JP6426195B2 - Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof - Google Patents

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Description

本発明は、増殖性疾患及び癌や黄斑変性症などの血管新生に関連する疾患を含む疾患を治療するために有用な治療用化合物の結晶形態に関する。   The present invention relates to crystalline forms of the therapeutic compounds useful for treating diseases including proliferative diseases and diseases associated with angiogenesis such as cancer and macular degeneration.

増殖因子は、血管新生、リンパ管、及び脈管において重要な役割を果たしている。増殖因子は、胚発生、創傷治癒、及び雌の生殖機能のいくつかの側面を含む種々のプロセスにおける血管新生を調節する。望ましくない又は病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫含む疾患と関連している（非特許文献１）。血管新生眼疾患は、先進国で不可逆的な失明の主要な原因を示す。米国では、例えば、未熟児、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性症の網膜症は、それぞれ、乳児、労働年齢の成人及び高齢者における失明の主な原因である。これらの症状の治療で血管新生を阻害（抑制）するための試みがなされている（非特許文献２）。   Growth factors play an important role in angiogenesis, lymphatic vessels, and vessels. Growth factors regulate angiogenesis in a variety of processes, including embryonic development, wound healing, and several aspects of female reproductive function. Undesirable or pathological angiogenesis is associated with diseases including diabetic retinopathy, psoriasis, cancer, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma and hemangiomas (Non-patent Document 1). Neovascular eye disease represents a major cause of irreversible blindness in developed countries. In the United States, for example, premature infants, diabetic retinopathy and retinopathy of age-related macular degeneration are the main causes of blindness in infants, adults of working age and the elderly, respectively. Attempts have been made to inhibit (suppress) angiogenesis by treating these conditions (Non-patent Document 2).

Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １６： ５７ ６６； Ｆｏｌｋｍａｎ， １９９５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １： ２７ ３１Fan et al. , 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57 66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27 31 Ｒ． Ｒｏｓｋｏｓｋｉ Ｊｒ．， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ６２ （２００７）， １７９−２１３R. Roskoski Jr. , Critical Reviews in Oncology / Hematology, 62 (2007), 179-213

したがって、増殖因子の異常なシグナル伝達（シグナリング）に関連する疾患の治療、並びに癌、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症のような血管新生に関連する疾患用の新たな治療用化合物が必要とされている。   Thus, there is a need for the treatment of diseases associated with abnormal signaling of growth factors (signaling) and new therapeutic compounds for diseases associated with angiogenesis such as cancer, macular degeneration and diabetic retinopathy. ing.

１つの側面において、本発明は本明細書において化合物５と称する以下に示される化合物である、４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの結晶形態に関する。
（化合物５） In one aspect, the invention is a compound shown below, herein referred to as compound 5, 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) 6-methoxyquinazoline-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one relates to a crystalline form of the compound.
(Compound 5)

１つの実施形態において、本発明は、結晶形態ＩＩである上記の化合物５の４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンである。ある実施形態において、その結晶形態は、約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩである。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．５９、１０．２１、１２．６７、１３．１５、１５．４７、１８．７６及び２３．１７±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．４１、８．６６、６．９８、６．７３、５．７２、４．７３及び３．８４±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．２４、１４．０８、１６．２４、２０．７１、２６．９８及び２８．５０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１４．１５、６．２８、５．４５、４．２９、３．３０及び３．１３±０．２Åでのピークを更に有する。   In one embodiment, the present invention provides 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxy of compound 5 as described above in crystalline Form II) Quinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one. In certain embodiments, the crystalline form is about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± 0.2 degrees two-theta or 10.47, 8 at d-spacings. Crystalline Form II having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at .36, 5.93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å. In a further embodiment, crystalline form II has an XRPD pattern of about 6.59, 10.21, 12.67, 13.15, 15.47, 18.76 and 23.17 ± 0.2 degrees two-theta or an interplanar spacing It further has peaks at 13.41, 8.66, 6.98, 6.73, 5.72, 4.73 and 3.84 ± 0.2 Å for d. In a further embodiment, Crystalline Form II has an XRPD pattern of about 14.24, 16.08, 16.24, 20.71, 26.98 and 28.50 ± 0.2 degrees two-theta or a 14. d spacing. It further has peaks at 15, 6.28, 5.45, 4.29, 3.30 and 3.13 ± 0.2 Å.

１つの実施形態において、本発明は、４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの結晶形態ＩＩＩを提供する。ある実施形態において、その結晶形態は、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態ＩＩＩである。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．７６、１３．４５、１６．４５、１７．０８、１７．７２、２４．５７、２５．５６及び２６．７４±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．０７、６．５８、５．３８、５．１９、５．００、３．６２、３．４８及び３．３３±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約１２．２９、２０．２１、２１．０６、２７．１１及び３０．０７±０．２度２θ又は面間隔ｄで７．２０、４．３９、４．２１、３．２９及び２．９７±０．２Åでのピークを更に有する。   In one embodiment, the present invention provides 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazoline-7-yl) oxy) -1 Provided is a crystalline Form III of (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one. In an embodiment, the crystalline form is about 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two-theta or 9.21, 8 at a spacing d Crystalline Form III having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at .46, 4.60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å. In a further embodiment, crystalline form III has an XRPD pattern of about 6.76, 13.45, 16.45, 17.08, 17.72, 24.57, 25.56 and 26.74 ± 0.2 degrees It further has peaks at 13.07, 6.58, 5.38, 5.19, 5.00, 3.62, 3.48 and 3.33 ± 0.2 Å at 2θ or d spacing. In a further embodiment, Crystalline Form III has an XRPD pattern of about 7.29 with an XRPD pattern of about 12.29, 20.21, 21.06, 27.11 and 30.07 ± 0.2 degrees 2-theta or d-spacing. It further has peaks at 39, 4.21, 3.29 and 2.97 ± 0.2 Å.

１つの側面において、本発明は、結晶形態ＩＩである下記の化学式で表される化合物に関する。
In one aspect, the present invention relates to a compound represented by the following chemical formula, which is in crystalline form II.

他の側面において、本発明は、下記の化学式で表される化合物の結晶形態に関する。その結晶形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する、結晶形態ＩＩである。
In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound represented by the following chemical formula. Its crystalline form has a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern of about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± 0.2 degrees two-theta or 10 at a spacing d Crystalline Form II, with peaks at .47, 8.36, 5.93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å.

他の実施形態において、本発明は、結晶形態ＩＩＩである下記の化学式で表される化合物に関する。
In another embodiment, the present invention is directed to a compound represented by the following chemical formula that is crystalline form III.

他の実施形態において、本発明は、下記の化学式で表される化合物の結晶形態に関する。その結晶形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は間隔ｄが９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有する、結晶形態ＩＩＩである。
In another embodiment, the present invention relates to a crystalline form of the compound represented by the following chemical formula. Its crystalline form has a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern of approximately 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two theta or a spacing d of 9. 21 is crystal form III with peaks at 8.46, 4.60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å.

他の側面において、本発明は、化合物５の結晶形態の調製工程に関する。ある実施形態において、本発明は、化合物５の結晶形態ＩＩの調製方法に関する。追加的実施形態において、結晶形態ＩＩの調製方法は、水中で化合物５（即ち４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オン）の懸濁液を攪拌する工程と、懸濁液から化合物５の結晶形態ＩＩを単離する工程と、を含む。さらなる実施形態において、得られた結晶形態ＩＩのナノ粒子は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．５９、１０．２１、１２．６７、１３．１５、１５．４７、１８．７６及び２３．１７±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．４１、８．６６、６．９８、６．７３、５．７２、４．７３及び３．８４±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．２４、１４．０８、１６．２４、２０．７１、２６．９８及び２８．５０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１４．１５、６．２８、５．４５、４．２９、３．３０及び３．１３±０．２Åでのピークを更に有する。   In another aspect, the invention relates to a process for the preparation of a crystalline form of Compound 5. In certain embodiments, the present invention relates to a method of preparing crystalline form II of compound 5. In an additional embodiment, the method of preparing crystalline form II comprises compound 5 (ie 4-((4-fluoro (2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxy) in water Stirring a suspension of quinazoline-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one); Isolating the crystalline form II of compound 5. In a further embodiment, the obtained crystalline form II nanoparticles have a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern of about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ±. It has peaks at 10.47, 8.36, 5.93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å at 0.2 degrees 2θ or d spacing. In a further embodiment, crystalline form II has an XRPD pattern of about 6.59, 10.21, 12.67, 13.15, 15.47, 18.76 and 23.17 ± 0.2 degrees two-theta or an interplanar spacing It further has peaks at 13.41, 8.66, 6.98, 6.73, 5.72, 4.73 and 3.84 ± 0.2 Å for d. In a further embodiment, Crystalline Form II has an XRPD pattern of about 14.24, 16.08, 16.24, 20.71, 26.98 and 28.50 ± 0.2 degrees two-theta or a 14. d spacing. It further has peaks at 15, 6.28, 5.45, 4.29, 3.30 and 3.13 ± 0.2 Å.

他の実施形態において、本発明は、化合物５の結晶形態ＩＩＩの調製方法に関する。ある実施形態において、結晶形態ＩＩＩの調製方法は、その化合物の結晶形態ＩＩＩのナノ粒子を得るために、化合物５（即ち４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−ｌ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オン）の結晶形態Ｉ及び非イオン性界面活性剤を含む水性スラリーをウエットミルすることを含む。ある実施形態において、得られる結晶形態ＩＩＩは、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、約６．７６、１３．４５、１６．４５、１７．０８、１７．７２、２４．５７、２５．５６及び２６．７４±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．０７、６．５８、５．３８、５．１９、５．００、３．６２、３．４８及び３．３３±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、約１２．２９、２０．２１、２１．０６、２７．１１及び３０．０７±０．２度２θ又は面間隔ｄで７．２０、４．３９、４．２１、３．２９及び２．９７±０．２Åでのピークを更に有する。   In another embodiment, the present invention relates to a method of preparing crystalline form III of compound 5. In certain embodiments, the method of preparing crystalline form III comprises compound 5 (ie 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-lH-indole) to obtain nanoparticles of crystalline form III of the compound. Crystal form of (5-yl) oxy) -6-methoxyquinazoline-7-yl) oxy) -l- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-l-one) Wet milling an aqueous slurry comprising I and a nonionic surfactant. In certain embodiments, the resulting crystalline form III has 9.21 at about 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two-theta or d-spacing. , 8.46, 4.60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å with the XRPD pattern. In a further embodiment, the XRPD pattern of crystalline form III is at about 6.76, 13.45, 16.45, 17.08, 17.72, 24.57, 25.56 and 26.74 ± 0.2 degrees It further has peaks at 13.07, 6.58, 5.38, 5.19, 5.00, 3.62, 3.48 and 3.33 ± 0.2 Å at 2θ or d spacing. In a further embodiment, the XRPD pattern of crystalline form III is at about 12.29, 20.21, 21.06, 27.11 and 30.07 ± 0.2 degrees two theta or 7.20 with d spacings. It further has peaks at 39, 4.21, 3.29 and 2.97 ± 0.2 Å.

さらに他の側面において、本発明は、増殖性疾患、眼疾患、皮膚の疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、自己炎症性疾患及び代謝性疾患を含む疾患を治療するための、化合物５の結晶形態を含む医薬組成物及びキットに関する。さらなる側面において、本発明は、増殖因子のシグナリングの阻害（抑制）を研究するため、及び／又は増殖性疾患、眼疾患、皮膚の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患及び代謝性疾患を治療及び／又は予防するための化合物５の結晶形態の使用方法を提供する。ある特定の側面において、化合物５の結晶形態は、血管新生に関連する疾患を治療するために用いられる。   In yet another aspect, the invention relates to a compound 5 for treating diseases including proliferative diseases, eye diseases, skin diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, autoinflammatory diseases and metabolic diseases. The present invention relates to pharmaceutical compositions and kits comprising crystalline forms. In a further aspect, the present invention is to study the inhibition (suppression) of growth factor signaling and / or proliferative diseases, ocular diseases, skin diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, autoinflammatory diseases and metabolism Provided is a method of using a crystalline form of Compound 5 to treat and / or prevent sexual disorders. In certain aspects, the crystalline form of Compound 5 is used to treat a disease associated with angiogenesis.

他の側面において、本発明は化合物５の結晶形態を含む医薬組成物を提供し、その医薬組成物は薬学的に許容可能な担体を選択的に含む。ある実施形態において、医薬組成物は治療上の有効量の化合物５の結晶形態を含む。ある実施形態において、医薬組成物は、治療を必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び／又は眼疾患（例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び手術後の炎症）を治療するのに有用でありうる。医薬組成物は、対象内又は細胞内の増殖因子の異常な血管新生及び／又は異常なシグナリングを阻害するのにも有用でありうる。   In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of Compound 5, wherein the pharmaceutical composition optionally comprises a pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a crystalline form of Compound 5. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a proliferative disorder (eg, cancer, benign neoplasm, inflammatory disorder, autoimmune disorder) and / or an ocular disorder (eg, macular degeneration, glaucoma, It may be useful to treat diabetic retinopathy, retinoblastoma, edema, uveitis, dry eye, blepharitis, and post-operative inflammation. The pharmaceutical composition may also be useful to inhibit aberrant angiogenesis and / or aberrant signaling of growth factors in a subject or in cells.

ある実施形態において、化合物５の結晶形態は、多くの外部からの対象（例えば、微生物、微粒子、ほこり）を捕獲する粘弾性及び接着性物質である粘液（例えば、眼、気道、胃腸管、尿生殖路）を有する対象の組織に送達することを意図し得る。粘液中に固定化された化合物又は粒子は、粘液クリアランス機構によって急速除去される。従って、それらは意図する治療効果を効果的に提供できない。これらの組織では、化合物が効果を発揮するためには、急速な粘液の貫通及び／又は粘液クリアランス機構の回避をしなければならない。したがって、粘膜付着性を低減するために、粘膜付着性化合物を修飾する又は化合物を含む粒子をコーティングで改変すること、及び化合物の粒子の大きさを低減することが、効率的な送達と治療効果を可能にし得る。   In certain embodiments, the crystalline form of Compound 5 is a visco-elastic and adhesive substance, mucus (eg, eye, airway, gastrointestinal tract, urine) that captures many external subjects (eg, microbes, particulates, dust) It may be intended to be delivered to a subject's tissue having a reproductive tract). Compounds or particles immobilized in mucus are rapidly removed by the mucus clearance mechanism. Thus, they can not effectively provide the intended therapeutic effect. In these tissues, rapid mucous penetration and / or mucus clearance mechanisms must be avoided for the compound to be effective. Thus, to reduce mucoadhesion, modifying the mucoadhesive compound or modifying the particles containing the compound with a coating, and reducing the particle size of the compound, is an efficient delivery and therapeutic effect May be possible.

本発明の１つの側面において、本発明の化合物５の結晶形態は、粘液を有する対象の組織（例えば、眼、気道、胃腸管、尿生殖路）に投与（例えば、塗布、吸入、注入）するのに適した、粘液貫通性粒子又は粘液貫通性結晶（合わせて「ＭＰＰ」という。）に製剤される。ある実施形態において、化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）を含む粒子は粘液貫通性である。ＭＰＰは、コアを取り巻くコーティングを含みうる。コアは主に化合物５の結晶形態を含みうる。あるいはコアは、ポリマー中に閉じ込められた化合物５の結晶形態を含むポリマーコアでありうる。ある実施形態において、ＭＰＰはナノ粒子（例えば、少なくとも約１０ｎｍで約１μｍ未満の平均直径を有する粒子）である。ＭＰＰは、薬剤を対象に送達するのに有用でありうる。ある実施形態において、ＭＰＰは対象の粘液内に又は粘液を介して化合物５の結晶形態を送達することができる。   In one aspect of the invention, a crystalline form of Compound 5 of the invention is administered (eg, applied, inhaled, infused) to a tissue of a subject having mucus (eg, eyes, respiratory tract, gastrointestinal tract, urogenital tract) Are formulated into mucous penetrating particles or mucous penetrating crystals (collectively referred to as "MPP"). In certain embodiments, particles comprising a crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline form III) are mucous penetrating. The MPP may include a coating surrounding the core. The core may mainly comprise the crystalline form of compound 5. Alternatively, the core may be a polymer core comprising a crystalline form of Compound 5 entrapped in a polymer. In certain embodiments, the MPPs are nanoparticles (eg, particles having an average diameter of at least about 10 nm and less than about 1 μm). MPP may be useful for delivering a drug to a subject. In certain embodiments, the MPP can deliver the crystalline form of Compound 5 in or via the mucus of a subject.

他の側面において、本発明は、化合物５の結晶形態を含む粒子を含む医薬組成物である。１つの実施形態において、その粒子は化合物５の結晶形態ＩＩＩを含む。他の実施形態において、粒子は化合物５の結晶形態ＩＩを含む。ある実施形態において、医薬組成物は対象に化合物５の結晶形態を送達するのに有用である。   In another aspect, the invention is a pharmaceutical composition comprising particles comprising a crystalline form of Compound 5. In one embodiment, the particle comprises crystalline Form III of Compound 5. In another embodiment, the particle comprises crystalline form II of compound 5. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is useful for delivering a crystalline form of Compound 5 to a subject.

本発明の他の側面において、本発明は、（ｉ）化合物５の結晶形態を含むコア、及び（ｉｉ）コアを取り囲む表面改変剤のコーティング、を含む複数の粒子を含む医薬組成物であって、その表面改変剤は、コアの外表面にｎｍ２あたりの表面改変剤の密度が少なくとも０．０１であるように存在し、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を任意に含む。ある実施形態において、表面改変剤は、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構造を持つトリブロックコポリマーである。ある側面において、トリブロックコポリマーは、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）又はポロキサマーである。他の側面において、表面改変剤はポリ（ビニルアルコール）又はポリソルベートである。１つの好ましい側面において、コアは化合物５の結晶形態ＩＩＩを含む。他の実施形態において、コアは化合物５の結晶形態ＩＩを含む。 In another aspect of the invention, the invention is a pharmaceutical composition comprising a plurality of particles comprising (i) a core comprising a crystalline form of Compound 5 and (ii) a coating of a surface modifying agent surrounding the core. The surface-modifying agent is present on the outer surface of the core such that the density of surface-modifying agent per nm 2 is at least 0.01, and optionally comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient. In one embodiment, the surface modifying agent is a triblock copolymer having a (hydrophilic block)-(hydrophobic block)-(hydrophilic block) structure. In one aspect, the triblock copolymer is Pluronic (PLURONIC) or a poloxamer. In another aspect, the surface modifier is poly (vinyl alcohol) or polysorbate. In one preferred aspect, the core comprises crystalline form III of compound 5. In another embodiment, the core comprises crystalline form II of compound 5.

ある実施形態において、化合物、粒子、又は医薬組成物は粘液を貫通するように製剤される。   In certain embodiments, the compound, particles, or pharmaceutical composition is formulated to penetrate mucus.

本発明の他の側面は、治療及び／又は予防を必要とする対象の異常な血管新生に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。   Another aspect of the present invention relates to a method of treating and / or preventing a disease associated with abnormal angiogenesis in a subject in need thereof.

本発明の他の側面は、治療及び／又は予防を必要とする対象における増殖因子シグナリング経路の異常シグナリングに関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。   Another aspect of the invention relates to a method of treating and / or preventing a disorder associated with abnormal signaling of growth factor signaling pathways in a subject in need thereof.

他の側面において、本発明は、血管新生の阻害を必要とする対象における血管新生を阻害する方法を提供する。   In another aspect, the invention provides a method of inhibiting angiogenesis in a subject in need thereof.

他の側面において、本発明は、対象又は細胞内の増殖因子シグナリング経路の異常なシグナリングを阻害する方法を提供する。ある実施形態において、増殖因子は血管新生と関連する。特定の実施形態において、増殖因子はＶＥＧＦである。   In another aspect, the invention provides methods for inhibiting aberrant signaling of growth factor signaling pathways in a subject or cell. In one embodiment, the growth factor is associated with angiogenesis. In a specific embodiment, the growth factor is VEGF.

本発明の方法は、有効量の本発明の化合物５の結晶形態又はその医薬組成物を対象に投与することを含む。疾患は、増殖性疾患、眼疾患、皮膚の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患及び代謝性疾患を含む。ある実施形態において、有効量は予防に有効な量である。   The method of the present invention comprises administering to the subject an effective amount of a crystalline form of Compound 5 of the present invention or a pharmaceutical composition thereof. The diseases include proliferative diseases, ocular diseases, diseases of the skin, inflammatory diseases, autoimmune diseases, autoinflammatory diseases and metabolic diseases. In certain embodiments, the effective amount is a prophylactically effective amount.

他の側面において、本発明は、化合物５の結晶形態を含むキットを提供する。本発明のキットは、化合物５の結晶形態又はその医薬組成物の１回の投与量又は複数回の投与量を含みうる。提供されるキットは、増殖性疾患、眼疾患、皮膚の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患及び代謝性疾患の治療に有用でありうる。ある実施形態において、本明細書に記載するキットは、治療及び／又は予防を必要とする対象の異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用でありうる。キットはまた、阻害を必要とする対象の異常な血管新生及び／又は増殖因子シグナリング経路の異常なシグナリングを阻害するのに有用でありうる。ある実施形態において、キットは化合物５の結晶形態を投与するための指示をさらに含む。キットは、その使用を記載したパッケージ情報もしくは対象又は健康管理者のための処方情報も含みうる。このような情報は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のような規制庁から要求されるであろう。キットは、化合物５の結晶形態又はその組成物を投与するための装置、例えば点眼のための滴化装置や非経口投与のためのシリンジを任意に含みうる。   In another aspect, the invention provides a kit comprising a crystalline form of Compound 5. The kit of the invention may comprise a crystalline form of Compound 5 or a single dose or multiple doses of the pharmaceutical composition. The provided kits may be useful for the treatment of proliferative diseases, eye diseases, skin diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, autoinflammatory diseases and metabolic diseases. In certain embodiments, the kits described herein are useful for the treatment and / or prevention of a disease associated with abnormal signaling of abnormal angiogenesis and / or growth factors in a subject in need of treatment and / or prevention. It can be. The kit may also be useful to inhibit aberrant signaling of aberrant angiogenesis and / or growth factor signaling pathways in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kit further comprises instructions for administering a crystalline form of Compound 5. The kit may also include packaging information describing its use or prescription information for the subject or a health care professional. Such information may be required from regulatory agencies such as the US Food and Drug Administration (FDA). The kit may optionally include a crystalline form of Compound 5 or a device for administering the composition, such as a dropper for eye drops and a syringe for parenteral administration.

本発明の１以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載されている。他の特徴、目的、及び本発明の利点は、詳細な説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになる。   The details of one or more embodiments of the invention are set forth herein. Other features, objects, and advantages of the invention will be apparent from the description, drawings, examples, and claims.

化合物５の結晶形態Ｉの典型的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。7 is a typical powder X-ray diffraction (XRPD) pattern of crystalline form I of compound 5. 化合物５の結晶形態ＩＩの典型的なＸＲＰＤパターンである。10 is a typical XRPD pattern of crystalline Form II of Compound 5. 化合物５の結晶形態ＩＩＩの典型的なＸＲＰＤパターンである。7 is a typical XRPD pattern of crystalline Form III of Compound 5.

定義
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下、より詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ７５版、内表紙に従い特定された。加えて、有機化学の一般原理並びに特定の官能基及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ， １９９９； Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１； Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； ａｎｄ Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ， Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８７に記載される。 Definitions Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. Chemical elements were identified according to the inner cover of the Periodic Table of Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edition. In addition, the general principles of organic chemistry and specific functional groups and reactivities can be found in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons , Inc. , New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. And Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のピーク位置を指すとき、「約」は±０．３、好ましくは±０．２、より好ましくは±０．１、より好ましくは±０．０５、さらにより好ましくは±０．０２であることを意味する。   When referring to the peak position of powder X-ray diffraction (XRPD), “about” is ± 0.3, preferably ± 0.2, more preferably ± 0.1, more preferably ± 0.05, still more preferably It means that it is ± 0.02.

他の定義
本願を通じて使用されるより一般的な用語は以下に定義される。 Other Definitions The more general terms used throughout this application are defined below.

“多形体”とは、化合物（又はその塩、水和物、溶媒和物）のある特定の結晶パッキング配列である結晶形態である。すべての多形体は、同じ元素構成を有する。異なる結晶形態は通常異なるＸ線回折パターン（例えばＸＲＰＤパターン）、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的若しくは電気的特性、安定性、及び／又は溶解性を示す。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他のファクターによりある１つの結晶形が支配的となる。化合物の異なる結晶形態を特徴付ける１つの方法は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析であり、これは当業者によく知られている。化合物の種々の多形体が異なる条件下での結晶化により調製されうる。本明細書で使用する“結晶形”又は“結晶形態”は、例えば特定のＸ線回折又はＸＲＰＤパターンといった、１以上の同定できる特徴を有する化合物の１つの特定の多形体である。   A "polymorph" is a crystalline form that is a particular crystalline packing sequence of a compound (or a salt, hydrate, solvate thereof). All polymorphs have the same elemental composition. Different crystal forms usually exhibit different X-ray diffraction patterns (e.g. XRPD patterns), infrared spectra, melting point, density, hardness, crystal form, optical or electrical properties, stability and / or solubility. Depending on the recrystallization solvent, the crystallization rate, the storage temperature, and other factors, one crystal form will predominate. One way of characterizing the different crystalline forms of the compound is powder X-ray diffraction (XRPD) analysis, which is well known to the person skilled in the art. Various polymorphs of the compound may be prepared by crystallization under different conditions. As used herein, "crystalline form" or "crystalline form" is one particular polymorph of a compound having one or more identifiable characteristics, such as a particular X-ray diffraction or XRPD pattern.

投与が意図されている“対象”は、限定されることなく、ヒト（すなわち、ある年齢層の男性又は女性、例えば、小児の対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人の対象（例えば、若者、中年又は高齢者））及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌといった商業関連の哺乳動物、並びに鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウといった商業関連の鳥類）を含む。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、発達のある段階での雄又は雌であってもよい。動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。特定の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、動物は魚である。“患者”は、疾患の治療を必要とするヒトの対象を意味する。   The "subjects" for which administration is intended are, without limitation, human (ie male or female of a certain age group, eg, pediatric subjects (eg, infants, children, adolescents) or adult subjects (eg, Adolescents, middle-aged or elderly)) and / or other non-human animals, eg mammals (eg primates (eg cynomolgus monkeys, rhesus monkeys)), cattle, pigs, horses, sheep, goats, cats and / or dogs And other commercially relevant mammals, as well as birds (eg, commercially relevant birds such as chickens, ducks, geese and / or turkeys) In certain embodiments, the animal is a mammal. The animal may be a transgenic animal or a genetically engineered animal In certain embodiments, the subject is a non-human animal It is. In certain embodiments, the animal is a fish. "Patient" refers to a human subject in need of treatment for disease.

本明細書で使用される“投与する”、“投与すること”又は“投与”の用語は、対象において又は対象に対して、本発明の化合物５（例えば、結晶形態ＩＩＩ又は結晶形態ＩＩ）又はその医薬組成物を移植し、吸収させ、摂取させ、注入し、吸入させ又は他の方法で導入することを意味する。   The terms "administer", "administering" or "administration" as used herein refer to a compound 5 of the invention (e.g. crystalline form III or crystalline form II) or to a subject or to a subject By implanted, absorbed, ingested, infused, inhaled or otherwise introduced the pharmaceutical composition.

本明細書で使用する場合、“治療”、“治療する”及び“治療すること”の用語は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転、緩和、遅延させ、又はその進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、治療は、進行している又は観察されている疾患の１又は２以上の徴候又は症状がみられた後に行われてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候又は症状の非存在下で行われ得る。例えば、治療は、症状の発生の前に（例えば、症状の履歴の観点及び／又は遺伝的又は他の感受性因子の観点において）、又は病原体への暴露の前に、感受性を有する対象に行われてもよい。治療はまた、例えば、再発を遅延又は防止するために、症状が解消した後、継続され得る。   As used herein, the terms “treatment”, “treat” and “treating” reverse, alleviate, delay or inhibit the progression of the diseases described herein. Means In some embodiments, treatment may be performed after one or more signs or symptoms of the disease being progressed or observed. In other embodiments, treatment may be performed in the absence of signs or symptoms of a disease. For example, treatment is given to a susceptible subject prior to the onset of symptoms (eg, in terms of history of symptoms and / or in terms of genetic or other susceptibility factors) or exposure to a pathogen May be Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example to delay or prevent a relapse.

本明細書で使用する場合、“状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）”、“疾患”及び“障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）”の用語は、互換的に使用される。   As used herein, the terms "condition", "disease" and "disorder" are used interchangeably.

本明細書に記載の化合物５の結晶形態の“有効量”は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量を表す。本技術分野の当業者によって理解されるように、本明細書に記載の化合物５の結晶形態の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物５の結晶形態の薬物動態、治療される状態、投与の様式並びに対象の年齢及び健康状態といった要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。例えば、癌の治療においては、本明細書に記載の化合物５の結晶形態の有効量は、腫瘍による負荷を低減し、もしくは腫瘍の成長又は拡がりを停止する。黄斑変性症の治療においては、本明細書に記載の化合物５の結晶形態の有効量は、視力を改善し、失明のリスクを低減し、又は中心視力の悪化を防止する。   An "effective amount" of the crystalline form of Compound 5 described herein represents an amount sufficient to elicit the desired biological response, ie, to treat the condition. As understood by one of ordinary skill in the art, an effective amount of the crystalline form of Compound 5 described herein is the desired biological endpoint, pharmacokinetics of the crystalline form of Compound 5, the condition being treated. May vary depending on such factors as the mode of administration and the age and health of the subject. Effective amounts include therapeutic and prophylactic treatment. For example, in the treatment of cancer, an effective amount of a crystalline form of Compound 5 as described herein reduces the burden on the tumor or stops the growth or spread of the tumor. In the treatment of macular degeneration, an effective amount of a crystalline form of Compound 5 as described herein improves vision, reduces the risk of blindness, or prevents deterioration of central vision.

本明細書に記載の化合物５の結晶形態の“治療上の有効量”は、状態の治療において治療上の利益を提供する、または症状に関連する１もしくは２以上の症状を遅延もしくは最小限化するのに十分な量である。化合物５の結晶形態の治療上の有効量は、単独で又は他の療法と組み合わせた、化合物５の結晶形態の量を意味し、それは、状態の治療において治療上の利益を提供する。“治療上の有効量”の用語は、全体的な治療を改善させ、症状、兆候もしくは状態の原因を低減もしくは回避し、および／または他の治療剤の治療効果を増強する量を包含し得る。ある実施形態において、化合物５の結晶形態または組成物の“治療上の有効量”は、対象における血管新生を抑制するのに必要な量である。   The "therapeutically effective amount" of the crystalline form of Compound 5 described herein provides a therapeutic benefit in the treatment of a condition, or delays or minimizes one or more symptoms associated with the condition. It is enough to do. A therapeutically effective amount of a crystalline form of Compound 5 means an amount of the crystalline form of Compound 5, alone or in combination with other therapies, which provides a therapeutic benefit in the treatment of the condition. The term "therapeutically effective amount" may encompass an amount that improves the overall treatment, reduces or avoids the cause of the symptoms, symptoms or condition, and / or enhances the therapeutic effect of the other therapeutic agent. . In certain embodiments, a "therapeutically effective amount" of a crystalline form or composition of Compound 5 is an amount necessary to inhibit angiogenesis in a subject.

本明細書に記載の化合物５の結晶形態の“予防上の有効量”は、状態またはその状態に関連する１もしくは２以上の症状を予防し、もしくはその再発を予防するのに十分な量である。化合物５の結晶形態の予防上の有効量は、状態の予防において予防的利益を提供する、単独でまたは他の薬剤との組み合わせにおける化合物５の結晶形態の量を意味する。“予防上の有効量”の用語は、全体的な予防を改善する、又は別の予防剤の予防効果を高める量を包含することができる。   The "prophylactically effective amount" of the crystalline form of Compound 5 described herein is an amount sufficient to prevent the condition or one or more symptoms associated with the condition, or to prevent its recurrence. is there. A prophylactically effective amount of the crystalline form of Compound 5 means the amount of the crystalline form of Compound 5 alone or in combination with other agents that provides a prophylactic benefit in the prevention of a condition. The term "prophylactically effective amount" can encompass an amount that improves overall prevention or enhances the prophylactic effect of another prophylactic agent.

本明細書中で使用される“増殖因子”の用語は、細胞の成長、増殖および／または細胞分化を刺激することのできる天然に存在する物質（例えば、タンパク質またはステロイドホルモン）を表す。増殖因子は、細胞間のシグナル伝達分子として機能し、ならびに／または細胞分化および成熟を促進し得る。   The term "growth factor" as used herein refers to naturally occurring substances (eg, proteins or steroid hormones) capable of stimulating cell growth, proliferation and / or cell differentiation. Growth factors can function as signal transduction molecules between cells and / or promote cell differentiation and maturation.

