JP6445436B2 - レゴラフェニブを含有する被覆医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、レゴラフェニブ、その水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩またはその多形を含む被覆医薬組成物およびその調製プロセスおよび疾患を治療するためのその使用に関する。

式（Ｉ）の化合物、４｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐３‐フルオロフェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドであるレゴラフェニブは、

ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ‐３キナーゼシグナル分子に関する阻害活性を含む種々の活性を有する強力な抗癌剤および抗血管新生剤であり、それは、ＷＯ ２００５／００９９６１に記載される通り、例えば癌、腫瘍、リンパ腫、肉腫および白血病等の異常増殖疾患のような種々の疾病および疾患の治療に使用し得る。さらに例えば、その塩酸塩、メシル酸塩およびフェニルスルホン酸塩等の、式（Ｉ）の化合物の塩がＷＯ ２００５／００９９６１に記載されている。式（Ｉ）の化合物の一水和物がＷＯ ２００８／０４３４４６に記載されている。高純度のレゴラフェニブの改良された製造プロセスがＷＯ ２０１１／１２８２６１に記載されている。レゴラフェニブ一水和物の溶解度は限られているため（表１を参照されたい）、レゴラフェニブを含有する適用可能な医薬組成物は、ＷＯ ２００６／０２６５００に記載された通り固体分散体の剤形である。

好ましい薬剤投与経路は、口腔を通してである。この経路は、投与の快適さと利便性を与える。錠剤は、経口投与用医薬組成物の好ましい剤形である。固形剤を簡便に投与するために、しばしば錠皮（ｃｏａｔｉｎｇ）が必要とされる。錠皮の目的は、均一な外観をあたえること、保存中の変色をマスクすること、製品識別用に彩色すること、嫌な味をマスクすること、取扱い中の散粉を防止すること、錠剤の摩耗または摩擦を防止すること、機械的安定性を増加させること、とりわけ寸法が大きい場合、錠剤を飲み込むときに促進しかつより良好な触感を与えること、薬剤のために光に対する保護を与えることまたは薬剤を湿気から保護することである。典型的な錠剤の被覆剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプン部分加水分解物、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックである。該被覆剤は、さらなる適用可能な被覆賦形剤と混合し得て、またはオパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ３５２９４桃色、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ２５４５７赤色、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ２３６６５橙色のような市販の既成の被覆混合剤が使用し得る。被覆温度は、通常使用される被覆剤および溶剤の種類に依存する。ポリビニルアルコールに基づく被覆剤は、典型的には４５〜４８℃の床温（入口雰囲気温度６０〜６５℃）で加工される。しばしば他の被覆剤に対しては、さらに高い温度さえ使用される。被覆手順（例えば、出口雰囲気温度）において水性溶剤を使用するときは、被覆は通常より高い温度で実施される。

国際公開第２００５／００９９６１号 国際公開第２００８／０４３４４６号 国際公開第２０１１／１２８２６１号 国際公開第２００６／０２６５００号

本発明により解決すべき課題は、とりわけ被覆直後および／または保存後に、高純度のレゴラフェニブを含有する被覆医薬組成物を提供することである。

驚いたことに本発明の医薬組成物は、活性剤の低減された分解性を示す。

本発明は、式（Ｉ）の化合物であるレゴラフェニブ、

レゴラフェニブの水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩、またはその多形および少なくとも一の薬剤的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物であって、ここで該医薬組成物がポリビニルアルコールに基づくポリマーおよび任意選択的に一または複数の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、被覆剤によって被覆されている前記組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、必要とする患者への投与によって所望の薬理効果を達成するために利用され得る。本発明の目的とする患者は、個別の疾患または疾病の治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。従って本発明は、薬剤的に許容可能な賦形剤および本発明の化合物の薬学的に有効な量から成る医薬組成物を含有する。薬剤的に許容可能な賦形剤は、活性成分の有効な活性と調和する濃度において、担体に起因しうる任意の副作用が活性成分の有益な薬効を損なわないように、患者に対して相対的に非毒性で無害である任意の賦形剤である。化合物の薬剤的に有効な量とは、治療をうける個別の疾患に対して結果をもたらすかまたは影響を及ぼす量である。

用語「式（Ｉ）の化合物」または「レゴラフェニブ」とは、式（Ｉ）に示す４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］‐３‐フルオロフェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミドを指す。

用語「本発明の化合物」または「活性剤」または「活性成分」とは、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩、またはその多形を指す。

本発明の目的のための溶媒和化合物は、溶媒分子が固体中に化学量論的な複合体を形成する化合物またはその塩からなる溶媒化合物であり、限定されるものではないが、例えばエタノールおよびメタノールが含まれる。

水和物は、溶媒分子が水であるところの、溶媒和化合物の特定の一形態である。本発明の化合物またはその塩の水和物は、該化合物または塩と水との化学量論的化合物、例えば、半水和物、一水和物または二水和物等である。レゴラフェニブの一水和物が優先される。

