JP6464103B2 - ワクチン接種用組成物 - Google Patents
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Description
(i)反応性部分を含む抗原及び/又はアジュバントを、アジュバント及び/又は抗原の反応性部分と反応することができる、少なくとも1つの反応性部分を含み、更に分子内又は分子間架橋することができるポリマー鎖を含む水溶液又は水性分散体と混合する工程と、
(ii)この混合物を、ポリマーが粒子に自己集合し、抗原及び/又はアジュバントがミセルのコアにカプセル封入される条件に供する工程と、
(iii)ポリマーマトリックスの形成と同時にアジュバント及び/又は抗原がこのポリマーマトリックスに、すなわち、形成されたポリマーネットワークに封入されるような条件下で粒子混合物を架橋に供して、ポリマーマトリックスを形成する工程と
を含む方法により得られる、組成物を提供する。
(i)反応性部分を含む抗原及び/又はアジュバントを、アジュバント及び/又は抗原の反応性部分と反応することができる少なくとも1つの反応性部分を含み、更に分子内又は分子間架橋することができるポリマー鎖を含む水溶液又は水性分散体と混合する工程と、
(ii)この混合物を、ポリマーが粒子に自己集合し、抗原及び/又はアジュバントがミセルのコアにカプセル封入される条件に供する工程と、
(iii)ポリマーマトリックスの形成と同時にアジュバント及び/又は抗原がこのポリマーマトリックスに、すなわち、形成されたポリマーネットワークに封入されるような条件下で工程(ii)からの粒子混合物を架橋に供して、ポリマーマトリックスを形成する工程と
を含む、方法を提供する。
(i)アジュバント及び/又は抗原の反応性部分と反応することができる少なくとも1つの反応性部分を含み、更に分子内又は分子間架橋することができるポリマー鎖を含む水溶液又は水性分散体を準備する工程と、
(ii)この混合物をポリマーが粒子に自己集合する条件に供する工程と、
(iii)抗原及び/又はアジュバントが粒子にカプセル封入されるように工程(ii)からの粒子をアジュバント及び/又は抗原を含む水溶液と混合する工程と、
(iv)ポリマーマトリックスの形成と同時にアジュバント及び/又は抗原がこのポリマーマトリックスに、すなわち、形成されたポリマーネットワークに封入されるような条件下で工程(iii)からの粒子混合物を架橋に供して、ポリマーマトリックスを形成する工程と
を含む、方法を提供する。
・ それぞれの個別のコア封入/表面コンジュゲート化合物の連続的又は脈動的な個々の目的に合わせた放出を可能にする、異なるリンカーの範囲。身体の望ましくない部位における放出に加えて、爆発的な放出を防ぐことができる。これは、抗原及び/又はアジュバントに対する耐性及び/又は過剰反応のような、望ましくない副作用を低減しうる。
・ 抗原、アジュバント若しくは細胞標的物質又はそれらの任意の組合せである、1つ又は複数の特定の分子の共有結合性コンジュゲーションを可能にする粒子の外表面における一連の反応性部分の可能性。
・ ワクチン接種用組成物の特定の効果の明確な評価を可能にし、従来技術において開示されたような、より不均一なナノ粒子分散体に存在するようなわずかな比率の非常に大きい又は非常に小さい粒子による望ましくないかく乱副作用を防ぐ、非常に小さい粒径分布を有する特定のサイズの粒子を提供する粒子を製造する方法。従来技術から、それぞれの目的ごとにワクチン接種用組成物が最適化を必要とすることは、明らかである。本システムは、その均一性、安定性及び純度により、ワクチン接種用組成物を真に最適化することができるという利点を有する。ワクチン組成物は、多くのより大きい若しくはより小さい粒子、或いは遊離の抗原及び/又はアジュバントのような不純物を伴わずに製造することができる。抗原又はアジュバントが共有結合により封入されているので、粒子は、遊離の抗原及び/又はアジュバントから容易に精製することができる。粒子はまた、遊離の抗原及び/又はアジュバントがポリマーマトリックスに共有結合しているので、保存中に経時的に安定である。このようにして、観察される効果が意図した粒子によるものであって、不純物によるものではないことを確信する。
