soluble organic solvent, and the acid anhydride is preferably dissolved or dispersed in this medium. By using a treatment liquid in which an acid anhydride is dissolved or dispersed in such a medium, the raw material molded body can be sufficiently and quickly insolubilized to obtain a medical material.
水溶性有機溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を挙げることができる。なかでも、メタノール、エタノール、及びジメチルスルホキシドが好ましい。これらの水溶性有機溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。 Specific examples of the water-soluble organic solvent include methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, and tetrahydrofuran. Of these, methanol, ethanol, and dimethyl sulfoxide are preferable. These water-soluble organic solvents can be used alone or in combination of two or more.
処理液中の酸無水物の濃度は、通常、０．１〜５０質量％であり、５〜３０質量％であることが好ましい。酸無水物の濃度が０．１質量％未満であると、得られる医療用材料の水不溶化の程度が不十分になる、或いは水不溶化に長時間を要する傾向にある。一方、酸無水物の濃度が５０質量％を超えると、効果が頭打ちになる傾向にある。 The concentration of the acid anhydride in the treatment liquid is usually 0.1 to 50% by mass, and preferably 5 to 30% by mass. When the concentration of the acid anhydride is less than 0.1% by mass, the degree of water insolubilization of the obtained medical material tends to be insufficient, or it takes a long time for water insolubilization. On the other hand, when the concentration of the acid anhydride exceeds 50% by mass, the effect tends to reach its peak.
なお、ポリアニオン性多糖類は親水性が高いため、原料成形体をより十分かつ速やかに水不溶化させる観点から、処理液が媒体として水を含有することが好ましい。処理液中の水の含有量は、原料成形体が溶解又は膨潤しない程度とすることが好ましい。具体的には、処理液中の水の含有量は、０．０１〜５０質量％であることが好ましく、５〜２０質量％であることがさらに好ましい。処理液中の水の含有量が０．０１質量％未満であると、メタノール以外の溶媒では不溶化が不十分となる場合がある。また、処理液中の水の含有量が５０質量％超であると、得られる医療用材料の形状維持が困難となる場合がある。 In addition, since a polyanionic polysaccharide has high hydrophilicity, it is preferable that a process liquid contains water as a medium from a viewpoint of water-insolubilizing a raw material molded object more fully and rapidly. The content of water in the treatment liquid is preferably set to such an extent that the raw material molded body does not dissolve or swell. Specifically, the content of water in the treatment liquid is preferably 0.01 to 50% by mass, and more preferably 5 to 20% by mass. If the content of water in the treatment liquid is less than 0.01% by mass, insolubilization may be insufficient with a solvent other than methanol. Moreover, when the content of water in the treatment liquid is more than 50% by mass, it may be difficult to maintain the shape of the obtained medical material.
水不溶化工程においては、酸無水物を含む処理液で原料成形体を処理する。原料成形体を処理液で処理することによって原料成形体がその形状を維持したまま水不溶化され、医療用材料が形成される。処理液で原料成形体を処理する方法は特に限定されないが、原料成形体の全体に処理液が接触するとともに、原料成形体の内部にまで処理液が浸透するように処理することが好ましい。具体的な処理方法としては、原料成形体を処理液中に浸漬する、原料成形体に処理液を塗布又は吹き付ける（噴霧する）等の方法を挙げることができる。 In the water insolubilization step, the raw material molded body is treated with a treatment liquid containing an acid anhydride. By treating the raw material molded body with the treatment liquid, the raw material molded body is insolubilized while maintaining its shape, and a medical material is formed. The method of treating the raw material molded body with the treatment liquid is not particularly limited, but it is preferable to treat the raw material molded body so that the treatment liquid contacts the entire raw material molded body and penetrates into the raw material molded body. Specific examples of the treatment method include a method of immersing the raw material molded body in the treatment liquid and applying or spraying (spraying) the treatment liquid onto the raw material molded body.