本発明の目的のための塩は、好ましくは本発明の化合物の薬剤的に許容可能な塩である。薬剤的に許容可能な適当な塩は、当業者に良く知られており、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸（トシレート塩）、１‐ナフタレンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸等の無機酸および有機酸の塩が含まれる。さらに薬剤的に許容可能な塩には、例えば、アルカリ陽イオン（例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋）、アルカリ土類陽イオン（例えば、Ｍｇ^＋２、Ｃａ^＋２またはＢａ^＋２）、アンモニウム陽イオンを含有する塩等の無機塩基の塩、ならびに例えば、トリメチルアミン、Ｎ、Ｎ‐ジエチルアミン、Ｎ、Ｎ‐ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ、Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１、４‐ジアゾビクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１、５‐ジアザビシクロ［４，３．０］ノナ‐５‐エン（ＤＢＮ）および１、８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ‐７‐エン（ＤＢＵ）のプロトン化または過アルキル化から生じる陽イオン等の脂肪族および芳香族置換アンモニウム陽イオン、および第四級アンモニウム陽イオンを含む、有機塩基の酸性塩が含まれる。レゴラフェニブの塩酸塩、メシル酸塩またはフェニルスルホン酸塩が優先される。

本発明の目的のための代謝産物には、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド １‐オキシド、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］‐Ｎ‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］ピリジン‐２‐カルボキサミドおよび４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］ピリジン‐２‐カルボキサミド １‐オキシドが含まれる。

本発明の化合物として、レゴラフェニブおよびレゴラフェニブの一水和物が好ましい。

本発明の医薬組成物を使用して好ましくは経口により投与される活性成分（本発明の化合物）の総量は、一般的に体重ｋｇ、一日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでの範囲に及ぶ。異常増殖疾患の治療にとって有用な化合物を評価するための既知の標準的実験技術に基づいて、哺乳動物における上記の疾患の治療の確定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの疾患を治療するために使用される既知の薬剤の結果との比較によって、本発明の医薬組成物の有効な投与量は、当業者によって容易に決定し得る。投与される活性成分の量は、用いられる個別の化合物および投与単位、投与方法および投与時間、治療患者の治療の期間、年齢、性別および治療されるべき疾患の特徴および程度、薬物代謝および***速度、可能性のある薬物の組合せおよび薬物相互作用、等といった理由により大幅に変動し得る。

医薬組成物における本発明の化合物の量は、４から４００ｍｇ、好ましくは１０から２００ｍｇ、より好ましくは１０から１００ｍｇまでが優先される。

本発明の特に興味深い一態様は、４から４００ｍｇ、好ましくは１０から２００ｍｇ、より好ましくは１０から１００ｍｇまでの量のレゴラフェニブを含む医薬組成物である。

本発明の化合物、特にレゴラフェニブの一日量は、１０から１０００ｍｇ、好ましくは４０から５００ｍｇ、より好ましくは８０から３２０ｍｇまで、例えば１６０ｍｇである。

本発明の医薬組成物は、一日当たり一または複数回、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与される。経口経路による投与が優先される。

それにもかかわらず場合によっては、体重、活性成分に対する個体の反応、投与に影響する調製および時間または間隔の種類に依存して、所定の量から逸脱することが有利であり得る。例えば、前述の最小量未満で十分である場合もあるし、一方で所定の上限値を超えなければならない他の場合もある。比較的に多量に投与する場合には、これらの量を日に数回の個々の投与に分割することが賢明である。

本医薬組成物は、それを必要とする患者に対し、好ましくは経口投与によって所望の薬理効果を達成するために利用されて、哺乳動物における薬物放出、生物学的利用能および／または服薬遵守に関して有利な特性を有し得る。本発明の目的とする患者は、ヒトを含む、個々の疾患または疾病に対する治療を必要とする哺乳動物である。

即時放出錠剤である医薬組成物が優先される。

本発明の医薬組成物は、好ましくは固形医薬組成物であり、経口または経直腸で、好ましくは経口で投与される。

本発明の医薬組成物は、被覆に適用可能な任意の固形剤を含有する。

本発明の医薬組成物には、限定されるものでは無いが、顆粒剤、ペレット剤、糖衣錠、丸薬、融液分散体または固体分散体が含まれ、医薬組成物製造の技術分野で既知の方法に従って調製され得る。錠剤、固体分散体、ペレット剤および顆粒剤が優先される。最も好ましくは、本発明の医薬組成物は錠剤である。

本発明の特に興味深い一態様は、固体分散体の剤形の医薬組成物または固体分散体を含む医薬組成物である。固体分散体は、固溶体、ガラス溶液、ガラス懸濁液、結晶担体中のアモルファス沈殿物、共結晶化合物もしくは偏晶化合物、または複合体またはその組合せであり得る。

本発明の固体分散体は、少なくとも本発明の一化合物および薬剤的に許容可能な一マトリックス（基質）を含む。

本明細書で用いる場合、用語「マトリックス」または「マトリックス剤」とは、本発明の化合物を溶解または分散可能である、ポリマー性賦形剤、非‐ポリマー性賦形剤の双方およびその組合せを指す。

本発明の特に興味深い一態様は、固体分散体を含む医薬組成物であって、ここで該マトリックスが、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルの共重合体、ポリアルキレングリコール（すなわちポリエチレングリコール）、ヒドロキシアルキルセルロース（すなわちヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール／酢酸ビニル共重合体、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質またはその混合物等の薬剤的に許容可能なポリマーを含む前記医薬組成物である。

本発明の他の態様は、固体分散体を含む医薬組成物であって、ここで該マトリックスが糖および／または糖アルコールおよび／またはシクロデキストリン、例えば、ショ糖、乳糖、果糖、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β‐シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β‐シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはその混合物を含む前記医薬組成物である。

好ましい実施形態において、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドからなる群からの少なくとも一つが、固体分散体においてマトリックス剤として使用される。より好ましくは、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースがマトリックス剤として使用される。最も好ましくは、ポリビニルピロリドンがマトリックス剤として使用される。