・ 最良の有効免疫応答を誘発するための抗原及びアジュバントの共送達。本粒子は、抗原及びアジュバントの両方を含みうる。抗原及びアジュバントの両方をポリマーマトリックスに封入することができるだけでなく、抗原又はアジュバント又は両方をポリマー粒子の表面にも結合させることができる。更に、複数のアジュバント及び/又は抗原をポリマー粒子に封入又はその表面に結合させることができる。粒子を製造するための本方法は、ポリマーマトリックスの内部並びに形成された粒子の表面上に存在する抗原及びアジュバントのいくつかの異なる組合せを有する粒子を製造するための柔軟性を備えている。最も効率的なアジュバントは、送達システムと免疫増強物質とを組み合わせ、それにより、それらの相乗作用を活用することによって得られることが明らかになった。粒子状抗原送達システム及び免疫増強化合物からなる特定の種類の配合アジュバントは、動物試験並びにヒト臨床試験(Fogedら、EJPS、2012)の両方において強いCD8+ T細胞応答を発生させる可能性を示した。
・ 強力なCD8+ T細胞応答を刺激することに加えて、免疫増強物質と送達システムとの併用投与は、安全性の観点からも特定の場合に有益でありうる。動物モデルでは、可溶性TLRリガンドに基づくアジュバントは、全身的作用、例えば、毒性量の腫瘍壊死因子αの分泌の誘発を伴っていた。可溶性TLRアゴニストの注射後に認められたこの強い炎症誘発反応は、全APC集団の活性化に起因しておそらく起こると考えられるのに対して、送達システムは、全APC集団のうちのわずかな割合のAPC集団に免疫増強作用を集中させ、それにより全身性の副作用を防ぎうる。したがって、本発明の粒子は、免疫増強物質の活性を集中させ、それにより、これらの強力な物質を無害にする方法を提供する(Fogedら、EJPS、2012)。
・ 本発明のワクチン組成物は、長い寿命を持つCD8+記憶T細胞の誘導を促進しうる(Fogedら、EJPS、2012)。
・ 本発明のワクチン組成物は、交差浸透現象(cross penetration phenomenon)を誘導しうる。本発明の粒子は、体液性免疫応答だけでなく、細胞性応答も刺激しうる。
・ 架橋及び/又は表面修飾の後、抗原及び/又はアジュバントを有する粒子は、精製の容易さをもたらす、実際に1つの単一巨大分子である。この高純度は、免疫原性活性化に関する基礎をなす作用機序を詳細に評価するのに必須であるだけでなく、ワクチンの安全性及び薬学的特徴づけに関して重要な進歩も示すものである。
・ 本発明は、一連の異なる架橋戦略を可能にし、ペプチド及びタンパク質並びに他の感受性分子のような脆弱分子の封入も可能にする。
・ 本発明は、親水性並びに疎水性の、及び大きいサイズ範囲にわたる、一連の化合物の封入を可能にする。本発明の粒子は、親水性又は疎水性の活性物質に限定されない。ポリマーマトリックスへのアジュバント及び/又は抗原の架橋は、疎水性及び親水性アジュバント及び抗原の両方がポリマーマトリックスに封入されることを可能にする。
・ 本制御放出粒子の合成手順は、非常に穏やかであり、それにより、抗原及び/又はアジュバントが十分に保護されることを保証しうる。非ラジカル架橋を用い、それにより、感受性アジュバント及び/又は抗原を確保することができる。
・ 抗原は、しばしばタンパク質又はペプチドであり、化学的及び酵素的分解並びに凝集又は沈殿のような物理的変化を受けやすいことがありうる。本発明のワクチン接種用組成物は、抗原の封入をもたらし、それにより、身体への導入後の(酵素)分解からそれらを保護しうる。粒子は、非常に高密度であり、それにより、粒子のコアへの酵素の浸透を抑制し、ひいてはタンパク質性抗原を効果的に保護しうる。
・ 本発明のワクチン組成物は、緻密且つ完全であり、それによりマクロファージ取り込みを制限し、そのため、より多くのDC標的化が可能である。本発明の粒子は、長い血液滞留時間並びに腫瘍及び炎症組織における高い蓄積を示した。
・ 本発明の粒子は、架橋により最初は安定であるが、時を経れば生分解性でもある。安定性は、爆発的な放出を防ぎ、抗原及び/又はアジュバントを循環中により長時間保持し、それにより、より長期間にわたって適切な標的細胞を活性化する可能性を増大させる。時を経ると、抗原及び/又はアジュバントのような封入された化合物は、放出される。更に、本発明の粒子は、小断片に分解する。
・ 本発明のワクチン組成物において、リンカーの種類を適合させ、それにより、(より)長く持続する抗原及び/又はアジュバント曝露を有する粒子を製造することができる。
・ 封入又は表面へのコンジュゲーションにより、本発明のワクチン組成物は、可溶性抗原を有するワクチンよりも免疫応答のための少ない抗原物質を必要としうる。更に、標的物質を表面に結合させて、ワクチン粒子が対象の標的に到達することを保証することができる。