なお、粉末状又は粒子状の原料成形体を処理して水不溶化させる場合には、先ず、粉末状又は粒子状の原料成形体を、原料成形体を構成するポリアニオン性多糖類の水溶性塩の貧溶媒に分散させる。次いで、処理液を添加し、貧溶媒中に分散させた状態の粉末状又は粒子状の原料成形体と処理液を接触させ、原料成形体を処理液で処理すればよい。貧溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を用いることができる。これらの貧溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。なお、この貧溶媒は、粉末状又は粒子状の原料成形体が溶解しない程度の微量な水を含有していてもよい。 In the case where the powdery or particulate raw material molded body is treated to make it water-insoluble, first, the powdery or particulate raw material molded body is made of the water-soluble salt of the polyanionic polysaccharide constituting the raw material molded body. Disperse in a poor solvent. Next, the treatment liquid may be added, the powder or particulate raw material molded body dispersed in the poor solvent is brought into contact with the treatment liquid, and the raw material molded body may be treated with the treatment liquid. As the poor solvent, methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, or the like can be used. These poor solvents can be used alone or in combination of two or more. In addition, this poor solvent may contain a trace amount of water to such an extent that the powdery or particulate raw material molded body does not dissolve.
また、処理の際の温度は、処理液の沸点を超えない温度であればよく、特に限定されない。ポリアニオン性多糖類の分解変性を抑制する観点、及び媒体や副生成物等の揮散を抑制する観点からは、処理の際の温度は０〜８０℃とすることが好ましく、０〜７０℃とすることがさらに好ましく、室温（２５℃）〜６０℃とすることが特に好ましい。但し、処理の際に処理液が揮散しない条件、例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理すれば、分解変性等が生ずることなく、より短時間で医療用材料を得ることができる。例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理する場合、処理の際の温度は５０〜９０℃とすることが好ましく、処理時間は３０分以下とすることが好ましい。水不溶化工程の後、必要に応じて水や水溶性有機溶媒等を用いて洗浄すること等によって、本発明の医療用材料を得ることができる。 Moreover, the temperature at the time of a process should just be the temperature which does not exceed the boiling point of a process liquid, and is not specifically limited. From the viewpoint of suppressing degradation and modification of the polyanionic polysaccharide, and from the viewpoint of suppressing volatilization of the medium and by-products, the temperature during the treatment is preferably 0 to 80 ° C, and preferably 0 to 70 ° C. It is further more preferable, and it is especially preferable to set it as room temperature (25 degreeC)-60 degreeC. However, if the treatment liquid is not volatilized during the treatment, for example, heat treatment or a heat roller, the medical material can be obtained in a shorter time without causing degradation and modification. For example, when processing by a heat press, a heat roller, etc., it is preferable that the temperature at the time of processing shall be 50-90 degreeC, and it is preferable that processing time shall be 30 minutes or less. After the water insolubilization step, the medical material of the present invention can be obtained by washing with water or a water-soluble organic solvent, if necessary.
ポリアニオン性多糖類のナトリウム塩を用いて形成した原料成形体を、無水酢酸のアルコール溶液で処理した場合に想定される反応を以下に示す。なお、想定した反応が水不溶化の一つの要因とはなりうるが、他の水不溶化要因との組み合わせ、あるいは全く別の要因により水不溶化している可能性もある。すなわち、本発明は想定される以下の反応によって何ら限定されるものではない。 The reaction assumed when the raw material molded object formed using the sodium salt of polyanionic polysaccharide is processed with the alcohol solution of acetic anhydride is shown below. In addition, although the assumed reaction can be one factor of water insolubilization, there is a possibility that water insolubilization is caused by a combination with other water insolubilization factors or completely different factors. That is, this invention is not limited at all by the following reaction assumed.
反応式（１）中、Ｒ1はポリアニオン性多糖類の主鎖を示し、Ｒ2はアルコールの主鎖を示す。無水酢酸はアルコール存在下で開裂する際に、ポリアニオン性多糖類のナトリウムを奪い、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となる。この点については、医療用材料中のＮａ含量の測定、又は医療用材料のアルカリ溶液による滴定によって確認することができる。 In reaction formula (1), R 1 represents the main chain of the polyanionic polysaccharide, and R 2 represents the main chain of the alcohol. When acetic anhydride is cleaved in the presence of alcohol, it deprives the polyanionic polysaccharide of sodium and the carboxy group changes from the sodium salt form to the acid form. About this point, it can confirm by the measurement of the Na content in a medical material, or the titration by the alkaline solution of a medical material.