特に興味深い固体分散体の一実施形態は、本発明の化合物（式（Ｉ）の化合物である溶媒不含のレゴラフェニブ基剤として計算）とマトリックス剤とを、１：０．５ないし１：２０、好ましくは１：１ないし１：１０、最も好ましくは１：１ないし１：５の重量比で含む。

固体分散体のマトリックスの形成において有用である追加の適した賦形剤には、限定されるものではないが、アルコール類、有機酸類、有機塩基類、アミノ酸類、リン脂質類、ワックス類、塩類、脂肪酸エステル類、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類および尿素が含まれる。

固体分散体は、例えば、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、再結晶抑制剤、可塑剤、消泡剤、抗酸化剤、不粘着剤、ｐＨ調節剤、滑剤および滑沢剤等の、いくつかの追加の薬剤的に許容可能な成分を含んでも良い。

本発明の特に興味深い他の態様は、担体または崩壊剤としてクロスカメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ‐ＨＰＣ）、デンプン、微結晶セルロースまたはその組合せを含む固体分散体である。好ましくは、固体分散体は微結晶セルロースおよび／またはクロスカメロースナトリウムを含む。

他の好ましい実施形態において固体分散体は、ポリビニルピロリドン、クロスカメロースセルロースナトリウムおよび任意選択的に微結晶セルロースを含む。

特に興味深い固定分散体の一実施形態は、本発明の化合物（式（Ｉ）の化合物である溶媒不含のレゴラフェニブ基剤として計算）と、担体および崩壊剤の総量とを、１：０．５ないし１：２０、好ましくは１：１ないし１：１０、最も好ましくは１：１ないし１：６の重量比で含む。

本発明の固体分散体は、例えば、ＷＯ ２００６／０２６５００に記載されている、融合／溶融技術、ホットメルト（加熱溶融）エクストルージョン法、溶媒蒸発法（すなわち凍結乾燥法、スプレードライ法または顆粒の紛体層状化法）、共沈殿法、超臨界流体技術および静電紡糸法等の、固体分散体製造の技術分野で既知の方法に従って調製され得る。

ホットメルトエクストルージョン法または溶媒蒸発技術が、本発明の固体分散体製剤の調製のための好ましいプロセスである。

スプレードライ法、層造粒または流動層造粒法等の溶媒蒸発プロセスによる固体分散体製造用に適した溶媒は、本発明の化合物が溶解され得る任意の化合物であり得る。好ましい溶媒には、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン）、エステル類（例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル）およびアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、環状エーテルおよび１、１、１‐トリクロロエタン等の種々の他の溶媒が含まれる。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド等の低揮発性溶媒もまた使用され得る。２０％エタノールおよび８０％アセトン等の溶媒混合液もまた使用し得て、薬物およびもし必要ならばマトリックス剤がプロセスを実用化するのに十分に可溶である限り、同様に水との混合液も使用し得る。

好ましい一実施形態において固体分散体製造用に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、アセトンまたはその混合液である。より好ましくは、エタノールとアセトンの混合液が溶媒として使用される。

本発明の特に興味深い一態様は、固体分散体が実質的に均一である組成物である。

本発明の特に興味深い一態様は、本発明の化合物が実質的にアモルファスである医薬組成物である。

本発明の医薬組成物の被覆剤は、被膜剤としてポリビニルアルコールに基づくポリマーを含む。本発明のポリビニルアルコールに基づくポリマーには、限定さえるものではないが、完全加水分解ポリビニルアルコールポリマー、部分加水分解ポリビニルアルコールポリマー（遊離のアルコール基およびエステル化したアルコール基、すなわち作酸基を含有する）、エステル化ポリビニルアルコールポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールとの前記ポリマーとの共重合体、例えば、ポリビニルアルコール‐ポリエチレングリコール共重合体または前記ポリマーの混合物が含まれる。部分加水分解ポリビニルアルコールポリマーが優先される。

被覆剤中のポリビニルアルコールに基づくポリマーは、重量で被覆剤全体の３０ないし７０％、好ましくは３５ないし６０％、より好ましくは３５ないし５０％の量で存在する。

さらに本発明の医薬組成物の被覆剤には、任意選択的に可塑剤、着色剤、乳白剤、防着剤、分散剤および懸濁剤等の、薬剤的に許容可能な賦形剤等の一または複数の薬剤的に許容可能な賦形剤がさらに含まれる。

被覆剤に使用され得る可塑剤には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、プロピレンングリコール、ソルビトール、グリセリン、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、グリセリントリオレート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、三酢酸グリセリン、ステアリン酸、中鎖トリグリセリドまたはその混合物が含まれる。ポリエチレングリコール、中鎖トリグリセリドおよび／またはステアリン酸が優先される。

被覆剤中の可塑剤は、重量で被覆剤全体の５ないし３０％、好ましくは８ないし２５％、より好ましくは１０ないし２０％の量で存在し得る。

被覆剤中に使用され得る着色剤には、限定されるものでは無いが、赤色酸化鉄（ＩＩＩ）、黄色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、二酸化チタン、インジゴカルミン、サンセットイエローＦＣＦ、タートラジン、エリスロシン、キノリンイエロー、カーボンブラック、アントシアニン、リボフラビン、カルミン、クルクミン、クロロフィル、カロチンまたはその混合物が含まれる。酸化鉄および二酸化チタンが優先される。