・ 本発明の粒子は、多数の粒子を得るためにGMP適合3工程アプローチにより容易にスケールアップすることができる。
・ 抗原及びアジュバントを異なるリンカーとコンジュゲートさせることが可能である。その結果、アジュバント及び/又は抗原の異なる放出プロファイルが可能である。異なるアジュバント及び/又は抗原に対して異なるリンカーを用いることによっても抗原及び/又はアジュバント上の異なる反応性部分が可能となる。これは、誘導体形成及び/又は精製に対するより高度の制御及びリンカーの特異性をもたらし、より大きい柔軟性を可能にする。
・ 本発明の方法は、非常に柔軟である。本発明の方法は、抗原及び/又はアジュバントの共有結合性コンジュゲーション、更に表面へのさらなる抗原、アジュバント及び/又は標的物質の共有結合性コンジュゲーションを有する粒子の合成を可能にする。
・ 本発明の方法は、非共有結合により封入された抗原、アジュバント及び/又はリガンドを除去するための容易な精製を可能する。その理由は、対象の抗原が共有結合により封入され、したがって、本発明の粒子中で安定であるためである。本発明のワクチン組成物は、極めて制御可能であり、一度に1つのパラメーターの明確な評価を可能にする高いバッチ間再現性により、広く適用可能でもある。これは、製造の最適化並びに治療上の使用の最適化を容易にする。
・ 爆発的な放出はないが、持続的曝露を示し、それにより投与の頻度を減少させること、
・ 多様な抗原及び/又は多様なアジュバントの封入を可能にする、時を経て十分に調整可能な動力学による抗原及び/又はアジュバントの放出、
・ 異なる放出速度、調整可能な特性を潜在的に有する、複数の種類の抗原及び/又はアジュバントを含むこと、
・ 粒子は、例えば、特定の細胞に能動的に対して標的指向化するためのリガンドのような、標的物質のコンジュゲーションによって表面修飾することができること、
・ 低い多分散指数を有し、生体適合性であり、有害効果を伴わずに身体から除去される無毒性断片に分解する均一且つ制御可能なサイズの粒子、
・ 0.22μmを通してのろ過により容易に滅菌され、凍結乾燥製剤の凍結体としての容易な保存、
・ ペプチド並びに他のより大きい且つ/又は脆弱な分子が可能な抗原及び/又はアジュバントであると言われること。
次いで、このシステムを、ポリマーの少なくとも一部がポリマーの他の部分と異なる挙動を示し、クラスタリングが起こる状況をもたらす特定の環境(例えば、温度、pH、溶媒)の変化にさらすことができ、
抗原及び/又はアジュバントの物理的特性により、これらの抗原及び/又はアジュバントは、新たに形成されたクラスター状のポリマー溶液の特定の領域に局在し、
この局在化の後、架橋が起こって、抗原及び/又はアジュバントをそれらの好ましい領域に固定する。
HOQ-(CnH2n)-S(R1)(R2)-(CmH2m)-CH2-A
式中、
- n及びmは、0〜20、好ましくは1〜10の整数であり、好ましい実施形態において、nは、1〜5、より好ましくは1〜3の整数であり、mは、1〜7、より好ましくは1〜5の整数であり、
- R1及びR2は、互いに独立に孤立電子対、=Oのような酸素部分、=N-Rxのような窒素部分から選択され、Rxは、原子の均一又は不均一基であり、好ましくは独立に直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状又は分枝状C1〜C6アルケニル(ここで、アルキル又はアルケニル基は、1つ若しくは複数のハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ若しくは置換アミノ基、カルボン酸基、ニトロ基又はシアノ基により場合によって置換されていてもよい)、或いは芳香族基、好ましくはアルキル及びアルケニル基について述べた1つ又は複数の置換基により場合によって置換されたフェニル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ基若しくは置換アミノ基(置換基は、1つ又は2つのC1〜C3アルキル基である)、カルボン酸基、ニトロ基又はシアノ基であり、
- Aは、コンジュゲーション(conjunction)部分であり、
- Qは、直接結合、C=O、C=NH又はC=NRp基(Rpは、C1〜C3アルキルである)である。この式において、HO-Q基は、HR9N-Q基(R9は、水素原子又はC1〜C3アルキル基でありうる)により置き換え可能である。
実施例として、本発明の方法の特定の実施形態の形成を述べる。実施例は、本発明に限定されると理解すべきではない。