反応系に水が存在する場合には、上記反応式（１）で示される反応の他に、下記式（２）で示される反応が同時に進行し、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となると予想される。 When water is present in the reaction system, in addition to the reaction represented by the above reaction formula (1), the reaction represented by the following formula (2) proceeds simultaneously, and the carboxy group changes from the sodium salt type to the acid type. is expected.
なお、得られる医療用材料は、分子中のすべてのアニオン性基が酸型となってはいなくてもよい。 In the obtained medical material, all anionic groups in the molecule may not be in the acid form.
ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を用いて形成した原料成形体を塩酸等の無機酸や酢酸等の有機酸に浸漬しても、十分に水不溶化した医療用材料を得ることは極めて困難である。また、処理液中の酸無水物を、この酸無水物に対応する酸に置き換えても医療用材料を得ることはできない。このことから、ポリアニオン性多糖類のアニオン基が酸型に変化する以外の要因も加わり、医療用材料が得られると予想される。 Even if a raw material molded body formed using a water-soluble salt of a polyanionic polysaccharide is immersed in an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid, it is extremely difficult to obtain a medical material that is sufficiently insoluble in water. . Further, even if the acid anhydride in the treatment liquid is replaced with an acid corresponding to this acid anhydride, a medical material cannot be obtained. From this, it is expected that a medical material can be obtained by adding factors other than the change of the anion group of the polyanionic polysaccharide to the acid type.
本発明の医療用材料の製造方法においては化学的架橋剤を用いる必要がないため、得られる医療用材料を構成する分子中に科学的架橋剤に由来する官能基等の構造が取り込まれることがない。このため、上記の製造方法によって製造される本発明の医療用材料は、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、安全性が高い。したがって、本発明の医療用材料は癒着防止材等として好適である。なお、本発明の医療用材料を癒着防止材の構成材料として用いる場合、医療用材料の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。 Since it is not necessary to use a chemical crosslinking agent in the method for producing a medical material of the present invention, a structure such as a functional group derived from a chemical crosslinking agent may be incorporated into a molecule constituting the obtained medical material. Absent. For this reason, the medical material of the present invention produced by the above production method retains the original characteristics of the polyanionic polysaccharide as a raw material and has high safety. Therefore, the medical material of the present invention is suitable as an adhesion preventing material. In addition, when using the medical material of this invention as a constituent material of an adhesion prevention material, the thickness of a medical material is although it does not specifically limit, Preferably it is 20-200 micrometers, More preferably, it is 60-120 micrometers.
なお、本明細書における「水不溶性」とは、水に容易に溶解しない性質を意味する。より具体的には、ポリアニオン性多糖類からなる本発明の医療用材料は、水により膨潤状態とした後に乾燥する操作を２回繰り返して得た乾燥体の質量が、この操作前の乾燥質量の８０％以上である。 In the present specification, “water-insoluble” means a property that does not easily dissolve in water. More specifically, in the medical material of the present invention comprising a polyanionic polysaccharide, the mass of the dried body obtained by repeating the operation of drying after being swollen with water twice is the dry mass before this operation. 80% or more.