“増殖性疾患”は、細胞の増殖による異常成長または拡張に起因して生じる疾患を表す（Ｗａｌｋｅｒ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ； Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ： Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＵＫ， １９９０）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病的な増殖、２）その正常な位置からの細胞の病理学的遊走（例えば、腫瘍細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテアーゼといったタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移において見られるような病的血管新生に関連し得る。代表的な増殖性疾患は、癌（すなわち“悪性新生物”）、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。   "Proliferative disease" refers to a disease that results from abnormal growth or expansion due to cell proliferation (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Proliferative diseases include 1) pathological growth of normal quiescent cells, 2) pathological migration of cells from their normal location (eg, tumor cell metastasis), 3) proteolytic enzymes such as matrix metalloproteinases For example, pathological expression of collagenase, gelatinase and elastase) or 4) may be associated with pathological angiogenesis as seen in proliferative retinopathy and tumor metastasis. Representative proliferative diseases include cancer (i.e., "malignant neoplasia"), benign tumors, angiogenesis, inflammatory diseases and autoimmune diseases.

本明細書中で使用される“血管新生”の用語は、生理的プロセスを表し、その生理的プロセスを介して、既存の血管に由来する新しい血管が形成される。血管新生は、中胚葉細胞前駆体由来の内皮細胞の新たな形成である脈管新生とは異なるものである。成長中の胚における最初の血管は、脈管新生を介して形成され、その後、血管新生が正常又は異常な進展の間ほとんどの血管の成長に関与する。血管新生は、創傷治癒及び肉芽組織の形成におけるのと同様に、増殖及び成長においても、不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性の状態まで腫瘍の移行の基本的な過程であり、それは、癌の治療における血管新生阻害剤の使用につながるものである。血管新生は、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）といった血管新生タンパク質により化学的に刺激され得る。   The term "angiogenesis" as used herein refers to a physiological process through which new blood vessels derived from existing blood vessels are formed. Angiogenesis is different from angiogenesis, which is the neoplasia of mesodermal cell precursor-derived endothelial cells. The first blood vessels in the developing embryo are formed via vasculogenesis, and then angiogenesis is involved in the growth of most blood vessels during normal or abnormal development. Angiogenesis is an integral process in proliferation and growth as well as in wound healing and formation of granulation tissue. However, angiogenesis is also a fundamental process of tumor progression from benign to malignant conditions, which leads to the use of anti-angiogenic agents in the treatment of cancer. Angiogenesis can be chemically stimulated by angiogenic proteins such as growth factors (eg, VEGF).

“新生物”及び“腫瘍”の用語は、本明細書中で交換可能に使用され、組織の異常な集団でありその集団の増殖が上回るものを表し、正常な組織の増殖と調和しないものである。新生物又は腫瘍は、以下の特性に応じて、“良性”又は“悪性”であってもよい。特性：細胞分化の程度（形態的及び機能的を含む）、成長速度、局所浸潤および転移。“良性新生物”は一般的に良好に分化しており、悪性新生物よりも特徴的にゆっくりした成長を示し、元の部位に局在化したままである。また、良性新生物は、離れた部位に浸潤し、侵入し又は転移する能力を有していない。典型的な良性新生物は、限定されることなく、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子及び皮脂過形成を含む。いくつかの場合において、特定の“良性”腫瘍は、後に、悪性新生物となり得、それは、腫瘍の新生物細胞亜集団における付加的な遺伝子変化により生じ、これらの腫瘍は、“前悪性新生物”と呼ばれる。典型的な前悪性新生物は、奇形腫である。これに対して、“悪性新生物”は、一般的に低分化（退形成）であり、進行的な侵入、浸潤及び周囲の組織の破壊を伴う特徴的な急速成長を示す。さらに、悪性新生物は、一般的に、離れた部位に転移する能力を有する。“転移”、“転移性”及び“転移する”の用語は、最初の又は元の腫瘍から他の臓器又は組織への癌性細胞の拡散又は移動を表し、最初の又は元の腫瘍の組織のタイプであり、二次性（転移性）腫瘍が位置している臓器又は組織のタイプではない“二次性腫瘍”又は“二次性細胞集団”の存在によって典型的には識別される。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移した前立腺癌と称され、骨組織において成長する癌性前立腺癌細胞を含む。   The terms "neoplasm" and "tumor" are used interchangeably herein and refer to an abnormal population of tissues that outweighs the growth of that population and which are not consistent with the growth of normal tissue is there. Neoplasms or tumors may be "benign" or "malignant", depending on the following characteristics. Properties: Degree of cell differentiation (including morphological and functional), growth rate, local invasion and metastasis. "Benign neoplasms" are generally well differentiated, exhibit characteristically slower growth than malignant neoplasms, and remain localized to the original site. Also, benign neoplasms do not have the ability to invade, invade or metastasize at distant sites. Exemplary benign neoplasms include, but are not limited to, lipoma, chondroma, adenoma, acrocordon, senile hemangioma, seborrhoea keratosis, lentigo and sebum hyperplasia. In some cases, certain "benign" tumors can later become malignant neoplasms, which are caused by additional genetic changes in the neoplastic cell subpopulations of the tumors, these tumors being "premalignant neoplasms" It is called An exemplary premalignant neoplasm is a teratoma. In contrast, "malignant neoplasms" are generally poorly differentiated (anaplastic) and exhibit characteristic rapid growth with progressive invasion, invasion and destruction of surrounding tissue. In addition, malignant neoplasms generally have the ability to metastasize to distant sites. The terms "metastasis", "metastatic" and "metastatic" refer to the spread or migration of cancerous cells from the original or original tumor to other organs or tissues, and of the original or original tumor tissue. It is typically distinguished by the presence of a "secondary tumor" or "secondary cell population" which is of the type and not of the organ or tissue type in which the secondary (metastatic) tumor is located. For example, prostate cancer that has migrated to bone is referred to as metastasized prostate cancer and includes cancerous prostate cancer cells that grow in bone tissue.

本明細書中で使用される“癌”の用語は、悪性新生物を表す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， ２５ｔｈ ｅｄ．； Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， １９９０）。例示的な癌は、限定されることなく、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、***の腺癌、***の乳頭癌、乳頭癌、***の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性の特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼性癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）、造血系癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）といった白血病）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）といったＢ細胞ＮＨＬ）（例えば、広範性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫および原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫）といったＴ細胞ＮＨＬといったリンパ腫、上述の１又は２以上の白血病／リンパ腫の組み合わせ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉の癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨肉腫）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌）、乳頭状腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、上皮内新生物、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）を含む。   The term "cancer" as used herein refers to a malignant neoplasm (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed .; Hensyl ed .; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Exemplary cancers include, but are not limited to, acoustic neuroma, adenocarcinoma, adrenal cancer, anal cancer, hemangiosarcoma (eg, lymphangiolesarcoma, lymphatic endothelial sarcoma, hemangiosarcoma), appendiceal cancer, benign monoclonal immunity Globulinemia, biliary tract cancer (eg, cholangiocarcinoma), bladder cancer, breast cancer (eg, adenocarcinoma of the breast, papillary carcinoma of the breast, papillary carcinoma, medullary carcinoma of the breast), brain tumor (eg, meningioma, glia) Blastoma, glioma (eg, astrocytoma, oligodendroglioma), medulloblastoma), bronchial carcinoma, carcinoid tumor, cervical carcinoma (eg, cervical adenocarcinoma), choriocarcinoma, chordoma, Craniopharyngioma, colorectal cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma), connective tissue cancer, epithelial cancer, ependymoma, endothelial sarcoma (eg, Kaposi sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma), Endometrial cancer (eg, uterine cancer, uterine sarcoma), esophageal cancer (eg, esophageal adenocarcinoma, Barrett's adenocarcinoma) , Ewing sarcoma, ocular carcinoma (eg, intraocular melanoma, retinoblastoma), familial eosinophilia, gallbladder carcinoma, gastric cancer (eg, gastric adenocarcinoma), gastrointestinal stromal tumor (GIST), embryo Cell cancer, head and neck cancer (for example, head and neck squamous cell carcinoma, oral cancer (for example, oral squamous cell carcinoma), pharyngeal cancer (for example, laryngeal cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer), hematopoietic cancer (for example, For example, acute lymphocytic leukemia (ALL) (eg, B cell ALL, T cell ALL), acute myelogenous leukemia (AML) (eg, B cell AML, T cell AML), chronic myelogenous leukemia (CML) (eg, Hodgkin's lymphoma (HL) (eg, B cell HL, T cell HL) and non-Hodgkin's (B cell CML, T cell CML) and leukemia such as chronic lymphocytic leukemia (CLL) (eg, B cell CLL, T cell CLL) Lymphoma HL) (eg B cell NHL such as diffuse large cell lymphoma (DLCL)) (eg diffuse large B cell lymphoma), follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL), Mantle cell lymphoma (MCL), marginal zone B cell lymphoma (eg, mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, nodal marginal zone B cell lymphoma, perisplenic zone B cell lymphoma), primary mediastinal B cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, lymph plasma cell lymphoma (ie, Waldenstrom macroglobulinemia), hairy cell leukemia (HCL), immune large cell lymphoma, precursor B lymphoblastic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma Progenitor T lymphoblastic lymphoma / leukemia Peripheral T cell lymphoma (PTCL) (eg, skin T cell phosphorus Papilloma (CTCL) (eg, mycosis fungosarcoma, Sezary syndrome), angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodal natural killer T-cell lymphoma, enteropathic T-cell lymphoma, subcutaneous fatty tissue-like T-cell lymphoma And anaplastic large cell lymphomas), such as T cell NHL lymphomas, a combination of one or more leukemias / lymphomas as described above, multiple myeloma (MM), heavy chain disease (eg α chain disease, γ chain disease, μ ), Hemangioblastoma, hypopharyngeal cancer, inflammatory myofibroblastic tumor, immunoglobular amyloidosis, renal cancer (eg, nephroblastoma (also called Wilms tumor), renal cell carcinoma), liver cancer (eg, liver) Cell carcinoma (HCC), malignant hepatocellular carcinoma), lung cancer (eg bronchial carcinoma, small cell lung carcinoma (SCLC), non-small cell lung carcinoma (NSCLC), lung adenocarcinoma), leiomyosarcoma (LMS), mastocytosis (Eg, systemic Full cell disease), muscle cancer, myelodysplastic syndrome (MDS), mesothelioma, myeloproliferative disease (MPD) (eg, polyarterialemia (PV), essential thrombocytopenia (ET), primary Myelofibrosis (AMM) (also known as myelofibrosis (MF)), chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelogenous leukemia (CML), chronic neutrophilic leukemia (CNL), eosinophilia syndrome (HES) ), Neuroblastoma, neurofibromatosis (eg, neurofibromatosis (NF) 1 or 2, schwannosis), neuroendocrine cancer (eg, pancreatic gastrointestinal neuroendocrine tumor (GEP-NET), carcinoid) Tumors), osteosarcoma (eg, osteosarcoma), ovarian cancer (eg, cyst adenocarcinoma, ovarian ovarian cancer, ovarian adenocarcinoma), papillary adenocarcinoma, pancreatic cancer (eg, pancreatic adenocarcinoma, intraductal papillary mucinous) Tumor (IPMN), islet cell tumor), penile cancer (eg penis and scrotum) Paget's disease), pineal tumor, primitive neuroectodermal tumor (PNT), plasma cell neoplasm, paraneoplastic syndrome, intraepithelial neoplasia, prostate cancer (eg, prostate adenocarcinoma), rectal cancer, rhabdomyosarcoma Salivary adenocarcinoma, skin cancer (eg, squamous cell carcinoma (SCC), keratoacanthoma (KA), melanoma, basal cell carcinoma (BCC)), small intestine cancer (eg, appendix cancer), soft tissue sarcoma (eg, malignant Fibrotic histiocytoma (MFH), liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma), sebaceous adenocarcinoma, small intestine cancer, sweat adenocarcinoma, synovial tumor, testicular cancer (eg, seminal vesicles) Epithelioma, testicular embryonic carcinoma), thyroid carcinoma (eg, papillary thyroid carcinoma, papillary thyroid carcinoma (PTC), medullary thyroid carcinoma), urethral carcinoma, vaginal carcinoma, and vulvar carcinoma (eg, Paget's disease of the vulva) including.

本明細書で使用される“炎症性疾患”または“炎症”の用語は、炎症によって引き起こされる、炎症に起因する又は炎症をもたらす疾患を表す。“炎症性疾患”の用語はまた、異常な組織の損傷および／または細胞死をもたらす、マクロファージ、顆粒球および／またはＴリンパ球による過度な反応を引き起こす無調節な炎症反応を表し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであってもよく、感染性または非感染性の要因によってもたらされてもよい。炎症性疾患は、限定されることなく、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、タイプＩ）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイズンアイビー皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、全腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎および壊死性腸炎を含む。眼の炎症性疾患は、限定されることなく、眼のアレルギー、ブドウ膜炎（例えば、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎）、結膜炎、全ブドウ膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎（例えば、免疫性角膜炎及び感染性角膜炎）、眼瞼炎、マイボーム腺疾患又は機能不全、角膜潰瘍、結膜潰瘍およびそれらによって引き起こされる症状、眼の障害によって引き起こされる眼の炎症性疾患、物理的な損傷によって引き起こされる眼の炎症性疾患、手術後の炎症及びドライアイ（例えば、ドライアイ症候群）を含む。   The term "inflammatory disease" or "inflammation" as used herein refers to a disease caused by, caused by or causing inflammation. The term "inflammatory disease" may also refer to an unregulated inflammatory response that causes an excessive response by macrophages, granulocytes and / or T lymphocytes that result in abnormal tissue damage and / or cell death. The inflammatory disease may be either an acute or chronic inflammatory condition and may be caused by infectious or non-infectious factors. Inflammatory diseases include, but are not limited to, atherosclerosis, arteriosclerosis, autoimmune diseases, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, polymyalgia rheumatica (PMR), gouty arthritis, degenerative joints Disease, tendinitis, bursitis, psoriasis, cystic fibrosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory arthritis, Sjogren's syndrome, giant cell arteritis, progressive systemic sclerosis (scleroderma), tonicity Spondylitis, polymyositis, dermatomyositis, pemphigus, pemphigoid, diabetes (eg, type I), myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, Graves' disease, Goodpasture's disease, mixed connective tissue disease, sclerosing bile duct Inflammation, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, malignant anemia, inflammatory skin disease, conventional interstitial pneumonia (UIP), asbestosis, silicosis, bronchiectasis, beryllium disease, talcosis, Pneumoconiosis, sarcoidosis Associated forms of exfoliative interstitial pneumonia, lymphatic interstitial pneumonia, giant cell interstitial pneumonia, cellular interstitial pneumonia, exogenous allergic alveolitis, Wegener's granulomatosis and vasculitis (temporal artery Inflammation and nodular polyarteritis), inflammatory skin disease, hepatitis, delayed hypersensitivity reaction (eg, poison ivy dermatitis), pneumonia, airway inflammation, adult respiratory distress syndrome (ARDS), encephalitis, immediate hypersensitivity reaction, Asthma, hay fever, allergy, acute anaphylaxis, rheumatic fever, glomerulonephritis, pyelonephritis, cellulitis, cystitis, chronic cholecystitis, ischemia (ischemic injury), reperfusion injury, allograft rejection, host pair Graft rejection, appendicitis, arteritis, blepharitis, bronchiolitis, bronchiolitis, cervixitis, cholangitis, chorioamnionitis, conjunctivitis, lacrimal adenoitis, dermatomyositis, endocarditis, endometritis, enteritis (Enteritis), enterocolitis enterocolitis), epicondylitis, epididymitis, fasciitis, conjunctivitis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, ileitis, iritis, laryngitis, myelitis, myocarditis, nephritis, umbilitis, ovarian disease , Orchitis, osteitis, otitis media, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, pharyngitis, pleurisy, phlebitis, pneumonia, proctitis, prostatitis, rhinitis, ovitis, sinusitis, stomatitis, synovium Inflammation, orchitis, tonsillitis, urethritis, cystitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, vulvovaginitis, vulvovaginitis, vasculitis, chronic bronchitis, osteomyelitis, optic neuritis, temporal arteritis, crossing Including myelitis optica, necrotizing fasciitis and necrotizing enterocolitis. Inflammatory diseases of the eye include, but are not limited to, eye allergies, uveitis (e.g. anterior uveitis, intermediate uveitis and posterior uveitis), conjunctivitis, total uveitis, ciliary body Inflammation, scleritis, episcleritis, optic neuritis, retrobulbar optic neuritis, keratitis (eg, immune keratitis and infectious keratitis), blepharitis, meibomian glandular disease or dysfunction, corneal ulcer, conjunctival ulcer And symptoms caused thereby, inflammatory diseases of the eye caused by disorders of the eye, inflammatory diseases of the eye caused by physical damage, inflammation after surgery and dry eye (eg dry eye syndrome).

本明細書中で使用される“自己免疫疾患”は、身体中に正常に存在する物質および組織に対する、対象の身体の不適切な免疫応答に起因する疾患を表す。換言すれば、免疫系が身体の一部を病原体と間違えて、自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器（例えば、自己免疫性甲状腺炎）に限定されてもよく、又は別の場所で特定の組織に関与していてもよい（例えば、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は典型的には、免疫抑制剤、例えば、免疫応答を減少させる薬物療法である。典型的な自己免疫疾患は、限定されることなく、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、周囲動脈炎結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症を含む。   As used herein, "autoimmune disease" refers to a disease resulting from an inappropriate immune response of the subject's body to substances and tissues normally present in the body. In other words, the immune system misplaces a part of the body as a pathogen and attacks its own cells. This may be limited to certain organs (eg, autoimmune thyroiditis) or may be involved elsewhere in certain tissues (eg, affecting the basement membrane in both lung and kidney) Goodpasture's disease can give. Treatment of autoimmune diseases is typically an immunosuppressant, eg, a drug therapy that reduces the immune response. Typical autoimmune diseases include, but are not limited to, glomerulonephritis, Goodpasture syndrome, necrotizing vasculitis, lymphadenitis, peripheral arteritis nodosa polyarteritis, systemic lupus erythematosus, rheumatism, arthritis, psoriatic Arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, ulcerative colitis, systemic sclerosis, dermatomyositis / polymyositis, antiphospholipid syndrome, scleroderma, pemphigus vulgaris, ANCA related vasculitis (eg, Wegener's granuloma) (Microscopic polyangiitis), uveitis, Sjögren's syndrome, Crohn's disease, Reiter's syndrome, ankylosing spondylitis, Lyme arthritis, Guillain-Barre syndrome, Hashimoto's thyroiditis and cardiomyopathy.

“自己炎症性疾患”とは、自己免疫疾患と似てはいるが異なるカテゴリーの疾患を表す。自己炎症性疾患と自己免疫疾患は、いずれのグループの障害も対象の自己組織を攻撃する免疫機構により引き起こされ、炎症を増大させるという結果を引き起こすという点で共通の特徴を有する。自己炎症性疾患では、対象の先天的な免疫系が未知の理由で炎症を引き起こす。先天的な免疫系が、対象内でそれまで遭遇したことのない自己抗体又は抗原に対してであっても反応する。自己炎症性疾患の障害は、発熱、発疹、関節腫脹といった症状を引き起こす強い炎症の発現によって特徴付けられる。これらの疾患はまた、潜在的に致命的な、生体臓器内における血液タンパク質の蓄積である、アミロイドーシスのリスクをもたらす。自己炎症性疾患は、限定されることなく、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児多臓器炎症疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、及びベーチェット病が含まれる。   "Autologous inflammatory disease" refers to diseases similar to, but different from autoimmune diseases. Auto-inflammatory diseases and autoimmune diseases have common features in that both groups of disorders are caused by an immune mechanism that attacks the subject's own tissues, resulting in increased inflammation. In autoinflammatory diseases, the subject's innate immune system causes inflammation for unknown reasons. The innate immune system responds even to autoantibodies or antigens that have not been encountered in the subject. Disorders of autoinflammatory disease are characterized by the development of intense inflammation that causes symptoms such as fever, rash, and joint swelling. These diseases also carry the risk of amyloidosis, a potentially fatal accumulation of blood proteins in living organs. Autoinflammatory diseases include, but are not limited to, familial Mediterranean fever (FMF), neonatal multiple organ inflammation disease (NOMID), tumor necrosis factor (TNF) receptor related periodicity syndrome (TRAPS), interleukin-1 receptor Antagonist molecule deficiency (DIRA) and Behcet's disease are included.

“生体試料”とは、組織試料（組織の切片や組織の穿刺生検など）、細胞試料（例えば、細胞学的スミア（パパニコロースミアや血液スミアなど）又は顕微切断により得られる細胞試料）、生命体の全体試料（酵母菌やバクテリアの試料など）、もしくは細胞の断片、一片又は小器官（細胞溶解と遠心分離やその他の方法によるその成分の分離により得られるものなど）を含む任意の試料を表す。他の生体試料の例として、血液、血清、尿、***、糞便物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検又は穿刺生検で得られるもの）、乳頭吸引物、乳、膣液、唾液、拭き取り採取物（口腔内検体など）又は最初の生体試料から得られる生物学的分子を含む任意の物質を含む。生体試料は、遺伝子導入の卵母細胞、***細胞、胚盤胞、胎芽、胎児、ドナー細胞、又は細胞核といった遺伝子導入生体試料をも含む。   A "biological sample" is a tissue sample (such as a section of a tissue or a biopsy of a tissue), a cell sample (such as a cytological smear (such as papanicolos mia or blood smear) or a cell sample obtained by microdissection), a life Any sample including whole body samples (such as yeast and bacteria samples) or cell fragments, pieces or organelles (such as those obtained by cell lysis and centrifugation or separation of its components by other methods) Represent. Examples of other biological samples include blood, serum, urine, semen, fecal material, cerebrospinal fluid, interstitial fluid, mucus, tears, sweat, pus, biopsy tissue (eg, by surgical biopsy or puncture biopsy) The resulting material includes any material including nipple aspirates, milk, vaginal fluid, saliva, swabs (such as intraoral specimens) or biological molecules obtained from the first biological sample. Biological samples also include transgenic biological samples such as transgenic oocytes, sperm cells, blastocysts, embryos, fetuses, donor cells or cell nuclei.

“眼疾患” または“眼の障害”の用語は、任意の眼の疾患および／または障害を表す。例えば、眼疾患は、眼瞼、涙器系及び眼窩の障害、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩及び毛様体の障害、脈絡膜の障害、網膜、緑内障の障害、視神経および視覚経路の障害、眼の血管新生疾患又は障害、眼の炎症性疾患、または眼の筋肉の障害であり得る。さらに、眼疾患はまた、損傷、手術またはレーザー治療後の不快感を表し得る。目の疾患および障害又は眼の疾患は、限定されることなく、網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、ドライアイ症候群、眼瞼炎、炎症性マイボーム腺疾患、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、および眼の酒さを含む。別名で乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、乾燥角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症として知られているドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、ヒト及びいくつかの動物において通常みられる涙液産生の減少又は涙液膜蒸発の増加により引き起こされる眼の疾患である。   The terms "eye disease" or "eye disorder" refer to any eye disease and / or disorder. For example, eye diseases include eyelid, lacrimal system and orbital disorders, conjunctival disorders, sclera, cornea, iris and ciliary disorders, choroidal disorders, retina, glaucoma disorders, optic nerve and visual pathway disorders, It may be an angiogenic disease or disorder of the eye, an inflammatory disease of the eye, or a disorder of the muscle of the eye. Furthermore, eye disease may also indicate discomfort after injury, surgery or laser treatment. Eye diseases and disorders or eye diseases are not limited to retinopathy, diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, macular degeneration, age-related macular degeneration, dry eye syndrome, blepharitis, inflammatory meibom It includes adenosis, uveitis, allergic conjunctivitis, glaucoma, macular edema, diabetic macular edema, cystic macular edema, and rosacea of the eye. Dry eye syndrome (DES), otherwise known as keratoconjunctivitis sicca (KCS), keratoconjunctivitis sicca, sicca syndrome or xerostomia, is a decrease in tear production or tears normally found in humans and some animals It is an eye disease caused by increased film evaporation.

“加齢黄斑変性症”又は“ＡＭＤ”の用語は、通常、高齢者に影響を与え、網膜への損傷に起因して視野（黄斑）中心における視力の低下をもたらす眼疾患である。それは、“ドライ”及び“ウェット”の形態で発生する。それは、高齢者（＞５０歳）における失明及び視力障害の主な原因である。   The terms "age-related macular degeneration" or "AMD" are eye diseases that usually affect the elderly and result in loss of vision in the center of the visual field (macular) due to damage to the retina. It occurs in the form of "dry" and "wet". It is the main cause of blindness and visual impairment in the elderly (> 50 years).

十分な周辺視野が日常生活の他の活動を可能にするために残っているものの、黄斑変性は、読むこと又は顔を認識することを困難又は不可能にし得る。黄斑は網膜の中心領域であり、それは最も詳細な中心視力を提供する。乾燥（非滲出性）の形態では、網膜と脈絡膜との間にドルーゼンと呼ばれる細胞の破片が蓄積し、網膜は剥離されるようになり得る。より厳しいウェット（滲出性）の形態では、血管が脈絡膜から網膜の後方に発達し、網膜もまた剥離されるようになり得る。それは、レーザー凝固により、及び血管の成長を停止させ、時には逆行させる薬剤により治療され得る。黄斑変性症は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）とともにより若い対象に影響を与えるいくつかの黄斑ジストロフィーを含むが、前者の方がより一般に知られている。ＡＭＤは、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜との間の、黄斑における特徴的な黄色沈着（ドルーゼン）から始まる。これらの初期の変化（加齢性黄斑変性症とも呼ばれる）を有するほとんどの患者は、良好な視力を有している。ドルーゼンを有する患者では、進行したＡＭＤを継続して進行し得る。ドルーゼンが大きく、多数あり、黄斑の下の色素性細胞層の乱れを伴っている場合、リスクはかなり高い。最近の研究では、大きなソフトドルーゼンは、増加したコレステロール沈着に関連し、コレステロール低下薬に応答し得ることが示唆されている。   While macular peripheral vision remains to allow other activities of daily life, macular degeneration can make it difficult or impossible to read or recognize faces. The macula is the central area of the retina, which provides the most detailed central vision. In the dry (non-wet) form, cellular debris called drusen can accumulate between the retina and the choroid, and the retina can become detached. In the more severe wet (wet) form, blood vessels develop from the choroid to the back of the retina, which may also become detached. It can be treated by laser coagulation and by agents that arrest and sometimes reverse the growth of blood vessels. Macular degeneration includes several macular dystrophies that affect younger subjects as well as age-related macular degeneration (AMD or ARMD), but the former is more commonly known. AMD begins with the characteristic yellow deposition (drusen) in the macula, between the retinal pigment epithelium and the underlying choroid. Most patients with these early changes (also called age-related macular degeneration) have good vision. Patients with drusen may continue to have advanced AMD. If the drusen is large, large, and accompanied by perturbations of the pigmented cell layer under the macula, the risk is quite high. Recent studies have suggested that large soft drusen may be associated with increased cholesterol deposition and may respond to cholesterol-lowering drugs.

“黄斑浮腫”の用語は、眼疾患嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）または糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を表す。ＣＭＥは、眼の網膜中心または黄斑に影響を与える眼疾患である。この状態が存在する場合、液体の複数の嚢胞様（嚢腫状）領域が黄斑に現れ、網膜の腫れ及び浮腫を引き起こす。ＣＭＥは、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎および／または糖尿病といった様々な疾患を伴い得る。ＣＭＥは一般的に、白内障の手術後に発生する。糖尿病患者の網膜の血管が黄斑に漏出し始めると、ＤＭＥが発生する。これらの漏出によって、黄斑は厚くなり、腫れて、急性の視覚は徐々に歪められる。腫れは失明を引き起こすわけではないが、その影響によって、中心視野の著しい損失が引き起こされ得る。   The term "macular edema" refers to ocular disease cystic macular edema (CME) or diabetic macular edema (DME). CME is an eye disease that affects the retina center or macula of the eye. When this condition exists, multiple cyst-like (cystic) areas of fluid appear on the macula, causing swelling and edema of the retina. CME can be associated with various diseases such as retinal vein occlusion, uveitis and / or diabetes. CME generally occurs after cataract surgery. When the blood vessels in the retina of a diabetic patient begin to leak into the macula, DME occurs. These leaks cause the macula to thicken and become swollen, and the acute vision is gradually distorted. Swelling does not cause blindness, but the effect can cause significant loss of central vision.

“緑内障”の用語は、視神経が特徴的なパターンで損傷されている眼疾患を表す。これは、影響を受けた眼の視覚に恒久的なダメージを与え、処置をしないままにした場合、失明を引き起こし得る。それは、通常、眼（房水）における増加した流体圧力に関連している。高眼圧症の用語は、関連する視神経の損傷なしに、常に上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を有する患者に対して使用される。逆に、正常張力または低眼圧緑内障の用語は、視神経の損傷および関連する視野欠損を有するが、ＩＯＰは正常または低い患者に対して使用される。神経損傷は、特徴的なパターンにおける網膜神経節細胞の損失に関連している。緑内障の多くの異なるサブタイプが存在するが、それらはすべて一種の視神経障害であると考えられ得る。上昇した眼内圧（例えば、２１ｍｍＨｇ又は２．８ｋＰａを超える）は、緑内障に対する最も重要かつ唯一の修正可能な危険因子である。しかしながら、数年にわたって高い眼圧を有するが損傷には進行しない患者がいる一方で、比較的低い眼圧で神経損傷に進行し得る患者もいる。緑内障を治療しないことにより、視神経が永久的に損傷を受け、結果として視野欠損が生じ、当該欠損は時間をかけて失明に進行する可能性がある。   The term "glaucoma" refers to an eye disease in which the optic nerve is damaged in a characteristic pattern. This causes permanent damage to the vision of the affected eye and can cause blindness if left untreated. It is usually associated with increased fluid pressure in the eye (aqueous humor). The term ocular hypertension is used for patients with constantly elevated intraocular pressure (IOP) without associated optic nerve damage. Conversely, the term normal tension or low tension glaucoma has optic nerve damage and associated visual field defects, but IOP is used for normal or poor patients. Nerve damage is associated with loss of retinal ganglion cells in a characteristic pattern. Although there are many different subtypes of glaucoma, they can all be considered to be a kind of optic neuropathy. Elevated intraocular pressure (eg, above 21 mm Hg or 2.8 kPa) is the most important and only modifiable risk factor for glaucoma. However, while some patients have high intraocular pressure over the years but do not progress to injury, some patients may progress to nerve injury with relatively low intraocular pressure. Failure to treat glaucoma permanently damages the optic nerve, resulting in visual field defects that can progress over time to blindness.

“ブドウ膜炎”の用語は、網膜と白目（強膜）との間に挟まれた目の血管層であるブドウ膜の炎症性疾患を表す。ブドウ膜は、眼の前方に向かって延びており、虹彩、脈絡膜層及び毛様体で構成されている。ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎を含む。ブドウ膜炎の最も一般的なタイプは、虹彩炎（前部ぶどう膜炎）と呼ばれる虹彩の炎症である。ブドウ膜炎はまた、眼の後部で（例えば、脈絡膜で）発生する場合がある。ブドウ膜の炎症は、再発し得、治療しないままにした場合、失明といった深刻な問題を引き起こし得る（世界的に失明の１０％を占める）。早期診断及び治療が、ブドウ膜炎の合併症を防ぐために重要である。    The term "uveitis" refers to the inflammatory disease of the uvea, the vascular layer of the eye, which is sandwiched between the retina and the white eye (sclera). The uvea extends towards the front of the eye and is composed of an iris, a choroidal layer and a ciliary body. Uveitis includes anterior uveitis, middle uveitis and posterior uveitis. The most common type of uveitis is inflammation of the iris called iritis (frontal uveitis). Uveitis may also occur at the back of the eye (eg, in the choroid). Uveal inflammation can recur, and if left untreated, can cause serious problems such as blindness (globally account for 10% of blindness). Early diagnosis and treatment are important to prevent the complications of uveitis.

“ドライアイ”または“ドライアイ（ｄｒｙ ｅｙｅｓ）”の用語は、目を潤し、目に栄養を与えるための涙液が十分に存在しない眼疾患を表す。涙液は、目の前表面の健康を維持し、明瞭な視野を提供するのに必要である。ドライアイの患者は、十分な涙液を生成することができないか、質の悪い涙液を有するかのいずれかである。ドライアイは、特に高齢者では、一般的であり、しばしば慢性的な問題である。まばたきに伴って、涙液は、角膜として知られている目の前表面全体に拡散される。涙液は、潤いを与え、眼の感染のリスクを低減させ、目の中の異物を洗い流し、目の表面を滑らかかつ清潔に保つ。目における過剰な涙は、まぶたの内側の隅にある細いドレイン管に流れ込み、当該ドレイン管は鼻の奥に流れ出る。涙液は、まぶたの中及び周辺におけるいくつかの腺（例えば、涙腺）によって産生されている。涙液産生は、年齢とともに、様々な医学的状態に伴い、又は特定の薬の副作用として、減少する傾向がある。風及び乾燥した気候といった環境条件もまた、涙液の蒸発を増加させることにより、涙液量に影響を与え得る。涙液産生の通常の量が減少する、または涙液が目からあまりにも急速に蒸発すると、ドライアイの症状が進行し得る。ドライアイの最も一般的な形態は、涙液の水層の不十分な量に起因する。乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれるこの状態は、“ドライアイ症候群”とも呼ばれる。    The terms "dry eye" or "dry eyes" refer to eye diseases that moisturize the eyes and do not have enough tears to nourish the eyes. Tear fluid is necessary to maintain the health of the anterior surface of the eye and to provide a clear vision. Patients with dry eye either can not produce enough tears or have poor tears. Dry eye is a common and often chronic problem, especially in the elderly. With blinks, tears are spread across the anterior surface of the eye known as the cornea. The tears moisturize, reduce the risk of infection of the eye, flush out foreign bodies in the eye and keep the surface of the eye smooth and clean. Excess tears in the eye flow into a thin drain tube at the inner corner of the eyelid, which drains out the back of the nose. Tears are produced by some glands (eg, lacrimal gland) in and around the eyelids. Tear production tends to decrease with age, with various medical conditions, or as a side effect of certain drugs. Environmental conditions such as wind and dry climate can also affect tear volume by increasing tear evaporation. If the normal amount of tear production is reduced, or if the tear evaporates too rapidly from the eye, symptoms of dry eye can develop. The most common form of dry eye is due to an insufficient amount of the aqueous layer of tear fluid. This condition, called dry keratoconjunctivitis (KCS), is also called "dry eye syndrome".