この実施例では、部分メタクリル化オリゴラクテート単位を有する温度感受性PEG-b-ポリ(N-ヒドロキシアルキルメタクリルアミド-オリゴラクテート)に基づくコポリマーから開始する。ロイプロリドを、分解性リンカーであるスルホキシドメタクリレートに結合している反応性部分(国際公開第2012/039602号におけるL2)により誘導体化する。その後、前記温度感受性ブロックコポリマーの水溶液をポリマーCMTを下回る、すなわち、ミセル形成を可能にしない温度、すなわち、0℃でテトラヒドロフラン中ロイプロリドの少量の濃溶液(一般的に10:1容積比)と混合する。次いで、イニシエーター/触媒溶液(過硫酸カリウム(KPS)-N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TEMED))を加え、その後直ちに臨界ミセル形成温度(CMT)より高い、すなわち、20℃に急速加熱する。これにより、ロイプロリドが疎水性コアに非共有結合的に局在化している単分散性ポリマーミセル(サイズが約70nm、PDIが0.2未満)の形成がもたらされる。ミセル形成の後に、窒素雰囲気を作る。それにより、イニシエーターラジカルは、メタクリル化ポリマー及び反応性部分を有する重合性ロイプロリドの重合を誘導する。この架橋プロセスが、からみ合ったネットワークを形成し、ミセルのサイズ又は均一性に影響を及ぼすことなく、ロイプロリドをミセルコア内部に共有結合により固定する。
ロイプロリドは、ペプチドであり、かなり親水性の化合物である。制御放出は、以下の用いるリンカーの種類に依存する。
オクトレオチドを含む架橋ミセルは、実施例1又は2のロイプロリドを含む架橋ミセルと同じ方法で製造する。データは、健常ラットへのi.v.投与後に得られる。安全性をモニターするためにラットの体重及び行動を評価する。オクトレオチドの経時的放出並びにPKプロファイル、全身曝露後の持続放出、用量反応曲線を測定する。
39アミノ酸ペプチドであるエキゼナチドを含む架橋ミセルは、実施例1又は2のロイプロリドを含む架橋ミセルと同じ方法で製造する。エキゼナチドのリシン部分への生分解性リンカーのコンジュゲーションは、アミン反応性リンカーを介して起こる。64nmの平均サイズを有し、0.03のPDIを有する粒子を得た。エキゼナチドの放出は、生理的条件下でin vitroで測定した。エキゼナチドは、4日にわたって放出された。
工程:
アジュバント及び抗原をL1又はL2のような同じリンカーにより誘導体化する。誘導体化アジュバント及び抗原を部分メタクリル化オリゴラクテート単位を有する温度感受性ポリマーPEG-b-ポリ(N-ヒドキシアルキルメタクリルアミド-オリゴラクテート)と混合し、実施例1で述べたのと本質的に同様に架橋ミセルを製造する。アジュバント及び抗原は、両方がナノ粒子のコアの内部に共有結合により封入される。
本発明の粒子は、小さいもの(少なくとも30nmに至るまで)及び最大80nmのものと、非常に制御された方法で製造することができる。すべての場合において、これらの粒子は、低い多分散性(すなわち、0.2より低い)を有する。
Claims (33)
- アジュバント及び/又は抗原を組み込むポリマーマトリックス含む粒子を含むワクチン接種用組成物であって、粒子が、
(i)反応性部分を含む抗原及び/又はアジュバントを、アジュバント及び/又は抗原の反応性部分と反応することができる少なくとも1つの反応性部分を含み、更に分子内又は分子間で相互に架橋することができるポリマー鎖を含む水溶液又は水性分散体と混合する工程と、
(ii)この混合物を、ポリマーが粒子に自己集合し、抗原及び/又はアジュバントがミセルのコアにカプセル封入される条件に供する工程と、
(iii)ポリマーマトリックスの形成と同時にアジュバント及び/又は抗原がこのポリマーマトリックスに、すなわち、形成されたポリマーネットワークに封入されるような条件下で粒子混合物を架橋に供して、ポリマーマトリックスを形成する工程であって、架橋反応がポリマー鎖自体の間で生じ、かつ架橋反応がアジュバント及び/又は抗原とポリマー鎖との間で生じる工程
を含む方法により得られ、工程(iii)において架橋がフリーラジカルイニシエーターを用いずに行われ、且つ/又は架橋が非伝播性である、ワクチン接種用組成物。 - 抗原及び/又はアジュバントを含む粒子を含むワクチン接種用組成物を製造する方法であって、
(i)反応性部分を含む抗原及び/又はアジュバントを、アジュバント及び/又は抗原の反応性部分と反応することができる少なくとも1つの反応性部分を含み、更に分子内又は分子間で相互に架橋することができるポリマー鎖を含む水溶液又は水性分散体と混合する工程と、