本発明の医療用材料は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを含有する原材料で形成された原料成形体から、塩を構成するカチオン種の少なくとも一部を除去することで製造される。そして、本発明の医療用材料の膨潤率は、６，０００質量％以下であることが好ましく、９００質量％以下であることがさらに好ましく、１００〜５００質量％であることが特に好ましく、１５０〜３５０質量％であることが最も好ましい。このように、本発明の医療用材料のうち、膨潤率が十分に低いものについては、癒着防止材等の医療用材料の他、食品用材料や化粧品用材料として好適である。本明細書における「膨潤率」とは、「水分保持前（膨潤前）の医療用材料の質量」に対する、「水分保持後（膨潤後）の医療用材料の質量」の割合（質量％）を意味する。なお、処理液中の水の量を、例えば２０質量％を超えない範囲で増加することで、比較的膨潤率の低い（例えば、６，０００質量％以下の）医療用材料を製造することができる。また、処理液中の酸無水物の量を増加すること（例えば上限２０質量％）で、比較的膨潤率の低い（例えば、６，０００質量％以下の）医療用材料を製造することができる。 The medical material of the present invention is produced by removing at least a part of cationic species constituting a salt from a raw material molded body formed of a raw material containing a water-soluble salt of polyanionic polysaccharide and glycerin. The swelling ratio of the medical material of the present invention is preferably 6,000% by mass or less, more preferably 900% by mass or less, particularly preferably 100 to 500% by mass, and 150 to Most preferably, it is 350 mass%. Thus, among the medical materials of the present invention, those having a sufficiently low swelling rate are suitable as food materials and cosmetic materials in addition to medical materials such as anti-adhesion materials. In this specification, “swelling ratio” means a ratio (mass%) of “mass of medical material after moisture retention (after swelling)” to “mass of medical material before moisture retention (before swelling)”. means. In addition, by increasing the amount of water in the treatment liquid in a range not exceeding 20% by mass, for example, a medical material having a relatively low swelling rate (for example, 6,000% by mass or less) can be produced. it can. Further, by increasing the amount of acid anhydride in the treatment liquid (for example, an upper limit of 20% by mass), a medical material having a relatively low swelling rate (for example, 6,000% by mass or less) can be produced. .
本発明の医療用材料は、化学的架橋剤を用いることなく、酸無水物を含む処理液でポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを含有する原材料からなる原料成形体を処理し、原料成形体を水不溶化させて得られたものである。このため、本発明の医療用材料は、それを構成するポリアニオン性多糖類の分子が実質的に架橋していない。さらに、ポリアニオン性多糖類には、新たな共有結合が実質的に形成されていない。但し、本発明の医療用材料を構成するポリアニオン性多糖類の分子間には、水素結合、疎水結合、及びファンデルワールス力などの物理的結合が形成されていると推測される。そのような物理的結合がポリアニオン性多糖類の分子間で形成されている点については、赤外吸収スペクトルを測定することによって確認することができる。 The medical material of the present invention is obtained by treating a raw material molded body made of a raw material containing a water-soluble salt of polyanionic polysaccharide and glycerin with a treatment liquid containing an acid anhydride without using a chemical crosslinking agent. It was obtained by water insolubilizing the body. For this reason, in the medical material of the present invention, the molecules of the polyanionic polysaccharide constituting the material are not substantially crosslinked. Furthermore, a new covalent bond is not substantially formed in the polyanionic polysaccharide. However, it is presumed that physical bonds such as hydrogen bonds, hydrophobic bonds, and van der Waals forces are formed between the molecules of the polyanionic polysaccharide constituting the medical material of the present invention. The fact that such a physical bond is formed between molecules of the polyanionic polysaccharide can be confirmed by measuring an infrared absorption spectrum.
本発明の医療用材料は、酸性からアルカリ性までの広範なｐＨ域において安定して水不溶性なものである。但し、本発明の医療用材料は、例えばｐＨ１２以上の水性媒体に接触又は浸漬等した場合には、分子間同士の物理的結合が解離して容易に溶解しうる。 The medical material of the present invention is stably water-insoluble in a wide pH range from acidic to alkaline. However, when the medical material of the present invention is brought into contact with or immersed in an aqueous medium having a pH of 12 or more, the physical bond between molecules is dissociated and can be easily dissolved.