“糖尿病性網膜症”の用語は、最終的には失明を引き起こし得る、糖尿病の合併症に起因する網膜症（すなわち、網膜の疾患）を表す。糖尿病性網膜症は、無症状の場合もあるが、軽度の視覚障害又は失明さえも引き起こし得る。糖尿病性網膜症は、微小血管の網膜の変化の結果である。高血糖誘発性の壁内周皮細胞死及び基底膜及び肥厚は、血管壁の不全を引き起こす。これらのダメージは、血液網膜関門の形成を変化させ、また、網膜血管の透過性を高める。高血糖が持続的にプロテインキナーゼＣ−δ（ＰＫＣ−δ、ＰＲＫＣＤによってコードされる）およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化して、ＰＫＣ−δシグナリング、Ｓｒｃ相同性−２ドメイン−含有ホスファターゼ−１（ＳＨＰ−１）、タンパク質チロシンホスファターゼの未知の標的の発現を増加させる場合、周皮細胞死が引き起こされる。このシグナリングカスケードは、周皮細胞のアポトーシスをもたらす、ＰＤＧＦ受容体の脱リン酸化及びこの受容体から下流方向のシグナリングの減少を引き起こす。目の小血管といった、小血管は、血糖値の不十分な制御に特に脆弱である。グルコースおよび／またはフルクトースの過剰蓄積は、網膜の小血管にダメージを与える。“非増殖性糖尿病性網膜症”（ＮＰＤＲ）と呼ばれる初期段階の間、ほとんどの患者は、彼らの視力の変化に気付かない。可逆的であり、中心視力に影響を与えていない初期の変化は、時々、単純網膜症又は背景網膜症と呼ばれる。疾患が進行するにつれて、重度の非増殖性糖尿病性網膜症は、血管が増殖する場合、高度な“増殖性糖尿病性網膜症”（ＰＤＲ）の段階に入る。網膜における酸素の欠乏は、網膜に沿って、及び目の内側を満たす透明なゲル状の硝子体液において、壊れやすい新しい血管を成長させ、それによって、出血、曇った視界、網膜損傷または牽引網膜剥離が引き起こされ得る。   The term "diabetic retinopathy" refers to retinopathy due to a complication of diabetes that can eventually cause blindness (i.e. a disease of the retina). Diabetic retinopathy may be asymptomatic but can cause mild visual impairment or even blindness. Diabetic retinopathy is the result of microvascular retinal changes. Hyperglycemia-induced wall endothelial cell death and basement membrane and thickening cause vascular wall failure. These damage alter the formation of the blood-retinal barrier and also increase the permeability of retinal blood vessels. Hyperglycemia persistently activates protein kinase C-δ (PKC-δ, encoded by PRKCD) and p38 Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK), PKC-δ signaling, Src homology-2 domain-containing When increasing the expression of phosphatase-1 (SHP-1), an unknown target of protein tyrosine phosphatase, pericyte death is triggered. This signaling cascade causes dephosphorylation of the PDGF receptor and reduction of signaling downstream from this receptor leading to pericyte apoptosis. Small blood vessels, such as those of the eye, are particularly vulnerable to poor control of blood glucose levels. Excess accumulation of glucose and / or fructose damages small vessels in the retina. Most patients are unaware of changes in their vision during the early stages called "nonproliferative diabetic retinopathy" (NPDR). Early changes that are reversible and do not affect central vision are sometimes called simple retinopathy or background retinopathy. As the disease progresses, severe nonproliferative diabetic retinopathy, as blood vessels proliferate, enters the stage of advanced "proliferative diabetic retinopathy" (PDR). The lack of oxygen in the retina causes fragile new blood vessels to grow along the retina and in the clear gel-like vitreous fluid that fills the inside of the eye, thereby causing hemorrhage, cloudy vision, retinal damage or traction retinal detachment. Can be triggered.

“ＶＥＧＦ”の用語は、本明細書では血管内皮増殖因子と互換的に用いる。ＶＥＧＦは、限定されることなく、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、及びＶＥＧＦ−ＦといったＶＥＧＦに関連するタンパク質を含む。用語ＶＥＧＦは、８エクソンの単一ＶＥＧＦ遺伝子のｍＲＮＡの選択的スプライシングにより得られる２つのファミリーからの多数のタンパク質もカバーする。異なる２つのファミリーは、末端エクソン（エクソン８）のスプライス部位により、近位スプライス部位（ＶＥＧＦｘｘｘと記載する）又は遠位スプライス部位（ＶＥＧＦｘｘｘｂと記載する）と表す。さらに、エクソン６及び７の選択的スプライシングは、そのヘパリン結合親和性とアミノ酸数を変える（ヒトではＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１２１ｂ、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１６５ｂ、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ２０６；これらのタンパク質の齧歯類のオーソログは１つ少ないアミノ酸を含む）。これらの領域はＶＥＧＦのスプライス変異体に重要な機能的影響を及ぼす。なぜなら、末端（エクソン８）スプライス部位は、そのタンパク質が血管新生を促進する（近位スプライス部位、血管新生中に発現）か、血管新生を抑制する（遠位スプライス部位、通常の組織で発現）かを決定するからである。さらに、エクソン６及び７の包含又は除外は、細胞表面のへパラン硫酸塩プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）及びニューロピリンコレセプターとの相互作用を仲介し、それらの結合性を強化してＶＥＧＦレセプター（ＶＥＧＦＲ）を活性化する。“ＶＥＧＦ”の用語は、ＶＥＧＦレセプターも包含する。ＶＥＧＦＲには、１、２、３と番号付けされた３つの主要なサブタイプがある。また、それらは選択的スプライシングにより、膜結合性（ｍｂＶＥＧＦＲ）又は可溶性（ｓＶＥＧＦＲ）でありうる。 The term "VEGF" is used interchangeably herein with vascular endothelial growth factor. VEGF includes, but is not limited to, VEGF related proteins such as placental growth factor (PIGF), VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, and VEGF-F. The term VEGF also covers a large number of proteins from two families obtained by alternative splicing of the mRNA of a single VEGF gene of 8 exons. Two different families are designated as proximal splice sites ( denoted as VEGF xxx ) or distal splice sites ( denoted as VEGF xxxb ) by the splice sites of the terminal exons (exon 8). Furthermore, alternative splicing of exons 6 and 7 alters their heparin binding affinity and amino acid number (VEGF 121 , VEGF 121 b , VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b , VEGF 189 , VEGF 206 in humans; of these proteins Rodent orthologs contain one less amino acid). These regions have important functional effects on VEGF splice variants. Because, the terminal (exon 8) splice site is that the protein promotes angiogenesis (proximal splice site, expressed during angiogenesis) or suppresses angiogenesis (distal splice site, expressed in normal tissue) It is because it decides. Furthermore, the inclusion or exclusion of exons 6 and 7 mediates interactions with cell surface heparan sulfate proteoglycan (HSPG) and neuropilin coreceptors, enhancing their binding to the VEGF receptor (VEGFR). Activate. The term "VEGF" also encompasses the VEGF receptor. There are three major subtypes of VEGFRs, numbered 1, 2, and 3. Also, they may be membrane-bound (mbVEGFR) or soluble (sVEGFR) by alternative splicing.

“粒子”の用語は、単一元素、無機材料、有機材料またはそれらの混合物であり得る、小さな物体、フラグメント、または物質の一部を表す。粒子の例は、ポリマー粒子、シングルエマルジョン粒子、ダブルエマルジョン粒子、コアセルベート、リポソーム、ミクロ粒子、ナノ粒子、マクロ粒子、ペレット、結晶（例えば、化合物または活性薬剤の結晶形態）、凝集体、複合材料、粉砕され、挽砕されまたは他の方法で破砕されたマトリックス及び架橋タンパク質または多糖粒子を含み、各々は、約１ｍｍ未満及び少なくとも１ｎｍの特徴的な平均長さを有し、粒子の特徴的な寸法又は“限界寸法”は、粒子の最小断面寸法である。粒子は、単一の物質または複数の物質で構成されてもよい。特定の実施形態において、粒子はウイルス粒子ではない。他の実施形態において、粒子はリポソームではない。特定の実施形態において、粒子はミセルではない。特定の実施形態において、粒子は、全体にわたって実質的に固体である。特定の実施形態において、粒子はナノ粒子である。特定の実施形態において、粒子はミクロ粒子である。   The term "particles" refers to small objects, fragments or parts of substances which may be single elements, inorganic materials, organic materials or mixtures thereof. Examples of particles are polymer particles, single emulsion particles, double emulsion particles, coacervate, liposomes, microparticles, nanoparticles, macroparticles, pellets, crystals (eg, crystalline forms of compounds or active agents), aggregates, composite materials, Milled, crushed or otherwise fractured matrix and crosslinked protein or polysaccharide particles, each having a characteristic average length of less than about 1 mm and at least 1 nm, and characteristic size of the particles Or "critical dimension" is the smallest cross-sectional dimension of the particle. The particles may be comprised of a single substance or multiple substances. In certain embodiments, the particles are not viral particles. In another embodiment, the particles are not liposomes. In certain embodiments, the particles are not micelles. In certain embodiments, the particles are substantially solid throughout. In certain embodiments, the particles are nanoparticles. In certain embodiments, the particles are microparticles.

“ナノ粒子”の用語は、約１マイクロメートル未満で少なくとも約１ナノメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。結晶性ナノ粒子は、“ナノ結晶”と称される。   The term "nanoparticles" refers to particles having a characteristic dimension less than about 1 micrometer and at least about 1 nanometer, wherein the characteristic dimension of the particle is the smallest cross-sectional dimension of the particle. Crystalline nanoparticles are referred to as "nanocrystals".

“ミクロ粒子”の用語は、約１ミリメートル未満で少なくとも約１マイクロメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。   The term "microparticles" refers to particles having a characteristic dimension less than about 1 millimeter and at least about 1 micrometer, wherein the characteristic dimension of the particle is the smallest cross-sectional dimension of the particle.

“ナノ構造”の用語は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する少なくとも一つの領域または特徴的な寸法を有する構造を表す。典型的に、領域または特徴的な寸法は、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノ結晶、ナノテトラポッド、トリポッド、バイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、分枝状テトラポッド（例えば、無機デンドリマー）等を含む。ナノ構造は、例えば、材料特性において実質的に均質であり得、特定の実施形態では、不均質（例えばヘテロ構造）であり得る。ナノ構造は、例えば、実質的に結晶性、実質的に単結晶性、多結晶性、アモルファス、またはそれらの組み合わせであり得る。一実施形態において、ナノ構造の三次元の各々は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する。ナノ構造は、１又は２以上の表面リガンド（例えば、界面活性剤）を含むことができる。   The term "nanostructure" refers to a structure having at least one region or characteristic dimension having a dimension less than about 1000 nm, such as less than about 300 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm or less than about 50 nm. Typically, the regions or characteristic dimensions are along the smallest axis of the structure. Examples of such structures include nanowires, nanorods, nanotubes, branched nanocrystals, nanotetrapods, tripods, bipods, nanocrystals, nanodots, quantum dots, nanoparticles, branched tetrapods (eg, inorganic dendrimers) Etc. The nanostructures can be, for example, substantially homogeneous in material properties, and in certain embodiments can be heterogeneous (eg, heterostructures). The nanostructures can be, for example, substantially crystalline, substantially single crystalline, polycrystalline, amorphous, or combinations thereof. In one embodiment, each of the three dimensions of the nanostructures has a dimension of less than about 1000 nm, such as less than about 300 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm or less than about 50 nm. The nanostructures can include one or more surface ligands (e.g., surfactants).

“結晶性”または“実質的に結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合には、ナノ構造が典型的には、構造の１又は２以上の寸法を横断する長距離秩序を示すという事実を表す。単一の結晶に対する秩序は結晶の境界を越えて拡張することができないため、“長距離秩序”の用語は特定のナノ構造の絶対サイズに依存することは当業者によって理解されるであろう。このような場合は、“長距離秩序”の用語はナノ構造の少なくとも寸法の大部分にわたる実質的な秩序を意味する。いくつかの例では、ナノ構造は、酸化物又は他のコーティングを担持することができ、あるいはコア及び少なくとも１つのシェルから構成され得る。このような場合において、酸化物、シェル又はその他のコーティングは、このような秩序を示す必要がないことが理解されるであろう（例えば、アモルファス、多結晶性又は他のものであり得る）。このような場合において、“結晶性”、“実質的に結晶性”、“実質的に単結晶性”又は“単結晶性”の用語は、ナノ構造の中心コアを表す（コーティング層又はシェルを除く）。本明細書で使用される“結晶性”又は“実質的に結晶性”の用語はまた、構造が実質的長距離秩序を示す限り（例えば、ナノ構造又はそのコアの少なくとも１つの軸の少なくとも約８０％の長さを超える秩序）、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む構造を包含することも意図される。また、コアとナノ構造の外側との間、コアと隣接シェルとの間又はシェルと第二の隣接シェルとの間の接触面は、非結晶性領域を含んでいてもよく、又はアモルファスであってもよいと理解される。これは、ナノ構造が、本明細書に定義される結晶性または実質的に結晶性であることを妨げない。“単結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合、ナノ構造が実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。コア及び１又２以上のシェルを含むナノ構造のヘテロ構造に関して使用される場合、“単結晶性”は、コアが実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。ナノ構造に関して使用されない場合、“単結晶性”の用語は、実質的に同じサイズ及び方向性の実質的に単一の結晶で構成されている材料を表す。   The terms "crystalline" or "substantially crystalline", when used in reference to nanostructures, indicate that the nanostructures typically exhibit long range order across one or more dimensions of the structure Represents the fact that. It will be understood by those skilled in the art that the term "long-range order" depends on the absolute size of a particular nanostructure, as the order for a single crystal can not extend beyond the boundaries of the crystal. In such cases, the term "long-range order" means substantial order over at least a majority of the dimensions of the nanostructures. In some instances, the nanostructures can carry an oxide or other coating, or can be comprised of a core and at least one shell. In such cases, it will be appreciated that the oxide, shell or other coating need not exhibit such order (eg, may be amorphous, polycrystalline or otherwise). In such cases, the terms "crystalline," "substantially crystalline," "substantially monocrystalline" or "monocrystalline" refer to the central core of the nanostructure (coating layer or shell). except). The terms "crystalline" or "substantially crystalline" as used herein are also taken as long as the structure exhibits substantial long range order (eg at least about at least one axis of the nanostructure or its core It is also intended to encompass structures including order greater than 80% long), various defects, stacking faults, atomic substitutions and the like. In addition, the interface between the core and the outside of the nanostructure, between the core and the adjacent shell, or between the shell and the second adjacent shell may include an amorphous region, or be amorphous. It is understood that it may be. This does not prevent the nanostructure from being crystalline or substantially crystalline as defined herein. The term "single crystalline" when used in reference to nanostructures indicates that the nanostructures are substantially crystalline and comprise substantially single crystals. When used in reference to a nanostructured heterostructure comprising a core and one or more shells, "monocrystalline" indicates that the core is substantially crystalline and comprises substantially single crystals . When not used in connection with nanostructures, the term "single crystalline" refers to materials comprised of substantially single crystals of substantially the same size and orientation.

“ナノ結晶”は、実質的に単結晶性であるナノ構造である。従って、ナノ結晶は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する少なくとも１つの領域または特徴的な長さを有する。典型的には、領域または特徴的な長さは、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノワイヤ、ナノテトラポッド、ナノトリポッド、ナノバイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、ナノリボン等を含む。ナノ構造は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る（例えば、ヘテロ構造）。任意に、ナノ結晶は、１又は２以上の表面リガンド（例えば、界面活性剤）を含み得る。ナノ結晶は任意に、構造において実質的に単一の結晶である（“単一の結晶ナノ構造”または“単結晶性ナノ構造”）。本発明における使用のためのナノ構造は、本質的に任意の適切な材料または材料から製造され得るが、好ましくは、ナノ構造は、無機材料、例えば、無機導電性または半導体材料から調製される。導電性または半導電性ナノ構造は、多くの場合、１次元の量子閉じ込めを示し、例えば、電子は、多くの場合、構造の一次元のみに沿って移動することができる。ナノ結晶は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る（例えば、ヘテロ構造）。“ナノ結晶”の用語は、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む実質的に単結晶性のナノ構造及びこのような欠陥（ｄｅｆｅｃｔｓ）、欠陥（ｆａｕｌｔｓ）又は置換のない実質的に単結晶性であるナノ構造を包含することが意図される。コア及び１又は２以上のシェルを含むナノ結晶ヘテロ構造の場合において、ナノ結晶のコアは、典型的には、実質的に単結晶性であるが、シェルはそうである必要はない。ナノ結晶は、実質的に任意の適切な材料または複数の材料から製造され得る。   "Nanocrystals" are nanostructures that are substantially single crystalline. Thus, the nanocrystals have at least one region or characteristic length having a dimension less than about 1000 nm, such as less than about 300 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm or less than about 50 nm. Typically, the area or characteristic length is along the smallest axis of the structure. Examples of such structures include nanowires, nanorods, nanotubes, branched nanowires, nanotetrapods, nanotripods, nanobipods, nanocrystals, nanodots, quantum dots, nanoparticles, nanoribbons, and the like. The nanostructures can be substantially homogeneous in material properties or, in certain embodiments, can be heterogeneous (eg, heterostructures). Optionally, the nanocrystals can include one or more surface ligands (e.g., surfactants). The nanocrystals are optionally substantially single crystals in structure ("single crystalline nanostructure" or "single crystalline nanostructure"). Nanostructures for use in the present invention may be manufactured from essentially any suitable material or materials, but preferably, the nanostructures are prepared from inorganic materials, such as inorganic conductive or semiconductive materials. Conducting or semiconducting nanostructures often exhibit one-dimensional quantum confinement, for example, electrons can often travel along only one dimension of the structure. The nanocrystals can be substantially homogeneous in material properties, or in certain embodiments can be heterogeneous (eg, heterostructures). The term "nanocrystal" refers to substantially single crystalline nanostructures, including various defects, stacking faults, atomic substitutions, etc. and substantially single defects without such defects, faults or substitutions. It is intended to encompass nanostructures that are crystalline. In the case of a nanocrystal heterostructure comprising a core and one or more shells, the nanocrystal core is typically substantially monocrystalline, although the shell need not be. The nanocrystals can be made of virtually any suitable material or materials.

“多結晶”の用語は、様々なサイズ及び向きの多くの微結晶で構成されている材料を意味する。ナノ構造に関連して使用される場合、“多結晶”の用語は、単結晶ではない結晶性ナノ構造を表す。   The term "polycrystalline" means a material composed of many crystallites of various sizes and orientations. When used in the context of nanostructures, the term "polycrystalline" refers to crystalline nanostructures that are not single crystals.

“生体適合可能な”材料は、対象に挿入または注入されたとき、典型的には有害反応を誘発しない材料を表す。有害反応は、対象の免疫系、例えば、Ｔ細胞媒介性応答による顕著な炎症および／または材料の急性拒絶反応を含む。“生体適合性”は、相対的な用語であり、いくらかの程度の免疫応答が、対象の生体組織と高度に適合可能である材料に対しても予測されうることが認識される。しかしながら、本明細書で使用される“生体適合性”は、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶を表す。すなわち、そのような材料は、対象において生体適合性を欠いている（すなわち、対象において生体適合可能でない）材料であり、それは、対象において、免疫系により材料の拒絶が適切に制御され得ないほど重篤であり、多くの場合、対象を、対象に生体適合可能でない材料が導入される前と同程度の状態にするために、材料が対象から除去されなければならない程度の免疫反応を引き起こす。材料の生体適合性を決定するための１つの試験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞（例えば、線維芽細胞または上皮細胞）に材料を暴露することであり、材料が、中程度の濃度で、例えば、約５０マイクログラム／１０６細胞の濃度で、有意な細胞死をもたらさない場合、その材料は生体適合可能であるとされる。特定の実施形態では、細胞によって貪食又はその他の方法で取り込まれても、細胞の約２０％未満が死んでいる場合、有意な細胞死は存在しない。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏで材料を細胞に接触させたら約２０％未満の細胞死をもたらす場合、及びｉｎ ｖｉｖｏでの材料の投与が望ましくない炎症または他の有害反応を誘発しない場合、材料は生体適合可能である。特定の実施形態では、生体適合可能な材料は、生分解性である。生体適合可能な材料の非限定的な例は、（生体適合可能なコポリマーを含む）生体適合可能なポリマーである。   A "biocompatible" material refers to a material that typically does not elicit adverse reactions when inserted or infused into a subject. Adverse reactions include significant inflammation and / or acute rejection of material due to the subject's immune system, eg, a T cell mediated response. It is recognized that "biocompatibility" is a relative term and that some degree of immune response can also be predicted against materials that are highly compatible with the subject's biological tissue. However, "biocompatibility" as used herein refers to acute rejection of material by at least a portion of the immune system. That is, such material is a material that lacks biocompatibility in the subject (ie, is not biocompatible in the subject), such that rejection of the material can not be properly controlled by the immune system in the subject. Being severe and often causing the subject to have an immune response that must be removed from the subject in order to bring the subject to the same condition as before introducing the non-biocompatible material into the subject. One test to determine the biocompatibility of the material is to expose the material to cells (eg, fibroblasts or epithelial cells) in vitro, and the material is at a moderate concentration, eg, about If the concentration of 50 micrograms / 106 cells does not result in significant cell death, the material is considered to be biocompatible. In certain embodiments, there is no significant cell death if less than about 20% of the cells are dead, even if they are phagocytosed or otherwise taken up by the cells. In some embodiments, contacting the material with cells in vitro results in less than about 20% cell death, and where administration of the material in vivo does not elicit undesirable inflammation or other adverse reactions. The material is biocompatible. In certain embodiments, the biocompatible material is biodegradable. Non-limiting examples of biocompatible materials are biocompatible polymers (including biocompatible copolymers).

“生分解性”材料は、生体内または細胞に導入された場合といった生理的環境内において、化学的および／または生物学的に（例えば、加水分解または酵素活性によって）分解され得る材料を表す。例えば、材料は、水への曝露の際に（例えば、対象内で）自発的に加水分解され得る、及び／又は熱への曝露の際に（例えば、約３７°Ｃの温度で）分解され得るものであってもよい。材料の分解は、使用される材料に応じて、様々な速度で起こり得る。例えば、材料の半減期（物質の５０％がより小さな成分に分解される時間）は、数日、数週間、数ヵ月または数年のオーダーであってもよい。材料は、生物学的に、例えば、酵素活性または細胞機構によって、例えば、リゾチームへの曝露を介して、分解され得る。いくつかの実施形態では、材料は、細胞への有意な毒性効果無しに細胞が再利用又は処理することのできる、より小さな成分に分解され得る（例えば、成分がｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞に添加された場合、約２０％より少ない細胞が殺される）。生分解可能な材料の非限定的な例は、生分解可能なポリマーである（生分解可能なコポリマーを含む）。生分解可能なポリマーの例は、限定されることなく、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ラクチド）（またはポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）（またはポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（βアミノエステル）、およびそれらのコポリマー（例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ））を含む。   A "biodegradable" material refers to a material that can be chemically and / or biologically degraded (e.g., by hydrolysis or enzymatic activity) in a physiological environment, such as in vivo or when introduced into a cell. For example, the material may be spontaneously hydrolyzed (eg, in a subject) upon exposure to water and / or decomposed (eg, at a temperature of about 37 ° C.) upon exposure to heat. It may be obtained. Degradation of the material can occur at various rates, depending on the material used. For example, the half life of the material (the time at which 50% of the material is broken down into smaller components) may be of the order of days, weeks, months or years. The material can be degraded biologically, eg, by enzymatic activity or cellular machinery, eg, via exposure to lysozyme. In some embodiments, the material can be broken into smaller components that can be recycled or processed by cells without significant toxic effects on the cells (eg, components added to cells in vitro If, about 20% less cells are killed). Non-limiting examples of biodegradable materials are biodegradable polymers (including biodegradable copolymers). Examples of biodegradable polymers are, without limitation, poly (ethylene glycol) -poly (propylene oxide) -poly (ethylene glycol) triblock copolymers, poly (vinyl alcohol) (PVA), poly (lactide) ( Or poly (lactic acid), poly (glycolide) (or poly (glycolic acid)), poly (ortho ester), poly (caprolactone), polylysine, poly (ethyleneimine), poly (acrylic acid), poly (urethane), Poly (anhydrides), poly (esters), poly (trimethylene carbonate), poly (ethylene imine), poly (acrylic acid), poly (urethanes), poly (β-amino esters), and their copolymers (eg, poly (Lactide-co-glycolide) (PLGA).

本明細書中で使用される“医薬組成物”および“製剤”の用語は、互換的に使用される。   The terms "pharmaceutical composition" and "formulation" as used herein are used interchangeably.

本明細書中で使用される“薬剤”および“薬物”の用語は、互換的に使用される。   The terms "agent" and "drug" as used herein are used interchangeably.

本発明の実施形態の説明
本発明は、本明細書において化合物５と称する、以下に示される化合物４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの結晶形態を提供する。
（化合物５） DESCRIPTION OF EMBODIMENTS OF THE INVENTION The present invention refers to the compound 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) designated below as compound 5 herein. Fig. 6 provides a crystalline form of) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one.
(Compound 5)

ある実施形態において、結晶形態は、約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩである。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが、約６．５９、１０．２１、１２．６７、１３．１５、１５．４７、１８．７６及び２３．１７±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．４１、８．６６、６．９８、６．７３、５．７２、４．７３及び３．８４±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが、約６．２４、１４．０８、１６．２４、２０．７１、２６．９８及び２８．５０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１４．１５、６．２８、５．４５、４．２９、３．３０及び３．１３±０．２Åでのピークを更に有する。   In certain embodiments, the crystalline form is at about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± 0.2 degrees two-theta or 10.47, 8.. Crystalline Form II having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at 36, 5.93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å. In a further embodiment, crystalline form II has an XRPD pattern of about 6.59, 10.21, 12.67, 13.15, 15.47, 18.76 and 23.17 ± 0.2 degrees two-theta or a face. It further has peaks at 13.41, 8.66, 6.98, 6.73, 5.72, 4.73 and 3.84 ± 0.2 Å at an interval d. In a further embodiment, Crystalline Form II has an XRPD pattern of about 14.24, 14.08, 16.24, 20.71, 26.98 and 28.50 ± 0.2 degrees two-theta or 14 at a spacing d It further has peaks at .15, 6.28, 5.45, 4.29, 3.30 and 3.13 ± 0.2 Å.

他の実施形態において、結晶形態は、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩＩである。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤパターンが、約６．７６、１３．４５、１６．４５、１７．０８、１７．７２、２４．５７、２５．５６及び２６．７４±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．０７、６．５８、５．３８、５．１９、５．００、３．６２、３．４８及び３．３３±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤパターンが、約１２．２９、２０．２１、２１．０６、２７．１１及び３０．０７±０．２度２θ又は面間隔ｄで７．２０、４．３９、４．２１、３．２９及び２．９７±０．２Åでのピークを更に有する。   In another embodiment, the crystalline form is about 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two-theta or 9.21, 8 at a spacing d Crystalline Form III having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at .46, 4.60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å. In a further embodiment, crystalline Form III has an XRPD pattern of about 6.76, 13.45, 16.45, 17.08, 17.72, 24.57, 25.56 and 26.74 ± 0.2. It further has peaks at 13.07, 6.58, 5.38, 5.19, 5.00, 3.62, 3.48 and 3.33 ± 0.2 Å at degree 2θ or d spacing. In a further embodiment, Crystalline Form III has an XRPD pattern of about 12.29, 20.21, 21.06, 27.11 and 30.07 ± 0.2 degrees two-theta or 7.20, 4. It further has peaks at .39, 4.21, 3.29 and 2.97 ± 0.2 Å.

１つの側面において、本発明は、結晶形態ＩＩである次の化学式を有する化合物に関する。
In one aspect, the invention relates to a compound having the following chemical formula that is crystalline form II.

他の側面において、本発明は、次の化学式を有する化合物の結晶形態に関し、その結晶形態は、約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩである。
In another aspect, the invention relates to a crystalline form of the compound having the following chemical formula, wherein the crystalline form is about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± Powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at 10.47, 8.36, 5.93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å at 0.2 degrees 2-theta or d-spacing Crystal form II.

他の実施形態において、本発明は、結晶形態ＩＩＩである次の化学式を有する化合物に関する。
In another embodiment, the present invention is concerned with compounds having the chemical formula of being crystalline Form III.

他の実施形態において、本発明は、次の化学式を有する化合物の結晶形態に関し、その結晶形態は、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩＩである。
In another embodiment, the present invention relates to the crystalline form of the compound having the following chemical formula, wherein the crystalline form is about 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42. Powder X-ray diffraction (XRPD) with peaks at 9.21, 8.46, 4.60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å at ± 0.2 degrees 2θ or d-spacing It is a crystalline Form III having a pattern.

本発明はまた、化合物５の結晶形態を調製する工程に関する。ある実施形態において、本発明は化合物５の結晶形態ＩＩを調製する方法に関する。追加的実施形態において、結晶形態ＩＩの調製方法は、水中で化合物５（即ち４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オン）の懸濁液を攪拌する工程と、懸濁液から化合物５の結晶形態ＩＩを単離する工程と、を含む。さらなる実施形態において、得られた結晶形態ＩＩのナノ粒子は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．５９、１０．２１、１２．６７、１３．１５、１５．４７、１８．７６及び２３．１７±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．４１、８．６６、６．９８、６．７３、５．７２、４．７３及び３．８４±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩは、ＸＲＰＤパターンが約６．２４、１４．０８、１６．２４、２０．７１、２６．９８及び２８．５０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１４．１５、６．２８、５．４５、４．２９、３．３０及び３．１３±０．２Åでのピークを更に有する。   The invention also relates to the process of preparing the crystalline form of Compound 5. In certain embodiments, the present invention relates to a method of preparing crystalline form II of compound 5. In an additional embodiment, the method of preparing crystalline form II comprises compound 5 (ie 4-((4-fluoro (2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxy) in water Stirring a suspension of quinazoline-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one); Isolating the crystalline form II of compound 5. In a further embodiment, the obtained crystalline form II nanoparticles have a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern of about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ±. It has peaks at 10.47, 8.36, 5.93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å at 0.2 degrees 2θ or d spacing. In a further embodiment, crystalline form II has an XRPD pattern of about 6.59, 10.21, 12.67, 13.15, 15.47, 18.76 and 23.17 ± 0.2 degrees two-theta or an interplanar spacing It further has peaks at 13.41, 8.66, 6.98, 6.73, 5.72, 4.73 and 3.84 ± 0.2 Å for d. In a further embodiment, Crystalline Form II has an XRPD pattern of about 14.24, 16.08, 16.24, 20.71, 26.98 and 28.50 ± 0.2 degrees two-theta or a 14. d spacing. It further has peaks at 15, 6.28, 5.45, 4.29, 3.30 and 3.13 ± 0.2 Å.

他の実施形態において、本発明は、化合物５の結晶形態ＩＩＩの調製方法に関する。ある実施形態において、結晶形態ＩＩＩの調製方法は、その化合物の結晶形態ＩＩＩのナノ粒子を得るために、化合物５（即ち４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−ｌ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オン）の結晶形態Ｉ及び非イオン性界面活性剤を含む水性スラリーをウエットミルすることを含む。ある実施形態において、得られる結晶形態ＩＩＩは、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、約６．７６、１３．４５、１６．４５、１７．０８、１７．７２、２４．５７、２５．５６及び２６．７４±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．０７、６．５８、５．３８、５．１９、５．００、３．６２、３．４８及び３．３３±０．２Åでのピークを更に有する。さらなる実施形態において、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、約１２．２９、２０．２１、２１．０６、２７．１１及び３０．０７±０．２度２θ又は面間隔ｄで７．２０、４．３９、４．２１、３．２９及び２．９７±０．２Åでのピークを更に有する。   In another embodiment, the present invention relates to a method of preparing crystalline form III of compound 5. In certain embodiments, the method of preparing crystalline form III comprises compound 5 (ie 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-lH-indole) to obtain nanoparticles of crystalline form III of the compound. Crystal form of (5-yl) oxy) -6-methoxyquinazoline-7-yl) oxy) -l- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-l-one) Wet milling an aqueous slurry comprising I and a nonionic surfactant. In certain embodiments, the resulting crystalline form III has 9.21 at about 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two-theta or d-spacing. , 8.46, 4.60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å with the XRPD pattern. In a further embodiment, the XRPD pattern of crystalline form III is at about 6.76, 13.45, 16.45, 17.08, 17.72, 24.57, 25.56 and 26.74 ± 0.2 degrees It further has peaks at 13.07, 6.58, 5.38, 5.19, 5.00, 3.62, 3.48 and 3.33 ± 0.2 Å at 2θ or d spacing. In a further embodiment, the XRPD pattern of crystalline form III is at about 12.29, 20.21, 21.06, 27.11 and 30.07 ± 0.2 degrees two theta or 7.20 with d spacings. It further has peaks at 39, 4.21, 3.29 and 2.97 ± 0.2 Å.