(ii)この混合物を、ポリマーが粒子に自己集合し、抗原及び/又はアジュバントがミセルのコアにカプセル封入される条件に供する工程と、
(iii)ポリマーマトリックスの形成と同時にアジュバント及び/又は抗原がこのポリマーマトリックスに、すなわち、形成されたポリマーネットワークに封入されるような条件下で粒子混合物を架橋に供して、ポリマーマトリックスを形成する工程であって、架橋反応がポリマー鎖自体の間で生じ、かつ架橋反応がアジュバント及び/又は抗原とポリマー鎖との間で生じる工程と
を含み、工程(iii)において架橋がフリーラジカルイニシエーターを用いずに行われ、且つ/又は架橋が非伝播性である、方法。 - 抗原及び/又はアジュバントを含む粒子を含むワクチン接種用組成物を製造する方法であって、
(i)アジュバント及び/又は抗原の反応性部分と反応することができる少なくとも1つの反応性部分を含み、更に分子内又は分子間で相互に架橋することができるポリマー鎖を含む水溶液又は水性分散体を準備する工程と、
(ii)前記水溶液又は水性分散体をポリマーが粒子に自己集合する条件に供する工程と、
(iii)抗原及び/又はアジュバントが粒子にカプセル封入されるように工程(ii)からの粒子をアジュバント及び/又は抗原を含む水溶液と混合する工程と、
(iv)ポリマーマトリックスの形成と同時にアジュバント及び/又は抗原がこのポリマーマトリックスに、すなわち、形成されたポリマーネットワークに封入されるような条件下で工程(iii)からの粒子混合物を架橋に供して、ポリマーマトリックスを形成する工程であって、架橋反応がポリマー鎖自体の間で生じ、かつ架橋反応がアジュバント及び/又は抗原とポリマー鎖との間で生じる工程と
を含み、工程(iv)において架橋がフリーラジカルイニシエーターを用いずに行われ、且つ/又は架橋が非伝播性である、方法。 - 架橋がジスルフィド、エステル、ヒドラジン、アミド、シッフ塩基、イミン、アセタール結合及びそれらの対応する誘導体を含む類似の生分解性結合からなる群から選択される結合をそれにより形成する反応である、請求項1に記載の組成物。
- 粒子の表面を標的物質及び/又はアジュバント及び/又は抗原とコンジュゲートさせる工程を更に含む、請求項1若しくは4に記載の組成物。
- 工程(i)におけるポリマー鎖が連続水性相におけるポリマー鎖に富む相を形成する、請求項1、4若しくは5に記載の組成物。
- アジュバント及び/又は抗原が水性相と比べてポリマー相においてより高濃度で存在し、好ましくはポリマー相に本質的に存在する、請求項1及び4から6のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマー鎖が温度感受性ポリマー鎖である、請求項1及び4から7のいずれか一項に記載の組成物。
- アジュバント及び/又は抗原を、非架橋ポリマー鎖も最初に存在する水性環境中で、下限臨界溶液温度(LCST)より低い温度で混合し、その後に工程(ii)をLCSTより高い温度で行う、又は臨界ミセル形成温度(CMT)より低い温度で混合し、その後に工程(ii)をCMTより高い温度で行う、請求項1及び4から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 温度感受性ポリマー鎖がN-ヒドロキシアルキル(メタ)アクリルアミド又はN-(メタ)アクリロイルアミノ酸の疎水的に修飾されたエステルに基づく(コ)ポリマーから選択される、請求項8又は9に記載の組成物。
- ポリマー鎖がHPMAm(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)又はHEMAm(ヒドロキシエチルメタクリルアミド)の(オリゴ)乳酸エステルを含む、N-ヒドロキシアルキルメタクリルアミド-オリゴラクテートの(コ)ポリマー並びにN-(メタ)アクリロイルアミノ酸エステル、N-イソプロピルアクリルアミド及び/又はアルキル-2-オキサザリン、ポリ乳酸(PLA)-メタクリレート、メタクリレート化PLA-PEG-PLAならびにメタクリレート化PEG-ポリカプロラクトンから選択される官能基を含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記温度感受性ポリマーに基づくポリマーを形成するミセル、ヒドロゲル、ミクロ粒子及び/又はコーティングを用いる、請求項7から11のