JP6452584B2 - Method for producing aromatic compound - Google Patents
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Description
本発明は、農薬および高機能材料の原料として有用な芳香族化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an aromatic compound useful as a raw material for agricultural chemicals and highly functional materials.
芳香族アミンやアニリドは、農薬および高機能材料の原料として使用されている（たとえば、特許文献１および２参照）。芳香族アミンの合成法としては、シクロヘキセンを出発原料として無水酢酸と塩化アセチルまたは臭化水素とを反応させ加水分解を行う方法（特許文献３）、パラジウム触媒を用いたＳｅｍｍｌｅｒ−Ｗｏｌｆｆ反応（非特許文献１）や無水酢酸及びヨウ化ナトリウムを用いたＳｅｍｍｌｅｒ−Ｗｏｌｆｆ反応（特許文献４、非特許文献２および非特許文献３）が知られている。 Aromatic amines and anilides are used as raw materials for agricultural chemicals and highly functional materials (see, for example, Patent Documents 1 and 2). As a method for synthesizing aromatic amines, hydrolysis is performed by reacting acetic anhydride with acetyl chloride or hydrogen bromide using cyclohexene as a starting material (Patent Document 3), Semmler-Wolff reaction using a palladium catalyst (non-patent document) Document 1) and Semmler-Wolff reaction using acetic anhydride and sodium iodide (Patent Document 4, Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3) are known.
特許文献４等に記載されたＳｅｍｍｌｅｒ−Ｗｏｌｆｆ反応では、収率が必ずしも十分ではないという問題があり、工業的に利用するには改善の必要があった。
そこで本発明は、特定の芳香族化合物を高収率で得ることができ、工業的に利用可能な芳香族化合物の製造方法を提供する。
The Semmler-Wolff reaction described in Patent Document 4 and the like has a problem that the yield is not always sufficient, and needs to be improved for industrial use.
Therefore, the present invention provides a method for producing an aromatic compound that can obtain a specific aromatic compound in high yield and can be used industrially.
特許文献４、非特許文献２および非特許文献３の反応では、オキシムの２段階のアシル化と脱離反応が進行するが、ＮａＩを用いることで、高活性なアシル化剤（Ａｃ−Ｉ）が生成し、２回目のアシル化が加速されると考えられていた。一方、本発明者は、特定のハイドロキノン化合物を触媒として用いることで、反応が効率的に進行し生成物の収率が高まることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、ハイドロキノン化合物は、酸化還元触媒（レドックス触媒）として機能していると推定される。
すなわち、本発明は、メチル基を有するハイドロキノン化合物の存在下で、
一般式（１）
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立に、炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3で構成される環は芳香環であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎが２以上の場合、複数存在するＲ1は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
ｍは１または２の整数であり、
ｍが２の場合、複数存在するＺ3は、それぞれ同一でも異なっていてもよい）
で表されるオキシム化合物と、
アシル化剤と、を反応させ、
一般式（２）
で表される芳香族化合物を得る芳香化反応を含む、芳香族化合物の製造方法。
上記アシル化剤は、カルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物であることが好ましく、無水酢酸であることがより好ましい。
上記アシル化剤の使用量は、上記オキシム化合物に対し１〜１０倍モルであることが好ましい。
上記ハイドロキノン化合物は、メチルハイドロキノン、２，６−ジメチルハイドロキノン、２，５−ジメチルハイドロキノン、２，３−ジメチルハイドロキノンまたはトリメチルハイドロキノンであることが好ましく、２，６−ジメチルハイドロキノン、２，５−ジメチルハイドロキノンまたは２，３‐ジメチルハイドロキノンであることがより好ましい。
上記芳香化反応が、パラジウム化合物の存在下で行ってもよい。パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ａｃａｃ）2またはＰｄ／Ｃであることが好ましい。
上記パラジウム化合物と、ハイドロキノン化合物との使用量の比率は、モル比で１：１〜１：５０であることが好ましい。
上記芳香化反応の反応溶媒は、芳香族炭化水素であることが好ましく、トルエン、キシレンまたはエチルベンゼンであることがより好ましい。
上記一般式（１）で表されるオキシム化合物が、一般式（３）
上記一般式（２）で表される芳香族化合物が、一般式（４）
That is, the present invention, in the presence of a hydroquinone compound having a methyl group,
General formula (1)
Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the ring composed of Z 1 , Z 2 and Z 3 is an aromatic ring,
n is an integer from 0 to 3,
when n is 2 or more, a plurality of R 1 may be the same or different,
m is an integer of 1 or 2,
When m is 2, a plurality of Z 3 may be the same or different)
An oxime compound represented by
Reacting with an acylating agent,
General formula (2)
The manufacturing method of an aromatic compound including the aromatization reaction which obtains the aromatic compound represented by these.