また本発明は、増殖性疾患、眼疾患、皮膚の疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、自己炎症性疾患及び代謝性疾患を含む疾患を治療するための、化合物５の結晶形態の使用方法を提供する。本発明はさらに、例えば異常な血管新生及び／もしくは増殖因子活性（例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）又は血管新生の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防などの治療法としての、化合物５の結晶形態ＩＩ又は結晶形態ＩＩＩの使用方法を提供する。ある実施形態において、化合物５の結晶形態ＩＩ又は結晶形態ＩＩＩ、医薬組成物、キット、使用及び方法を使用して治療及び／又は予防される疾患は、増殖性疾患（例えば癌、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び眼疾患（例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、眼浮腫、角膜血管新生、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び手術後の炎症）を含む。   The invention also relates to the use of the crystalline form of Compound 5 for treating diseases including proliferative diseases, eye diseases, diseases of the skin, inflammatory diseases, autoimmune diseases, autoinflammatory diseases and metabolic diseases. I will provide a. The invention further relates to compounds, for example as therapeutics such as treatment and / or prevention of aberrant angiogenesis and / or growth factor activity (eg vascular endothelial growth factor (VEGF) or diseases associated with aberrant signaling of angiogenesis). It provides a method of using crystalline form II or crystalline form III In one embodiment, crystalline form II or crystalline form III of compound 5, a pharmaceutical composition, a kit, a treatment and / or prevention using a use and method Diseases include proliferative diseases (eg, cancer, benign neoplasia, diseases associated with angiogenesis, inflammatory diseases, autoimmune diseases) and eye diseases (eg, macular degeneration, glaucoma, diabetic retinopathy, retinoblastoma) Cell tumor, edema, ocular edema, corneal neovascularization, uveitis, dry eye, blepharitis and post-operative inflammation).

ある実施形態において、本発明の結晶形態は単結晶性である。ある実施形態において、本発明の化合物は多結晶性である。   In certain embodiments, the crystalline form of the invention is single crystalline. In certain embodiments, the compounds of the invention are polycrystalline.

本発明の結晶形態は、比較的低い水溶解度をも有し得る（すなわち、水における溶解度、任意に１又は２以上の緩衝剤を伴う）。例えば、化合物５の結晶形態は、２５℃において、約３ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ未満、約０．１ｎｇ／ｍＬ未満、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有し得る。いくつかの実施形態において、化合物５の結晶形態は、２５℃において、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約３ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し得る。上記範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度）。他の範囲も可能である。化合物５の結晶形態は、ｐＨ範囲にわたる任意の点（例えば、約ｐＨ７、又はｐＨ１からｐＨ１４まで）でのこれらの又は他の水溶解度範囲を有し得る。   The crystalline forms of the invention may also have relatively low water solubility (ie, solubility in water, optionally with one or more buffering agents). For example, the crystalline form of Compound 5 at 25 ° C. is less than about 3 mg / mL, less than about 1 mg / mL, less than about 0.3 mg / mL, less than about 0.1 mg / mL, less than about 0.03 mg / mL, about 25 mg. Less than 0.01 mg / mL, less than about 1 μg / mL, less than about 0.1 μg / mL, less than about 0.01 μg / mL, less than about 1 ng / mL, less than about 0.1 ng / mL, or about 0.01 ng / mL It may have a water solubility of less than. In some embodiments, the crystalline form of Compound 5 is at least about 1 pg / mL, at least about 10 pg / mL, at least about 0.1 ng / mL, at least about 1 ng / mL, at least about 10 ng / mL at 25 ° C. At least about 0.1 μg / mL, at least about 1 μg / mL, at least about 3 μg / mL, at least about 0.01 mg / mL, at least about 0.03 mg / mL, at least about 0.1 mg / mL, at least about 0.3 mg / mL It may have a water solubility of mL, at least about 1.0 mg / mL, or at least about 3 mg / mL. Combinations of the above ranges are possible (e.g., water solubility of at least about 10 pg / mL and less than about 1 mg / mL). Other ranges are also possible. Crystalline forms of Compound 5 may have these or other water solubility ranges at any point (eg, about pH 7 or pH 1 to pH 14) over the pH range.

化合物５の結晶形態は、粘液貫通医薬組成物に加工されるのに適切であり得る（例えば、粒子又は結晶）。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態は、製粉に適している（例えば、ナノ−製粉）。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態は、沈殿に適している（例えば、マイクロ沈殿、ナノ沈殿、結晶化、又は制御された結晶化）。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態は、乳化に適している。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態は、凍結乾燥に適している。   Crystalline forms of Compound 5 may be suitable for processing into mucus-penetrating pharmaceutical compositions (eg, particles or crystals). In certain embodiments, the crystalline form of Compound 5 is suitable for milling (eg, nano-milling). In certain embodiments, the crystalline form of Compound 5 is suitable for precipitation (eg, microprecipitation, nanoprecipitation, crystallization, or controlled crystallization). In certain embodiments, the crystalline form of Compound 5 is suitable for emulsification. In certain embodiments, the crystalline form of Compound 5 is suitable for lyophilization.

化合物５は、任意の適切な方法を用いて調製されうる。ある実施形態において、化合物５はスキーム１に示す方法Ａを用いて調製されうる。
スキーム１：化合物５の合成方法 Compound 5 can be prepared using any suitable method. In certain embodiments, compound 5 can be prepared using method A shown in Scheme 1.
Scheme 1: Synthesis Method of Compound 5

医薬組成物、キットならびに使用及び投与の方法
本発明は、化合物５の結晶形態ＩＩ及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤、又は化合物５の結晶形態ＩＩＩ及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載する化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、疾患の治療及び／又は予防に有効な量ある。特定の実施形態において、有効量は、疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌、良性新生物、アテローム性動脈硬化症、高血圧、炎症性疾患、関節リウマチ、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症のような異常な血管新生に関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌（例えば、眼の癌）を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、黄斑変性症を治療するのに有効な量である。 Pharmaceutical Compositions, Kits and Methods of Use and Administration The present invention provides crystalline Form II of Compound 5 and optionally a pharmaceutically acceptable excipient, or crystalline Form III of Compound 5 and optionally pharmaceutically acceptable. Provided are pharmaceutical compositions comprising possible excipients. In certain embodiments, the compounds described herein are provided in an effective amount in a pharmaceutical composition. In certain embodiments, the effective amount is a therapeutically effective amount. In certain embodiments, the effective amount is a prophylactically effective amount. In certain embodiments, the effective amount is a prophylactically effective amount. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective to treat and / or prevent a disease. In certain embodiments, an effective amount is an amount effective to treat a disease. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective to treat and / or prevent a disease associated with abnormal signaling of growth factors. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective to treat a disease associated with abnormal signaling of growth factors. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective to treat and / or prevent a disease associated with abnormal signaling of vascular endothelial growth factor (VEGF). In certain embodiments, the effective amount is such as cancer, benign neoplasm, atherosclerosis, hypertension, inflammatory disease, rheumatoid arthritis, macular degeneration, choroidal neovascularization, retinal neovascularization, and diabetic retinopathy, etc. An amount effective to treat and / or prevent diseases associated with abnormal angiogenesis. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective to treat a cancer (eg, an eye cancer). In certain embodiments, the effective amount is an amount effective to treat macular degeneration.

本発明の化合物５の結晶形態の有効量は、１又は数日間（投与の様式に応じて）の１又は２回以上の投与量で約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでで変化し得る。特定の実施形態において、投与量当たりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、０．０１ｍｇ／から約７５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、及び約１０．０ｍｇ／ｋｇから／約１５０ｍｇ／ｋｇまでで変化する。   The effective amount of the crystalline form of Compound 5 of the present invention varies from about 0.001 mg / kg to about 1000 mg / kg in one or more doses for one or several days (depending on the mode of administration) obtain. In certain embodiments, the effective dose per dose is from about 0.001 mg / kg to about 1000 mg / kg, 0.01 mg / kg to about 750 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 500 mg / kg , About 1.0 mg / kg to about 250 mg / kg, and about 10.0 mg / kg to about 150 mg / kg.

本発明の化合物５の結晶形態の有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％だけ、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを阻害し得る。本発明の化合物５の有効量は、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、又は約１０％未満だけ、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを阻害し得る。本明細書に記載された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２０％、及び５０％未満）は、本発明の範囲内である。特定の実施形態において、本発明の化合物５の有効量は、正常な血管新生及び／又はシグナリングと比較して、本明細書に記載のパーセンテージ又はパーセンテージの範囲だけ異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを阻害する。   An effective amount of the crystalline form of Compound 5 of the present invention is at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about It can inhibit abnormal signaling of abnormal angiogenesis and / or growth factors by 80%, or at least about 90%. An effective amount of Compound 5 of the present invention is less than about 90%, less than about 80%, less than about 70%, less than about 60%, less than about 50%, less than about 40%, less than about 30%, less than about 20%, Or it may inhibit abnormal signaling of abnormal angiogenesis and / or growth factors by less than about 10%. Combinations of the ranges described herein (eg, at least 20% and less than 50%) are within the scope of the invention. In certain embodiments, an effective amount of Compound 5 of the present invention is an abnormal angiogenesis and / or growth factor that is aberrant in percentage or percentage range as described herein relative to normal angiogenesis and / or signaling. Inhibit abnormal signaling of

本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、本明細書に記載の化合物５の結晶形態（すなわち、「活性成分」）を担体又は賦形剤、及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させる工程、その後、必要及び／又は所望により、製品を成形する工程、及び／又は製品を所望の単回又は複数回投与量単位に包装する工程を含む。   The pharmaceutical compositions described herein may be prepared by any method known in the art of pharmacology. In general, the crystalline form of Compound 5 described herein (ie, the "active ingredient") is associated with a carrier or excipient and / or one or more other accessory ingredients, and then required and / or required. Optionally, it comprises the steps of shaping the product and / or packaging the product into the desired single or multiple dose units.

医薬組成物は、１つの単回単位投与量及び／又は複数の単回単位投与量として、大量に調製、包装、及び／又は販売され得る。本明細書で使用する場合、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量及び／又は例えば、そのような投与量の１／２又は１／３のように簡便に分画された活性成分の投与量と一般的には等しい。   The pharmaceutical compositions may be prepared, packaged, and / or sold in large quantities as one single unit dose and / or multiple single unit doses. As used herein, a "unit dose" is a discrete amount of the pharmaceutical composition comprising a predetermined amount of the active ingredient. The amount of active ingredient may be the dose of the active ingredient administered to the subject and / or the dose of the active ingredient conveniently fractionated such as, for example, one half or one third of such a dose. In the same way.

本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は任意の追加の成分の相対量は、同一性、サイズ及び／又は処置される対象の状態に応じて変化し、さらに投与される組成物の経路に依存する。組成物は、０．００１％及び１００％（ｗ／ｗ）間の活性成分を含み得る。   The relative amounts of active ingredient, pharmaceutically acceptable excipient, and / or any additional ingredients in the pharmaceutical composition of the invention vary depending on the identity, size and / or condition of the subject being treated. Depending on the route of the composition to be administered. The composition may comprise between 0.001% and 100% (w / w) of active ingredient.

提供される医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容可能な賦形剤は、不活性希釈剤、造粒及び／又は分散剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油を含む。例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び香料などの賦形剤も、組成物中に存在し得る。   The pharmaceutically acceptable excipients used in the preparation of the provided pharmaceutical compositions include: inert diluents, granulating and / or dispersing agents, surfactants and / or emulsifiers, disintegrants, binders, Contains preservatives, buffers, lubricants and / or oils. For example, excipients such as cocoa butter and suppository waxes, colorants, coatings, sweeteners, flavors and flavors may also be present in the composition.

典型的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、及びそれらの混合物を含む。   Typical diluents are calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol Sodium chloride, dry starch, corn starch, powdered sugar, and mixtures thereof.

典型的な造粒剤及び／又は分散剤は、ポテトデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及びそれらの混合物を含む。   Typical granulating and / or dispersing agents are potato starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clay, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood products, natural sponges, cation exchange resins , Calcium carbonate, silicate, sodium carbonate, crosslinked poly (vinyl-pyrrolidone) (crospovidone), sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), carboxymethyl cellulose, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose (croscarmellose), methyl cellulose, alpha Starch (starch 1500), microcrystalline starch, water insoluble starch, calcium carboxymethylcellulose, aluminum magnesium silicate (vea gum), ra Sodium Lil sulfate, quaternary ammonium compounds, and mixtures thereof.

典型的な界面活性剤及び／又は乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ツノマタ、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（ＳＰＡＮ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（ＳＰＡＮ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＭＹＲＪ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−６８、ポロキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／又はそれらの混合物を含む。   Typical surfactants and / or emulsifiers are natural emulsifiers (eg acacia, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, tunomata, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, wax, And lecithin), colloidal clays (eg bentonite (aluminum silicate) and veegum (aluminum magnesium silicate)), long chain amino acid derivatives, high molecular weight alcohols (eg stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol, triacetin monostearate, Ethylene glycol distearate, glyceryl monostearate, and propylene glycol monostearate, polyvinyl alcohol), carbomers such as carboxypolymethylene, Acrylic acid, acrylic acid polymer, and carboxyvinyl polymer), carrageenan, cellulose derivative (eg, sodium carboxymethyl cellulose, powdered cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methyl cellulose), sorbitan fatty acid ester (eg, polyoxyethylene) Sorbitan monolaurate (TWEEN (R) 20), polyoxyethylene sorbitan (TWEEN (R) 60), polyoxyethylene sorbitan monooleate (TWEEN (R) 80), sorbitan monopalmitate (SPAN (R) (Trademark) 40), sorbitan monostearate (SPAN (registered trademark) 60), sorbitan tristearate (SPAN (SPAN)). 65), glyceryl monooleate, sorbitan monooleate (SPAN (registered trademark) 80), polyoxyethylene ester (eg, polyoxyethylene monostearate (for example, MYRJ (registered trademark) 45), polyoxyethylene hydrogen Hydrogenated castor oil, polyethoxylated castor oil, polyoxymethylene stearate, and SOLUTOL (registered trademark), sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester (for example, CREMOPHOR (registered trademark)), polyoxyethylene ether (for example, Polyoxyethylene lauryl ether (BRIJ 30), poly (vinyl pyrrolidone), diethylene glycol monolaurate, triethanolamine oleate, sodium oleate, potassium oleate, oleic acid Ethyl inate, oleic acid, ethyl laurate, sodium lauryl sulfate, PLURONIC® F-68, poloxamer P-188, cetrimonium bromide, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, sodium docusate, and / or / or Including their mixtures.

典型的な結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプン糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティガム、イザポール（ｉｓａｐｏｌ）殻のゴムのり、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はそれらの混合物を含む。   Typical binders include starch (eg corn starch and starch paste), gelatine, sugars (eg sucrose, glucose, dextrose, dextrin, molasses, lactose, lactitol, mannitol etc), natural and synthetic gums (eg acacia, Sodium Alginate, Irish Moss Extract, Panwar Gum, Gati Gum, Isapol Shell Gum Paste, Carboxymethyl Cellulose, Methyl Cellulose, Ethyl Cellulose, Hydroxyethyl Cellulose, Hydroxypropyl Cellulose, Hydroxypropyl Cellulose, Microcrystalline Cellulose, Acetic Acid Cellulose, poly (vinyl pyrrolidone), magnesium aluminum silicate (Beegum (registered trademark)), and larch alabogalactan , Alginates, polyethylene oxide, polyethylene glycol, inorganic calcium salts, silicate, polymethacrylate, waxes, water, alcohols, and / or mixtures thereof.

典型的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗カビ保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤を含む。特定の実施形態において、保存剤は抗酸化剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。   Typical preservatives include antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, antiprotozoal preservatives, alcoholic preservatives, acidic preservatives, and other preservatives. In certain embodiments, the preservative is an antioxidant. In another embodiment, the preservative is a chelating agent.

典型的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムを含む。   Typical antioxidants include alpha tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerol, potassium metabisulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, bisulfite Includes sodium, sodium metabisulfite, and sodium sulfite.

典型的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸並びにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸並びにその塩及び水和物、リンゴ酸並びにその塩及び水和物、リン酸及びその塩及び水和物、並びに酒石酸及びそれらの塩及び水和物を含む。典型的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールを含む。   Typical chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and salts and hydrates thereof (eg sodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, disodium edetate, dipotassium edetate etc), Citric acid and its salts and hydrates (eg citric acid monohydrate), fumaric acid and its salts and hydrates, malic acid and its salts and hydrates, phosphoric acid and its salts and hydrates, And tartaric acid and their salts and hydrates. Typical antimicrobial preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetyl pyridinium chloride, chlorhexidine, chlorbutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidourea , Phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, and thimerosal.

典型的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸を含む。   Typical antifungal preservatives include butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid.

典型的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールを含む。   Typical alcohol preservatives include ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds, bisphenol, chlorobutanol, hydroxybenzoate, and phenylethyl alcohol.

典型的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸を含む。   Typical acidic preservatives include vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta carotene, citric acid, acetic acid, dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid.

他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキサイム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ（登録商標）プラス、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（登録商標）、ＫＡＴＨＯＮ（登録商標）、及びＥＵＸＹＬ（登録商標）を含む。   Other preservatives include tocopherols, tocopherol acetate, tocopherol acetate, deteroxime mesylate, cetrimide, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfate (SLS), sodium lauryl ether sulfate SLES), sodium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium sulfite, potassium metabisulfite, GLYDANT (R) plus, PHENONIP (R), methyl paraben, GERMALL (R) 115, GERMABEN (R) II, NEOLONE (Registered trademark), KATHON (registered trademark), and EUXYL (registered trademark).

典型的な緩衝剤は、クエン酸塩緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水（滅菌精製水）、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、及びこれらの混合物を含む。   Typical buffers include citrate buffer, acetate buffer, phosphate buffer solution, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium chloride, calcium citrate, calcium gluconate, calcium gluconate, calcium gluconate, D-glucone Acid, calcium glycerophosphate, calcium lactate, propanoic acid, calcium levulinate, pentanoic acid, dibasic calcium phosphate, phosphoric acid, tribasic calcium phosphate, calcium hydroxide phosphate, potassium acetate, potassium chloride, potassium gluconate, potassium mixture, Dibasic potassium phosphate, monobasic potassium phosphate, potassium phosphate mixture, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium chloride, sodium citrate, sodium lactate, dibasic sodium phosphate, monobasic sodium phosphate, Sodium phosphate mixtures, tromethamine, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen-free water (sterile purified water), isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, and mixtures thereof.

典型的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物を含む。   Typical lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, magnesium lauryl sulfate, Sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof.

典型的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｅｅｄ）、ルリヂサ油、ジュニパータール油、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿の種子、エミュー、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴーの種、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃の核、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、及び小麦胚芽油を含む。典型的な合成油は、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの混合物を含む。   Typical natural oils include almonds, apricot kernel, avocado, babassu, bergamot, black current seed, borage oil, juniper oil, chamomile, canola, caraway, carnauba, castor oil, cinnamon, cocoa butter, Coconut, cod liver oil, coffee, corn, cotton seeds, emu, eucalyptus oil, evening primrose oil, fish oil, linseed, geraniol, hetima, grape seed, hazelnut, hyssop, isopropyl myristate, jojoba, kukui nut, lavandine, lavender, lemon , Lycea Akbaba, Macadamia Nuts, Mallow, Mango Seeds, Meadowfoam Seeds, Mink, Nutmeg, Olive, Orange, Orange Ruffy, Palm, Palm Kernel, Peach Nucleus, Peanut, Poppy Seeds, pumpkin seeds, rapeseed, rice bran, rosemary, safflower, sandalwood, sasquana, savory, sea buckthorn, sesame, shea butter, silicone, soy, sunflower, tea tree, thistle, camellia, vetiver, walnut And wheat germ oil. Typical synthetic oils include, but are not limited to, butyl stearate, caprylic acid triglyceride, caprylic acid triglyceride, cyclomethicone, diethyl sebacate, diethyl dimethicone 360, isopropyl myristate, mineral oil, octyl dodecanol, oleyl alcohol, silicone oil, and These mixtures are included.

経口及び非経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤及び乳化剤、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物のような本分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントを含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、本発明の複合体はＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。   Liquid dosage forms for oral and parenteral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms are, for example, water or other solvents, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide And solubilizers and emulsifiers, oils (eg cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, fatty acid esters of polyethylene glycol and sorbitan, and the like And an inert diluent commonly used in the art, such as a mixture of Besides inert diluents, oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents. In certain embodiments for parenteral administration, the complexes of the present invention may be combined with solubilizers such as CREMOPHOR®, alcohols, oils, modified oils, glycols, polysorbates, cyclodextrins, polymers, and mixtures thereof. Be mixed.

本発明の医薬組成物は、静脈投与、腹腔内投与、筋肉投与、皮下投与、非経口投与、硬膜外投与、又は眼内投与を含む、任意の許容可能な剤形で注入投与するための製剤とすることができる。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンであり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む任意のマイルドな固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤の調製に使用される。   The pharmaceutical composition of the present invention is for infusion administration in any acceptable dosage form, including intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, parenteral, epidural, or intraocular administration. It can be formulated. Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, U.S.P. S. P and isotonic sodium chloride solution are included. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or di-glycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.

例えば、注射用製剤は、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、又は、使用する前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。製剤は、無菌条件下で調整され得、又は熱若しくは照射により滅菌し得る。   For example, injectable preparations may incorporate the sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which may be dissolved or dispersed in sterile water or another sterile injectable medium before use, or by filtration through bacterial retention filters Can be sterilized. The formulation may be prepared under sterile conditions or may be sterilized by heat or radiation.

本発明の注射用製剤又は医薬組成物はまた、眼への注射投与のための任意の許容可能な剤形で製剤化しうる。このような剤形として、硝子体内投与、眼周囲投与、基質内投与、前眼房内投与、網膜下投与、結膜投与、結膜下投与、テノン嚢下投与（例えば前部又は後部）、角膜周囲投与、強膜投与、上強膜投与、後部強膜近傍投与、眼球周囲投与、眼球後方投与、上脈絡膜投与、及び涙管投与ための剤形を含む。本発明の医薬組成物はまた、インプラント又はリザーバの使用（例えば、生体分解性送達システム、非生体分解性送達システム、及び他のインプラント式の持続又は徐放放出装置又は製剤）による眼科的投与のために製剤化しうる。   The injectable formulations or pharmaceutical compositions of the present invention may also be formulated in any acceptable dosage form for injection administration to the eye. Such dosage forms include intravitreal administration, periocular administration, intrastromal administration, intrathecal administration, subretinal administration, conjunctival administration, subconjunctival administration, subtenon administration (eg anterior or posterior), pericorneal administration Dosage forms for administration, scleral administration, episcleral administration, posterior posterior scleral administration, periocular administration, retrobulbar administration, superior choroidal administration, and lacrimal administration. The pharmaceutical compositions of the present invention may also be ophthalmically administered by use of an implant or reservoir (e.g., biodegradable delivery systems, non-biodegradable delivery systems, and other implantable sustained or controlled release devices or formulations). Can be formulated for

直腸又は膣投与のための組成物は、典型的には、この発明の化合物５の結晶形態を、ココアバター、ポリエチレングリコールのような適切な非刺激性の賦形剤又は担体、又は周囲温度で固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶融し、活性成分を放出する座薬ワックスと製剤化することによって調製され得る坐剤である。   Compositions for rectal or vaginal administration will typically include the crystalline form of Compound 5 of this invention in a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol, or at ambient temperature Since they are solid, but liquid at body temperature, they are suppositories that can be prepared by formulating with a suppository wax which melts in the rectum or vaginal cavity and releases the active ingredient.

経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアのような結合剤、（ｃ）グリセロールのような保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物と混合される。この場合、カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active ingredient is at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or (a) starch, Fillers or fillers such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinyl pyrrolidinone, sucrose, and acacia, (c) glycerol and the like Moisturizers, (d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, (e) dissolution retarders such as paraffins, (f) for example quaternary Absorption enhancers such as ammonium compounds, (g) cetyl alcohol and Wetting agents such as cellulose monostearate, (h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate and the like Mixed with a mixture of In this case, in the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may comprise buffering agents.

同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬理学の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらは、選択的に不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、選択的に遅延様式で、活性成分だけ又はそれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る封入組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。   Solid compositions of a similar type may be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycol and the like. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmacology. These may optionally include opacifiers, and may be compositions that selectively release the active ingredient or preferentially in a delayed manner, selectively in certain parts of the intestinal tract. Examples of encapsulation compositions that can be used include polymeric substances and waxes. Solid compositions of a similar type may be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycol and the like.

活性成分は、上述した１又は２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化した形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で公知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。常道に従って、このような剤形は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤のような、不活性な希釈剤以外の追加の物質を含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、それらは腸管の特定の部分において、選択的に遅延様式で、活性成分だけ又はそれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得るカプセル化剤の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。   The active ingredient may be in micro-encapsulated form with one or more excipients as noted above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as, for example, enteric coatings, controlled release coatings, and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. In such solid dosage forms, the active ingredient may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. As is conventional, such dosage forms include additional substances other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids such as, for example, magnesium stearate and microcrystalline cellulose obtain. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may comprise buffering agents. These may optionally contain opacifiers, which may be compositions which release the active ingredient alone or preferentially in a delayed manner, selectively in certain parts of the intestinal tract. Examples of encapsulating agents that can be used include polymeric substances and waxes.

本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、懸濁液、スプレー、吸入剤、及び／又はパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤及び／又は必要とされ得るように任意の必要な保存剤及び／又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。さらに、本発明は、多くの場合、身体への活性成分の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。そのような剤形は、例えば、適切な媒体中に活性成分を溶解及び／又は分散させることによって調製し得る。代替的に又は付加的に、速度は、速度制御膜を提供すること及び／又はポリマーマトリックス及び／又はゲル中に活性成分を分散させることによって制御し得る。   Dosage forms for topical and / or transdermal administration of a compound of this invention may include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, suspensions, sprays, inhalants and / or patches. In general, the active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and / or any necessary preservatives and / or buffers as may be required. Furthermore, the present invention often contemplates the use of transdermal patches, which have the added advantage of providing controlled delivery of the active ingredient to the body. Such dosage forms can be prepared, for example, by dissolving and / or dispersing the active ingredient in a suitable medium. Alternatively or additionally, the rate may be controlled by providing a rate controlling membrane and / or dispersing the active ingredient in the polymer matrix and / or gel.

本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達において使用に適した装置は、米国特許第４，８８６，４９９号明細書、同第５，１９０，５２１号明細書、同第５，３２８，４８３号明細書、同第５，５２７，２８８号明細書、同第４，２７０，５３７号明細書、同第５，０１５，２３５号明細書、同第５，１４１，４９６号明細書、及び同第５，４１７，６６２号明細書に記載されているような短針デバイスを含む。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号に記載されているもの及びそれと機能的に等価なもののように、皮膚への針の有効貫入長を制限する装置により投与され得る。代替的に又は追加的に、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントー法において使用され得る。液体ジェット式注射器を介して、及び／又は角質層を貫通し真皮に達するジェットを生成する針を介して液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注射デバイスが適している。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書、同第５，５９９，３０２号明細書、同第５，３３４，１４４号明細書、同第５，９９３，４１２号明細書、同第５，６４９，９１２号明細書、同第５，５６９，１８９号明細書、同第５，７０４，９１１号明細書、同第５，３８３，８５１号明細書、同第５，８９３，３９７号明細書、同第５，４６６，２２０号明細書、同第５，３３９，１６３号明細書、同第５，３１２，３３５号明細書、同第５，５０３，６２７号明細書、同第５，０６４，４１３号明細書、同第５，５２０，６３９号明細書、同第４，５９６，５５６号明細書、同第４，７９０，８２４号明細書、同第４，９４１，８８０号明細書、４，９４０，４６０号明細書、並びに国際公開第９７／３７７０５号及び同第９７／１３５３７号に記載されている。表皮の外側の層を通じて真皮へ粉末形態の化合物を加速するために圧縮ガスを使用する弾道粉末／粒子送達装置が好適である。   Devices suitable for use in the delivery of intradermal pharmaceutical compositions as described herein are disclosed in U.S. Patent Nos. 4,886,499; 5,190,521; 5,328, No. 483, No. 5,527,288, No. 4,270,537, No. 5,015,235, No. 5,141,496, and Including a short needle device as described in U.S. Pat. No. 5,417,662; The intradermal composition may be administered by a device that limits the effective penetration length of the needle into the skin, such as those described in WO 99/34850 and functionally equivalent. Alternatively or additionally, conventional syringes can be used in the classical Mantow method of intradermal administration. A jet injection device is suitable which delivers the liquid vaccine to the dermis via a liquid jet syringe and / or via a needle which penetrates the stratum corneum and produces a jet which reaches the dermis. Jet injection devices are disclosed, for example, in U.S. Patent Nos. 5,480,381, 5,599,302, 5,334,144, and 5,993,412. Specification 5,6, 569,912, 5,569,189, 5,704,911, 5,383,851, 5 No. 893, 397, No. 5,466, 220, No. 5, 339, 163, No. 5, 312, 335, No. 5, 503, 627. 5,064,413, 5,520,639, 4,596,556, 4,790,824, 4, and 7, respectively. No. 941,880, No. 4,940,460, and WO 97 / It described in 7705 No. and the No. 97/13537. Ballistic powder / particle delivery devices that use compressed gas to accelerate the compound in powder form into the dermis through the outer layers of the epidermis are preferred.

局所投与（眼投与及び経皮投与を含む）に適した製剤は、限定されないが、リニメント剤、ローション剤などの液体及び／又は半液体の調製物、クリーム、軟膏及び／又はペーストなどの水中油型及び／又は油中水型エマルジョン、及び／又は溶液及び／又は懸濁液を含む。活性成分の濃度は溶媒中の活性成分の溶解限度と同じぐらいに高くすることができるが、局所投与製剤は、例えば、約０．００１％から約５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。局所投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１又は２以上をさらに含んでいてもよい。１つの側面において、本発明は化合物５の結晶形態ＩＩ又は化合物５の結晶形態ＩＩＩを含む局所投与に適した製剤又は医薬組成物に関する。   Formulations suitable for topical administration (including ocular and transdermal) include, but are not limited to: liniment, liquid and / or semi-liquid preparations such as lotions, oil-in-water such as creams, ointments and / or pastes And / or water-in-oil emulsions and / or solutions and / or suspensions. The concentration of the active ingredient can be as high as the solubility limit of the active ingredient in the solvent, but the topical dosage form contains, for example, about 0.001% to about 50% (w / w) of the active ingredient obtain. Formulations for topical administration may further comprise one or more of the additional components described herein. In one aspect, the present invention relates to a formulation or pharmaceutical composition suitable for topical administration comprising crystalline Form II of Compound 5 or crystalline Form III of Compound 5.

本発明の医薬組成物は、肺投与に適した製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、約０．５から約７ミクロン、又は約１から約６ミクロンの範囲の直径を有する活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好適には、噴射剤の流れが粉末を分散させるように方向付けられた乾燥粉末リザーバを含む装置を使用、及び／又は密封容器内の低沸点噴射剤中に溶解及び／懸濁された活性成分を含む装置のような自己噴射溶媒／粉末分配容器を使用した投与のための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルより大きい直径を有し、且つ少なくとも数で９５％の粒子が２０ミクロン未満の直径を有する。あるいは、粒子の少なくとも９５重量％が１ナノメートルより大きい直径を有し、且つ少なくとも数で９０％の粒子が１５ミクロン未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含み得、好適には単位剤形で提供される。   The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared, packaged, and / or sold as a preparation suitable for pulmonary administration. Such formulations may comprise dry particles comprising an active ingredient having a diameter in the range of about 0.5 to about 7 microns, or about 1 to about 6 microns. Such compositions preferably use a device comprising a dry powder reservoir in which the stream of propellant is directed to disperse the powder, and / or dissolve in a low boiling propellant in a sealed container and In the form of a dry powder for administration using a self-propelling solvent / powder dispensing container such as a device comprising the suspended active ingredient. Such powders have at least 98% by weight of the particles having a diameter greater than 0.5 nanometers and at least 95% of the particles have a diameter less than 20 microns. Alternatively, at least 95% by weight of the particles have a diameter greater than 1 nanometer, and at least 90% of the particles in number have a diameter less than 15 microns. Dry powder compositions may include solid finely divided diluents such as sugars and are preferably provided in unit dosage form.

低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０から９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．００１から２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴霧剤はさらに、液体非イオン性及び／又は固体のアニオン性界面活性剤、及び／又は固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などの追加の成分を含み得る。   Low boiling propellants generally include liquid propellants having a boiling point of less than 65 ° F. at atmospheric pressure. Generally, the propellant may constitute 50 to 99.9% (w / w) of the composition, and the active ingredient may constitute 0.001 to 20% (w / w) of the composition. Good. Sprays further comprise additional ingredients such as liquid non-ionic and / or solid anionic surfactants, and / or solid diluents which may have a particle size comparable to the particles comprising the active ingredient. obtain.