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマーがPEGを含むジ又はトリブロックコポリマーである、請求項1及び4から12のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマー鎖及び/又はアジュバント及び/又は抗原がアルコール、酸、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル又はヒドラジンからなる群から選択される反応性部分を含む、請求項1及び4から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記反応性部分が分解性結合を介して抗原及び/又はアジュバントにカップリングしている、請求項1及び4から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 分解性結合が
HOQ-(CnH2n)-S(R1)(R2)-(CmH2m)-CH2-A
であり、式中、
- n及びmは、0〜20、好ましくは1〜10の整数であり、好ましい実施形態において、nは、1〜5、より好ましくは1〜3の整数であり、mは、1〜7、より好ましくは1〜5の整数であり、
- R1及びR2は、互いに独立に孤立電子対、=Oのような酸素部分、=N-Rxのような窒素部分から選択され、Rxは、原子の均一又は不均一基であり、好ましくは独立に直鎖状又は分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状又は分枝状C1〜C6アルケニル (ここで、アルキル又はアルケニル基は、1つ若しくは複数のハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ若しくは置換アミノ基、カルボン酸基、ニトロ基又はシアノ基により場合によって置換されていてもよい)、或いは芳香族基、好ましくはアルキル及びアルケニル基について述べた1つ又は複数の置換基により場合によって置換されたフェニル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ基若しくは置換アミノ基(置換基は、1つ又は2つのC1〜C3アルキル基である)、カルボン酸基、ニトロ基又はシアノ基であり、
- Aは、コンジュゲーション部分であり、
- Qは、直接結合、C=O、C=NH又はC=NRp基(Rpは、C1〜C3アルキルである)であり、
HO-Q基が、HR9N-Q基、(R9は、水素原子又はC1〜C3アルキル基でありうる)により置き換え可能である、請求項15に記載の組成物。 - 粒子が0.5未満、より好ましくは0.4未満、より好ましくは0.3未満、より好ましくは0.2未満、最も好ましくは0.1未満、又は更には0.05未満の多分散指数(DPI)を有する、請求項1及び4から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬用の、請求項1及び4から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 予防的な使用のための、請求項1及び4から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 架橋がジスルフィド、エステル、ヒドラジン、アミド、シッフ塩基、イミン、アセタール結合及びそれらの対応する誘導体を含む類似の生分解性結合からなる群から選択される結合をそれにより形成する反応である、請求項2又は3に記載の方法。
- 粒子の表面を標的物質及び/又はアジュバント及び/又は抗原とコンジュゲートさせる工程を更に含む、請求項2、3及び20のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(i)におけるポリマー鎖が連続水性相におけるポリマー鎖に富む相を形成する、請求項2、3、20及び21のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバント及び/又は抗原が水性相と比べてポリマー相においてより高濃度で存在し、好ましくはポリマー相に本質的に存在する、請求項2、3及び20から22のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマー鎖が温度感受性ポリマー鎖である、請求項2、3及び20から23のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバント及び/又は抗原を、非架橋ポリマー鎖も最初に存在する水性環境中で、下限臨界溶液温度(LCST)より低い温度で混合し、その後に工程(ii)をLCSTより高い温度で行う、又は臨界ミセル形成温度(CMT)より低い温度で混合し、その後に工程(ii)をCMTより高い温度で行う、請求項2、3及び20から24のいずれか一項に記載の方法。