（癒着防止材及びその製造方法）
次に、本発明の癒着防止材の製造方法について説明する。本発明の癒着防止材の製造方法は、前述の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させる工程を有する。多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。
(Anti-adhesion material and its manufacturing method)
Next, the manufacturing method of the adhesion prevention material of this invention is demonstrated. The manufacturing method of the anti-adhesion material of this invention has the process of making the above-mentioned medical material hold | maintain polyhydric alcohol or polyhydric-alcohol aqueous solution. Specific examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, methylglycerol, polyoxyelene glycoside, maltitol, mannitol, xylitol, sorbitol, reduced starch syrup, dipropylene glycol, butylene glycol, valine, propylene glycol, Examples thereof include glycerin (glycerol), polyglycerin, and glycerin fatty acid ester. Of these, polyhydric alcohols used in the medical field and food field such as glycerin, xylitol, sorbitol, and low molecular weight polyethylene glycol are preferably used. These suitably used polyhydric alcohols can be obtained from the market and used as they are. As for glycerin, sorbitol, etc., it is desirable to use those suitable for the Japanese Pharmacopoeia. Glycerin is particularly preferable because it is a material that is safe enough to be used as an intravenous injection.
医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させる方法としては、例えば、医療用材料を多価アルコール又は所定濃度の多価アルコール水溶液に浸漬する方法等がある。すなわち、所定形状の医療用材料を多価アルコール水溶液に浸漬し、医療用材料の内部を多価アルコール水溶液で置換することで、所望とする濃度の多価アルコール水溶液を保持させて、所望とする本発明の癒着防止材を得ることができる。なお、本発明の癒着防止材の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。 Examples of the method for holding the polyhydric alcohol or the polyhydric alcohol aqueous solution in the medical material include a method of immersing the medical material in the polyhydric alcohol or a polyhydric alcohol aqueous solution having a predetermined concentration. That is, a medical material having a predetermined shape is immersed in an aqueous solution of polyhydric alcohol, and the inside of the medical material is replaced with an aqueous solution of polyhydric alcohol, so that the aqueous solution of polyhydric alcohol having a desired concentration is retained and desired. The adhesion preventing material of the present invention can be obtained. In addition, the thickness of the adhesion preventing material of the present invention is not particularly limited, but is preferably 20 to 200 μm, and more preferably 60 to 120 μm.
（注入材）
注入材は、前述の医療用材料のうち、その形状が粉末状又は粒子状の医療用材料を含有する。注入材は、水不溶化していないヒアルロン酸の水溶性塩の水溶液等の液媒体をさらに含有してもよい。注入材を構成する医療用材料は、前述の通り、化学的架橋剤を用いることなく製造されうるものであり、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているため、安全性に優れている。また、注入材は粉末状又は粒子状の医療用材料を含有するために流動性が高く、粉末又は粒子の粒径を適宜調整することで、患部等に注射針を経由して容易に注入することができる。このため、注入材は、例えば、関節変形治療用関節内注入剤、及び皮下注入剤等として有用である。
(Injection material)
The injection material contains a medical material whose shape is powder or particulate among the above-mentioned medical materials. The injection material may further contain a liquid medium such as an aqueous solution of a water-soluble salt of hyaluronic acid that has not been insolubilized in water. As described above, the medical material constituting the injection material can be manufactured without using a chemical cross-linking agent, and since the original characteristics of the polyanionic polysaccharide as a raw material are retained, it is excellent in safety. ing. In addition, since the injection material contains powdered or particulate medical material, it has high fluidity, and by appropriately adjusting the particle size of the powder or particle, it can be easily injected into the affected area via an injection needle. be able to. For this reason, the injection material is useful as, for example, an intra-articular injection for joint deformation treatment, a subcutaneous injection, or the like.