肺送達のために処方された本発明の医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む水溶液及び／希アルコール溶液及び／又は懸濁液として、選択的に滅菌されて、調製、包装及び／又は販売され得、且つ任意の噴霧及び／又は霧化装置を用いて便利に投与され得る。そのような製剤は、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチルのような保存剤を含む１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。この投与経路により提供される液滴は、約０．０１から約２００ミクロンの範囲の平均直径を有し得る。代替的に、肺投与のための製剤は、活性成分を含む粉末並びに／もしくはエアロゾル化された及び／又はアトマイズされた溶液並びに／もしくは懸濁液を含みうる。このような粉末化され、エアロゾル化され、及び／又はアトマイズされた製剤は、分散されると、約０．０１から約２００ミクロンまでの範囲の平均粒子サイズ及び／又は液滴サイズを有し得、さらに本明細書に記載した１又は２以上の追加的な成分を含みうる。   Pharmaceutical compositions of the invention formulated for pulmonary delivery can provide the active ingredient in the form of droplets of a solution and / or suspension. Such formulations may optionally be sterilized, prepared, packaged and / or sold as an aqueous solution and / or diluted alcohol solution and / or suspension containing the active ingredient, and any spray and / or atomization It can be conveniently administered using the device. Such formulations further include one or more additional ingredients including, but not limited to, flavoring agents such as sodium saccharin, volatile oils, buffers, surfactants, and / or preservatives such as methyl hydroxybenzoate. May be included. The droplets provided by this route of administration may have an average diameter in the range of about 0.01 to about 200 microns. Alternatively, formulations for pulmonary administration may comprise powders and / or aerosolized and / or atomized solutions and / or suspensions comprising the active ingredient. Such powdered, aerosolized and / or atomized formulations, when dispersed, may have an average particle size and / or droplet size ranging from about 0.01 to about 200 microns. And may further include one or more additional components as described herein.

肺送達のために有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、且つ約０．２から５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。このような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して迅速な吸入によって投与される。経鼻投与のための製剤は、例えば、活性成分の約０．００１％（ｗ／ｗ）ほどの少量から約１００％（ｗ／ｗ）ほどの大量まで含んでもよく、そして本明細書中に記載の１又は２以上追加の成分を含んでもよい。   The formulations described herein as being useful for pulmonary delivery are useful for intranasal delivery of a pharmaceutical composition of the invention. Another formulation suitable for intranasal administration is a coarse powder comprising the active ingredient and having an average particle size of about 0.2 to 500 micrometers. Such formulations are administered by rapid inhalation through the nasal cavity from a container of powder held near the nares. Formulations for nasal administration may, for example, comprise from as little as about 0.001% (w / w) to as much as about 100% (w / w) of the active ingredient, and as described herein One or more additional components as described may be included.

本発明の医薬組成物は、経口投与のための製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／又はトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．１から２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み、残余として経口溶解及び／又は分解可能な組成物を含み、選択的に、１又は２以上の本明細書に記載の追加の成分を含み得る。   The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared, packaged, and / or sold as a preparation for oral administration. Such formulations may, for example, be in the form of tablets and / or lozenges manufactured using conventional methods, and contain, for example, 0.1 to 20% (w / w) of the active ingredient, The remainder may include orally soluble and / or degradable compositions and optionally may include one or more additional components as described herein.

本明細書に記載の製剤も、口腔投与を介して送達され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／又はトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．００１から５０％（ｗ／ｗ）活性成分を含み、残余として経口溶解及び／又は分解可能な組成物を含み、及び選択的に本明細書に記載の１又は２以上の追加の成分を含み得る。   The formulations described herein can also be delivered via buccal administration. Such formulations may, for example, be in the form of tablets and / or lozenges manufactured using conventional methods, for example containing 0.001 to 50% (w / w) of the active ingredient, the balance As an orally soluble and / or degradable composition, and may optionally include one or more additional components as described herein.

本発明の医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、例えば、水性又は油性の液体担体又は賦形剤中に活性成分を、例えば、０．００１／１０．０％（ｗ／ｗ）含む溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。このような点眼剤は、緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載の１又は２以上の他の追加の成分をさらに含み得る。有用な他の眼科的に投与可能な製剤は、微結晶形態及び／又はリポソーム製剤中に活性成分を有するものを含む。   The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared, packaged, and / or sold as a preparation for ocular administration. Such formulations comprise, for example, an eye drop comprising a solution and / or a suspension comprising, for example, 0.001 / 10.0% (w / w) of the active ingredient in an aqueous or oily liquid carrier or excipient. It may be in the form of an agent. Such eye drops may further comprise buffering agents, salts, and / or one or more other additional ingredients as described herein. Other ophthalmically administrable formulations that are useful include those in microcrystalline form and / or having the active ingredient in a liposomal formulation.

本発明の医薬組成物はまた、例えば、点眼剤、軟膏、又はジェルなど、眼粘膜経路による投与のために製剤化され得る。これらの製剤は、従来の手段によって調製されてもよいし、必要に応じて、対象組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤、張度調整剤、粘度調整剤、懸濁安定剤、保存剤、及び他の医薬賦形剤のような任意の従来の添加剤と混合し得る。さらに、特定の実施形態において、本明細書に記載の対象組成物は、凍結乾燥され得るか、又は噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術に供され得る。点耳剤もまた本発明の範囲内であると考えられる。   The pharmaceutical compositions of the invention may also be formulated for administration by the ocular mucosal route, such as, for example, eye drops, ointments or gels. These preparations may be prepared by conventional means, and if necessary, the target composition may be a buffer or pH adjuster, tonicity adjuster, viscosity modifier, suspension stabilizer, preservative, And other pharmaceutical excipients may be mixed with any conventional additives. Furthermore, in certain embodiments, the subject compositions described herein may be lyophilized or subjected to other suitable drying techniques such as spray drying. Ear drops are also considered to be within the scope of the present invention.

本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、そのような組成物は概してすべての種類の動物への投与に適していると当業者に理解される。組成物を様々な動物への投与に適したものとするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物についての変更はよく理解され、そして通常熟練した獣医薬理学者は、設計及び／又は通常の実験を用いてそのような変更を行うことができる。   Although the description of the pharmaceutical compositions provided herein is primarily directed to pharmaceutical compositions suitable for administration to humans, such compositions are generally suitable for administration to all types of animals. Would be understood by those skilled in the art. Modifications to the pharmaceutical composition suitable for administration to humans to make the composition suitable for administration to various animals are well understood, and usually the skilled veterinarian pharmacologist will design and / or Such changes can be made using the experiments of.

本明細書で提供される組成物は、典型的には、投与の容易さ及び投与量を均一にするために投与量単位剤形で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、十分な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の対象又は生物に対する特定の治療上の有効投与量レベルは、治療される疾患及び障害の重症度、採用される特定の活性成分の活性、採用される特定の組成物、年齢、体重、一般健康状態、性別、及び対象の食事、投与時間、投与経路及び採用される特定の活性成分の***速度、治療期間、採用される特定の活性成分と組み合わせて又は同時に使用される薬、及び医学分野でよく知られた要因等を含む種々の要因に依存する。   The compositions provided herein are typically formulated in dosage unit form to provide ease of administration and uniformity of dosage. It will be understood, however, that the total daily usage of the compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The particular therapeutically effective dosage level for any particular subject or organism is the severity of the disease and disorder being treated, the activity of the particular active ingredient employed, the particular composition employed, age, weight , General health condition, sex, and diet of the subject, time of administration, route of administration and rate of excretion of the particular active ingredient employed, duration of treatment, drug used in combination or concomitant with the particular active ingredient employed, and It depends on various factors including factors well known in the medical field.

本明細書において提供される組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、注入、眼球内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（皮膚又は眼球を含み、粉末、軟膏剤、クリーム剤、及び／又はドロップなどによって）、粘膜、鼻、頬、舌下を含む経路により、気管内注入、気管支点滴、及び／又は吸入により、及び／又は経口スプレー、鼻スプレー及び／又はエアロゾルにより投与され得る。具体的に企図される経路は、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、眼球内投与、血液及び／又はリンパ供給を介した局部投与、及び／又は局所投与（例えば、皮膚及び／又は眼球）を含む患部への直接投与を含む経口投与、注射である。一般に、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）及び／又は、対象の状態（例えば、対象が経口投与を許容できるか否か）を含む種々の要因に依存する。特定の実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は、対象の眼への投与に適している。他の実施形態において、本発明の化合物５の結晶形態の化合物又は医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。   The compositions provided herein may be enteral (eg, oral), parenteral, infusion, intraocular, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intrathecal, subcutaneous, intracerebroventricular, transdermal, Intratracheal, rectal, intravaginal, intraperitoneal, topical (including skin or eye, by powder, ointment, cream and / or drop, etc.), mucosal, nasal, buccal, sublingual routes It may be administered by infusion, bronchial instillation, and / or inhalation, and / or by oral spray, nasal spray and / or aerosol. Specifically contemplated routes include intravenous administration (eg, systemic intravenous injection), intraocular administration, topical administration via blood and / or lymph supply, and / or topical administration (eg, skin and / or eye) And oral administration, including direct administration to the affected area. In general, the most suitable route of administration includes the nature of the drug (eg, its stability in the gastrointestinal tract environment) and / or the condition of the subject (eg, whether the subject is allowed oral administration). Depends on the factors. In certain embodiments, a compound or pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to the eye of a subject. In another embodiment, the compound or pharmaceutical composition in crystalline form of compound 5 of the present invention is suitable for topical administration to the eye of a subject.

有効量を達成するのに必要とされる本発明の化合物５の結晶形態の正確な量は、例えば、種、年齢、及び対象の一般状態、副作用又は障害の重症度、投与の様式などに依存して、対象によって変わる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとに送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれ以上の投与）を用いて送達され得る。   The exact amount of the crystalline form of Compound 5 of the present invention required to achieve an effective amount depends, for example, on the species, age, and general condition of the subject, severity of side effects or disorders, mode of administration, etc. It depends on the subject. The desired dose may be delivered three times a day, twice a day, once a day, every other day, every other day, every week, every other week, every three weeks, or every four weeks. In certain embodiments, the desired dose is administered in multiple doses (eg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or more doses) Delivery).

特定の実施形態において、７０ｋｇの成人に１日１回以上投与するための化合物５の結晶形態の有効量は、投与量単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇから約１０００ｍｇ程度の化合物５を含み得る。   In certain embodiments, the effective amount of a crystalline form of Compound 5 for administration one or more times a day to a 70 kg adult is from about 0.0001 mg to about 3000 mg, about 0.0001 mg to about about per dosage unit dosage form 2000 mg, about 0.0001 mg to about 1000 mg, about 0.001 mg to about 1000 mg, about 0.01 mg to about 1000 mg, about 0.1 mg to about 1000 mg, about 1 mg to about 1000 mg, about 1 mg to about 100 mg, about 10 mg to about It may contain 1000 mg, about 10 mg to about 100 mg, or about 100 mg to about 1000 mg of Compound 5.

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物５の結晶形態は、所望の治療及び／又は予防効果を得るために、１日当たり１回以上、その日の対象の体重に基づいて約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ及びより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与レベルであり得る。   In certain embodiments, the crystalline form of Compound 5 described herein is about 0.001 mg based on the weight of the subject one or more times per day to achieve the desired therapeutic and / or prophylactic effect. / Kg to about 1000 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 500 mg / kg, preferably about 0.1 mg / kg to about 400 mg / kg, preferably about 0.5 mg / kg to about 300 mg / kg, about 0 The dosage level may be sufficient to deliver .01 mg / kg to about 100 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg and more preferably about 1 mg / kg to about 25 mg / kg.

本明細書に記載されている投与量範囲は、成人に提供される医薬組成物の投与のための指針を提供するものとして理解される。例えば、子供又は青年に投与される量は、医師又は当業者によって決定され得、成人に投与されるのより低い及び同じであり得る。   The dosage ranges described herein are understood as providing guidance for the administration of pharmaceutical compositions provided to adults. For example, the amount administered to a child or adolescent may be determined by a physician or one skilled in the art, and may be lower and the same as administered to an adult.

また、本明細書に記載のように、化合物５の結晶形態又はその組成物は、１又は２以上の追加の薬剤（例えば、治療上の及び／又は予防上の活性剤）と組み合わせて投与され得ることが理解される。化合物５の結晶形態又は組成物は、それらの活性（例えば、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリング又は対象の異常な血管新生と関連する疾患の予防及び／又は治療における活性、又は対象若しくは細胞における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常シグナリングの阻害における活性、又は対象の異常な血管新生の抑制における活性）を改善し、生物学的利用能、それらの代謝を低減及び／又は緩和し、それらの***を抑制し、及び／又は対象の体内の配分を緩和する、追加の薬剤と組み合わせて投与され得る。また、採用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し、及び／又はそれが異なる効果を達成し得ることも理解される。   Also, as described herein, the crystalline form of Compound 5, or a composition thereof, is administered in combination with one or more additional agents (eg, a therapeutic and / or prophylactic active agent) It is understood to get. Crystalline forms or compositions of compound 5 have an activity in the prevention and / or treatment of diseases associated with their activity (e.g. growth factor (e.g. VEGF) aberrant signaling or aberrant angiogenesis in a subject), or a subject or Improve the activity in the inhibition of aberrant signaling of growth factors (e.g. VEGF) in cells or the activity in the suppression of aberrant angiogenesis in the subject, reduce the bioavailability and reduce and / or alleviate their metabolism, It may be administered in combination with additional agents that suppress their excretion and / or ease the body's distribution in the subject. It is also understood that the treatment employed may achieve the desired effect on the same disorder and / or it may achieve different effects.

本発明の化合物５の結晶形態又は組成物は、例えば、併用治療として有用である１又は２以上の追加の薬剤、と同時、の前に、又は、の後に、投与され得る。薬剤は、治療上の活性薬剤を含む。薬剤はまた、予防上の活性薬剤を含む。薬剤は、薬剤化合物（例えば、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されている米国食品医薬品局によりヒト又は獣医学的使用用に承認された化合物）のような小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。特定の実施形態において、追加の薬剤は、本明細書に記載の疾患を治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。それぞれの追加の薬剤は１回投与及び／又はその薬剤について決定された時間スケジュールで投与され得る。追加の薬剤は、互いに及び／又は本明細書に記載の化合物又は組成物とともに、１回の投与で投与され又は異なる投与で分離して投与され得る。レジメンにおいて採用される特定の組合せは、追加の薬剤（単数又は複数）と本発明の化合物との適合性及び／又は達成すべき所望の治療及び／又は予防効果を考慮し得る。一般的に、組み合わせて利用される追加の薬剤（単数又は複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低くなる。   Crystalline forms or compositions of Compound 5 of the present invention may be administered, for example, simultaneously with, prior to, or after, one or more additional agents useful as combination therapies. The drug comprises a therapeutically active drug. Agents also include prophylactically active agents. The drug may be a small organic molecule such as a drug compound (e.g. a compound approved for human or veterinary use by the U.S. Food and Drug Administration as defined in the U.S. Federal Regulations (CFR)), peptides, proteins, carbohydrates Monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, nucleoproteins, mucoproteins, lipoproteins, synthetic polypeptides or proteins, protein-bound small molecules, glycoproteins, steroids, nucleic acids, DNA, RNA, nucleotides, nucleosides, oligonucleotides, Including antisense oligonucleotides, lipids, hormones, vitamins and cells. In certain embodiments, the additional agent is an agent useful for treating and / or preventing the diseases described herein. Each additional agent may be administered once and / or on a time schedule determined for that agent. The additional agents may be administered in a single dose or separately from each other and / or in combination with the compounds or compositions described herein. The particular combination employed in the regimen may take into account the compatibility of the additional agent (s) with the compound of the invention and / or the desired therapeutic and / or prophylactic effect to be achieved. In general, it is expected that the additional agent (s) utilized in combination will be utilized at a level that does not exceed the level at which they are utilized individually. In some embodiments, the levels utilized in combination will be lower than those utilized individually.