The acylating agent is preferably a carboxylic acid anhydride or a carboxylic acid halide, and more preferably acetic anhydride.
The amount of the acylating agent used is preferably 1 to 10 moles compared to the oxime compound.
The hydroquinone compound is preferably methylhydroquinone, 2,6-dimethylhydroquinone, 2,5-dimethylhydroquinone, 2,3-dimethylhydroquinone, or trimethylhydroquinone, 2,6-dimethylhydroquinone, 2,5-dimethylhydroquinone Or 2,3-dimethylhydroquinone is more preferable.
The aromatization reaction may be performed in the presence of a palladium compound. The palladium compound is preferably Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (acac) 2 or Pd / C.
It is preferable that the ratio of the usage-amount of the said palladium compound and a hydroquinone compound is 1: 1-1: 50 by molar ratio.
The reaction solvent for the aromatization reaction is preferably an aromatic hydrocarbon, and more preferably toluene, xylene or ethylbenzene.
The oxime compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (3).
The aromatic compound represented by the general formula (2) is represented by the general formula (4).
本発明の製造方法は、特定の芳香族化合物を高収率で得ることができ、芳香族化合物の工業的製造に好適である。また、本発明の製造方法で得られる芳香族化合物は、農薬および高機能材料の原料として有用である。 The production method of the present invention can obtain a specific aromatic compound in high yield, and is suitable for industrial production of an aromatic compound. The aromatic compound obtained by the production method of the present invention is useful as a raw material for agricultural chemicals and highly functional materials.
本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチル、メトキシエチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
アリール基とは、フェニル、ナフチル基などを意味する。
ヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基およびキノリル基などのヘテロ原子を有するアリール基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイル基を意味する。
The present invention is described in detail below.
In the present invention, unless otherwise specified,% is% by mass.
In the present invention, each term has the following meaning unless otherwise specified.
A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
C 1-6 alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl and hexyl groups. A chain or branched C 1-6 alkyl group is meant.
A C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.
The C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl, methoxyethyl and 1-ethoxyethyl group.
The Al C 1-6 alkyl group means a benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, 2-phenylpropyl, Al C 1-6 alkyl group such as 3-phenylpropyl and naphthylmethyl groups.
The C 1-6 alkoxy group is a linear or branched C 1- group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups. 6 means an alkyloxy group.
An aryl group means a phenyl, naphthyl group or the like.
A heteroaryl group is an aryl group having a hetero atom such as a pyridyl group, a pyrazyl group, a pyrimidyl group, a pyridazyl group, a pyrrole group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a benzoxazolyl group, a benzothiazolyl group, and a quinolyl group. means.
An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group or a heterocyclic carbonyl group. The C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、メチル基を有するハイドロキノン化合物の存在下で、
一般式（１）
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立に、炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3で構成される環は芳香環であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎが２以上の場合、複数存在するＲ1は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
ｍは１または２の整数であり、
ｍが２の場合、複数存在するＺ3は、それぞれ同一でも異なっていてもよい）
で表されるオキシム化合物と、
アシル化剤と、を反応させ、
一般式（２）
で表される芳香族化合物を得る芳香化反応を含む。
Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
In the production method of the present invention, in the presence of a hydroquinone compound having a methyl group,
General formula (1)
Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the ring composed of Z 1 , Z 2 and Z 3 is an aromatic ring,
n is an integer from 0 to 3,
when n is 2 or more, a plurality of R 1 may be the same or different,
m is an integer of 1 or 2,
When m is 2, a plurality of Z 3 may be the same or different)
An oxime compound represented by
Reacting with an acylating agent,
General formula (2)
The aromatization reaction which obtains the aromatic compound represented by these is included.