被覆剤中の着色料は合計で、重量で被覆剤全体の５ないし４０％、好ましくは８ないし３０％、より好ましくは１０ないし２０％の量で存在する。

被覆剤中で使用され得る防粘着剤には、限定されるものではないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、レシチン、大豆レシチン、鉱油、カルナバ蝋、アセチル化モノグリセリド、ポリソルベートまたはその混合物が含まれる。タルク、レシチン、大豆レシチンおよびポリソルベートが優先される。

被覆剤中の防粘着剤は合計で、重量で被覆剤全体の３ないし３０％、好ましくは５ないし２５％、より好ましくは１０ないし２０％で存在する。

被覆剤中で使用され得る乳白剤には、限定されるものではないが、タルクおよび二酸化チタンが含まれる。被覆剤中の乳白剤は合計で、重量で被覆剤全体の１０ないい４５％、好ましくは１５ないい３５％、より好ましくは１５ないし２５％で存在する。

被覆材は、前記の通り個々の成分から調製され得る。別の方法として、限定されるものではないが、例えば、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ３５２９４桃色、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ２５４５７赤色、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ２３６６５橙色（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社提供）、コリコート（登録商標）ＩＲ白色（ＢＡＳＦ社提供）、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ（登録商標）ＩＲ（ＳＥＰＰＩＣ社提供）を含む既成の混合物が使用され得る。オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ３５２９４桃色、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ２５４５７赤色、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ２３６６５橙色が優先される。

本発明の特に興味深い一態様は、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩、またはその多形、好ましくはレゴラフェニブ、および少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む錠剤である医薬組成物であって、ここで該医薬組成物がビニルアルコールに基づくポリマーおよび任意選択的に一または複数のさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤によって被覆されている前記の組成物である。

本発明の特に興味深い一態様は、レゴラフェニブおよび少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む固体分散体を含む医薬組成物であって、ここで該医薬組成物がポリビニルアルコールに基づくポリマーおよび任意選択的に一または複数のさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤によって被覆されている前記の組成物である。

レゴラフェニブおよび少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む固体分散体を含む錠剤である医薬組成物が優先されるが、ここで該医薬組成物はポリビニルアルコールに基づくポリマーおよび任意選択的に一または複数のさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤によって被覆されている。

より好ましくは本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブおよびポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール／酢酸ビニル共重合体、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質またはその混合物、好ましくはポリビニルピロリドンから成る群より選択される少なくとも一の薬剤的に許容可能なマトリックス剤を含む固体分散体を含む錠剤であり、ここで該医薬組成物は、ポリビニルアルコールに基づくポリマーおよび任意選択的に一または複数のさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤によって被覆されている。

最も好ましくは本発明の医薬組成物は、レゴラフェニブ、薬剤的に許容可能なマトリックス剤としてのポリビニルピロリドンおよびさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤としての微結晶セルロースおよび／またはクロスカメロースを含む固体分散体を含む錠剤であり、ここで該医薬組成物は、ポリビニルアルコールに基づくポリマー、特に部分加水分解ポリビニルアルコールおよび任意選択的に一または複数のさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤によって被覆されている。

これに関連して、本発明の医薬組成物は、−出荷試験の検査時に−式（Ｉ）の化合物の量に基づく重量で、０．０５０％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０５０％まで、好ましくは０．０２５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０２５％まで、最も好ましくは０．０１５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０１５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）を含む。出荷試験は、製品のバッチの製造が完了した後、遅滞なく行われるということが通常了解されている。出荷試験は、また個々の製品バッチが上市される前に公式に求められる。

さらに本発明の医薬組成物は−製品の保存可能期間の終わりの検査時に−式（Ｉ）の化合物の量に基づく重量で、０．１０％以下の量、つまり０．００１％から最大０．１０％まで、好ましくは０．０８％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０８％まで、最も好ましくは０．０５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）を含む。

本発明の他の態様は、レゴラフェニブおよび‐出荷試験の検査時に‐レゴラフェニブの量に基づく重量で、０．０５０％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０５０％まで、好ましくは０．０２５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０２５％まで、最も好ましくは０．０１５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０１５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）および少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、被膜を被覆した医薬組成物好ましくは錠剤である。

レゴラフェニブおよび−出荷試験検査時に−レゴラフェニブの量に基づく重量で、０．０５０％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０５０％まで、好ましくは０．０２５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０２５％まで、最も好ましくは０．０１５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０１５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）および少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む錠剤が優先され、ここで該製剤は、ポリビニルアルコールに基づくポリマー特に部分加水分解ポリビニルアルコールポリマーおよび任意選択的に一または複数の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤によって被覆されている。

本発明のもう一つの態様は、レゴラフェニブおよび−製品の保存可能期間の終わりの検査時に−レゴラフェニブの量に基づく重量で、０．１０％以下の量、つまり０．００１％から最大０．１０％まで、好ましくは０．０８％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０８％まで、最も好ましくは０．０５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）および少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、被膜で被覆された医薬組成物好ましくは錠剤である。

レゴラフェニブおよび−製品の保存可能期間の終わりの検査時に−レゴラフェニブの量に基づく重量で、０．１０％以下の量、つまり０．００１％から最大０．１０％まで、好ましくは０．０８％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０８％まで、最も好ましくは０．０５％以下の量、つまり０．００１％から最大０．０５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）および少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む錠剤が優先され、ここで該錠剤はポリビニルアルコールに基づくポリマー、特に部分加水分解ポリビニルアルコールポリマーおよび一または複数のさらなる薬剤的に許容可能な賦形剤を含む被覆剤のよって被覆されている。