追加の薬剤は、限定されないが、抗増殖剤（例えば、抗癌剤）、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー剤、及び鎮痛薬を含む。特定の実施形態において、追加の薬剤は、成長因子阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、血管新生阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、内因性血管新生阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１、例えば、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）（ＡＶ−９５１）、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、セマキサニブ）、ＨＥＲ２（ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）（ＡＢＴ−８６９）、ＭＧＣＤ−２６５、及びＫＲＮ−６３３）、ＶＥＧＦＲ−２（例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３−４５０６）、ｔｅｌａｔｉｎｉｂ（ＢＡＹ ５７−９３５２）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、及びＫＲＮ−６３３）、ＮＲＰ−１、アンジオポエチン２、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カルレティキュリン、血小板因子−４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、メタ−１、メタ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、プロトロンビン（クリングルドメイン−２）、アンチトロンビンＩＩＩフラグメント、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、及びレスチン）である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、外因性の血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来の血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデン酸、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチン、αｖβ３阻害剤、リノミド、及びタスキニモド）である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベータ遮断薬、又は炭酸脱水酵素阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）（例えば、ＣＨＬＯＲＩＮ（登録商標）、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（登録商標））、サリドマイド（例えば、ＡＭＢＩＯＤＲＹ（登録商標）、ＳＹＮＯＶＩＲ（登録商標）、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、タラポルフィンナトリウム（例えば、ＡＰＴＯＣＩＮＥ（登録商標）、ＬＡＳＥＲＰＨＹＲＩＮ（登録商標）、ＬＩＴＸ（登録商標））、ラニビズマブ（例えば、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（例えば、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）、ＭＡＣＵＶＥＲＳＥ（登録商標））、イソプロピルウノプロストン（例えば、ＯＣＵＳＥＶＡ（登録商標）、ＲＥＳＣＵＬＡ（登録商標））、インターフェロンベータ（例えば、ＦＥＲＯＮ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（例えば、ＥＮＶＩＳＩＯＮ ＴＤ（登録商標）、ＲＥＴＩＳＥＲＴ（登録商標））、エベロリムス（例えば、ＡＦＭＩＴＯＲ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ＶＯＴＵＢＩＡ（登録商標）、ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標））、エクリズマブ（例えば、ＳＯＬＡＲＩＳ（登録商標）、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））、デキサメタゾン（例えば、ＯＳＵＲＤＥＸ（登録商標）、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）、ＰＯＳＵＲＤＥＸ（登録商標）、ＳＵＲＯＤＥＸ（登録商標））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（例えば、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標））、ブロムフェナク（ＢＲＯＭＤＡＹ（登録商標））、オフタルミック（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）（例えば、ＢＲＯＮＡＣ（登録商標）、ＢＲＯＮＵＣＫ（登録商標）、ＸＩＢＲＯＭ（登録商標）、ＹＥＬＬＯＸ（登録商標））、ブリモニジン（例えば、ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）、ＢＲＯＭＯＸＩＤＩＮＥ（登録商標）、ＥＮＩＤＩＮ（登録商標））、酢酸アネコルタブ（例えば、ＲＥＴＡＡＮＥ（登録商標）、ＥＤＥＸ（登録商標）、ＰＲＯＳＴＡＶＡＳＩＮ（登録商標）、ＲＩＧＩＤＵＲ（登録商標）、ＶＡＳＯＰＲＯＳＴ（登録商標）、ＶＩＲＩＤＡＬ（登録商標））、アフリベルセプト点眼液（例えば、ＥＹＥＬＥＡ（登録商標）、ＥＹＬＥＡ（登録商標）、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ−ＥＹＥ（登録商標））、オクリプラスミン（例えば、ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）、ＭＥＤＩＤＵＲ（登録商標）、ＭＥＤＩＤＵＲ ＦＡ（登録商標））、シロリムス（例えば、ＰＥＲＣＥＩＶＡ（登録商標））、ＮＴ−５０１、ＫＨ−９０２、フォスブレタブリントロメタミン（例えば、ＺＹＢＲＥＳＴＡＴ（登録商標））、ＡＬ−８３０９、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）（例えば、ＮＯＲＶＥＳＳ（登録商標））、ボロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（例えば、ＯＰＴＨＯＴＥＣ（登録商標））、トリアムシノロン（例えば、Ｉｃｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＴＲＣ−１０５、ブリキサフォル（Ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（例えば、ＴＧ−００５４）、ＴＢ−４０３（例えば、Ｒ−７３３４）、スクアラミン（例えば、ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、ＳＢ−６２３、Ｓ−６４６２４０、ＲＴＰ−８０１ｉ−１４（例えば、ＰＦ−４５２３６５５）、ＲＧ−７４１７（例えば、ＦＣＦＤ−４５１４Ｓ）、ＡＬ−７８８９８Ａ（例えば、ＰＯＴ−４）、ＰＧ−１１０４７（例えば、ＣＧＣ−１１０４７）、パゾパニブ塩酸塩、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（例えば、ＡＳＯＮＥＰ（登録商標）、ＳＰＨＩＮＧＯＭＡＢ（登録商標））、パデリポルフィン（ｐａｄｅｌｉｐｏｒｆｉｎ）（例えば、ＳＴＡＫＥＬ（登録商標））、ＯＴ−５５１、オンテシズマブ（ｏｎｔｅｃｉｚｕｍａｂ）、ＮＯＸ−Ａ１２、ｈＣＮＳ−ＳＣ、Ｎｅｕ２０００、ＮＡＦＢ００ｌ、ＭＡ０９−ｈＲＰＥ、ＬＦＧ−３１６、ｉＣｏ−００７（例えば、ＩＳＩＳ−１３６５０）、ｈＩ−ｃｏｎｌ、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ、ＧＳ−６６２４（例えば、ＡＢ−００２４）、ＥＳＢＡ−１００８、エピタロン（ｅｐｉｔａｌｏｎ）、Ｅ−１００３０（例えば、ＡＲＣ−１２７）、ダランテルセプト（ｄａｌａｎｔｅｒｃｅｐｔ）、ＭＰ−０１１２、ＣＮＴＯ−２４７６、ＣＥＲＥ−１２０、ＡＡＶ−ＮＴＮ、ＣＣＸ−１６８、ブリモニジン−ＤＤＳ、ベバシラニブナトリウム（例えば、Ｃａｎｄ５）、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＡＶＡ−１０１、ＡＬＧ−１００１、ＡＬ−３９３２４、ＡＧＮ−１５０９９８、ＡＣＵ−４４２９、Ａ６（例えば、ＰＡＲＡＬＩＴ（登録商標））、ＴＴ−３０、ｓＦＬＴ−０１遺伝子治療、ＲＥＴＩＮＯＳＴＡＴ（登録商標）、ＰＲＳ−０５０（例えば、ＡＮＧＩＯＣＡＬ（登録商標））、ＰＦ−４３８２９２３、パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）−５２９、ＭＣ−１１０１、ＧＷ−８２４５７５、Ｄｚｌ３（例えば、ＴＲＣ−０９３）、Ｄ９３、ＣＤＸ−１１３５（例えば、ＴＰ１０）、ＡＴＬ−１１０３、ＡＲＣ−１９０５、ＸＶ−６１５、ｗｅｔ−ＡＭＤ抗体（例えば、ｐＳｉｖｉｄａ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＡＲ−１０２００、ＶＡＬ−５６６−６２０−ＭＵＬＴＩ、ＴＫＩ、ＴＫ−００１、ＳＴＰ−６０１、乾燥ＡＭＤ幹細胞治療（例えば、ＥｙｅＣｙｔｅ）、ＯｐＲｅｇｅｎ、ＳＭＴ−Ｄ００４、ＳＡＲ−３９７７６９、ＲＴＵ−００７、ＲＳＴ−００１、ＲＧＮＸ−００４、ＲＦＥ−００７−ＣＡＩ、網膜退化プログラム（例えば、ＯＲＰＨＡＧＥＮ）、網膜細胞（例えば、ＩＳＣＯ）、ＲｅＮ００３、ＰＲＭ−１６７、プロデックス（ＰｒｏＤｅｘ）、フォトスイッチズ（Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈｅｓ（例えば、Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パーキンソン治療、ＯＭＳ−７２１、ＯＣ−１０Ｘ、ＮＶ．ＡＴ．０８、ＮＴ−５０３、ＮＡＦＢ００２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＣ−２００２、クコ抗血管新生プロテオグリカン、ＩＸＳＶＥＧＦ、インテグリン阻害剤、ＧＷ−７７１８０６、ＧＢＳ−００７、Ｅｏｓ−０１３、ＥＣ−４００、ドライ−ＡＭＤ治療（例えば、Ｎｅｗｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＧＥＮ−２５０１７、ＣＥＲＥ−１４０、ＡＰ−２０２、ＡＭＤ治療（例えば、Ｖａｌｅｎｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｍａｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ ＲＮＡｉ治療（例えば、ＲＸｉ）、ＡＬＫ−００１、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｃｉｏｎｔ）、ＡＣ−３０１、４−ＩＰＰ、亜鉛−モノシステイン錯体（例えば、Ａｄｅｏｎａ）、バタラニブ、ＴＧ−１００−３４４、プリノマスタット、ＰＭＸ−５３、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、メカミラミン、ＪＳＭ−６４２７、ＪＰＥ−１３７５、ＣｅｒｅＣＲＩＢ、ＢＡ−２８５、ＡＴＸ−Ｓ１０、ＡＧ−１３９５８、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）／アルファブ（ａｌｐｈａｖ）β３複合体、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＥＧＦ−サポリン、ＶＥＧＦ−Ｒ２アンタゴニスト（例えば、Ａｌｌｏｓｔｅｒａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、Ｓａｎｔｅｎ）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、Ａｒｋ）、ＶＡＮＧＩＯＬＵＸ（登録商標）、トリフェニルメタン（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ）、ＴＧ−１００−８０１、ＴＧ−１００−５７２、ＴＡ−１０６、Ｔ２−ＴｒｐＲＳ、ＳＵ−０８７９、幹細胞治療（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ及びＵＣＬ）、ＳＯＤ模倣物（例えば、Ｉｎｏｔｅｋ）、ＳＨＥＦ−１、ロスタポリフィン（ｒｏｓｔａｐｏｒｆｉｎ）（例えば、ＰＨＯＴＲＥＸ（登録商標）、ＰＵＲＬＹＴＩＮ（登録商標）、ＳｎＥＴ２）、ＲＮＡ干渉（例えば、Ｉｄｅｒａ及びＭｅｒｃｋ）、ｒｈＣＦＨｐ（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、網膜−ＮＰＹ、網膜色素変性症治療（例えば、Ｍｉｍｅｔｏｇｅｎ）、ＡＭＤの遺伝子治療（例えば、Ｎｏｖａｔｉｓ）、網膜遺伝子治療（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＡＭＤ遺伝子治療（例えば、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｕｓ）、網膜ジストロフィー治療（例えば、Ｆｏｖｅａ及びＧｅｎｚｙｍｅ）、ラモットプロジェクトＮＯ．Ｋ−７３４Ｂ、ＰＲＳ−０５５、ブタＲＰＥ細胞（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＭＩ−００２、ＰＬＧ−１０１（例えば、ＢｉＣｅｎｔｉｓ（登録商標））、ＰＪ−３４、ＰＩ３Ｋ複合体（例えば、Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、フォトポイント（ＰｈｏｔｏＰｏｉｎｔ）、ファーマプロジェクトＮｏ．６５２６、ペガプタニブナトリウム（例えば、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ（登録商標））、ＰＥＤＦ ＺＦＰ ＴＦ、ＰＥＤＦ遺伝子治療（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＤＳ−１．０、ＰＡＮ−９０８０６、Ｏｐｔ−２１、ＯＰＫ−ＨＶＢ−０１０、ＯＰＫ−ＨＶＢ−００４、オフタルモロジカルス（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｓ）（例えば、Ｃｅｌｌ ＮｅｔｗｏＲｘ）、眼科用化合物（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｃａと及びＡｌｃｏｎ）、オキュキサン（ＯｃｕＸａｎ）、ＮＴＣ−２００、ＮＴ−５０２、ＮＯＶＡ−２１０１２、ＮＥＵＲＯＳＯＬＶＥ（登録商標）、
神経保護（例えば、ＢＤＳＩ）、ＭＥＤＩ−５４８、ＭＣＴ−３５５、ＭＣＥＹＥ（登録商標）、ＬＥＮＴＩＶＵＥ（登録商標）、ＬＹＮ−００２、ＬＸ−２１３、ルテチウムテキサフィリン（例えば、ＡＮＴＲＩＮ（登録商標））、ＬＧ−３３９阻害剤（例えば、レキシコン）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＳＶ−６１６、ＩＮＤＵＳ−８１５Ｃ、ＩＣＡＭ−１アプタマー（例えば、Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ヘッジホッグアンタゴニスト（例えば、Ｏｐｔｈａｌｍｏ）、ＧＴｘ−８２２、ＧＳ−１０２、ＧｒａｎｚｙｍｅＢ／ＶＥＧＦ（登録商標）、遺伝子治療（例えば、ＥｙｅＧａｔｅ）、ＧＣＳ−１００アナログプログラム、ＦＯＶ−ＲＤ−２７、線維芽細胞増殖因子（例えば、Ｒａｍｏｔ）、フェンレチニド、Ｆ−２００（例えば、Ｅｏｓ−２００−Ｆ）、ＰＡＮＺＥＭ ＳＲ（登録商標）、ＥＴＸ−６９９１、ＥＴＸ−６２０１、ＥＧ−３３０６、Ｄｚ−１３、ジスルフィラム（例えば、ＯＲＡ−１０２）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒｍａ）、ＡＣＵ−０２、ＣＬＴ−０１０、ＣＬＴ−００９、ＣＬＴ−００８、ＣＬＴ−００７、ＣＬＴ−００６、ＣＬＴ−００５、ＣＬＴ−００４、ＣＬＴ−００３（例えば、ＣＨＩＲＯＶＩＳ（登録商標））、ＣＬＴ−００１、ＣＥＴＨＲＩＮ（登録商標）（例えば、ＢＡ−２１０）、セレコキシブ、ＣＤ９１アンタゴニスト（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒ）、ＣＢ−４２、ＢＮＣ−４、ベストロフィン（ｂｅｓｔｒｏｐｈｉｎ）、バチマスタット、ＢＡ−１０４９、ＡＶＴ−２、ＡＶＴ−１、ａｔｕ０１２、Ａｐｅ１プログラム（例えば、ＡｐｅＸ−２）、抗ＶＥＧＦ（例えば、Ｇｒｙｐｈｏｎ）、ＡＭＤ ＺＦＰｓ（例えば、ＴｏｏｌＧｅｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ドライＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｋｏ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＣＳＬ）、ＡＭＤ治療（例えばＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ及びＡｌｌｅｒｇａｎ）、ＡＭＤ治療タンパク質（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ＡＭＤ ＲＮＡｉ治療（例えば、ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭ−１１０１、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、ＡＫ−１００３、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＣＵ−ＸＳＰ−００１（例えば、ＥＸＣＥＬＬＡＩＲ（登録商標））、ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８、ＡＣＵ−ＨＨＹ−０１１、ＡＣＴ−ＭＤ（例えば、ＮｅｗＮｅｕｒａｌ）、ＡＢＣＡ４モジュレーター（例えば、Ａｃｔｉｖｅ Ｐａｓｓ）、Ａ３６（例えば、Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、２６７２６８（例えば、ＳＢ−２６７２６８）、ベバシズマブ（例えば、ＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、アフリベルセプト（例えば、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、バンデタニブ（例えば、ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標）、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＩＣＴＩＦＡ（登録商標））、リンゴ酸スニチニブ（例えば、ＳＵＴＥＮＥ（登録商標）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（例えば、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、パゾパニブ（例えば、ＡＭＩＡＬＡ（登録商標）、ＰＡＴＯＲＭＡ（登録商標）、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、アキシチニブ（例えば、ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＸＬ−６４７、ＲＡＦ−２６５、ペグジネタニブ（例えば、ＡＮＧＩＯＣＥＰＴ（登録商標））、パゾパニブ、ＭＧＣＤ−２６５、イクルクマブ（ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＢＭＳ−６９０５１４、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（例えば、ＡＰＬＩＤＩＮ（登録商標））、オランチニブ（ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）（例えば、ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、モテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ、エルパモチド（ｅｌｐａｍｏｔｉｄｅ）、デビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（例えば、ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））、ＪＩ−１０１、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）、Ｘ−８２、ＳＳＲ−１０６４６２、レバスチニブ（ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）、ＰＦ−３３７２１０、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＣＹＣ１１６、ＡＬ−３８１８、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＡＢ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｃｌａｙｔｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＴＬＫ−６０５９６、ＴＬＫ−６０４０４、Ｒ８４抗体（例えば、Ｐｅｒｅｇｒｉｎ）、ＭＧ−５１６、ＦＬＴ４キナーゼ阻害剤（例えば、Ｓａｒｅｕｍ）、ｆｌｔ−４キナーゼ阻害剤、サレウム（Ｓａｒｅｕｍ）、ＤＣＣ−２６１８、ＣＨ−３３０３３１、ＸＬ−９９９、ＸＬ−８２０、バタラニブ、ＳＵ−１４８１３、セマキサニブ、ＫＲＮ−６３３、ＣＥＰ−７０５５、ＣＥＰ−５２１４、ＺＫ−ＣＤＫ、ＺＫ−２６１９９１、ＹＭ−３５９４４５、ＹＭ−２３１１４６、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｔａｋｅｄａ）、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｈａｎｍｉ）、ＶＥＧＦＲ−２アンタゴニスト（例えば、Ａｆｆｙｍａｘ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌを（例えば、Ｔａｒｇａ）、ＶＥＧＦ−ＴＫ阻害剤（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、タイ−２キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ）、ＳＵ−０８７９、ＳＰ−５．２、ソラフェニブビーズ（例えば、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）ビーズ）、ＳＡＲ−１３１６７５、Ｒｏ−４３８３５９６、Ｒ−１５３０、ファーマプロジェクツ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）Ｎｏ．６０５９、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、ＯＳＩ−６３２、ＭＥＤ−Ａ３００、Ｌ−００００２１６４９、ＫＭ−２５５０、キナーゼ阻害剤（例えば、ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、キナーゼ阻害剤（例えば、Ａｍｇｅｎ）、Ｋｉ−８７５１、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｍｇｅｎ）、ＫＤＲ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、ＫＤＲ阻害剤（例えば、ＬＧＬＳ）、ＪＮＪ−１７０２９２５９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｆｌｔ３／４抗がん剤（例えば、Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）、ＥＧ−３３０６、ＤＰ−２５１４、ＤＣＣ−２１５７、ＣＤＰ−７９１、ＣＢ−１７３、ｃ−ｋｉｔ阻害剤（例えば、Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＢＩＷ−８５５６、抗がん剤（例えば、Ｂｒａｃｃｏ及びＤｙａｘ）、抗−Ｆｌｔ−１ＭＡｂｓ（例えば、ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＥＥ−７８８、又はＡＢ−４３４である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、シクロスポリン（ＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標））のような、ドライアイの治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナク（ＢＲＯＭＤＡＹ（登録商標）））のような嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）の治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））などの糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）（０．１％デキサメタゾン／０．３％トブラマイシン）、ＺＹＬＥＴ（登録商標）（０．５％ロテプレドノール／０．３％トブラマイシン））、トリアムシノロンアセトニド（ＴＲＩＶＡＲＩＳ（登録商標）及びＴＲＩＥＳＥＮＣＥ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（ＲＥＴＩＳＥＲｔ（登録商標））、及びデキサメタゾン（ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標））のようなぶどう膜炎の治療及び／又は予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標））、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標））、トラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ Ｚ（登録商標））、チモロール（ＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標））、酒石酸ブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標））、及びピロカルピン（ＩＳＯＰＴＯ（登録商標））のような緑内障の治療及び／予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ステロイド（例えば、エタボン酸ロテプレドノール（ＬＯＴＥＭＡＸ（登録商標））、ジフルプレドナート（ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標））、酢酸プレドニゾロン（ＰＲＥＤＭＩＬＤ（登録商標）及びＯＭＮＩＰＲＥＤ（登録商標））及びＮＳＡＩＤｓ（例えば、ブロムフェナク（ＢＲＯＭＤＡＹ（登録商標））、ネパフェナク（ＮＥＶＡＮＡＣ（登録商標））、ケトロラクトロメタミン（ＡＣＵＬＡＲ ＬＳ（登録商標）、ＡＣＵＶＡＩＬ（登録商標）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）、及びＳＰＲＩＸ（登録商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）、ＡＣＬＯＮＡＣ（登録商標）、及びＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標））のような眼の炎症性疾患（例えば、手術後の炎症）の治療及び／又は予防に有用な薬剤である。 Additional agents include, but are not limited to, antiproliferative agents (eg, anticancer agents), antiangiogenic agents, antiinflammatory agents, immunosuppressants, antibacterial agents, antiviral agents, antidiabetic agents, antiallergic agents, and analgesics including. In certain embodiments, the additional agent is a growth factor inhibitor. In certain embodiments, the additional agent is a VEGF inhibitor. In certain embodiments, the additional agent is an anti-angiogenic agent. In certain embodiments, the additional agent is an endogenous angiogenesis inhibitor (eg, vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR-1, eg, Pazopanib (VOTRIENT®)), sediranib (RECENTIN®) ), Tivozanib (Tivozanib) (AV-951), Axitinib (INLYTA (R)), Semaxanib), HER2 (Lapatinib (TYKERB (R), TYVERB (R)), Linifanib (linifanib) (ABT-869) , MGCD-265, and KRN-633), VEGFR-2 (eg, regorafenib (BAY 73-4506), telatinib (BAY 57-9352), balatanib (PTK787, PTK / ZK), MGCD-265, OSI-93. And KRN-633), NRP-1, angiopoietin 2, TSP-1, TSP-2, angiostatin, endostatin, vasostatin, calreticulin, platelet factor-4, TIMP, CDAI, meta-1, meta- 2, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CXCL10, IL-4, IL-12, IL-18, prothrombin (kringle domain-2), antithrombin III fragment, prolactin, VEGI, SPARC, osteopontin, maspin , Canstatin, proliferin-related protein, sorafenib (NEXAVAR®), and restin). In certain embodiments, the additional agent is an exogenous angiogenesis inhibitor (eg, bevacizumab, itraconazole, carboxamide triazole, TNP-470, CM101, IFN-α, IL-12, platelet factor-4, suramin, SU5416, thrombospondin, VEGFR antagonist, antiangiogenic steroid, antiangiogenic steroid + heparin, cartilage derived angiogenesis inhibitor, matrix metalloproteinase inhibitor, angiostatin, endostatin, 2-methoxyestradiol, tecogaran, tetrathio molybdate, thalidomide, thrombospondin, prolactin, Arufabuibeta 3 inhibitors, Linomide, and Tasukinimodo). In certain embodiments, the additional agent is a corticosteroid, a receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor, a cyclooxygenase (COX) inhibitor, a prostaglandin analog, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), beta blockade It is a drug, or a carbonic anhydrase inhibitor. In certain embodiments, the additional agent is verteporfin (e.g., CHLORIN (R), VISUDYNE (R)), thalidomide (e.g., AMBIODRY (R), SYNOVIR (R), THALOMID (for example) Registered trademark), talaporfin sodium (eg APTOCINE®, LASERPHYRIN®, LITX®), ranibizumab (eg LUCENTIS®), pegaptanib octasodium (eg MACUGEN) (Registered trademark), MACUVERSE (registered trademark), isopropyl unoprostone (for example, OCUSEVA (registered trademark), RESCULA (registered trademark)), interferon beta (for example, ERON (registered trademark), fluocinolone acetonide (eg, ENVISION TD (registered trademark), RETISERT (registered trademark)), everolimus (eg, AFMITOR (registered trademark), CERTICAN (registered trademark), VOTUBIA (registered trademark)) , ZORTRESS (registered trademark), eculizumab (for example, SOLARIS (registered trademark), SOLIRIS (registered trademark)), dexamethasone (for example, OSURDEX (registered trademark), OZURDEX (registered trademark), POSURDEX (registered trademark), SURODEX (registered trademark) (Trademark), canakinumab (for example, ILARIS (registered trademark)), bromfenac (for BROMDAY (registered trademark)), ophthalmic (for example, BRONA) (Registered trademark), BRONUCK (registered trademark), XIBROM (registered trademark), YELLOX (registered trademark), brimonidine (for example, ALPHAGAN (registered trademark), BROMOXIDINE (registered trademark), ENIDIN (registered trademark)), acetic acid acetate ( For example, RETAANE (registered trademark), EDEX (registered trademark), PROSTAVASIN (registered trademark), RIGIDUR (registered trademark), VASOPROST (registered trademark), VIRIDAL (registered trademark), aflibercept ophthalmic solution (eg, EYELEA (registered trademark) Trademarks, EYLEA (R), VEGF-TRAP-EYE (R), ocriplasmin (e.g., ILUVIEN (R), MEDIDUR (R), MEDIDUR FA (R)), sirolimus For example, PERCEIVA (registered trademark), NT-501, KH-902, phosbretabrine tromethamine (for example, ZYBRESTAT (registered trademark)), AL-8309, aganirsen (for example, NORVESS (registered trademark)), Borosiximab (volociximab) (eg, OPTHOTEC®), triamcinolone (eg, Icon Bioscience), TRC-105, Brixafor (eg, TG-0054), TB-403 (eg, R-7334), squalamine (E.g., EVIZON (R)), SB-623, S-646240, RTP-801i-14 (e.g., PF-4523655), RG-7417 (e.g., FCFD-4) 14S), AL-78898A (e.g. POT-4), PG-11047 (e.g. CGC-11047), pazopanib hydrochloride, sonepcizumab (e.g. ASONEP (R), SPHINGOMAB (R)), pa Deliporufin (for example, STAKEL (registered trademark)), OT-551, ontecizumab (ontecizumab), NOX-A12, hCNS-SC, Neu2000, NAFB001, MA09-hRPE, LFG-316, iCo-007 (for example, ISIS-13650), hI-conl, GSK-933776A, GS-6624 (e.g. AB-0024), ESBA-1008, epitalon, E-1003. (Eg ARC-127), dalantercept, MP-0112, CNTO-2476, CERE-120, AAV-NTN, CCX-168, brimonidine-DDS, bevasila nib sodium (eg Cand 5), Vertilimumab (bertilimumab), AVA-101, ALG-1001, AL-39324, AGN-150998, ACU-4429, A6 (for example, PARALIT®), TT-30, sFLT-01 gene therapy, RETINOSTAT® ), PRS- 050 (for example, ANGIOCAL (registered trademark)), PF-4382923, Palomid-529, MC-1101, GW-824575, Dzl3 (for example, TRC-093), D93, CDX-1135 (eg, TP10), ATL-1103, ARC-1905, XV-615, wet-AMD antibody (eg, pSivida), VEGF / rGel, VAR-10200, VAL-566-620-MULTI, TKI , TK-001, STP-601, dry AMD stem cell therapy (eg, EyeCyte), OpRegen, SMT-D004, SAR-397769, RTU-007, RST-001, RGNX-004, RFE-007-CAI, retinal degeneration program (E.g. ORPHAGEN), retinal cells (e.g. ISCO), ReN003, PRM-167, Prodex (ProDex), Photoswitches (e.g. Photoswitch Bioscienc) es), Parkinson's treatment, OMS-721, OC-10X, NV. AT. 08, NT-503, NAFB002, NADPH oxidase inhibitor (for example, Alimera Sciences), MC-2002, Cuco antiangiogenic proteoglycan, IXS VEGF, integrin inhibitor, GW-771806, GBS-007, Eos-013, EC-400 , Dry-AMD treatment (eg, Newron Systems), CGEN-25017, CERE-140, AP-202, AMD treatment (eg, Valens Therapeutics), AMD treatment (eg, Amarna Therapeutics), AMD RNAi treatment (eg, RXi) , ALK-001, AMD treatment (eg, Aciont), AC-301, 4-IPP, zinc-monocysteine complex (eg, Adeona), batara B, TG-100-344, purinomasat, PMX-53, neovastat (Neovastat), mecamylamine, JSM-6427, JPE-1375, CereCRIB, BA-285, ATX-S10, AG-13958, verteporfin (verteporfin) ) / Alpha-beta (3) complex, VEGF / rGel, VEGF-saporin, VEGF-R2 antagonist (for example, Allostera), VEGF inhibitor (for example, Santen), VEGF antagonist (for example, Ark), VANIOLUX (registered trademark) , Triphenylmethane (eg, Alimera), TG-100-801, TG-100-572, TA-106, T2-TrpRS, SU-0879, stem cell therapy (eg, fizer and UCL), SOD mimics (eg, Inotek), SHEF-1, rostaporfin (eg, PHOTOREX®, PURLYTIN®, SnET2), RNA interference (eg, Idera and Merck) ), RhCFHp (eg, Opcherion), retina-NPY, retinitis pigmentosa treatment (eg, Mimetogen), gene therapy (eg, Novatis) for AMD (eg, Novatis), retinal gene therapy (eg, Genzyme), AMD gene therapy (eg, Copernicus) ) Retinal dystrophy treatment (eg, Fovea and Genzyme), Ramot Project NO. K-734B, PRS-055, porcine RPE cells (eg, GenVec), PMI-002, PLG-101 (eg, BiCentis®), PJ-34, PI3K complex (eg, Semafore), photopoint (eg, Semafore) PhotoPoint), Pharma Project No. 6526, pegaptanib sodium (eg, SurModics®), PEDF ZFP TF, PEDF gene therapy (eg, GenVec), PDS-1.0, PAN-90806, Opt-21, OPK-HVB-010, OPK HVB-004, Ophthalmologicals (e.g. Cell Netwo Rx), ophthalmic compounds (e.g. AstraZenca and Alcon), OcuXan, NTC-200, NT-502, NOVA-21012, NEUROSOLVE ( Registered trademark),
Neuroprotection (eg BDSI), MEDI-548, MCT-355, MCEYE (R), LENTIVUE (R), LYN-002, LX-213, lutetium texaphyrin (eg ANTRIN (R)), LG -339 inhibitors (eg Lexicon), KDR kinase inhibitors (eg Merck), ISV-616, INDUS-815C, ICAM-1 aptamers (eg Eyetech), hedgehog antagonists (eg Opthalmo), GTx-822 , GS-102, Granzyme B / VEGF (registered trademark), gene therapy (eg, EyeGate), GCS-100 analog program, FOV-RD-27, fibroblast growth factor (eg, Ramot), fenretinide, F- 00 (e.g. Eos-200-F), PANZEM SR (R), ETX-6991, ETX-6201, EG-3306, Dz-13, disulfiram (e.g. ORA-102), diclofenac (e.g. Ophthalmopharma), ACU-02, CLT-010, CLT-009, CLT-008, CLT-007, CLT-006, CLT-005, CLT-004, CLT-003 (e.g. CHIROVIS (registered trademark)), CLT- 001, CETHRIN® (eg BA-210), celecoxib, CD91 antagonist (eg Ophthalmophar), CB-42, BNC-4, bestrophin, batimastat, BA 1049, AVT-2, AVT-1, atu012, Ape1 program (e.g. ApeX-2), anti-VEGF (e.g. Gryphon), AMD ZFPs (e.g. ToolGen), AMD treatment (e.g. Otherion), AMD treatment (e.g. , ItherX), dry AMD treatment (eg, Opko), AMD treatment (eg, CSL), AMD treatment (eg, Pharmacopeia and Allergan), AMD therapeutic proteins (eg, ItherX), AMD RNAi treatment (eg, BioMolecular Therapeutics), AM -101, ALN-VEG01, AK- 1003, AGN-211745, ACU-XSP-001 (e.g., EXCELLAIR (registered trademark)), ACU-HT -028, ACU-HHY-011, ACT-MD (eg, NewNeural), ABCA4 Modulator (eg, Active Pass), A36 (eg, Angstrom), 267268 (eg, SB-267268), Bevacizumab (eg, VASTIN (registered trademark) (Trademark), aflibercept (eg, EYLEA (R)), 131-I-TM-601, vandetanib (eg, CAPRELSA (R), ZACTIMA (R), ZICTIFA (R)), malic acid Sunitinib (eg SUTENE®, SUTENT®), sorafenib (eg NEXAVAR®), pazopanib (eg AMIALA®, PATORMA®, V TRIENT (R), axitinib (e.g. INLYTA (R)), Tivozanib (tivozanib), XL-647, RAF-265, peginetanib (e.g. ANGIOCEPT (R)), pazopanib, MGCD-265, iculumab ( icrucumab), foretinib (foretinib), ENMD-2076, BMS-690514, regorafenib, lamsylumab, plitidepsin (for example, APLIDIN®), orantinib, or nintedanib (for example, VARGATEF®) ), Motesanib, midostaurin, linifanib (linifanib), teratinib (telatinib), Renvatinib, Elpamotide (elpamotide), Devitinib (dovitinib), Cediranib (eg RECENTIN®), JI-101, cabozantinib, brivanib, apatinib, ANGIOZYME®, X- 82, SSR-106462, levastinib, PF-337210, IMC-3C5, CYC116, AL-3818, VEGFR-2 inhibitors (eg, AB Science), VEGF / rGel (eg, Clayton Biotechnologies), TLK-60596 , TLK-60404, R84 antibody (eg, Peregrin), MG-516, FLT4 kinaser Inhibitor (eg Sareum), flt-4 kinase inhibitor, Saleum (Sareum), DCC-2618, CH-330331, XL-999, XL-820, Vatalanib, SU-14813, semaxanib, KRN-633, CEP- 7055, CEP-5214, ZK-CDK, ZK-261991, YM-359445, YM-231146, VEGFR-2 kinase inhibitor (eg, Takeda), VEGFR-2 kinase inhibitor (eg, Hanmi), VEGFR-2 antagonist (Eg, Affymax), VEGF / rGel (eg, Targa), VEGF-TK inhibitor (eg, AstraZeneca), tyrosine kinase inhibitor (eg, Abbott), tyrosine kinase inhibitor (eg, Ab) bott), Thai-2 kinase inhibitor (e.g. GSK), SU-0879, SP-5.2, sorafenib beads (e.g. NEXAVAR (R) beads), SAR-131675, Ro-4383596, R-1530, Pharmaprojects No. 6059, OSI-930, OSI-817, OSI-632, MED-A300, L-000021649, KM-2550, kinase inhibitors (eg, MethylGene), kinase inhibitors (eg, Amgen), Ki-8751, KDR kinase Inhibitor (eg, Celltech), KDR kinase inhibitor (eg, Merck), KDR kinase inhibitor (eg, Amgen), KDR inhibitor (eg, Abbott), KDR inhibitor (eg, LGLS), JNJ-17029259, IMC-1C11, Flt3 / 4 anticancer agent (eg Sentinel), EG-3306, DP-2514, DCC-2157, CDP-791, CB-173, c-kit inhibitor (eg Deciphera), BIW- 8556 Anticancer agents (e.g., Bracco and Dyax), anti -Flt-1MAbs (e.g., ImClone), AGN-211745, AEE-788, or AB-434. In certain embodiments, the additional agent is an agent useful for treating and / or preventing dry eye, such as cyclosporin (RESTASIS®). In certain embodiments, the additional agent is an agent useful for treating and / or preventing cystic macular edema (CME), such as an NSAID (eg, BROMPHENAC (R)). In certain embodiments, the additional agent is an agent useful for treating and / or preventing diabetic macular edema (DME), such as ranibizumab (LUCENTIS®). In certain embodiments, the additional agent is TOBRADEX® (0.1% dexamethasone / 0.3% tobramycin), ZYLET® (0.5% loteprednol / 0.3% tobramycin)), Treatment and / or treatment of uveitis, such as triamcinolone acetonide (TRIVARIS (R) and TRIESENCE (R)), fluocinolone acetonide (RETISERt (R)), and dexamethasone (OZURDEX (R)) It is a drug useful for prevention. In certain embodiments, the additional agent is latanoprost (XALATAN®), bimatoprost (LUMIGAN®), travoprost (TRAVATAN Z®), timolol (TIMOPTIC®), tartaric acid. It is an agent useful for the treatment and / or prevention of glaucoma such as brimonidine (ALPHAGAN (registered trademark)), dorzolamide (TRUSOPT (registered trademark)), and pilocarpine (ISOPTO (registered trademark)). In certain embodiments, the additional agent is a steroid (eg, loteprednol etaloate (LUTEMAX®), difluprednate (DUREZOL®), prednisolone acetate (PREDMILD®) and OMNIPRED® ) And NSAIDs (eg, Bromfenac (BROMDAY®), Nepafenac (NEVANAC®), ketorolactoromethamine (ACULAR LS®, ACUVAIL®, TORADOL®, and Treatment of inflammatory diseases of the eye such as SPRIK (registered trademark), diclofenac (VOLTAREN (registered trademark), ACLONAC (registered trademark), and CATAFLAM (registered trademark)) And / or drugs useful for prevention.

また、本発明によって包含されるものは、キット（例えば、医薬パック）である。キットは、本発明の医薬組成物又は化合物５の結晶形態及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、所望により、本発明の医薬組成物又は化合物５の結晶形態の希釈液又は懸濁液のための医薬賦形剤を有する第２容器を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１容器及び第２容器内に設けられた本発明の医薬組成物又は化合物５の結晶形態は、１つの単位剤形を形成するために組み合わされる。   Also encompassed by the present invention is a kit (eg, a pharmaceutical pack). The kit comprises a crystalline form of the pharmaceutical composition of the invention or Compound 5 and a container (eg, a vial, ampoule, bottle, syringe and / or dispenser package, or other suitable container). In some embodiments, provided kits optionally also include a second container with a pharmaceutical excipient for a pharmaceutical composition of the present invention or a dilution or suspension of the crystalline form of Compound 5. Good. In some embodiments, the crystalline forms of the pharmaceutical composition of the present invention or Compound 5 provided in the first container and the second container are combined to form one unit dosage form.

したがって、１つの側面において、提供されるものは、本明細書に記載の化合物５の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはそのプロドラッグ、又はその医薬組成物を有する第１容器を含むキットである。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の疾患の予防及び／又は治療するために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、予防及び／又は治療を必要とする対象における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常シグナリングに関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、予防及び／又は治療を必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）、及び／又は眼疾患（例えば、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、又は手術後の炎症）の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、抑制を必要とする対象又は細胞の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングを抑制するために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、抑制を必要とする対象の異常な血管新生の抑制に有用である。特定の実施形態において、キットは、化合物５の結晶形態、又はその医薬組成物をさらに含む。キットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態において、キット及び説明書は、本明細書に記載の疾患の治療及び／又は予防を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、予防及び／又は治療を必要とする対象における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患の予防及び／又は治療を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、予防及び／又は治療を必要とする対象において異常な血管新生に関連する疾患の予防及び／又は治療を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、抑制を必要とする対象又は細胞の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングの抑制を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、抑制を必要とする対象において、異常な血管新生の抑制を提供する。本発明のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の１又は２以上の追加の薬剤を含んでもよい。   Thus, in one aspect, provided is a crystalline form of Compound 5 as described herein or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer thereof It is a kit comprising a first container having a sex, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the kits described herein are useful for the prevention and / or treatment of the diseases described herein. In certain embodiments, the kits described herein are useful for the prevention and / or treatment of a disease associated with aberrant signaling of growth factors (eg, VEGF) in a subject in need thereof. . In certain embodiments, the kits described herein are useful for the prevention and / or treatment of a disease associated with abnormal angiogenesis in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits described herein comprise proliferative diseases (eg, cancer, benign neoplasms, inflammatory diseases, autoimmune diseases), and / or eye diseases (eg, macular degeneration, glaucoma, diabetes) It is useful for the prevention and / or treatment of sexual retinopathy, retinoblastoma, edema, uveitis, dry eye, or inflammation after surgery. In certain embodiments, the kits described herein are useful for suppressing aberrant signaling of growth factors (eg, VEGF) in a subject or cell in need of suppression. In certain embodiments, the kits described herein are useful for suppressing aberrant angiogenesis in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kit further comprises a crystalline form of Compound 5, or a pharmaceutical composition thereof. The kit may also contain information required by regulatory agencies such as the US Food and Drug Administration (FDA). In certain embodiments, the information included in the kit is prescription information. In certain embodiments, the kits and instructions provide treatment and / or prophylaxis of the diseases described herein. In certain embodiments, the kits and instructions provide for the prevention and / or treatment of a disease associated with abnormal signaling of growth factors (eg, VEGF) in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits and instructions provide for the prevention and / or treatment of a disease associated with abnormal angiogenesis in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits and instructions provide for suppression of aberrant signaling of growth factors (eg, VEGF) in a subject or cell in need of suppression. In certain embodiments, the kit and instructions provide for suppression of abnormal angiogenesis in a subject in need thereof. The kit of the invention may comprise one or more additional agents as described herein as separate compositions.

本発明によって、粘液に浸透することができる、本明細書に記載の化合物５の結晶形態を含む粒子、その医薬組成物、キット、及び粒子と使用及び調製方法、並びにその医薬組成物も提供される。医薬組成物、キット及び方法は、低水溶解度を有する薬剤の粒子のような、粒子の表面コーティングの修正を含んでもよい。そのような医薬組成物、キット及び方法は、対象の粘液バリアを通る、発明の化合物５の結晶形態を備える粒子の効率的な輸送を達成するために使用することができる。   Also provided by the present invention are particles comprising a crystalline form of Compound 5 as described herein, which is capable of penetrating mucus, pharmaceutical compositions thereof, kits and particles and uses and methods of preparation, and pharmaceutical compositions thereof. Ru. Pharmaceutical compositions, kits and methods may include modification of the surface coating of particles, such as particles of agents having low water solubility. Such pharmaceutical compositions, kits and methods can be used to achieve efficient transport of particles comprising the crystalline form of Compound 5 of the invention through the mucus barrier of interest.

特定の実施形態において、本発明の結晶形態、粒子、医薬組成物、キット及び方法は、眼疾患（例えば、黄斑変性症、網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、及び酒さ）の治療及び／又は予防のような、眼への適用に有用である。   In certain embodiments, the crystalline forms, particles, pharmaceutical compositions, kits and methods of the invention comprise an eye disease (eg, macular degeneration, retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, dry eye syndrome, uveitis, It is useful for application to the eye, such as treatment and / or prevention of allergic conjunctivitis, glaucoma, and rosacea).

本発明の粒子（例えば、ナノ粒子及びミクロ粒子）は、化合物５の結晶形態を含む。特定の側面において、粒子は、化合物５の結晶形態ＩＩＩを含む。本発明の粒子は、粘液に対する粒子の付着を低減するため、及び／又は粘液を通る粒子の浸透を促進するために、粒子の表面を修正する表面改変剤も含む。   The particles (eg, nanoparticles and microparticles) of the present invention comprise crystalline forms of Compound 5. In certain aspects, the particle comprises a crystalline Form III of Compound 5. The particles of the invention also comprise surface-modifying agents that modify the surface of the particles in order to reduce their adhesion to the mucus and / or to promote the penetration of the particles through the mucus.

本発明は、また、本発明の粒子を備える医薬組成物を提供する。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、対象の眼へ局所的に投与されうる。局所的医薬組成物は、注射による又は経口的に投与される医薬組成物より有利である。   The invention also provides a pharmaceutical composition comprising the particles of the invention. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered topically to the subject's eye. Topical pharmaceutical compositions are advantageous over pharmaceutical compositions administered by injection or orally.

粒子
本発明は、また、粘液へ浸透する粒子又は結晶（ＭＰＰｓ）であり得る、本発明の複数の粒子又は結晶を含む医薬組成物を提供する。本発明で有用な化合物５の結晶形態ＩＩ又は結晶形態ＩＩＩを含むＭＰＰｓは、例えば、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００１号明細書、米国特許出願公開２０１３／０３１６００６号明細書、米国特許出願公開２０１３／０３２３１７９号明細書、米国特許出願公開２０１３／０３１６００９号明細書、米国特許出願公開２０１２／０１２１７１８号明細書、米国特許出願公開２０１０／０２１５５８０号明細書及び米国特許出願公開２００８／０１６６４１４号明細書に開示されたように調製され、これらはその全体を参照することで本明細書に組み入れられる。当該医薬組成物は、本明細書に記載される様々な経路での投与に好適である。１つの実施形態では、化合物５の結晶形態ＩＩ又は結晶形態ＩＩＩを含む複数の粒子を含み、該粒子が粘液移行する粒子である医薬組成物は、対象の眼への輸送のために、あるいは対象の眼疾患を治療及び／又は予防するために、処方される。 Particles The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a plurality of particles or crystals of the present invention, which may be particles or crystals (MPPs) that penetrate mucus. MPPs comprising Crystalline Form II or Crystalline Form III of Compound 5 useful in the present invention are described, for example, in U.S. Patent Application Publication 2013/0316001, U.S. Patent Application Publication 2013/0316006, U.S. Patent Application Publication 2013 No. 2012/0121718, U.S. Patent Application Publication 2010/0215580, and U.S. Patent Application Publication 2008/0166414. Prepared as disclosed, these are incorporated herein by reference in their entirety. The pharmaceutical composition is suitable for administration by the various routes described herein. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprising a plurality of particles comprising Crystalline Form II or Crystalline Form III of Compound 5, wherein the particles are mucus-migrating particles are for delivery to the eye of the subject or To treat and / or prevent eye disease of

いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、コア−シェル型の構造を有する。コアは、化合物５の結晶形態、ポリマー担体、脂質、及び／又はタンパク質を含んでもよい。コアは、ゲル又は液体を含んでもよい。   In some embodiments, the particles of the invention have a core-shell type structure. The core may comprise a crystalline form of Compound 5, a polymeric carrier, a lipid, and / or a protein. The core may comprise a gel or a liquid.

いくつかの実施形態では、コアは固体である。固体は、例えば化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）である。特定の実施形態では、コアはゲル又は液体（例えば、水中油型又は油中水型のエマルジョン）である。   In some embodiments, the core is solid. The solid is, for example, a crystalline form of compound 5 (eg, crystalline form III). In certain embodiments, the core is a gel or liquid (eg, an oil-in-water or water-in-oil emulsion).

化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）は、任意の適切な量、例えば、コアの少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％の量で、コアに存在してもよい。１つの実施形態において、コアは１００重量％の化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）から形成される。場合によっては、化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）は、コアの約１００重量％以下、約９５重量％以下、約９０重量％以下、約８５重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、又は約１重量％以下で、コアに存在してもよい。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、コアの少なくとも約８０重量％及び約１００重量％以下の量で存在）。他の範囲も可能である。１つの実施形態において、化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）は、本発明の粒子のコアの少なくとも９０重量％を構成する。他の実施形態では、化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）は、本発明の粒子のコアの少なくとも９５重量％を構成する。   The crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline form III) may be in any suitable amount, such as at least about 0.01%, at least about 0.1%, at least about 1%, at least about 5% by weight of the core. %, At least about 10% by weight, at least about 20% by weight, at least about 30% by weight, at least about 40% by weight, at least about 50% by weight, at least about 60% by weight, at least about 70% by weight, at least about 80% by weight It may be present in the core in an amount of at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 99% by weight. In one embodiment, the core is formed from 100% by weight of a crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline Form III). In some instances, the crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline form III) is about 100% or less, about 95% or less, about 90% or less, about 85% or less, about 80% or less of about 100% by weight of the core. About 70 wt% or less, about 60 wt% or less, about 50 wt% or less, about 40 wt% or less, about 30 wt% or less, about 20 wt% or less, about 10 wt% or less, about 5 wt% or less, about 2 It may be present in the core in a weight percent or less, or about 1 weight percent or less. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., present in an amount of at least about 80% and up to about 100% by weight of the core). Other ranges are also possible. In one embodiment, the crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline form III) constitutes at least 90% by weight of the core of the particles of the invention. In another embodiment, the crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline form III) comprises at least 95% by weight of the core of the particles of the invention.

ポリマーがコア中に存在する場合、ポリマーは任意の好適な量、例えば、約１００重量％未満、約８０重量％未満、約６０重量％未満、約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満の量でコア中に存在してもよい。いくつかの場合において、ポリマーは、コア中に少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、又は少なくとも約９９重量％の量で存在してもよい。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１重量％及び約２０重量％未満の量で存在）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、コアはポリマー成分を実質的に含まない。   When the polymer is present in the core, the polymer may be in any suitable amount, such as less than about 100% by weight, less than about 80% by weight, less than about 60% by weight, less than about 50% by weight, less than about 40% by weight, about It may be present in the core in an amount less than 30% by weight, less than about 20% by weight, less than about 10% by weight, less than about 5% by weight, or less than about 1% by weight. In some cases, the polymer is at least about 1% by weight, at least about 5% by weight, at least about 10% by weight, at least about 20% by weight, at least about 30% by weight, at least about 40% by weight in the core. It may be present in an amount of 50% by weight, at least about 75% by weight, at least about 90% by weight, or at least about 99% by weight. Combinations of the above-referenced ranges are also possible (eg, present in amounts of at least about 1% by weight and less than about 20% by weight). Other ranges are also possible. In some embodiments, the core is substantially free of polymer components.

コアは、任意の好適な形及び／又はサイズを有していてもよい。例えば、コアは実質的に球形、非球形、楕円形、ロッド形、ピラミッド形、立方形状、ディスク状、ワイヤ状、又は不規則な形状であってもよい。コアは、例えば、約１０μｍ未満、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、又は約１０ｎｍ未満の最大又は最小の断面寸法を有していてもよい。いくつかの場合において、コアは、例えば、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約３μｍの最大又は最小の断面寸法を有していてもよい。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約３０ｎｍ及び５００ｎｍ未満の最大又は最小断面寸法）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の工程によって形成されたコアの大きさは、ガウス型の分布を有する。特に示されない限り、粒子の大きさ又はコアの大きさの測定は、最小断面寸法を指す。   The core may have any suitable shape and / or size. For example, the core may be substantially spherical, non-spherical, elliptical, rod-shaped, pyramidal, cubic, disc-shaped, wire-shaped or irregularly shaped. The core is, for example, less than about 10 μm, less than about 3 μm, less than about 1 μm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 30 nm, or less than about 10 nm It may have a cross-sectional dimension. In some cases, the core may for example be a maximum or at least about 10 nm, at least about 30 nm, at least about 100 nm, at least about 200 nm, at least about 300 nm, at least about 400 nm, at least about 500 nm, at least about 1 μm, or at least about 3 μm It may have the smallest cross-sectional dimension. Combinations of the above-referenced ranges are also possible (eg, maximum or minimum cross-sectional dimensions of at least about 30 nm and less than 500 nm). Other ranges are also possible. In some embodiments, the size of the core formed by the processes described herein has a Gaussian distribution. Unless otherwise indicated, measurement of particle size or core size refers to the smallest cross-sectional dimension.