上記メチル基を有するハイドロキノン化合物は、レドックス触媒として機能することで芳香化反応が円滑に進行し、高収率が得られると、本発明者は推測する。また本発明によれば、従来の反応と比較して、副生成物を抑制でき、工業的製造に好適である。
上記ハイドロキノン化合物は、ベンゼン環に水酸基が２つ結合した構造を有する化合物であり、メチル基を有する。ハイドロキノン化合物が有するメチル基の数は、１〜４の整数であり、１〜３の整数が好ましく、２の整数がより好ましい。
メチル基を有するハイドロキノン化合物としては、メチルハイドロキノン、２，６−ジメチルハイドロキノン、２，５−ジメチルハイドロキノン、２，３−ジメチルハイドロキノンまたはトリメチルハイドロキノンが挙げられる。中でも、２，６−ジメチルハイドロキノン、２，５−ジメチルハイドロキノンまたは２，３‐ジメチルハイドロキノンが好ましく、２，６−ジメチルハイドロキノンが特に好ましい。
上記ハイドロキノン化合物の使用量は、出発原料であるオキシム化合物に対して、０．１〜１００ｍｏｌ％が好ましく、２０〜１００ｍｏｌ％がより好ましく、４０〜６０ｍｏｌ％がさらに好ましい。
なお、メチル基を有するハイドロキノン化合物は、後述するパラジウム化合物などの他のレドックス触媒と併用してもよいが、酸化還元力のバランスがよく円滑に反応が進行するため、単独でも高収率が得られる。
The present inventors speculate that the hydroquinone compound having a methyl group functions as a redox catalyst so that the aromatization reaction proceeds smoothly and a high yield is obtained. Moreover, according to this invention, compared with the conventional reaction, a by-product can be suppressed and it is suitable for industrial manufacture.
The hydroquinone compound is a compound having a structure in which two hydroxyl groups are bonded to a benzene ring, and has a methyl group. The number of methyl groups that the hydroquinone compound has is an integer of 1 to 4, an integer of 1 to 3 is preferable, and an integer of 2 is more preferable.
Examples of the hydroquinone compound having a methyl group include methyl hydroquinone, 2,6-dimethylhydroquinone, 2,5-dimethylhydroquinone, 2,3-dimethylhydroquinone and trimethylhydroquinone. Among these, 2,6-dimethylhydroquinone, 2,5-dimethylhydroquinone or 2,3-dimethylhydroquinone is preferable, and 2,6-dimethylhydroquinone is particularly preferable.
The amount of the hydroquinone compound used is preferably from 0.1 to 100 mol%, more preferably from 20 to 100 mol%, still more preferably from 40 to 60 mol%, based on the oxime compound that is the starting material.
The hydroquinone compound having a methyl group may be used in combination with other redox catalysts such as a palladium compound, which will be described later, but since the reaction proceeds smoothly with a good balance of redox power, a high yield can be obtained alone. It is done.
上記パラジウム化合物は、レドックス触媒として、機能するものであれば、特に制限はなく、公知のパラジウム化合物を使用することができる。Ｐｄ（ＯＡｃ）2(酢酸パラジウム（II）)、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Ｐｄ（ａｃａｃ）2(ビス（２，４−ペンタンジオナト）パラジウム（ＩＩ）)またはＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素）が好ましく、Ｐｄ（ＯＡｃ）2が特に好ましい。
パラジウム化合物の使用量は、出発原料であるオキシム化合物に対して、０．０１〜２０ｍｏｌ％が好ましく、０．０１〜１０ｍｏｌ％がより好ましく、０．０１〜５ｍｏｌ％がさらに好ましい。本発明では、ハイドロキノン化合物と併用することで、より少ないパラジウム化合物の使用量で、芳香化反応を進めることができ、工業的製造においてコストダウンを図ることもできる。
また、パラジウム化合物と、ハイドロキノン化合物との使用量の比率は、モル比で１：１〜１：５０が好ましく、１：５〜１：３０がより好ましい。このような使用量の比率を満たす場合には、反応における酸化還元反応が最適化され、収率の向上に寄与し、パラジウム化合物の使用量を減らすことができることから工業的製造においてコストダウンを図ることもできる。
The palladium compound is not particularly limited as long as it functions as a redox catalyst, and a known palladium compound can be used. Pd (OAc) 2 (palladium acetate (II)), Pd 2 (dba) 3 (tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)), Pd (acac) 2 (bis (2,4-pentanedionato) palladium (II)) or Pd / C (palladium carbon) is preferred, and Pd (OAc) 2 is particularly preferred.