本発明の医薬組成物は、分子篩のような乾燥剤と共にボトルまたは容器のような包装システムに包装され得る。好ましくは本発明の医薬組成物は、分子篩と共にボトルに包装される。より好ましくは、レゴラフェニブを含み、ポリビニルアルコールを含む被覆剤により任意選択的に被覆された錠剤である医薬組成物が、分子篩と共にボトルに包装される。最も好ましくは、レゴラフェニブを含む固体分散体を含み、ポリビニルアルコールに基づくポリマーを含む被覆剤により被覆された錠剤である医薬組成物が、分子篩と共にボトルに包装される。

一般的に、分子篩は緻密で均一な径の微小な孔を含有する材料である。分子篩材の孔に入り込み得る分子種またはイオン種の最大径は、流路の寸法、例えば０．４ｎｍ（＝４Å、オングストローム）により調節される。小さな分子は孔に入り込み吸着され得るが、一方より大きな分子はされ得ない。例えば、水分子は十分に小さく、浸透する水分子のトラップとして作用する孔に圧入され、水分子は孔の内部に保持される。

広く使用されている分子篩材は、アルミノケイ酸塩鉱物、例えばゼオライトである。

薬剤製品用には、約０．２８ｎｍ（＝２．８Å、オングストローム）の径を有する水の分子が効率的にトラップされ一方で大きな分子がされないとの理由で、０．３ｎｍ（＝３Å、オングストローム）または０．４ｎｍ（＝４Å、オングストローム）の孔径を有する分子篩が使用される。０．４ｎｍ（＝４Å、オングストローム）の孔径を揺する分子篩が優先される。使用される分子篩は、２５℃、高相対湿度８０％においてさえ少なくとも１６％（ｗ／ｗ）の吸着容量という高い効力を有する。

分子篩は、ＣＡＮ ＴＲＩ‐ＳＯＲＢ（登録商標）４ＡのようにＳｕｅｄ‐Ｃｈｅｍｉｅ社から市販されている。

本発明の医薬組成物は、例えば、気候帯１ないし２、好ましくは気候帯１ないし４ｂにおける保存中に、１８か月以上、好ましくは２４か月以上、最も好ましくは３６か月以上の間化学的に安定である。

本発明の医薬組成物は化学的に安定であり、例えば、気候帯１ないし２、好ましくは気候帯１ないし４ｂにおける保存中に、少なくとも１８か月、好ましくは少なくとも２４か月、最も好ましくは少なくとも３６か月の間、組成物中のレゴラフェニブの量に基づく重量で、０．１００％以下の量の、つまり０．００１％から最大０．１００％まで、好ましくは０．０８％以下の量の、つまり０．００１％から最大０．０８％まで、最も好ましくは０．０５％以下の量の、つまり０．００１％から最大０．０５％までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）を含む。気候帯は、医薬品の保存可能期間を決定するための長期保存検討用の保存条件を定義するための周知の概念である。例えば、２５℃、相対湿度６０％における保存から得られるデータは、気候帯１ないし２に対する保存可能期間の根拠を示すために使用され、一方で４０℃、相対湿度７５％における保存から得られるデータは、気候帯１ないし４ｂに対する保存可能期間の根拠を示すために使用される。

２５℃／相対湿度６０％における保存の間の本発明の医薬組成物中のＡＦＰ-ＰＭＡ量の月間増加率は、組成物中のレゴラフェニブの量に基づく重量で月当たり、０．００１５％以下、つまり０．０００１％から最大０．００１５％まで、好ましくは０．００１％以下、つまり０．０００１％から最大０．００１％までである。

３０℃／相対湿度７５％における保存の間の本発明の医薬組成物中のＡＦＰ-ＰＭＡ量の月間増加率は、組成物中のレゴラフェニブの量に基づく重量で月当たり、０．００３０％以下、つまり０．０００１％から最大０．００３０％まで、好ましくは０．００２５％以下、つまり０．０００１％から最大０．００２５％までである。

驚いたことに、本発明の医薬組成物の保存の間の、副生物好ましくは４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドの生成は、本発明の医薬組成物が分子篩と共存して包装（ｃｏ‐ｐａｃｋｅｄ）されるとき、シリカゲルのような他の乾燥剤と共存して包装されるときよりも少ない。

製造プロセス（被覆）
本発明の医薬組成物には、限定されるものではないが、顆粒剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸薬、融液分散体または固体分散体、好ましくは錠剤、固体分散体、ペレット剤および顆粒剤、最も好ましくは錠剤が含まれ、例えば、ＷＯ ２００６／０２６５００に記載されている、医薬組成物製造の技術分野で既知の方法に従って調製され得る。

レゴラフェニブを含む本発明の医薬組成物は、錠剤が好ましいが、出口の雰囲気温度が４２℃以下、例えば２０℃ないし４２℃、好ましくは４０℃以下、例えば３０℃ないし４０℃、最も好ましくは３８℃以下、例えば３２℃ないし３８℃である条件下に、レボルパンまたは多孔型ドラム式コーティング機の中で被覆液を医薬組成物の上にスプレーするような、当該技術分野で既知の方法に従って被覆される。被覆材を溶解または分散するための被覆ステップにおいて使用される溶媒／ビヒクルは、水性溶媒／ビヒクル、好ましくは水である。