粒子サイズ（例えば、最小又は最大断面寸法）を決定するための技術は、本技術分野において知られている。好適な技術の例は、動的光散乱法（ＤＬＳ）法、透過型電子顕微鏡、走査型電子顕微鏡、電気抵抗カウント（ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｃｏｕｎｔｉｎｇ）法及びレーザー回折法を含む。粒子のサイズを決定するための多くの方法が知られているが、ここで説明されているサイズ（例えば、平均粒子サイズ、及び厚さ）は、ＤＬＳによって測定されたものを指す。   Techniques for determining particle size (eg, minimum or maximum cross-sectional dimensions) are known in the art. Examples of suitable techniques include dynamic light scattering (DLS), transmission electron microscopy, scanning electron microscopy, electroresistance counting and laser diffraction. Although many methods for determining particle size are known, the sizes (eg, average particle size and thickness) described herein refer to those measured by DLS.

いくつかの実施形態では、コアのかなりの部分が、本明細書に記載の化合物５の結晶形態から形成され、特定の利益及び／又は治療効果をもたらす。コアは、例えば、化合物５の結晶形態のナノ結晶（すなわち、ナノ結晶の粒子）であってもよい。特定の実施形態では、コアはポリマー担体を含み、任意にカプセル化された、あるいはコアに結合させた化合物５の結晶形態を有する。特定の実施形態では、コアは、対象に輸送される脂質、タンパク質、ゲル、液体、及び／又は他の好適な物質を含む。コアは、１つ以上の表面改変剤が加えられる表面を含む。   In some embodiments, a substantial portion of the core is formed from a crystalline form of Compound 5 as described herein, which provides certain benefits and / or therapeutic effects. The core may be, for example, nanocrystals of the crystalline form of Compound 5 (ie, particles of nanocrystals). In certain embodiments, the core comprises a polymeric carrier and has the crystalline form of Compound 5 optionally encapsulated or attached to the core. In certain embodiments, the core comprises lipids, proteins, gels, liquids, and / or other suitable substances that are transported to the subject. The core comprises a surface to which one or more surface modifying agents are added.

いくつかの実施形態では、内側表面及び外側表面を有するコアは、コーティング剤によって囲まれている。コーティング剤は、１つ以上の、ポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び／又はペンダントヒドロキシル基を有するポリマー）等の表面改変剤から少なくとも部分的に形成され、コアの表面に結合してもよい。表面改変剤は、例えば、コア粒子への共有結合、コア粒子への非共有結合、コアへの吸着、又はイオン相互作用を介したコアへの結合、疎水性及び／又は親水性相互作用、静電相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、あるいはこれらの組み合わせによって、コア粒子に結合してもよい。   In some embodiments, a core having an inner surface and an outer surface is surrounded by a coating. The coating agent may be at least partially formed from one or more surface modifying agents, such as polymers (eg, block copolymers and / or polymers having pendant hydroxyl groups) and may be attached to the surface of the core. The surface-modifying agent may be, for example, a covalent bond to the core particle, a non-covalent bond to the core particle, an adsorption to the core, or a bond to the core via ionic interaction, hydrophobicity and / or hydrophilic interaction, staticity. The core particle may be bound by electrical interaction, van der Waals interaction, or a combination thereof.

本発明の粒子のコーティング剤及び／又は表面改変剤は、疎水性材料、親水性材料及び／又は両親媒性材料のような任意の好適な材料を含んでもよい。いくつかの実施形態において、コーティング剤はポリマーを含む。ある実施形態において、ポリマーは合成ポリマー（例えば、天然では生成されないポリマー）である。他の実施形態において、ポリマーは天然ポリマー（例えば、タンパク質、多糖類、又はゴム）である。ある実施形態において、ポリマーは界面活性ポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは非イオンポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは直鎖状合成非イオンポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、非イオン性ブロックコポリマーである。ポリマーは、コポリマーであってもよい。ある実施形態において、コポリマーの１つの繰り返し単位は、比較的疎水性であって、コポリマーの他の繰り返し単位は比較的親水性である。コポリマーは、例えばダイブロック、トリブロック、交互の又はランダムコポリマーであってもよい。ポリマーは電荷を帯びていても、帯びていなくともよい。   The coating and / or surface modification agent of the particles of the invention may comprise any suitable material, such as hydrophobic material, hydrophilic material and / or amphiphilic material. In some embodiments, the coating comprises a polymer. In certain embodiments, the polymer is a synthetic polymer (eg, a polymer not produced naturally). In other embodiments, the polymer is a natural polymer (eg, a protein, polysaccharide, or gum). In one embodiment, the polymer is a surface active polymer. In one embodiment, the polymer is a non-ionic polymer. In one embodiment, the polymer is a linear synthetic nonionic polymer. In one embodiment, the polymer is a non-ionic block copolymer. The polymer may be a copolymer. In certain embodiments, one repeat unit of the copolymer is relatively hydrophobic and the other repeat units of the copolymer are relatively hydrophilic. The copolymers may be, for example, diblocks, triblocks, alternating or random copolymers. The polymer may or may not be charged.

コーティング剤の好適なポリマーの非限定的な例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリーレートを含み得る。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレンとポリプロピレン等のポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）等のポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンテレフタレート）等のポリアルキレンテレフタレート、ポリビニアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）等のポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）等のポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロース等の誘導セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（へキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（一体的に「ポリアクリル酸」と呼ぶ）、及びコポリマーとその混合物等のアクリル酸のポリマー、ポリジオキサノンとそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、及び、トリメチレンカーボネートを含む。   Nonlimiting examples of suitable polymers of coating agents are polyamines, polyethers, polyamides, polyesters, polycarbamates, polyureas, polycarbonates, polystyrenes, polyimides, polysulfones, polyurethanes, polyacetylenes, polyethylenes, polyethyleneimines, polyisocyanates, polyacrylates , Polymethacrylates, polyacrylonitriles, and polyarylates. Non-limiting examples of specific polymers are poly (caprolactone) (PCL), ethylene vinyl acetate polymer (EVA), poly (lactic acid) (PLA), poly (L-lactic acid) (PLLA), poly (glycolic acid) (PGA), poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA), poly (L-lactic-co-glycolic acid) (PLLGA), poly (D, L-lactide) (PDLA), poly (L-lactide) (PLLA), poly (D, L-lactide-co-caprolactone), poly (D, L-lactide-co-caprolactone-co-glycolide), poly (D, L-lactide-co-PEO-co-D, L-lactide), poly (D, L-lactide-co-PPO-co-D, L-lactide), polyalkyl cyanoacrylate, polyurethane, poly-L-lysine (PLL), hydroxide Propyl methacrylate (HPMA), poly (ethylene glycol), poly-L-glutamic acid, poly (hydroxy acid), poly anhydride, poly ortho ester, poly (ester amide), polyamide, poly (ester ether), polycarbonate, polyethylene Polyalkylenes such as polypropylene, Polyalkylene glycols such as poly (ethylene glycol) (PEG), Polyalkylene terephthalates such as poly (ethylene terephthalate), Polyvinyl alcohol (PVA), Polyvinyl ether, Polyvinyl esters such as poly (vinyl acetate) , Polyhalogenated vinyl such as poly (vinyl chloride) (PVC), polyvinyl pyrrolidone, polysiloxane, polystyrene (PS), polyurethane, derived cellulose such as alkyl cellulose, hydro Sialkyl cellulose, cellulose ether, cellulose ester, nitrocellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, poly (methyl (meth) acrylate) (PMMA), poly (ethyl (meth) acrylate), poly (butyl (meth) acrylate), Poly (isobutyl (meth) acrylate), poly (hexyl (meth) acrylate), poly (isodecyl (meth) acrylate), poly (lauryl (meth) acrylate), poly (phenyl (meth) acrylate), poly (methyl acrylate) Polymers of acrylic acid such as poly) (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly (octadecyl acrylate) (collectively referred to as "polyacrylic acid"), and copolymers and mixtures thereof Polydioxanone and copolymers thereof, polyhydroxyalkanoate, polypropylene fumarate, polyoxymethylene, poloxamer, poly (ortho) ester, poly (butyric acid), poly (valerate), poly (lactide-co-caprolactone), and tri Contains methylene carbonate.

コーティング剤のポリマーの分子量は多様である。いくつかの実施形態において、コーティング剤のポリマーの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、又は少なくとも約５０ｋＤａである。いくつかの実施形態において、コーティング剤のポリマーの分子量は、約５０ｋＤａ未満、約４０ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、約６ｋＤａ未満、約５ｋＤａ未満、又は約４ｋＤａ未満である。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約２ｋＤａ及び約１５ｋＤａ未満の分子量）。他の範囲も可能である。コーティング剤のポリマーの分子量は、光散乱及びゲル浸透クロマトグラフィー等の任意の公知技術を用いて決定できる。本技術分野では、他の方法も公知である。本発明の粒子、及びそのコーティング剤は、いくつかの実施形態でそれぞれポリマーを含み得るが、本発明の粒子は、ポリマー又は薬剤ではない疎水性材料を含む。非ポリマーの疎水性物質の非限定的な例は、例えば、金属、ワックス、及び有機物質（例えば、有機シラン及び過フッ素化又はフッ素化された有機物質）等である。   The molecular weight of the coating polymer is variable. In some embodiments, the molecular weight of the coating agent polymer is at least about 0.5 kDa, at least about 1 kDa, at least about 1.8 kDa, at least about 2 kDa, at least about 3 kDa, at least about 4 kDa, at least about 5 kDa, at least about 6 kDa , At least about 8 kDa, at least about 10 kDa, at least about 12 kDa, at least about 15 kDa, at least about 20 kDa, at least about 30 kDa, at least about 40 kDa, or at least about 50 kDa. In some embodiments, the molecular weight of the coating agent polymer is less than about 50 kDa, less than about 40 kDa, less than about 30 kDa, less than about 20 kDa, less than about 12 kDa, less than about 10 kDa, less than about 8 kDa, less than about 6 kDa, less than about 5 kDa Or less than about 4 kDa. Combinations of the above referenced ranges are also possible (eg, molecular weights of at least about 2 kDa and less than about 15 kDa). Other ranges are also possible. The molecular weight of the coating polymer can be determined using any known technique such as light scattering and gel permeation chromatography. Other methods are also known in the art. The particles of the present invention, and their coating agents, may each comprise a polymer in some embodiments, but the particles of the present invention comprise hydrophobic materials that are not polymers or drugs. Non-limiting examples of non-polymeric hydrophobic substances are, for example, metals, waxes, and organic substances (eg organic silanes and perfluorinated or fluorinated organic substances).

いくつかの実施形態では、表面改変剤、又はその部分は、粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）を介した、あるいは粘膜バリアの中への粒子の輸送を促進するために選択される。本明細書に記載される特定の実施形態では、１つ以上の表面改変剤は、コーティング剤における特定の構造に適応される。いくつかの実施形態では、表面改変剤が（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を備えるトリブロックコポリマー等のトリブロックコポリマーであるいくつかの実施形態において、疎水性ブロックがコアの表面に配向され、親水性ブロックがコアの表面から離れて（粒子の外側に向かって）配向されてもよい。親水性ブロックは、粘膜バリアを介した粒子の輸送を促進する特徴を有してもよい。コーティング剤及び表面改変剤の特定の化学的構成及び／又は成分は、粘膜バリアを介した輸送を増強する等の特定の機能性を粒子に付与するように選択され得る。   In some embodiments, the surface-modifying agent, or portion thereof, is selected to facilitate transport of the particles through or into the mucosal barrier (eg, mucus or mucosa). In certain embodiments described herein, one or more surface modifying agents are adapted to a particular structure in the coating. In some embodiments, in some embodiments the surface-modifying agent is a triblock copolymer such as a triblock copolymer comprising a (hydrophilic block)-(hydrophobic block)-(hydrophilic block) configuration, the hydrophobic The sexing block may be oriented at the surface of the core and the hydrophilic block may be oriented away from the surface of the core (toward the outside of the particle). The hydrophilic block may have features that facilitate the transport of particles through the mucosal barrier. The specific chemical composition and / or components of the coating and surface modifying agents can be selected to impart specific functionality to the particles, such as enhancing transport across mucosal barriers.

いくつかの実施形態では、本発明の少なくとも１つの粒子は、コアとコアの周囲のコーティング剤とを含む。コアとコア上のコーティング剤とを含む粒子は、“被覆粒子”と称される。特定の実施形態では、本発明の少なくとも１つの粒子は、コアを含むがコア上のコーティング剤を含まない。コアを含むがコア上のコーティング剤を含まない粒子は、“非被覆粒子”と称される。   In some embodiments, at least one particle of the invention comprises a core and a coating around the core. Particles comprising a core and a coating on the core are referred to as "coated particles". In certain embodiments, at least one particle of the invention comprises a core but no coating on the core. Particles that contain a core but do not contain a coating on the core are referred to as "uncoated particles".

コアを覆うコーティング剤はコアを完全に覆っていなくともよいが、そのような実施形態も可能であってよい、ということが理解されるべきである。例えば、コーティング剤は、コアの表面積の少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％を覆ってもよい。いくつかの場合において、コーティング剤は実質的にコアを覆っている。他の場合において、コーティング剤は完全にコアを覆っている。他の実施形態において、コーティング剤は、コアの表面積の約１００％未満、約９０％未満、約７０％未満、又は約５０％未満を覆っている。上で示した範囲の組み合わせも可能である（例えば、コアの表面積の少なくとも７０％及び１００％未満を覆っている）。   It should be understood that the coating covering the core may not completely cover the core, although such an embodiment may also be possible. For example, the coating may cover at least about 10%, at least about 30%, at least about 50%, at least about 70%, at least about 90%, or at least about 99% of the surface area of the core. In some cases, the coating substantially covers the core. In other cases, the coating completely covers the core. In other embodiments, the coating covers less than about 100%, less than about 90%, less than about 70%, or less than about 50% of the surface area of the core. Combinations of the above indicated ranges are also possible (eg covering at least 70% and less than 100% of the surface area of the core).

コーティング剤の材料は、いくつかの場合において、コアの表面をわたり均等に分布していてもよく、他の場合において不均等であってもよい。例えば、コーティング剤は、何も材料を含んでいない部分（例えば、穴）を含んでいてもよい。所望されるならば、コーティング剤は、特定の分子及び成分がコーティング剤の内へ、又は外へと貫通及び／又は輸送されるように設計されてもよいが、他の分子及び成分がコーティング剤の内へ又は外へと貫通及び／又は輸送されることを防いでもよい。特定の分子がコーティング剤の内又は外へと貫通及び／輸送される能力は、例えば、コーティング剤を形成する表面改変剤の装填の程度及びコーティング剤を形成する成分の物理的特性に依存してもよい。本明細書に記載のように、コーティング剤は材料の１つの層（すなわち、モノレイヤー）、又は材料のマルチレイヤーを含んでもよい。表面改変剤の１つの型又は複数の型が存在してもよい。   The material of the coating may, in some cases, be evenly distributed across the surface of the core, and in other cases may be uneven. For example, the coating may include portions (eg, holes) that do not contain any material. If desired, the coating may be designed to penetrate and / or transport specific molecules and components into or out of the coating, while other molecules and components may be coated. May be prevented from penetrating and / or being transported in or out of the The ability of a particular molecule to penetrate and / or be transported into or out of the coating depends, for example, on the degree of loading of the surface-modifying agent that forms the coating and the physical properties of the components that form the coating. It is also good. As described herein, the coating agent may comprise one layer of material (ie, a monolayer), or multiple layers of material. There may be one or more types of surface modifying agents.

本発明の粒子のコーティング剤は、任意の好適な厚みを有することができる。例えば、コーティング剤は、少なくとも約１ｎｍ、少なくとも約３ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約３μｍの平均厚さを有してもよい。いくつかの場合において、コーティング剤の平均厚さは、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約３００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約１０ｎｍ未満、又は約３ｎｍ未満である。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１ｎｍ及び１００ｎｍ未満の平均厚さ）。他の範囲も可能である。複数のコーティング剤を有する粒子にとって、各コーティング剤がここで説明する厚みのうちの１つを有してもよい。   The coating of the particles of the invention can have any suitable thickness. For example, the coating agent may have an average thickness of at least about 1 nm, at least about 3 nm, at least about 10 nm, at least about 30 nm, at least about 100 nm, at least about 300 nm, at least about 1 μm, or at least about 3 μm. In some cases, the average thickness of the coating is less than about 3 μm, less than about 1 μm, less than about 300 nm, less than about 100 nm, less than about 30 nm, less than about 10 nm, or less than about 3 nm. Combinations of the above referenced ranges are also possible (eg, average thicknesses of at least about 1 nm and less than 100 nm). Other ranges are also possible. For particles with multiple coatings, each coating may have one of the thicknesses described herein.

本発明の医薬組成物は、コアの表面に対する表面改変部分の共有結合を必要とせずに、親水性の表面改変部分を備える本発明の粒子のコーティング剤を可能とすることができる。いくつかの実施形態において、疎水性の表面を有するコアは、本明細書に記載のポリマーで覆われており、それにより、コア自身の特性を実質的に変更することなく、複数の表面改変部分をコアの表面上に存在させる。例えば、表面改変剤は、コアの外表面に存在（例えば、吸着）してもよい。他の実施形態において、表面改変剤は、コアに共有結合的に結合する。   The pharmaceutical composition of the present invention can enable the coating agent of the particles of the present invention provided with a hydrophilic surface-modifying moiety without the need for covalent attachment of the surface-modifying moiety to the surface of the core. In some embodiments, a core having a hydrophobic surface is covered with a polymer as described herein, whereby a plurality of surface-modifying moieties without substantially altering the properties of the core itself Is present on the surface of the core. For example, surface modifying agents may be present (eg, adsorbed) on the outer surface of the core. In another embodiment, the surface modifying agent is covalently attached to the core.

コアの表面上に表面改変剤が吸着された特定の実施形態において、表面改変剤は、溶液中の表面改変剤の他の分子と、任意に他の成分と（例えば、医薬組成物）平衡状態であってもよい。いくつかの場合において、吸着された表面改変剤は、本明細書に記載の密度でコアの表面上に存在してもよい。密度は、表面改変剤が溶液中で他の成分と平衡状態にあるように、平均密度であってもよい。   In certain embodiments in which the surface-modifying agent is adsorbed onto the surface of the core, the surface-modifying agent is in equilibrium with other molecules of the surface-modifying agent in solution, optionally with other components (eg, a pharmaceutical composition) It may be In some cases, the adsorbed surface modifier may be present on the surface of the core at the density described herein. The density may be an average density such that the surface modifying agent is in solution with the other components in solution.

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載された化合物５の結晶形態ＩＩ又は結晶形態ＩＩＩを含有するコアとコアの周囲のコーティング剤とを含む被覆粒子に関連する。いくつかの実施形態では、コーティング剤は親水性材料を含む。コーティング剤は、ポリマー及び／又は界面活性剤（例えば、ＰＶＡ、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標） ８０））のような本明細書に記載の１つ以上の表面改変剤を含んでもよい。本発明に有用な他のコーティング剤又は表面改変剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００１号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００６号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００９号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０１２１７１８号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号明細書及び米国特許出願公開第２００８／０１６６４１４号明細書に記載されており、各々の全てが参照として本明細書に取り込まれる。   In some embodiments, the present invention relates to coated particles comprising a core containing Crystalline Form II or Crystalline Form III of Compound 5 as described herein and a coating agent around the core. In some embodiments, the coating comprises a hydrophilic material. The coating may comprise one or more surface modifying agents as described herein, such as polymers and / or surfactants (eg, PVA, poloxamer, polysorbate (eg, TWEENTM 80)). Other coating agents or surface-modifying agents useful in the present invention are described, for example, in U.S. Patent Application Publication No. 2013/0316001, U.S. Patent Application Publication No. 2013/0316006, U.S. Patent Application Publication No. 2013/0323179. Specification, U.S. Patent Application Publication No. 2013/0316009, U.S. Patent Application Publication No. 2012/0121718, U.S. Patent Application Publication No. 2010/0215580 and U.S. Patent Application Publication No. 2008/0166414 And each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

いくつかの実施形態において、組成物及び方法は、粘液における粒子の輸送を補助するポロキサマーの使用を含む。ポロキサマーは、一般に２つの親水性ブロック（例えば、ポリ（エチレンオキシド）ブロック）を両側に有する中央の疎水性ブロック（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック）を備える非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商標名を有する。本明細書に記載の実施形態において有用なＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリマーは、これに限られるものではないが、Ｆ１２７（ポロキサマー ４０７）、Ｆ３８、Ｆ１０８（ポロキサマー ３３８）、Ｆ６８、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｌ１０１、Ｌ１２１、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６１、Ｌ６２、Ｌ６４、Ｌ８１、Ｌ９２、Ｎ３、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｐ６５、Ｐ８４及びＰ８５を含む。特定の実施形態では、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構造のトリブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約２ｋＤａであって、２つの親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成する。ある実施形態において、組成物及び方法は、粘液における粒子の輸送を補助するポリソルベートの使用を含む。ポリソルベートは、一般的に脂肪酸とともにエステル化されたＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から誘導される。ポリソルベートの一般的な商標名は、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＡＬＫＥＳＴ（登録商標）、ＣＡＮＡＲＣＥＬ（登録商標）を含む。ポリソルベートの例は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（例えば、ＴＷＥＥＮ ８０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例えば、ＴＷＥＥＮ ６０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、ＴＷＥＥＮ ４０（登録商標））、及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（登録商標））を含む。   In some embodiments, the compositions and methods include the use of poloxamers to assist in the transport of particles in mucus. Poloxamers are non-ionic triblock copolymers comprising a central hydrophobic block (eg, poly (propylene oxide) block), generally having two hydrophilic blocks (eg, poly (ethylene oxide) blocks) on both sides. Poloxamer has the trade name PLURONIC®. PLURONIC® polymers useful in the embodiments described herein include, but are not limited to, F127 (Poloxamer 407), F38, F108 (Poloxamer 338), F68, F77, F87, F88, F98, L101, L121, L31, L35, L44, L61, L62, L64, L81, L92, N3, P103, P104, P105, P123, P65, P84 and P85. In certain embodiments, the molecular weight of the hydrophobic block of the triblock copolymer of the (hydrophilic block)-(hydrophobic block)-(hydrophilic block) structure is at least about 2 kDa, and the two hydrophilic blocks are It constitutes at least about 15% by weight of the triblock copolymer. In certain embodiments, the compositions and methods include the use of polysorbates to assist in the transport of particles in mucus. Polysorbates are generally derived from PEGylated sorbitan (a derivative of sorbitol) esterified with fatty acids. Common trade names of polysorbates include TWEEN®, ALKEST®, CANARCEL®. Examples of polysorbate include polyoxyethylene sorbitan monooleate (eg, TWEEN 80®), polyoxyethylene sorbitan monostearate (eg, TWEEN 60®), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (eg, TWEEN 40 (registered trademark), and polyoxyethylene sorbitan monolaurate (eg, TWEEN 20 (registered trademark)).

本明細書で開示されたもの以外の要素及び構成が、特定の粒子及び医薬組成物にとって好適であってもよいこと、及び開示されている要素の全てが、いくつかの実施形態において必ずしも存在するわけではないことが、理解されるべきである。   Elements and configurations other than those disclosed herein may be suitable for the particular particle and pharmaceutical composition, and all of the disclosed elements are necessarily present in some embodiments. It should be understood that this is not the case.

いくつかの実施形態において、対象に導入された場合、本発明の粒子は、粘液、細胞、組織、器官、粒子、体液（例えば、血液）、微生物及びそれらの部分また組み合わせのような、対象内の１つ以上の構成要素と相互作用してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の粒子のコーティング剤は、対象からの１つ以上の材料との好ましい相互作用（例えば、輸送、結合及び吸着）を可能とする特性を有する、表面改変剤又は他の成分を含むように設計することが可能である。例えば、コーティング剤は、対象内の特定の相互作用を促進又は低減するため、特定の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合の特異性、及び／又は密度を有する、表面改変剤又は他の成分を含んでもよい。１つの例では、粘液を通る粒子の移動度を高めるように、粒子と対象の粘液との間の物理的及び／又は化学的相互作用を低減させるため、１つ以上の表面改変剤の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合の特異性、及び／又は密度を選択する。他の例は、以下により詳細に説明する。   In some embodiments, the particles of the invention, when introduced into a subject, are within the subject, such as mucus, cells, tissues, organs, particles, body fluids (eg, blood), microorganisms and parts or combinations thereof. May interact with one or more components of In some embodiments, the coating agent of the particles of the present invention has a property that allows favorable interaction (eg, transport, binding and adsorption) with one or more materials from a subject, or a surface-modifying agent or It is possible to design to include other ingredients. For example, the surface-modifying agent or coating agent has a specific hydrophilicity, hydrophobicity, surface charge, functional group, binding specificity, and / or density to promote or reduce specific interactions within a subject Other ingredients may be included. In one example, the hydrophilicity of one or more surface-modifying agents to reduce physical and / or chemical interactions between the particles and the mucus of interest so as to increase the mobility of the particles through the mucus , Hydrophobicity, surface charge, functional group, binding specificity, and / or density. Other examples are described in more detail below.

いくつかの実施形態において、一旦粒子が、対象の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜の膜）の中へ及び／又は横切って正常に輸送されると、粒子と対象との間の更なる相互作用が生じ得る。コアが薬剤又は本発明の化合物を含む、いくつかの実施形態において、粒子からの薬剤の変換、分解、放出及び／又は輸送は、対象内において、特定の有益な及び／又は治療効果を導くことができる。それゆえ、本発明の粒子は、特定の疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。   In some embodiments, once the particles are normally transported into and / or across the mucosal barrier (eg, mucus or mucosal membrane of the subject), further interaction between the particle and the subject Can occur. In some embodiments in which the core comprises a drug or a compound of the invention, the conversion, degradation, release and / or transport of the drug from the particles leads to a specific beneficial and / or therapeutic effect in the subject Can. Thus, the particles of the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of certain diseases.

本発明の粒子の使用例は、対象内の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜の膜）への投与に好適であるという文脈において、以下に提供される。当然のことながら、多くの実施形態は、この文脈において、及び粘膜バリアを横切る材料の輸送に関わる疾病への有益性を提供する文脈において、説明されているが、本発明はそのようなものに限定されず、本発明の粒子、医薬組成物及びキットは、他の疾病の治療及び／又は予防のために使用してもよい。   Examples of use of the particles of the invention are provided below in the context of being suitable for administration to mucosal barriers (eg, mucus or mucosal membranes) in a subject. It will be appreciated that many embodiments are described in this context, and in the context of providing benefit to diseases involving transport of material across mucosal barriers, but the invention is not limited to such Without limitation, the particles, pharmaceutical compositions and kits of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of other diseases.

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、化合物５の結晶形態と任意に少なくとも１つ付加的な薬剤とを含み、それぞれがカプセル化又は他の処理によってポリマー担体と会合されているＭＰＰを備える。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ポリマー担体のない、又はポリマー担体を最小限に使用したＭＰＰを備える。ポリマー系ＭＰＰは、いくつかの実施形態において１つ以上の固有の限界を有することがある。特に、薬剤輸送の利用の観点から、これらの限界は、以下の１つ以上を含むことがある。Ａ）低い薬剤カプセル化効率と低い薬物負荷：製造工程中に粒子中にカプセル化されるのは、使用された薬剤の全量の一般に１０％未満であるので、ポリマー粒子内への薬剤のカプセル化は、しばしば非効率的である。加えて、５０％以上の薬剤負荷が達成されない。Ｂ）使用の利便性：薬剤を負荷させたポリマー粒子系の医薬組成物は、一般に、典型的には早期の薬剤の放出を避けるため、乾燥粉末として保管する必要があり、それゆえ、使用時点の再構成又は洗練された薬品注入装置のいずれかが必要である。Ｃ）生体適合性：反復投与後にゆっくりと分解するポリマー担体の蓄積と、長期間にわたるそれらの毒性とが、ポリマー薬剤担体への主要な懸念を示している。Ｄ）化学的及び物理的な安定性：ポリマーの分解は、カプセル化された薬剤の安定性を損なうことがある。多くのカプセル化の処理において、薬剤は、溶液相から、新たに現れる固体相の物理的形状（つまり、アモルファス、対結晶、対結晶性多形）という点で十分コントロールされない固体相へと転位を経る。これは、物理的及び化学的な安定性と放出反応速度とを含む医薬組成物の性能の複数の観点にとって懸念である。Ｅ）製造の複雑性：薬剤負荷ポリマーＭＰＰの製造、特に拡張性は、複数のステップと相当な量の有毒な有機溶剤とを含む、非常に複雑な工程である。それゆえ、ポリマー担体内へ薬剤をカプセル化する必要性を避ける、又は最小化させることにより、薬剤負荷、使用の利便性、生体適合性、安定性及び／又は製造の複雑性に関するポリマー担体の特定の限界が対処されてもよい。   In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a crystalline form of Compound 5 and optionally at least one additional agent, each associated with a polymeric carrier by encapsulation or other treatment It has an MPP. In other embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention comprises MPP without or with minimal use of a polymeric carrier. The polymer based MPP may have one or more inherent limitations in some embodiments. In particular, in terms of utilization of drug delivery, these limitations may include one or more of the following. A) Low drug encapsulation efficiency and low drug loading: Encapsulation of drug within polymer particles, as it is generally less than 10% of the total amount of drug used being encapsulated in the particles during the manufacturing process Is often inefficient. In addition, drug loading above 50% is not achieved. B) Convenience of Use: Drug-loaded polymer particle based pharmaceutical compositions generally need to be stored as a dry powder, typically to avoid premature drug release, hence point of use There is a need for either reconstitution or a sophisticated drug injection device. C) Biocompatibility: The accumulation of polymeric carriers that degrade slowly after repeated dosing and their toxicity over time indicate major concerns for polymeric drug carriers. D) Chemical and Physical Stability: Degradation of the polymer can impair the stability of the encapsulated drug. In many encapsulation processes, the drug transposes from the solution phase to a solid phase that is not well controlled in terms of the emerging physical form of the solid phase (ie, amorphous, crystal, crystal polymorphism). Go through. This is a concern for aspects of the performance of pharmaceutical compositions, including physical and chemical stability and release kinetics. E) Manufacturing Complexity: The preparation of the drug loaded polymer MPP, in particular the extensibility, is a very complicated process comprising multiple steps and a considerable amount of toxic organic solvents. Therefore, by identifying or avoiding the need to encapsulate the drug within the polymeric carrier, identification of the polymeric carrier with respect to drug loading, convenience of use, biocompatibility, stability and / or complexity of manufacture Limitations may be addressed.

しかし、他の実施形態において、薬剤はカプセル化または他の処理によってポリマー担体と関連づけられてもよいことが理解されるべきである。このように、本明細書で提供される説明は、この観点に限定されるものではない。例えば、ポリマー担体を含む、ある粘液浸透粒子は上記の欠点はあるにもかかわらず、ある実施形態においては、そのような粒子が好ましいことがある。例えば、コントロールされた放出目的のため、及び／又は、粒子内に形成することが困難な特定の薬剤をカプセル化するため、ポリマー担体を使用することが好ましいことがある。このように、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ポリマー担体を含む粒子を説明する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、その全体を参照することで本明細書に組み入れられる米国特許出願公開２０１３／０３１６００９号明細書に開示されたように、粘液内の粒子の輸送を補助するため、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、水溶性の非イオン性合成ポリマーを使用することを含む。医薬組成物は、例えば、特定のＰＶＡの存在下の乳化処理によってＭＰＰ又はＭＰＣを形成することを含み得る。ある実施形態において、医薬組成物及び方法は、特定のＰＶＡを用いた非共有結合的なコーティングによって、既成の粒子からＭＰＰ又はＭＰＣを形成することを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物及び方法は、任意のポリマー担体を用いずに、又はポリマー担体を最小限使用して、特定のＰＶＡの存在下でＭＰＰを形成することを含む。しかし、当然のことながら、他の実施形態において、ポリマー担体を使用可能である。   However, it should be understood that in other embodiments, the agent may be associated with the polymeric carrier by encapsulation or other processing. Thus, the description provided herein is not limited in this respect. For example, despite mucous-penetrating particles, including polymeric carriers, which suffer from the above-mentioned drawbacks, in certain embodiments such particles may be preferred. For example, it may be preferable to use a polymeric carrier for controlled release purposes and / or for encapsulating certain drugs that are difficult to form in particles. Thus, in some embodiments described herein, particles comprising a polymeric carrier are described. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention are of particles in mucus, as disclosed in US Patent Application Publication 2013/0316009, which is incorporated herein by reference in its entirety. Includes using poly (vinyl alcohol) (PVA), a water soluble non-ionic synthetic polymer to aid transport. The pharmaceutical composition may include, for example, forming MPP or MPC by emulsification treatment in the presence of a particular PVA. In certain embodiments, pharmaceutical compositions and methods include forming MPP or MPC from pre-formed particles by non-covalent coating with specific PVA. In some embodiments, pharmaceutical compositions and methods include forming MPP in the presence of a particular PVA without any polymeric carrier or with minimal use of a polymeric carrier. However, of course, in other embodiments, polymeric carriers can be used.