- 温度感受性ポリマー鎖がN-ヒドロキシアルキル(メタ)アクリルアミド又はN-(メタ)アクリロイルアミノ酸の疎水的に修飾されたエステルに基づく(コ)ポリマーから選択される、請求項24又は25に記載の方法。
- ポリマー鎖がHPMAm(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)又はHEMAm(ヒドロキシエチルメタクリルアミド)の(オリゴ)乳酸エステルを含む、N-ヒドロキシアルキルメタクリルアミド-オリゴラクテートの(コ)ポリマー並びにN-(メタ)アクリロイルアミノ酸エステル、N-イソプロピルアクリルアミド及び/又はアルキル-2-オキサザリン、ポリ乳酸(PLA)-メタクリレート、メタクリレート化PLA-PEG-PLAならびにメタクリレート化PEG-ポリカプロラクトンから選択される官能基を含む、請求項2、3及び20から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記温度感受性ポリマーに基づくポリマーを形成するミセル、ヒドロゲル、ミクロ粒子及び/又はコーティングを用いる、請求項2、3及び20から27のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーがPEGを含むジ又はトリブロックコポリマーである、請求項2、3及び20から28のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマー鎖及び/又はアジュバント及び/又は抗原がアルコール、酸、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル又はヒドラジンからなる群から選択される反応性部分を含む、請求項2、3及び20から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応性部分が分解性結合を介して抗原及び/又はアジュバントにカップリングしている、請求項2、3及び20から30のいずれか一項に記載の方法。
- 分解性結合が
HOQ-(C n H 2n )-S(R 1 )(R 2 )-(C m H 2m )-CH 2 -A
であり、式中、
- n及びmは、0〜20、好ましくは1〜10の整数であり、好ましい実施形態において、nは、1〜5、より好ましくは1〜3の整数であり、mは、1〜7、より好ましくは1〜5の整数であり、
- R 1 及びR 2 は、互いに独立に孤立電子対、=Oのような酸素部分、=N-R x のような窒素部分から選択され、R x は、原子の均一又は不均一基であり、好ましくは独立に直鎖状又は分枝状C 1 〜C 6 アルキル、直鎖状又は分枝状C 1 〜C 6 アルケニル (ここで、アルキル又はアルケニル基は、1つ若しくは複数のハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ若しくは置換アミノ基、カルボン酸基、ニトロ基又はシアノ基により場合によって置換されていてもよい)、或いは芳香族基、好ましくはアルキル及びアルケニル基について述べた1つ又は複数の置換基により場合によって置換されたフェニル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ基若しくは置換アミノ基(置換基は、1つ又は2つのC 1 〜C 3 アルキル基である)、カルボン酸基、ニトロ基又はシアノ基であり、
- Aは、コンジュゲーション部分であり、
- Qは、直接結合、C=O、C=NH又はC=NR p 基(R p は、C 1 〜C 3 アルキルである)であり、
HO-Q基が、HR 9 N-Q基、(R 9 は、水素原子又はC 1 〜C 3 アルキル基でありうる)により置き換え可能である、請求項31に記載の方法。 - 粒子が0.5未満、より好ましくは0.4未満、より好ましくは0.3未満、より好ましくは0.2未満、最も好ましくは0.1未満、又は更には0.05未満の多分散指数(DPI)を有する、請求項2、3及び20から32のいずれか一項に記載の方法。
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