本発明のもう一つのテーマは、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩、またはその多形、好ましくはレゴラフェニブを含む医薬組成物であり、ここで該医薬組成物は被覆層によって被覆されており、ここで該被覆層は被覆プロセスによって取得可能または取得され、ここで該被覆プロセスにおける出口の雰囲気温度は、４２℃以下、例えば２０℃ないし４２℃、好ましくは４０℃以下、例えば３０℃ないし４０℃、最も好ましくは３８℃以下、例えば３２℃ないし３８℃であり、該被覆ステップにおいて使用される溶媒／ビヒクルは水性溶媒／ビヒクル、好ましくは水である。

ポリビニルアルコールに基づくポリマーを含む被覆材による被覆ステップは、被覆材、例えばオパドライ（登録商標）ＩＩ８５Ｇ３５２９４桃色、オパドライ（登録商標）ＩＩ８５Ｇ２５４５７赤色、オパドライ（登録商標）ＩＩ８５Ｇ２３６６５橙色を、溶媒／ビヒクル例えば水に均一に溶解または分散することによって行い得る。別の方法として該被覆材は、個々の成分から調製され得る。該被覆液は、それから多孔型ドラム式コーティング機の中で、本発明の医薬組成物、例えば錠剤の上にスプレーされる。

驚いたことには、良好な被覆結果が低い被覆温度、すなわち出口の雰囲気温度が４２℃以下、例えば２０℃ないし４２℃、好ましくは４０℃以下、例えば３０℃ないし４０℃、最も好ましくは３８℃以下、例えば３２℃ないし３８℃において獲得し得る。

驚いたことには、本発明の未被覆から最終の被覆医薬組成物までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）の量は、レゴラフェニブの量に基づく重量で、わずか０．０００５から０．００３０％まで、好ましくは０．０００５から０．００２０％まで増加するにすぎない。

従って本発明のもう一つの態様は、レゴラフェニブを含む未被覆の医薬組成物、好ましくは錠剤を製造するためのプロセスであって、ここで未被覆の医薬組成物ないし最終の被覆医薬組成物までの４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）の該量がレゴラフェニブの量に基づく重量で、わずか０．０００５から０．００３０％まで、好ましくは０．０００５から０．００２０％まで増加するにすぎない前記プロセスである。

治療方法
本発明は、また哺乳動物の異常増殖疾患を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。この方法は、ヒトを含み必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその組成物の、該疾患を治療するために有効である量を投与することを含む。異常増殖疾患には、限定されるものではないが、例えば、乳癌、気道腫瘍、脳癌、生殖器癌、消化器癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌およびその遠隔転移癌等の充実性腫瘍が含まれる。これらの疾患には、またリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。

乳癌の例には、限定されるものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれる。

気道腫瘍の例には、限定されるものではないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜胚芽腫が含まれる。

脳癌の例には、限定されるものではないが、幹神経膠腫および視床下部膠腫、小脳星状細胞腫および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍が含まれる。

***の腫瘍には、限定されるものではないが、前立腺癌および精巣腫瘍が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、限定されるものではないが、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮肉腫が含まれる。

消化器の腫瘍には、限定されるものではないが、肛門癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵癌、直腸癌、小腸癌および唾液腺癌が含まれる。

大腸癌が優先される。

また消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）も優先される。

尿管の腫瘍には、限定されるものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌および尿道癌が含まれる。

眼の癌には、限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。

肝癌の例には、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層状型幹細胞癌または非繊維層状型細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混在幹細胞胆管癌が含まれる。

肝細胞癌が優先される。

皮膚癌には、限定されるものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。

頭部癌には、限定されるものでないが、喉頭癌／下咽頭癌／上咽頭癌／中咽頭癌および***癌および口腔癌が含まれる。

リンパ腫には、限定されるものではないが、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病および中央神経系のリンパ腫が含まれる。

肉腫には、限定されるものではないが、軟部肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれる。

白血病には、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。

これらの疾患は、ヒトにおいて十分に特性づけられてきたが、しかし他の哺乳動物においても同様の病因をともなって存在しており、本発明の医薬組成物を投与することによって治療し得る。

異常増殖疾患の治療にとって有用な化合物を評価するための既知の標準的実験技術に基づいて、哺乳動物における上記の疾患の治療の確定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの疾患を治療するために使用される既知の薬剤の結果との比較によって、本発明の医薬組成物の有効な投与量が各所望の効能を有する治療のために容易に決定し得る。これらの疾患の一つの治療において投与される活性成分の量は、用いられる個別の化合物および投与単位、投与方法、治療患者の治療期間、年齢、性別および治療疾患の特徴と程度等といった理由により大幅に変動し得る。

本発明は、前記の疾患の治療用医薬組成物の調製のための、本発明の化合物の使用をさらに提供する。

他の医薬品との組合せ
本発明の化合物は、単独の医薬品としてまたは、その組合せが許容できない有害作用を引き起こさない一または複数の医薬品と組合せて投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知の抗異常増殖薬または他の効能の薬剤等と、ならびに混合物および混合物の組合せ物と組合せ得る。

本組成物に添加され得る任意選択的な抗異常増殖薬には、限定されるものではないが、本明細書で参照することにより援用される、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６）の癌化学療法薬物計画に記載されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５‐フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６‐メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトジン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン等が含まれる。

本発明の化合物と共に使用するために適した他の抗異常増殖薬には、限定されるものではないが、本明細書で参照することにより援用される、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（薬物療法学の薬理学的基礎）（第九版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆら、ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ刊、１２２５‐１２８７ページ、（１９９６年）」において、新生物疾患の治療において使用が一般に認められているこれらの化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ‐アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５‐アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２´，２´‐ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５‐フルオロデオキシウリジン、５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンリン酸エステル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ‐ホスホノアセチル‐Ｌ‐アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビン等が含まれる。