0.01-20 mol% is preferable with respect to the oxime compound which is a starting material, as for the usage-amount of a palladium compound, 0.01-10 mol% is more preferable, 0.01-5 mol% is further more preferable. In this invention, by using together with a hydroquinone compound, aromatization reaction can be advanced with the usage-amount of less palladium compound, and cost reduction can also be aimed at in industrial manufacture.
Moreover, 1: 1 to 1:50 are preferable by molar ratio, and, as for the ratio of the usage-amount of a palladium compound and a hydroquinone compound, 1: 5 to 1:30 are more preferable. In the case where the ratio of the amount used is satisfied, the oxidation-reduction reaction in the reaction is optimized, contributing to the improvement of the yield, and reducing the amount of the palladium compound used, thereby reducing the cost in industrial production. You can also.
次に、上記一般式（１）で表されるオキシム化合物および一般式（２）で表される芳香族化合物について説明する。
一般式（１）で表されるオキシム化合物において、上記Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であることが好ましく、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはアルＣ1-6アルキル基であることが特に好ましい。Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル基が好ましく、メトキシエチル基が特に好ましい。アルＣ1-6アルキル基としては、アルＣ1-3アルキル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
上記Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立に、炭素原子または窒素原子であることが好ましい。
上記ｎは、１〜３の整数であることが好ましく、１であることがより好ましい。
上記ｍは、１であることが好ましい。
得られる一般式（２）で表される芳香族化合物において、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、ｎおよびｍの好適な範囲は、上記一般式（１）で表されるオキシム化合物と同じである。また、上記Ｒ2は、Ｃ2-6アルカノイル基であることが好ましく、アセチル基であることが特に好ましい。
Next, the oxime compound represented by the general formula (1) and the aromatic compound represented by the general formula (2) will be described.
In the oxime compound represented by the general formula (1), R 1 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an al C A 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group is preferable, and a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group or an al C 1-6 alkyl group is particularly preferable. As the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl group is preferable, and a methoxyethyl group is particularly preferable. As the ar C 1-6 alkyl group, an ar C 1-3 alkyl group is preferable, and a benzyl group is particularly preferable.
Z 1 , Z 2 and Z 3 are preferably each independently a carbon atom or a nitrogen atom.
N is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably 1.
The m is preferably 1.
In the aromatic compound represented by the general formula (2) to be obtained, a preferable range of R 1 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , n and m is an oxime compound represented by the general formula (1). The same. R 2 is preferably a C 2-6 alkanoyl group, particularly preferably an acetyl group.
本発明の製造方法においては、一般式（２）で表される芳香族化合物が、インダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフランまたはイソベンゾフランである場合でも、効率的にこれらの芳香族化合物を合成できるため、有用である。これらの芳香族化合物の中でも、インダゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはイソインドールの製造に好適である。 In the production method of the present invention, even when the aromatic compound represented by the general formula (2) is indazole, benzimidazole, indole, isoindole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, benzofuran or isobenzofuran, In particular, these aromatic compounds can be synthesized, which is useful. Among these aromatic compounds, it is suitable for the production of indazole, benzimidazole, indole or isoindole.
本発明の製造方法においては、一般式（１）で表されるオキシム化合物が、一般式（３）
一般式（２）で表される芳香族化合物が、一般式（４）
上記一般式（３）で表されるオキシム化合物において、上記Ｒ3は、水素原子であることが好ましい。上記Ｒ4は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であることが好ましく、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはアルＣ1-6アルキル基であることが特に好ましい。Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル基が好ましく、メトキシエチル基が特に好ましい。アルＣ1-6アルキル基としては、アルＣ1-3アルキル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
得られる一般式（４）で表される芳香族化合物において、Ｒ3およびＲ4の好適な範囲は、上記一般式（３）で表されるオキシム化合物と同じである。また、上記Ｒ2は、Ｃ2-6アルカノイル基であることが好ましく、アセチル基であることが特に好ましい。
In the production method of the present invention, the oxime compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (3).