（徐放性製剤）
徐放性製剤は、前述の医療用材料と、薬学的に許容される有効成分とを含む。徐放性製剤を構成する医療用材料は、前述の通り、化学的架橋剤を用いることなく製造されうるものであり、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているため、安全性に優れている。また、医療用材料は生体内で徐々に分解して吸収されるので、有効成分を徐々に放出することができる。なお、有効成分の種類は薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
(Slow release formulation)
The sustained-release preparation contains the aforementioned medical material and a pharmaceutically acceptable active ingredient. As described above, the medical material constituting the sustained-release preparation can be produced without using a chemical cross-linking agent, and since the original characteristics of the polyanionic polysaccharide as a raw material are retained, safety is ensured. Is excellent. Further, since the medical material is gradually decomposed and absorbed in the living body, the active ingredient can be gradually released. The type of active ingredient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
徐放性製剤の態様としては、例えば、シート状に成形された医療用材料に有効成分又はその溶液等を含浸させたものや、医療用材料からなるカプセルと、このカプセル内に封入された有効成分とからなるもの等を挙げることができる。シートやカプセルの厚みや形状等を適宜設定することで、生体内での徐放性を制御することができる。 Examples of sustained-release preparations include, for example, a medical material formed into a sheet shape impregnated with an active ingredient or a solution thereof, a capsule made of a medical material, and an effective encapsulated in the capsule. What consists of a component can be mentioned. By appropriately setting the thickness, shape, etc. of the sheet or capsule, the sustained release in vivo can be controlled.
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited to these Examples. In the examples and comparative examples, “parts” and “%” are based on mass unless otherwise specified.
（実施例１）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末１部及びグリセリン（日本薬局方）０．５部を含む水溶液１００部を調製した。調製した水溶液１００ｇを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させてグリセリンを含有するヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理し、厚さ約１００μｍの水不溶性のヒアルロン酸膜を得た。得られた水不溶性のヒアルロン酸膜は、適度な柔軟性及び伸縮性を有していた。
Example 1
100 parts of an aqueous solution containing 1 part of powder of sodium hyaluronate (molecular weight 1,500,000 Da) and 0.5 part of glycerin (Japanese Pharmacopoeia) were prepared. 100 g of the prepared aqueous solution was poured into a stainless tray having a length of 12 cm and a width of 10 cm and dried in a constant temperature bath at 20 ° C. to obtain a sodium hyaluronate film containing glycerin. The obtained film was immersed in a treatment solution (20% acetic anhydride / 80% ethanol solution) and allowed to stand at 50 ° C. for 1 hour for water insolubilization treatment to obtain a water-insoluble hyaluronic acid film having a thickness of about 100 μm. The obtained water-insoluble hyaluronic acid film had moderate flexibility and stretchability.
（比較例１）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末１部を含む水溶液１００部を調製した。調製した水溶液１００ｇを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させてヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理し、厚さ約１００μｍの水不溶性のヒアルロン酸膜を得た。得られた水不溶性のヒアルロン酸膜は、実施例１で得た水不溶性のヒアルロン酸膜に比べて、柔軟性及び伸縮性に劣るものであった。
(Comparative Example 1)
100 parts of an aqueous solution containing 1 part of powder of sodium hyaluronate (molecular weight 1,500,000 Da) was prepared. 100 g of the prepared aqueous solution was poured into a stainless tray having a length of 12 cm and a width of 10 cm and dried in a constant temperature bath at 20 ° C. to obtain a sodium hyaluronate film. The obtained film was immersed in a treatment solution (20% acetic anhydride / 80% ethanol solution) and allowed to stand at 50 ° C. for 1 hour for water insolubilization treatment to obtain a water-insoluble hyaluronic acid film having a thickness of about 100 μm. The obtained water-insoluble hyaluronic acid film was inferior in flexibility and stretchability to the water-insoluble hyaluronic acid film obtained in Example 1.
（評価１：溶解度試験）
実施例及び比較例で製造した複合膜を２ｃｍ角に切断し、直径３．５ｃｍ、深さ１．５ｃｍの容器に入れ、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．８）５ｍＬを加えた。この容器を３７℃に調整した振盪機に入れ、１０〜２０ｒｐｍで振盪し、経時的な状態変化を目視観察した。その結果、いずれの膜についても、７２時間後であっても膜の原形が保持されており、水不溶化されていることが分かった。また、７２時間後の膨潤率（膨潤膜／乾燥膜（質量比））は２．４であった。
(Evaluation 1: Solubility test)
The composite membranes produced in Examples and Comparative Examples were cut into 2 cm squares, placed in a container having a diameter of 3.5 cm and a depth of 1.5 cm, and 5 mL of PBS buffer (pH 6.8) was added. This container was put into a shaker adjusted to 37 ° C., shaken at 10 to 20 rpm, and the state change with time was visually observed. As a result, it was found that the original form of the film was retained and water insolubilized for each film even after 72 hours. The swelling ratio after 72 hours (swelled film / dry film (mass ratio)) was 2.4.