本発明の組成物と共に使用するために適した他の抗異常増殖薬には、限定されるものではないが、他の抗癌剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが含まれる。

一般的に、前述の本発明の組合せ物の使用は：
（１）腫瘍の増殖を減少する上でまたは腫瘍を根絶する上で、どちらか一方の薬剤単独の投与と比較して、より良好な効果をもたらすために、
（２）投与される化学療法薬剤のより少ない投与を提供するために、
（３）単一薬剤による化学療法およびいくつかの他の組合せの治療において観察されるよりも少ない有害な薬理学的合併症を有する、患者において十分に耐えられる化学療法剤による治療を提供するために、
（４）哺乳動物、とくにヒトにおける広いスペクトルの種々の癌型の治療を提供するために、
（５）治療患者の間での、高い奏効率を提供するために、
（６）治療患者の間での、標準的な化学療法剤による治療と比較してより長い生存期間を提供するために、
（７）腫瘍進行に対しより長期間を提供するために、および／または
（８）他の癌治療剤の組合せが拮抗作用を生じる実例と比較して、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同程度の良好な効果および耐用性の結果を得るために、役立つ。

「組合せ」とは、本発明の目的において、それらが同じ疾病の予防または治療に用いられる限り、すべての成分を含む剤形（いわゆる一定割合の組合せ）、および互いに分離した成分を含むコンビネーションパックのみならず、また同時にまたは経時的に投与される成分をも意味する。

本明細書で示される本発明の精神または範囲を逸脱することなく、変更および修正が本発明に対し成されることは、当業者にとって明らかであろう。

上下において引用されるすべての出版物、出願および特許は、本明細書で参照することにより援用される。

重量のデータは、他に明記しない限り、重量パーセンテージであり、部は重量部である。

［実施例］
［実施例１］
レゴラフェニブを含む被覆錠剤
ａ）固体
アセトン４．８０ｋｇおよびエタノール１．２０ｋｇの混合液中にレゴラフェニブ一水和物０．４１５ｋｇ（レゴラフェニブ０．４０ｋｇに相当）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ２５）１．６０ｋｇの溶液を調製した。流動層減圧造粒機を使用して、この溶液をクロスカルメロース１．００ｋｇおよび微結晶セルロース１．００ｋｇからなる紛体層の上に温度６０〜７０℃でスプレーした。

ｂ）打錠
ステップａ）の顆粒は、ローラー圧縮し、３．１５ｍｍおよび１．０ｍｍの篩にかけた。その後圧縮した顆粒は、クロスカメロースナトリウム０．５４ｋｇ、コロイド状無水シリカ０．０２４０ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．０３６０ｋｇと混合した。打錠の準備のできたこの混合物は、ロータリー式錠剤機でレゴラフェニブ２０ｍｇおよび４０ｍｇを含む錠剤に圧縮した。

ｃ）被膜の被覆
２０ｍｇ錠剤の被覆のために、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ３５２９４桃色０．１６０ｋｇを水０．６４０ｋｇに均一に分散した。４０ｍｇ錠剤の被覆のために、オパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ３５２９４桃色０．１２０ｋｇを水０．４８０ｋｇに均一に分散した。これらの被覆懸濁液は、ステップｂ）のそれぞれの２０ｍｇ、４０ｍｇの錠剤の上に、多孔型ドラム式コーティング機内、出口の雰囲気温度３５℃でスプレーした。被覆プロセスは、滑面の均等に被覆された錠剤をもたらした。被覆の欠陥は観察されなかった。

市販のオパドライ（登録商標）ＩＩ ８５Ｇ３５２９４桃色は、ポリビニルアルコール（部分加水分解物）［重量で混合物全体の４４％］、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ３３５０）［重量で混合物全体の１２．４％］、レシチン（大豆）、酸化鉄、二酸化チタンおよびタルクを含む。

実施例１の製剤は、また異なるすなわち大規模なスケールでも製造された。成分の割合および装置の操作原則は同じであった。

［実施例Ａ］
比較のためのレゴラフェニブを含むＨＰＭＣに基づく被覆錠剤
実施例１（ａ‐ｂ）に記載された通り製造された未被覆錠剤と等価の錠剤コアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく被覆懸濁液（ＨＰＭＣ １５ｃＰ ７２０ｇ、ＰＥＧ ３３５０ ２４．０ｇ、二酸化チタン ２３．３ｇ、赤色酸化鉄 ０．７２ｇ、水 １４８０ｇ）により出口の雰囲気温度６０℃で被覆した。

試験結果
実施例１と実施例Ａの比較
分解産物４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド）（ＡＦＰ‐ＰＭＡ）は、ステップｂ）後の実施例１の未被覆錠剤中にレゴラフェニブの量に基づいて重量で０．００４２％の量が検出された。実施例１の最終ステップｃ）後にＡＦＰ‐ＰＭＡは、実施例１の未被覆錠剤中にレゴラフェニブの量に基づいて重量で０．００５０％の量が検出された。ＡＦＰ‐ＰＭＡの量は、わずか０．０００８％だけ増加した。