The aromatic compound represented by the general formula (2) is represented by the general formula (4).
In the oxime compound represented by the general formula (3), R 3 is preferably a hydrogen atom. R 4 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an al C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group. It is preferably a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group or an ar C 1-6 alkyl group. As the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl group is preferable, and a methoxyethyl group is particularly preferable. As the ar C 1-6 alkyl group, an ar C 1-3 alkyl group is preferable, and a benzyl group is particularly preferable.
In the aromatic compound represented by the general formula (4) to be obtained, the preferable range of R 3 and R 4 is the same as that of the oxime compound represented by the general formula (3). R 2 is preferably a C 2-6 alkanoyl group, particularly preferably an acetyl group.
また、一般式（３）で表されるオキシム化合物が、一般式（５）
また、一般式（３）で表されるオキシム化合物が、一般式（７）
The oxime compound represented by the general formula (3) is represented by the general formula (7).
次に、上記アシル化剤について説明する。
上記アシル化剤は、カルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物が好ましい。アシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水クロロ酢酸、塩化クロロアセチル、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロロ酢酸が挙げられ、無水酢酸が特に好ましい。アシル化剤の使用量は、オキシム化合物に対して、1〜10倍モルであり、好ましくは1〜5倍モルであり、より好ましくは1.5〜4倍モルである。
Next, the acylating agent will be described.
The acylating agent is preferably a carboxylic acid anhydride or a carboxylic acid halide. Examples of the acylating agent include acetic anhydride, acetyl chloride, trifluoroacetic anhydride, chloroacetic anhydride, chloroacetyl chloride, dichloroacetic anhydride, and trichloroacetic anhydride, and acetic anhydride is particularly preferable. The amount of the acylating agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1.5 to 4 times mol, of the oxime compound.
以下、上記芳香化反応におけるその他の条件について説明する。
上記芳香化反応における溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。たとえば、芳香族炭化水素が挙げられ、トルエン、キシレンまたはエチルベンゼンが好ましい。これらの溶媒は単独でも混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、オキシム化合物に対して、1〜500倍量（v/w）であればよい。
Hereinafter, other conditions in the aromatization reaction will be described.
The solvent in the aromatization reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, an aromatic hydrocarbon is mentioned, Toluene, xylene, or ethylbenzene is preferable. These solvents may be used alone or in combination.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, What is necessary is just 1-500 times (v / w) with respect to an oxime compound.
芳香化反応は、適当な温度（たとえば、０〜２００℃）で一定時間（たとえば、１０分間〜１２時間）、反応混合物を攪拌することによって行う。反応温度は、好ましくは５０〜１５０℃であり、より好ましくは７０〜１２０℃であり、さらに好ましくは７０〜１１０℃である。反応時間は、好ましくは１０分間〜１０時間であり、より好ましくは１０分間〜５時間であり、さらに好ましくは１〜４時間である。
本発明によれば、低温かつ短時間で芳香化反応が進行し、目的物を高収率で得られることから、工業的製造に好適である。
The aromatization reaction is carried out by stirring the reaction mixture at an appropriate temperature (for example, 0 to 200 ° C.) for a certain time (for example, 10 minutes to 12 hours). Reaction temperature becomes like this. Preferably it is 50-150 degreeC, More preferably, it is 70-120 degreeC, More preferably, it is 70-110 degreeC. The reaction time is preferably 10 minutes to 10 hours, more preferably 10 minutes to 5 hours, and further preferably 1 to 4 hours.
According to the present invention, the aromatization reaction proceeds at a low temperature for a short time, and the target product can be obtained in a high yield, which is suitable for industrial production.