（実施例２）
実施例１で製造した膜を、１０体積％グリセリン水溶液に浸漬した後、風乾して滅菌用袋に封入した。２５ｋＧｙの放射線を照射して滅菌用袋ごと滅菌して厚さ約１００μｍの癒着防止膜を得た。成犬（ビーグル犬、雌、１．５歳、体重約１０ｋｇ）を全身麻酔処置後に開腹し、腹側壁表皮を３ｃｍ角に剥離した。剥離部分を覆うように癒着防止膜を配置して閉腹した。２週間後、同犬を全身麻酔処置後に開腹したところ、癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置（埋植）した癒着防止膜は、埋植後２週間で消失していた。これは、生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止膜を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩に変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止膜を配置することなく閉腹した犬については、剥離部分と腸に癒着が生じていることが観察された。
(Example 2)
The membrane produced in Example 1 was immersed in a 10% by volume glycerin aqueous solution, then air-dried and sealed in a sterilization bag. By irradiating 25 kGy of radiation and sterilizing the entire sterilization bag, an adhesion prevention film having a thickness of about 100 μm was obtained. An adult dog (beagle dog, female, 1.5 years old, weight about 10 kg) was opened after general anesthesia treatment, and the epidermis epidermis was peeled into 3 cm square. The abdomen was closed by placing an adhesion-preventing membrane so as to cover the peeled portion. Two weeks later, the dog was opened after general anesthesia, and no adhesions occurred. In addition, the anti-adhesion membrane placed (implanted) in the dog's body disappeared two weeks after implantation. This is presumed that the carboxy group of hyaluronic acid that constitutes the anti-adhesion membrane is gradually neutralized by sodium ions etc. in the living body, converted into soluble hyaluronate, dissolved, and absorbed into the living body. The On the other hand, it was observed that adhesion occurred in the peeled portion and the intestine in dogs that were closed without placing an anti-adhesion membrane.
（評価２：伸縮性試験）
ＪＩＳ Ｋ ７３１１（ポリウレタン系熱可塑性エラストマーの試験方法）に準拠した引張試験を実施し、実施例１で製造した膜の引張強度を測定した。まず、蒸留水により十分膨潤させた膜をダンベルカッターにより打ち抜き、試験片を作製した。次いで、シングルコラム型の材料試験機（商品名「ＳＴＡ−１１５０」、エーアンドディ社製）を使用し、クロスヘッド速度１０ｍｍ／秒で破断強度を測定し、膜のヤング率を算出した。実施例１で製造した膜のヤング率は、１１．５ＭＰａであった。また、同様の手順で測定及び算出した、比較例１で製造した膜のヤング率は２５．５ＭＰａであり、実施例１で製造した膜の方が、比較例１で製造した膜に比して伸縮性に優れていることがわかった。
(Evaluation 2: Elasticity test)
A tensile test based on JIS K 7311 (Testing method for polyurethane-based thermoplastic elastomer) was carried out, and the tensile strength of the film produced in Example 1 was measured. First, a film sufficiently swollen with distilled water was punched out with a dumbbell cutter to prepare a test piece. Next, using a single column type material testing machine (trade name “STA-1150”, manufactured by A & D), the breaking strength was measured at a crosshead speed of 10 mm / sec, and the Young's modulus of the film was calculated. The Young's modulus of the film produced in Example 1 was 11.5 MPa. Moreover, the Young's modulus of the film manufactured in Comparative Example 1 measured and calculated in the same procedure is 25.5 MPa, and the film manufactured in Example 1 is more in comparison with the film manufactured in Comparative Example 1. It was found to be excellent in elasticity.
本発明の医療用材料は、癒着防止材として有用である。 The medical material of the present invention is useful as an adhesion preventing material.
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