大規模に製造された本発明の錠剤および被覆錠剤を調査したときに、同様の増加率が観察された。

ＡＦＰ‐ＰＭＡは、比較の実施例Ａで使用された未被覆の錠剤中にレゴラフェニブの量に基づいて重量で０．００２４％の量が検出された。被覆（ＨＰＭＣに基づく被覆）後にＡＦＰ‐ＰＭＡは、実施例Ａの被覆錠剤中にレゴラフェニブの量に基づいて重量で０．００７８％の量が検出された。ＡＦＰ‐ＰＭＦの量は、０．００５４％だけ増加した。

実施例１の保存安定性
実施例１の被覆錠剤は、分子篩（ＣＡＮ ＴＲＩ‐ＳＯＲＢ（登録商標）４Ａ、３ｇ、Ｓｕｅｄ‐Ｃｈｅｍｉｅ）と共にａ）２５℃、相対湿度６０％、およびｂ）３０℃、相対湿度７５％でＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに包装した。

同様に、実施例１の被覆錠剤は、シリカゲル（ＣＡＮ ＳＯＲＢ‐ＩＴ（登録商標）３ｇ、Ｓｕｅｄ‐Ｃｈｅｍｉｅ）と共にａ）２５℃、相対湿度６０％、およびｂ）３０℃、相対湿度７５％でＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに包装した。

双方の安定性検討の結果は、表３に示す。ＡＦＰ‐ＰＭＡの量におけるほぼ直線的な増加が、すべての検討において観察された。そこで安定性の結果は、３０か月までの期間にわたり数バッチに関し測定された平均月間増加率で示した。

それぞれのバッチの保存可能期間の終わりに、レゴラフェニブを含む被覆錠剤中に存在するＡＦＰ‐ＰＭＡの実際の量は、出荷試験時に被覆錠剤中に存在する初めの量に、それぞれの月々の増加量を加えることによって推定され得る。同様に、ある気候帯において乾燥剤と共にボトルに包装される製品の保存可能期間も推定し得る。

Claims (18)

1. レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩、またはその多形と、少なくとも一の薬剤的に許容可能な賦形剤とを含み、
   ポリビニルアルコールに基づくポリマーと任意に一または複数の薬剤的に許容可能なさらなる賦形剤とを含む被覆剤によって被覆されている、医薬組成物であって、
   前記代謝産物は、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド １‐オキシド、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］‐Ｎ‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］ピリジン‐２‐カルボキサミドまたは４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］ピリジン‐２‐カルボキサミド １‐オキシドである、医薬組成物。
2. 錠剤である請求項１に記載の医薬組成物。
3. 即時放出錠剤である請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 該ポリビニルアルコールに基づくポリマーが加水分解ポリビニルアルコールポリマー、部分加水分解ポリビニルアルコールポリマー、エステル化ポリビニルアルコールポリマー、前記ポリマーとポリエチレングリコールとの共重合体、またはそれらの混合物である、請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 該ポリビニルアルコールに基づくポリマーが、部分加水分解ポリビニルアルコールポリマーである請求項４に記載の医薬組成物。
6. 該ポリビニルアルコールに基づくポリマーが、重量で被覆剤全体の３０ないし７０％の量で存在する請求項１ないし５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 該被覆剤が、可塑剤としてポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセリン、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、グリセリントリオレート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、三酢酸グリセリン、ステアリン酸、中鎖トリグリセリドまたはその混合物を含む、請求項１ないし６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 該可塑剤がポリエチレングリコールである請求項７に記載の医薬組成物。
9. 該可塑剤が重量で被覆剤全体の５ないし３０％の量である請求項７または８に記載の医薬組成物。
10. レゴラフェニブを含む固体分散体を含む、請求項１ないし９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. アモルファス状態のレゴラフェニブと薬剤的に許容可能なマトリックスとを含み、
    該マトリックスが、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリアルキレングリコール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール／酢酸ビニル共重合体、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプン、タンパク質、ショ糖、乳糖、果糖、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β‐シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはその混合物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. レゴラフェニブと該マトリックス剤とを、１：０．５ないし１：２０の重量比で含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
13. レゴラフェニブと、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースとを含む、請求項１０ないし１２のいずれかに記載の医薬組成物。
14. レゴラフェニブと、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースの合計とを、１：０．５ないし１：２０の重量比で含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. ４‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドの量が、レゴラフェニブの量に基づいて重量で０．１００％以下である、レゴラフェニブを含む、請求項１ないし１４のいずれかに記載の被膜被覆医薬組成物。
16. 分子篩と、レゴラフェニブを含む請求項１ないし１５のいずれかに記載の医薬組成物とを含有する容器。
17. レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和化合物、代謝産物または薬剤的に許容可能な塩、またはその多形、好ましくはレゴラフェニブを含み、被覆剤で被覆されている、請求項１ないし１５のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、該医薬組成物は、４２℃以下である出口雰囲気温度で該被覆剤により被覆する被覆プロセスにより獲得され、
    前記代謝産物は、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミド １‐オキシド、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］‐Ｎ‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド、４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］ピリジン‐２‐カルボキサミドまたは４‐［４‐（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）‐３‐フルオロフェノキシ］ピリジン‐２‐カルボキサミド １‐オキシドである、医薬組成物の製造方法。
18. レゴラフェニブを含む、請求項１ないし１５のいずれかに記載の被膜被覆医薬組成物の製造方法であって、
    被覆液がパンコーティング機または多孔型ドラム式コーティング機の中で該医薬組成物の上にスプレーされ、かつ該被覆の間の出口雰囲気温度が４２℃以下である、製造方法。