得られた上記一般式（２）、（４）、（６）または（８）で表される芳香族化合物は、さらに、塩酸、臭化水素および硫酸などの鉱酸と反応させて塩としてもよい。 The obtained aromatic compound represented by the general formula (2), (4), (6) or (8) can be further reacted with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrogen bromide and sulfuric acid to form a salt. Good.
次に、製造原料である上記オキシム化合物の製造法について説明する。
オキシム化合物は、公知文献に記載の方法に基づいて合成することができる。たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１４，５５，３３４８−３３５０に記載の方法により合成することができる。
一般式（５）で表されるオキシム化合物のうち、Ｒ3が水素原子であるものは、たとえば、シクロヘキサン−１，３−ジオンを出発物質として、以下の反応で製造することができる。
The oxime compound can be synthesized based on a method described in known literature. For example, Tetrahedron Lett. , 2014, 55, 3348-3350.
Among the oxime compounds represented by the general formula (5), those in which R 3 is a hydrogen atom can be produced, for example, by the following reaction using cyclohexane-1,3-dione as a starting material.
以下、本発明を実施例、比較例および参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
中圧分取カラムクロマトグラフィーは、Ｓｍａｒｔ ＦＬＡＳＨ ＥＰＣＬＣ−Ｗ−Ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善株式会社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「酢酸エチル／ヘキサン＝ １：１→酢酸エチル／ヘキサン４：１」は、５０質量％酢酸エチル／５０質量％ヘキサンの溶離液を最終的に８０質量％酢酸エチル／２０質量％ヘキサンの溶離液へ変化させたことを意味する。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００Ｎ（Ｂｒｕｋｅｒ社）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
高速液体クロマトグラフ質量分析は、ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ−ＣｌａｓｓＳｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）を用いて測定した。以下、ＵＰＬＣ−ＭＳと略す。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a comparative example, and a reference example are given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these.
For the medium pressure preparative column chromatography, Smart FLASH EPCLC-W-Prep 2XY (Yamazen Co., Ltd.) was used.
The mixing ratio in the eluent is a volume ratio. For example, “ethyl acetate / hexane = 1: 1 → ethyl acetate / hexane 4: 1” means that an eluent of 50 mass% ethyl acetate / 50 mass% hexane is finally added to 80 mass% ethyl acetate / 20 mass% hexane. It means that the eluent was changed.
1 H-NMR spectrum was measured using Bruker AV400N (Bruker) using tetramethylsilane as an internal standard, and all δ values were shown in ppm.
High performance liquid chromatograph mass spectrometry was measured using AQUITY UPLC H-Class System (Waters). Hereinafter, it is abbreviated as UPLC-MS.
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ａｃ：アセチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
In each example, each abbreviation has the following meaning.
Me: methyl Ac: acetyl Ph: phenyl Bn: benzyl
参考例１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１４，５５，３３４８−３３５０を参考にし、下記反応により1-ベンジル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オンオキシムを得た。1H-NMRの結果を以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)σ値：1H-NMRを測定した結果、Ｅ体／Ｚ体の比は７０：３０であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
1.88-2.06(2H,m),2.44-2.50(1.4H,m),2.59(0.6H,t,J=6.0Hz),2.63(1.4H,t,J=6.0Hz),2.71(0.6H,t,J=6.0Hz),5.28(0.6H,s),5.31(1.4H,s),7.12(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.36(3H,m),7.69(1H,s),7.78(0.3H,s),8.27(0.7H,s)
Tetrahedron Lett. , 2014, 55, 3348-3350, and 1-benzyl-6,7-dihydro-1H-indazole-4 (5H) -one oxime was obtained by the following reaction. The results of 1 H-NMR are shown below.
1H-NMR (CDCl3) σ value: As a result of measuring 1 H-NMR, the ratio of E-form / Z-form was 70:30.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ value:
1.88-2.06 (2H, m), 2.44-2.50 (1.4H, m), 2.59 (0.6H, t, J = 6.0Hz), 2.63 (1.4H, t, J = 6.0Hz), 2.71 (0.6H, t, J = 6.0Hz), 5.28 (0.6H, s), 5.31 (1.4H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.25-7.36 (3H, m), 7.69 (1H, s ), 7.78 (0.3H, s), 8.27 (0.7H, s)
実施例１（DMHQ法）
参考例１で得られた1-ベンジル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オンオキシム241mg、キシレン2mL、2,6-ジメチルハイドロキノン69mg、および無水酢酸189μLを混合し、100℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を中圧分取カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル/ヘキサン= 1:1→酢酸エチル/ヘキサン4:1）で精製し、下記反応式の無色油状物のN-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)アセトアミド107mgを得た。生成物の収率は40％だった。生成物の1H-NMRを以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
2.22(3H,s),5.53(2H,s),7.06-7.37(7H,m),(7.66, 1H,d, J = 7.6 Hz),8.00(s,1H),8.08(s,1H)
1-Benzyl-6,7-dihydro-1H-indazole-4 (5H) -one oxime 241 mg obtained in Reference Example 1 was mixed with xylene 2 mL, 2,6-dimethylhydroquinone 69 mg, and acetic anhydride 189 μL, and 100 ° C. For 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was purified by medium pressure preparative column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 1 → ethyl acetate / hexane 4: 1). 107 mg of (1-benzyl-1H-indazol-4-yl) acetamide was obtained. The product yield was 40%. The 1 H-NMR of the product is shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ value:
2.22 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.06-7.37 (7H, m), (7.66, 1H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)
実施例２（MHQ法）
参考例１で得られた1-ベンジル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オンオキシム 241mg、キシレン2mL、メチルハイドロキノン62mg、および無水酢酸 189μLを混合し100℃で2時間攪拌した。反応混合物をUPLC-MSで分析したところ、N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)アセトアミドの生成を確認し、内部標準（4-エチルビフェニル）との比較により生成率は24%であった。
Example 2 (MHQ method)
1-Benzyl-6,7-dihydro-1H-indazole-4 (5H) -one oxime 241 mg obtained in Reference Example 1, 241 mg of xylene, 62 mg of methylhydroquinone, and 189 μL of acetic anhydride were mixed and stirred at 100 ° C. for 2 hours. . The reaction mixture was analyzed by UPLC-MS. As a result, it was confirmed that N- (1-benzyl-1H-indazol-4-yl) acetamide was formed, and the yield was 24% by comparison with the internal standard (4-ethylbiphenyl). Met.
実施例３（TMHQ法）
参考例１で得られた1-ベンジル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オンオキシム241mgにキシレン2 mL、トリメチルハイドロキノン44mg、および無水酢酸189μLを混合し100℃で2時間攪拌した。反応混合物をUPLC-MSで分析したところ、下記反応式のN-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)アセトアミドの生成を確認し、内部標準（4-エチルビフェニル）との比較により生成率は18%であった。
Example 3 (TMHQ method)
1-Benzyl-6,7-dihydro-1H-indazole-4 (5H) -one oxime 241 mg obtained in Reference Example 1 was mixed with 2 mL of xylene, 44 mg of trimethylhydroquinone, and 189 μL of acetic anhydride and stirred at 100 ° C. for 2 hours. did. When the reaction mixture was analyzed by UPLC-MS, it was confirmed that N- (1-benzyl-1H-indazol-4-yl) acetamide of the following reaction formula was formed, and it was generated by comparison with the internal standard (4-ethylbiphenyl). The rate was 18%.
比較例１
実施例１において、2,6-ジメチルハイドロキノンを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様の反応を行った。その結果、N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)アセトアミドは得られなかった。
Comparative Example 1
The same reaction as in Example 1 was carried out except that 2,6-dimethylhydroquinone was not used in Example 1. As a result, N- (1-benzyl-1H-indazol-4-yl) acetamide was not obtained.
比較例２
実施例１において、2,6-ジメチルハイドロキノンを使用せずに、ヨウ化ナトリウム75mgを使用したこと以外は、実施例１と同様の反応を行った。反応混合物をUPLC-MSで分析したところ、N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)アセトアミドの生成を確認し、内部標準（4-エチルビフェニル）との比較により生成率は1%であった。
Comparative Example 2
In Example 1, the same reaction as in Example 1 was performed except that 75 mg of sodium iodide was used without using 2,6-dimethylhydroquinone. The reaction mixture was analyzed by UPLC-MS. As a result, it was confirmed that N- (1-benzyl-1H-indazol-4-yl) acetamide was formed, and the yield was 1% by comparison with the internal standard (4-ethylbiphenyl). Met.
実施例４
オキシム化合物として1-ベンジル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-5(4H)-オンオキシムを使用したこと以外は、実施例１と同様にして、下記反応式の無色油状物のN-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アセトアミドを得た。生成物の収率は30％だった。生成物の1H-NMRを以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
2.19(3H,s),5.57(2H,s),7.15(1H,s),7.17(1H,d,J=1.2Hz),7.24-7.34(5H,m),7.35(1H,s),7.97(1H,d,J=1.2Hz),7.99(1H,s)
A colorless oily N- (1) of the following reaction formula was used in the same manner as in Example 1 except that 1-benzyl-6,7-dihydro-1H-indazole-5 (4H) -one oxime was used as the oxime compound. -Benzyl-1H-indazol-5-yl) acetamide was obtained. The yield of product was 30%. The 1 H-NMR of the product is shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ value:
2.19 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.99 (1H, s)
実施例５
オキシム化合物として1-t-ブチル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オンオキシムを使用したこと以外は、実施例１と同様にして、下記反応式の無色油状物のN-(1-(t-ブチル) -1H-インダゾール-4-イル)アセトアミドを得た。生成物の収率は45％だった。生成物の1H-NMRを以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
1.77(9H,s),2.28(3H,s),7.28(1H,t,J=6.0Hz),7.46(1H,d,J=6.0Hz),7.67(1H,s),7.72(1H,d,J=6.0Hz),7.95(1H,s)
Except that 1-t-butyl-6,7-dihydro-1H-indazole-4 (5H) -one oxime was used as the oxime compound, N- (1- (t-Butyl) -1H-indazol-4-yl) acetamide was obtained. The product yield was 45%. The 1 H-NMR of the product is shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ value:
1.77 (9H, s), 2.28 (3H, s), 7.28 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, d , J = 6.0Hz), 7.95 (1H, s)
実施例６
オキシム化合物として1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オンオキシムを使用したこと以外は、実施例１と同様にして、下記反応式の無色油状物のN-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-イル)アセトアミドを得た。生成物の収率は79％だった。生成物の1H-NMRを以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
1.59(6H,d,J=6.8Hz),2.29(3H,s),4.83(1H,m),7.21(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,t,J=7.8Hz),7.62(1H,s),7.71(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,s)
Except that 1-isopropyl-6,7-dihydro-1H-indazole-4 (5H) -one oxime was used as the oxime compound, N- (1 -Isopropyl-1H-indazol-4-yl) acetamide was obtained. The product yield was 79%. The 1 H-NMR of the product is shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ value:
1.59 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.29 (3H, s), 4.83 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.01 (1H, s)
本発明の製造方法は、特定の芳香族化合物を高収率で得ることができ、芳香族化合物の工業的製造に有用である。 The production method of the present invention can obtain a specific aromatic compound in high yield, and is useful for industrial production of an aromatic compound.
Claims (9)
一般式（１）
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立に、炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で構成される環は芳香環であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎが２以上の場合、複数存在するＲ１は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、
ｍは１または２の整数であり、
ｍが２の場合、複数存在するＺ３は、それぞれ同一でも異なっていてもよい）
で表されるオキシム化合物と、
アシル化剤と、を反応させ、
一般式（２）
で表される芳香族化合物を得る芳香化反応を含む、芳香族化合物の製造方法。 In the presence of a hydroquinone compound having a methyl group,
General formula (1)
Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the ring composed of Z 1 , Z 2 and Z 3 is an aromatic ring,
n is an integer from 0 to 3,
when n is 2 or more, a plurality of R 1 may be the same or different from each other;
m is an integer of 1 or 2,
when m is 2, a plurality of Z 3 may be the same or different)
An oxime compound represented by
Reacting with an acylating agent,
General formula (2)
The manufacturing method of an aromatic compound including the aromatization reaction which obtains the aromatic compound represented by these.
前記一般式（２）で表される芳香族化合物が、一般式（４）
The aromatic compound represented by the general formula (2) is represented by the general formula (4).
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