粘膜付着が低減された粒子
化合物５の結晶形態（例えば、結晶形態ＩＩＩ）を含む本発明の粒子は、粘膜付着性が低下し得る。粘液を通る拡散性の増加が必要な材料は、疎水性あってもよく、多くの水素結合ドナー又アクセプタを含んでもよく、及び／又は高度に電荷を帯びていてもよい。いくつかの場合において、材料は、結晶質又は非晶質の固体材料を含んでもよい。コアとして機能しうる材料は、本明細書に記載の好適なポリマーで被覆されていてもよく、それにより表面に複数の表面改変部分を有する粒子を形成し、結果として、粘膜付着性が低減される。粘膜付着性が低減された本発明の粒子は、代わりに、粘膜を通る輸送性が増加している、と特徴付けられてもよい。粘膜中を移動可能である又は粘液浸透性（換言すれば、粘液浸透粒子）は、ネガティブコントロールの粒子と比べて早く粘液中を輸送される粒子を意味する。ネガティブコントロールの粒子は、例えば、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子のような、本明細書に記載のコーティング剤で被覆されていない非改質粒子又はコア粘膜付着性であることが知られている粒子であってもよい。 Particles with Reduced Mucoadhesion Particles of the invention comprising a crystalline form of Compound 5 (eg, crystalline form III) may have reduced mucoadhesion. Materials that require increased diffusivity through mucus can be hydrophobic, contain many hydrogen bond donors or acceptors, and / or be highly charged. In some cases, the material may comprise a crystalline or amorphous solid material. The material capable of functioning as a core may be coated with a suitable polymer as described herein, thereby forming particles having a plurality of surface modifying moieties on the surface, resulting in reduced mucoadhesion. Ru. Particles of the invention with reduced mucoadhesion may alternatively be characterized as having increased transport across mucous membranes. Mutable or mucus-permeable (in other words, mucus-penetrating particles) capable of moving through the mucosa means particles which are transported through the mucus faster than particles of the negative control. Negative control particles may be, for example, unmodified particles not coated with a coating as described herein, or particles known to be core mucoadhesive, such as 200 nm carboxylated polystyrene particles. It may be.

本発明の粒子は、対象の粘液又は粘膜表面への輸送（例えば、眼の輸送）に適合されてもよい。表面改変部分を有する粒子は、対象の粘膜表面へと運ばれてもよく、対象の粘膜バリアを通過してもよく、及び／又は長期間の保持、及び／又は例えば低減された粘膜付着性によって、粘膜表面での粒子の均一的な分布が増加される。   The particles of the invention may be adapted for transport (eg, for ocular transport) to mucus or mucosal surfaces of a subject. The particles having the surface-modifying portion may be transported to the mucosal surface of the subject, may pass through the mucosal barrier of the subject, and / or be retained for a long time, and / or for example by reduced mucoadhesivity , The uniform distribution of particles on the mucosal surface is increased.

更には、いくつかの実施形態において、低減された粘膜付着性を有する本発明の粒子は、より高い粘膜付着性の粒子と比較して、対象の組織表面での粒子の良好な分散を促進させ、及び／又は組織表面に長期間存在する。例えば、胃腸管などの管腔空間は、粘液に覆われた表面で囲まれている。そのようなスペースへと運ばれた粘膜付着性の粒子は、一般的に管腔空間から及び粘液に被覆された表面から、対象の自然の除去機構によって、除去される。低減された粘膜付着性の本発明の粒子は、粘膜付着性の粒子と比べて比較的長い期間、管腔空間に存在し続けることができる。この長期間の存在は、粒子の除去を防ぐ又は低減させる、及び／又は組織の表面上に粒子を良好に分散させることができる。長期間の存在は、管腔空間を通る粒子の輸送に影響を与えてもよく、例えば、粒子が粘液層内へと分散する及び下層の上皮へと達することができる。   Furthermore, in some embodiments, particles of the present invention having reduced mucoadhesive properties promote better dispersion of the particles at the tissue surface of the subject as compared to higher mucoadhesive particles. And / or present on the tissue surface for an extended period of time. For example, a luminal space, such as the gastrointestinal tract, is surrounded by a surface covered with mucus. Mucoadhesive particles delivered to such a space are generally removed from the luminal space and from the surface coated with mucus by the subject's natural removal mechanism. The reduced mucoadhesive particles of the invention can remain in the luminal space for a relatively long period of time as compared to mucoadhesive particles. This long term presence can prevent or reduce particle removal and / or better disperse the particles on the surface of the tissue. The long term presence may affect the transport of the particles through the luminal space, for example, the particles may disperse into the mucous layer and reach the underlying epithelium.

ある実施形態において、コーティング剤のポリマーで被覆された本発明の粒子のコアは、対象の粘液又は粘膜を通過し、長期間の保持を示し、及び／又は粘膜表面での粒子の均一な分布を増加させてもよく、例えば、そのような材料は、本発明のネガティブコントロールの粒子と比較し、対象の身体から、よりゆっくりと（例えば、少なくとも約２倍、約５倍、約１０倍、又は少なくとも約２０倍よりもゆっくりと）除去される。   In certain embodiments, the core of the particles of the present invention coated with the polymer of the coating passes through the mucus or mucous membrane of the subject, exhibits long-term retention, and / or uniformly distributes the particles on the mucosal surface For example, such material may be increased more slowly (eg, at least about 2-fold, about 5-fold, about 10-fold, or more) from the subject's body as compared to the particles of the negative control of the invention. Removed at least about 20 times more slowly.

粘液における本発明の粒子の移動度は、例えば、粒子の相対速度及び／又は拡散率で特徴づけられてもよい。ある実施形態において、本発明の粒子は、以下で定義されるような、特定の相対速度＜Ｖｍｅａｎ＞ｒｅｌを有する。
ここで、
＜Ｖｍｅａｎ＞は、アンサンブル平均軌道−平均速度であり；
Ｖｍｅａｎは、その軌道に対して平均化された個々の粒子の速度であり；
サンプルは、対象とする粒子であり
ネガティブコントロールは、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、かつ、
ポジティブコントロールは、２から５ｋＤａＰＥＧで密にＰＥＧ化された２００ｎｍのポリスチレン粒子である。 The mobility of the particles of the invention in mucus may be characterized, for example, by the relative velocity and / or diffusivity of the particles. In one embodiment, the particles of the invention have a specific relative velocity <V mean > rel , as defined below.
here,
<V mean > is the ensemble average trajectory-average velocity;
V mean is the velocity of the individual particle averaged over its trajectory;
The sample is a particle of interest, the negative control is a 200 nm carboxylated polystyrene particle, and
The positive control is 200 nm polystyrene particles tightly PEGylated with 2 to 5 kDa PEG.

相対速度は、複数の粒子追跡技術によって測定することができる。例えば、ＣＣＤカメラが備え付けられた蛍光顕微鏡は、粒子の種類（サンプル、ネガティブコントロール及びポジティブコントロール）ごとに、粒子の各サンプル内のいくつかの領域から１００×倍率の下で６６．７ｍｍ秒（１５フレーム／秒）の時間分解能で１５秒ムービーを撮るために使用することができる。サンプル、ネガティブコントロール及びポジティブコントロールは、追跡を観察するために蛍光粒子であってもよい。代替的に、非蛍光粒子は、蛍光分子、蛍光標識が付された表面剤、又は蛍光標識が付されたポリマーで被覆されてもよい。高度な画像処理ソフトウェア（例えば、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ又はＭｅｔａＭｏｒｐｈ）は、少なくとも３．３３５秒（５０フレーム）のタイムスケールに対して複数の粒子の個々の軌道を測定するために使用することができる。   Relative velocity can be measured by multiple particle tracking techniques. For example, a fluorescence microscope equipped with a CCD camera, for each type of particle (sample, negative control and positive control), 66.7 msec (100 × magnification) from several areas within each sample of particles It can be used to take a 15 second movie with a temporal resolution of frames per second. The sample, negative control and positive control may be fluorescent particles to observe the chase. Alternatively, the non-fluorescent particles may be coated with fluorescent molecules, fluorescently labeled surface agents, or fluorescently labeled polymers. Advanced image processing software (e.g., Image Pro or MetaMorph) can be used to measure the individual trajectories of multiple particles on a time scale of at least 3.335 seconds (50 frames).

いくつかの実施形態において、ここで説明する粒子は、粘液において、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、約１．０以上、約１．１以上、約１．２以上、約１．３以上、約１．４以上、約１．５以上、約１．６以上、約１．７以上、約１．８以上、約１．９以上、又は約２．０以上の相対速度を有する。いくつかの実施形態において、ここで説明する粒子は、粘液中において、約１０．０以下、約８．０以下、約６．０以下、約４．０以下、約３．０以下、約２．０以下、約１．９以下、約１．８以下、約１．７以下、約１．６以下、約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、約１．２以下、約１．１以下、約１．０以下、約０．９以下、約０．８以下、約１．７の相対速度を有する。上記の範囲の組み合わせも可能（例えば、約０．５以上及び約６．０以下の相対速度）である。他の範囲も可能である。粘液は例えば、ヒトの頸膣粘液であってもよい。   In some embodiments, the particles described herein are, in mucus, about 0.3 or more, about 0.4 or more, about 0.5 or more, about 0.6 or more, about 0.7 or more, about 0. 8 or more, about 0.9 or more, about 1.0 or more, about 1.1 or more, about 1.2 or more, about 1.3 or more, about 1.4 or more, about 1.5 or more, about 1.6 or more , A relative velocity of about 1.7 or more, about 1.8 or more, about 1.9 or more, or about 2.0 or more. In some embodiments, the particles described herein may be about 10.0 or less, about 8.0 or less, about 6.0 or less, about 4.0 or less, about 3.0 or less, about 2 or less in the mucus. .0 or less, about 1.9 or less, about 1.8 or less, about 1.7 or less, about 1.6 or less, about 1.5 or less, about 1.4 or less, about 1.3 or less, about 1.2 The following has a relative velocity of about 1.1 or less, about 1.0 or less, about 0.9 or less, about 0.8 or less, about 1.7. Combinations of the above ranges are also possible (eg, relative speeds of about 0.5 or more and about 6.0 or less). Other ranges are also possible. The mucus may, for example, be human cervical vaginal mucus.

ある実施形態において、本明細書に記載の粒子は、コントロール粒子又は対応する粒子（例えば、非修飾及び／又は本明細書に記載のコーティング剤で被覆されていない対応する粒子）よりも速い速度又は拡散率で粘液又は粘膜バリアを通って拡散することができる。いくつかの場合において、ここで説明する粒子は、粘液又は粘膜バリアを、コントロール粒子又は対応する粒子と比較して、約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、１００００倍、またはそれ以上の速い拡散速度で通過してもよい。いくつかの場合において、ここで説明する粒子は、粘液又は粘膜バリアを、コントロール粒子又は対応する粒子と比較して、約１０００倍以下、約５０００倍以下、約２０００倍以下、約１０００倍以下、約５００倍以下、約２００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約３０倍以下、約２０倍以下、又は約１０倍以下、の速い拡散速度で通過してもよい。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、コントロール粒子又は対応する粒子と比較して、少なくとも約１０倍及び約１０００倍以下より速い）。他の範囲も可能である。   In certain embodiments, the particles described herein have a faster rate or faster than control particles or corresponding particles (eg, corresponding particles not modified and / or coated with a coating agent described herein) It can diffuse through the mucus or mucosal barrier at a diffusion rate. In some cases, the particles described herein compare mucus or mucosal barriers by about 10 times, 20 times, 30 times, 50 times, 100 times, 200 times, 500 times the control particles or the corresponding particles. It may be passed at a diffusion rate that is twice, 1000 times, 2000 times, 10000 times or more. In some cases, the particles described herein have about 1000 or less, about 5000 or less, about 2000 or less, about 1000 or less, compared to mucus or mucosal barriers with control particles or corresponding particles. It may pass at a fast diffusion rate of about 500 times or less, about 200 times or less, about 100 times or less, about 50 times or less, about 30 times or less, about 20 times or less, or about 10 times or less. Combinations of the above ranges are also possible (eg, at least about 10 times and less than or equal to about 1000 times faster than control particles or corresponding particles). Other ranges are also possible.

本明細書に記載の比較目的のため、対応する粒子は、本発明の粒子と、ほぼ同じ大きさ、形状及び／又は密度であるが、粘液において本発明の粒子を移動させるコーティング剤を欠く。いくつかの実施形態において、粒子（例えば、対応する粒子と本発明の粒子）の幾何学的な平均二乗変位と拡散速度との測定は、約１秒、約３秒、又は約１０秒のタイムスケールに基づく。幾何学的平均二乗変位及び拡散速度の決定方法は、当技術分野で知られている。本発明の粒子は、ネガティブコントロール粒子又は対応する粒子より、少なくとも約１０倍、約３０倍、約１００倍、約３００倍、約１０００倍、約３０００倍、約１００００倍高い、幾何学的平均二乗変位で粘液又は粘膜バリアを通過する可能性がある。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、ネガティブコントロール粒子又は対応する粒子より、約１００００倍未満高い、約３０００倍未満高い、約１０００倍未満高い、約３００倍未満高い、約１００倍未満高い、約１００倍未満高い、約３０倍未満高い、約１０倍未満高い、幾何学的平均二乗変位で粘液又は粘膜バリアを通過する。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、ネガティブコントロール粒子又は対応する粒子より少なくとも約１０倍及び約１０００倍未満高い）。他の範囲も可能である。   For comparison purposes as described herein, the corresponding particles are substantially the same size, shape and / or density as the particles of the invention, but lacking the coating agent that moves the particles of the invention in mucus. In some embodiments, measurement of geometric mean square displacement and diffusion rate of particles (eg, corresponding particles and particles of the invention) has a time of about 1 second, about 3 seconds, or about 10 seconds Based on scale. Methods of determining geometric mean square displacement and diffusion rates are known in the art. The particles of the invention are at least about 10 times, about 30 times, about 100 times, about 300 times, about 1000 times, about 3000 times, about 10000 times higher than the negative control particles or the corresponding particles, geometric mean square The displacement may pass through the mucus or mucosal barrier. In some embodiments, the particles of the invention are less than about 10000 times higher, less than about 3000 times higher, less than about 1000 times higher, less than about 300 times higher, less than about 100 times higher than the negative control particles or corresponding particles High through less than about 100 times higher, about 30 times higher, about 10 times higher, passing through the mucus or mucosal barrier with geometric mean square displacement. Combinations of the above ranges are also possible (eg, at least about 10 times and less than about 1000 times higher than the negative control particles or the corresponding particles). Other ranges are also possible.

いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、粒子が水を通って拡散することができる速度又は拡散率に近づいた速度で粘膜バリアを通って拡散する。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、同様な条件下の水で粒子が水を通って拡散する拡散率の約１／１００未満、約１／３００未満、約１／１０００未満、約１／３０００未満、約１／１００００未満の速度又は拡散率で、粘膜バリアを通過する。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、同様な条件下の水で粒子が水を通って拡散する拡散率の約１／１０００以上、約１／３０００以上、約１／１０００以上、約１／３００以上、又は約１／１００以上の速度又は拡散率で、粘膜バリアを通過する。上で示した範囲の組み合わせも可能である（例えば、同様の条件下の水を通って粒子が拡散する拡散率の約１／３０００以上及び約１／３００未満拡散率）。他の範囲も可能である。拡散率の測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒又は約１０秒のタイムスケールに基づいてもよい。   In some embodiments, the particles of the invention diffuse through the mucosal barrier at a rate approaching or at which the particles can diffuse through the water. In some embodiments, the particles of the invention are less than about 1/100, less than about 1/300, less than about 1/1000 of the diffusivity that the particles diffuse through water with water under similar conditions Pass the mucosal barrier with a velocity or diffusion rate less than 1/3000, less than about 1/10000. In some embodiments, the particles of the invention are about 1/1000 or more, about 1/3000 or more, about 1/1000 or more, about 1/1000 or more of the diffusivity that the particles diffuse through the water under similar conditions of water. Pass the mucosal barrier with a velocity or diffusion rate of 1/300 or greater, or about 1/100 or greater. Combinations of the above indicated ranges are also possible (eg, greater than or equal to about 1/3000 and less than about 1/300 of the diffusivity that the particles diffuse through water under similar conditions). Other ranges are also possible. The measurement of the diffusivity may be based on a time scale of about 1 second, or about 0.5 seconds, or about 2 seconds, or about 5 seconds or about 10 seconds.

いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、粒子が水を通って拡散する拡散率の約訳１／５００未満の拡散率でヒトの頸腟粘液を通って拡散する。いくつかの実施形態において、拡散率の測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒のタイムスケールに基づく。   In some embodiments, the particles of the present invention diffuse through human cervical mucus at a diffusion rate that is less than about 1/500 of the diffusion rate at which the particles diffuse through water. In some embodiments, the measurement of the diffusivity is based on a time scale of about 1 second, or about 0.5 seconds, or about 2 seconds, or about 5 seconds, or about 10 seconds.

ある実施形態において、本発明は、特定の絶対拡散係数で、ヒトの頸腟粘液のような、粘液を通って移動する粒子を提供する。例えば、本明細書に記載の粒子は、少なくとも約１×１０−４μｍ／ｓ、約２×１０−４μｍ／ｓ、約５×１０−４μｍ／ｓ、約１×１０−３μｍ／ｓ、約２×１０−３μｍ／ｓ、約５×１０−３μｍ／ｓ、約１×１０−２μｍ／ｓ、約２×１０−２μｍ／ｓ、約４×１０−２μｍ／ｓ、約５×１０−２μｍ／ｓ、約６×１０−２μｍ／ｓ、約８×１０−２μｍ／ｓ、約１×１０−１μｍ／ｓ、約２×１０−１μｍ／ｓ、約５×１０−１μｍ／ｓ、約１μｍ／ｓ、又は約２μｍ／ｓの拡散率で移動することができる。いくつかの場合において、粒子は、約２μｍ／ｓ以下、約１μｍ／ｓ以下、約５×１０−１μｍ／ｓ以下、約２×１０−１μｍ／ｓ以下、約１×１０−１μｍ／ｓ以下、約８×１０−２μｍ／ｓ以下、約６×１０−２μｍ／ｓ以下、約５×１０−２μｍ／ｓ約４×１０−２μｍ／ｓ以下、約２×１０−２μｍ／ｓ以下、約１×１０−２μｍ／ｓ以下、約５×１０−３μｍ／ｓ以下、約２×１０−３μｍ／ｓ以下、約１×１０−３μｍ／ｓ以下、約５×１０−４μｍ／ｓ以下、約２×１０−４μｍ／ｓ以下、約１×１０−４μｍ／ｓ以下の拡散率で移動することができる。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、約２×１０−４μｍ／ｓ以上及び約１×１０−１μｍ／ｓ以下）。他の範囲も可能である。いくつかの場合において、測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒のタイムスケールに基づく。 In certain embodiments, the invention provides particles that travel through mucus, such as human cervical mucus, with a specific absolute diffusion coefficient. For example, the particles described herein may be at least about 1 × 10 -4 μm / s, about 2 × 10 -4 μm / s, about 5 × 10 -4 μm / s, about 1 × 10 -3 μm / s. s, about 2 × 10 -3 μm / s, about 5 × 10 -3 μm / s, about 1 × 10 -2 μm / s, about 2 × 10 -2 μm / s, about 4 × 10 -2 μm / s s, about 5 × 10 −2 μm / s, about 6 × 10 −2 μm / s, about 8 × 10 −2 μm / s, about 1 × 10 −1 μm / s, about 2 × 10 −1 μm / s s, can move at a diffusivity of about 5 × 10 −1 μm / s, about 1 μm / s, or about 2 μm / s In some cases, the particles are less than about 2 μm / s, less than about 1 μm / s, less than about 5 × 10 −1 μm / s, less than about 2 × 10 −1 μm / s, about 1 × 10 −1 μm / s or less, about 8 × 10 -2 [mu] m / s or less, about 6 × 10 -2 [mu] m / s or less, about 5 × 10 -2 [mu] m / s to about 4 × 10 -2 [mu] m / s or less, about 2 × 10 -2 μm / s or less, about 1 × 10 -2 μm / s or less, about 5 × 10 -3 μm / s or less, about 2 × 10 -3 μm / s or less, about 1 × 10 -3 μm / s or less Or less, about 5 × 10 −4 μm / s or less, about 2 × 10 −4 μm / s or less, and about 1 × 10 −4 μm / s or less. Combinations of the above-referenced ranges are also possible (e.g., greater than or equal to about 2 x 10 -4 μm / s and less than or equal to about 1 x 10 -1 μm / s). Other ranges are also possible. In some cases, the measurement is based on a time scale of about 1 second, or about 0.5 seconds, or about 2 seconds, or about 5 seconds, or about 10 seconds.

当然ながら、本発明の粒子の移動度（例えば、相対速度及び拡散速度）は、ヒトの頸腟粘液において測定されてもよく、同様の他の種類の粘液において移動度を測定してもよい。   Of course, the mobility (eg, relative velocity and diffusion rate) of the particles of the invention may be measured in human cervical mucus, as well as in other similar types of mucus.

ある実施形態において、本明細書に記載の粒子は、所定の密度の表面改変部分を備える。表面改変部分は、例えば、粒子を含む溶媒に曝された表面改変剤の一部であってもよい。例として、ＰＶＡの加水分解された単位／ブロックは、表面改変剤であるＰＶＡの表面改変部分であってもよい。他の例では、ＰＥＧセグメントは、表面改変剤であるＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧの表面改変部分であってもよい。いくつかの場合において、表面改変部分及び／又は表面改変剤は、ｎｍ２あたり少なくとも約０．００１単位又は分子、ｎｍ２あたり少なくとも約０．００２、少なくとも約０．００５、少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０２、少なくとも約０．０５、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約５０、少なくとも約１００単位又は分子、又はｎｍ２あたりそれ以上の単位又は分子の密度で存在する。いくつかの場合において、表面改変部分及び／又は表面改変剤は、ｎｍ２あたり約１００単位又は分子以下、ｎｍ２あたり約５０以下、約２０以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０２以下、約０．０１以下の単位又は分子の密度で存在する。上記に参照する範囲の組み合わせが可能である（例えば、ｎｍ２あたり少なくとも約０．０１及び約１以下の単位又は分子の密度）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、上述した密度の値は、表面改変剤が溶液の他の成分と平衡状態にある時の平均密度であってもよい。 In certain embodiments, the particles described herein comprise surface modifying moieties of a predetermined density. The surface modifying moiety may be, for example, part of a surface modifying agent exposed to a solvent comprising particles. As an example, the hydrolyzed units / blocks of PVA may be a surface modifying portion of the surface modifying agent PVA. In another example, the PEG segment may be a surface modifying portion of the surface modifying agent PEG-PPO-PEG. In some cases, the surface-modifying moiety and / or surface modifying agent is at least about 0.001 units or molecules per nm 2, nm 2 per at least about 0.002, at least about 0.005, at least about 0.01, At least about 0.02, at least about 0.05, at least about 0.1, at least about 0.2, at least about 0.5, at least about 1, at least about 2, at least about 5, at least about 10, at least about 20, at least about 50, is present at a density of at least about 100 units or molecules, or nm 2 per more unit or molecule. In some cases, the surface-modifying moiety and / or surface modifying agent is from about 100 units or molecules or less per nm 2, to about 50 or less per nm 2, about 20 or less, about 10 or less, about 5 or less, about 2 or less, At a unit or molecule density of about 1 or less, about 0.5 or less, about 0.2 or less, about 0.1 or less, about 0.05 or less, about 0.02 or less, about 0.01 or less. Combinations are possible range referred to above (e.g., density of at least about 0.01 and about 1 or less units, or molecules per nm 2). Other ranges are also possible. In some embodiments, the density values described above may be the average density when the surface modifying agent is in equilibrium with the other components of the solution.

当業者は、表面改変部分の平均密度を推定する方法に気づくであろう（例えば、Ｂｕｄｉｊｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，ＣｏＩｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐｅｃｔｓ ２０１０，３６０，１０５−１１０；Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Αｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７９，１０４，１５３−１６０を参照）。例えば、本明細書に記載するように、表面改変部分の平均密度は、ＨＰＬＣ定量及びＤＬＳ分析によって決定されることができる。表面密度の決定の対象である粒子の懸濁液は、ＤＬＳを用いて最初にサイズに分けられる。小さい体積のものは、適切な濃度（例えば、約１００μｇ／ｍＬ）まで希釈され、そしてｚ平均直径は、粒子サイズの代表測定値とされる。そして、残りの懸濁液を２つのアリコートに分ける。ＨＰＬＣを用いて、第１のアリコートは、コア材料の全体の濃度のため、及び表面改変部分の全体の濃度が分析される。再びＨＰＬＣを用いて、第２のアリコートは、自由な又は非結合の表面改変部分の濃度の分析がされる。第２のアリコートから自由な又は非結合の表面改変部分のみを得るために、粒子及び任意の結合した表面改変部分は、超遠心分離によって除去される。表面改変部分の全体濃度から非結合の表面改変部分の濃度を差し引くことで、結合した表面改変部分の濃度を決定することができる。コア材料の全体の濃度は、第１のアリケートから決定しているため、コア材料と表面改変部分の質量比を決定することができる。表面改変部分の分子量を使用し、コア材料の質量に対する表面改変部分の数を算出できる。この数を表面密度測定に換算するには、コア材料の質量あたりの表面積を算出する必要がある。粒子の体積は、コア材料の質量あたりの表面積の算出を可能とするＤＬＳから得られた直径を用いた球体の体積として、近似される。このように、表面積あたりの表面改変部分の数を決定することができる。   One skilled in the art will be aware of methods to estimate the average density of surface modification moieties (e.g. Budijono et al., CoIloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 2010, 360, 105-110; Joshi et al., Αnal. Chim. Acta 1979, 104, 153-160). For example, as described herein, the average density of surface modified moieties can be determined by HPLC quantification and DLS analysis. The suspension of particles for which the surface density is to be determined is first sized using DLS. Small volumes are diluted to an appropriate concentration (eg, about 100 μg / mL) and the z-average diameter is taken as a representative measurement of particle size. The remaining suspension is then divided into two aliquots. Using HPLC, a first aliquot is analyzed for the overall concentration of core material and for the overall concentration of the surface modification moiety. Again using HPLC, the second aliquot is analyzed for the concentration of free or unbound surface-modifying moieties. The particles and any bound surface modifying moieties are removed by ultracentrifugation in order to obtain only free or unbound surface modifying moieties from the second aliquot. By subtracting the concentration of unbound surface-altering moiety from the total concentration of surface-altering moiety, the concentration of bound surface-altering moiety can be determined. As the total concentration of core material is determined from the first aliquot, the mass ratio of core material to surface modification can be determined. The molecular weight of the surface modifying moiety can be used to calculate the number of surface modifying moieties relative to the mass of the core material. In order to convert this number to surface density measurement, it is necessary to calculate the surface area per mass of the core material. The volume of the particles is approximated as the volume of a sphere using the diameter obtained from DLS which allows calculation of the surface area per mass of core material. In this way, the number of surface modifying moieties per surface area can be determined.

ある実施形態において、本発明の粒子は、粒子のゼータ電位に影響を与える表面改変部分及び／又は表面改変剤を備える。粒子のゼータ電位は、例えば少なくとも約−１００ｍＶ、少なくとも約−３０ｍＶ、少なくとも約−１０ｍＶ、少なくとも約−３ｍＶ、少なくとも約３ｍＶ、少なくとも約１０ｍＶ、少なくとも約３０ｍＶ、又は少なくとも約１００ｍＶであってもよい。粒子のゼータ電位は、例えば約１００ｍＶ未満、約３０ｍＶ未満、約１０ｍＶ未満、約３ｍＶ未満、約−３ｍＶ未満、約−１０ｍＶ未満、約−３０ｍＶ未満、又は約−１００ｍＶ未満である。上で示した範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約−３０ｍＶ及び３０ｍＶ未満のゼータ電位）。他の範囲も可能である。   In one embodiment, the particles of the invention comprise surface modifying moieties and / or surface modifying agents that affect the zeta potential of the particles. The zeta potential of the particles may be, for example, at least about -100 mV, at least about -30 mV, at least about -10 mV, at least about -3 mV, at least about 3 mV, at least about 10 mV, at least about 30 mV, or at least about 100 mV. The zeta potential of the particles is, for example, less than about 100 mV, less than about 30 mV, less than about 10 mV, less than about 3 mV, less than about -3 mV, less than about -10 mV, less than about -30 mV, or less than about -100 mV. Combinations of the above indicated ranges are possible (e.g. at least about -30 mV and less than 30 mV zeta potential). Other ranges are also possible.

ここで説明する被覆粒子は、任意の好適な形状及び／又は大きさであってもよい。いくつかの実施形態において、被覆粒子は、実質的にコアの形状に類似する形状である。いくつかの実施形態において、ここで説明する被覆粒子は、ナノ粒子であってもよく、換言すれば、粒子は約１マイクロメートル未満の特徴的な寸法を有し、該粒子の特徴的な寸法は、粒子と同じ体積を有する完全球体の直径である。他の実施形態において、より大きいサイズも可能（例えばｍ約１−１０ミクロン）である。いくつかの実施形態において、複数の粒子は、平均サイズ（例えば、複数の粒子の最大断面寸法の平均、又は最小断面寸法の平均）によって特徴付けられてもよい。複数の粒子は、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、又は約５ｎｍ以下の平均のサイズを有してもよい。いくつかの場合において、複数の粒子は、例えば、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約５μｍの平均サイズを有してもよい。上記に参照する範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５０ｎｍ及び５００ｎｍ以下の平均サイズ）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書の方法で形成されたコアのサイズは、ガウス型分布を有する。   The coated particles described herein may be of any suitable shape and / or size. In some embodiments, the coated particles are substantially similar in shape to the shape of the core. In some embodiments, the coated particles described herein may be nanoparticles, in other words, the particles have a characteristic dimension of less than about 1 micrometer and the characteristic dimensions of the particles Is the diameter of a perfect sphere having the same volume as the particle. In other embodiments, larger sizes are also possible (e.g., m about 1-10 microns). In some embodiments, the plurality of particles may be characterized by an average size (eg, an average of the largest cross-sectional dimension of the plurality of particles, or an average of the smallest cross-sectional dimension). The plurality of particles are, for example, about 10 μm or less, about 5 μm or less, about 1 μm or less, about 800 nm or less, about 700 nm or less, about 500 nm or less, about 400 nm or less, about 300 nm or less, about 200 nm or less, about 100 nm or less, about 75 nm or less About 50 nm or less, about 40 nm or less, about 35 nm or less, about 30 nm or less, about 25 nm or less, about 20 nm or less, about 15 nm or less, or an average size of about 5 nm or less. In some cases, the plurality of particles is, for example, at least about 5 nm, at least about 20 nm, at least about 50 nm, at least about 100 nm, at least about 200 nm, at least about 300 nm, at least about 400 nm, at least about 500 nm, at least about 1 μm, or It may have an average size of at least about 5 μm. Combinations of the above referenced ranges are also possible (eg, average sizes of at least about 50 nm and less than or equal to 500 nm). Other ranges are also possible. In some embodiments, the size of the core formed by the methods herein has a Gaussian distribution.

薬剤
本発明の粒子又は医薬組成物は、少なくとも１つの化合物５の結晶形態を含んでもよい。１つの実施形態において、粒子又は医薬組成物は、結晶形態ＩＩを含む。他の実施形態では、粒子又は医薬組成物は、結晶形態ＩＩＩを含む。化合物５の結晶形態は、粒子のコア及び／又は１以上のコーティング剤中に存在してもよい（例えば、コア及び／又はコーティング剤の全体にわたって分散）。いくつかの実施形態において、化合物５の結晶形態は粒子の表面（例えば、１つ以上のコーティング剤の外面若しくは内面、又はコアの表面）に配置されてもよい。化合物５の結晶形態は、一般的に知られている技術（例えば、コーティング、吸着、共有結合、及びカプセル化）を使用して、粒子内に含有される及び／又は粒子部分に配置されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物５の結晶形態は、コアの形成の間に存在する。他の実施形態において、化合物５の結晶形態は、コアの形成中に存在しない。特定の実施形態において、薬剤は、コアのコーティング剤中に存在する。 Drug The particles or pharmaceutical composition of the present invention may comprise at least one crystalline form of Compound 5. In one embodiment, the particle or pharmaceutical composition comprises crystalline Form II. In another embodiment, the particle or pharmaceutical composition comprises crystalline Form III. The crystalline form of compound 5 may be present in the core of the particle and / or in one or more coatings (eg dispersed throughout the core and / or coating). In some embodiments, a crystalline form of Compound 5 may be disposed on the surface of the particle (eg, the outer or inner surface of one or more coatings, or the surface of the core). The crystalline form of compound 5 may be contained within the particles and / or arranged in the particles using generally known techniques (eg, coating, adsorption, covalent bonding, and encapsulation) Good. In some embodiments, a crystalline form of Compound 5 is present during formation of the core. In another embodiment, the crystalline form of Compound 5 is absent during formation of the core. In certain embodiments, the agent is present in a coating of the core.

いくつかの実施形態において、本発明の粒子又は医薬組成物内に含まれる化合物５の結晶形態は、標的の粘膜組織の治療及び／又は予防効果を有する。粘膜組織の非限定的な例は、眼、呼吸器（例えば、鼻、咽頭、気管、及び気管支膜を含む）、口腔（例えば、口腔及び食道膜、並びに扁桃表面を含む）、胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻、及び生殖器（例えば、膣、子宮頸部及び尿道膜を含む）の組織を含む。   In some embodiments, the crystalline form of Compound 5 contained within the particles or pharmaceutical composition of the present invention has a therapeutic and / or prophylactic effect on target mucosal tissue. Non-limiting examples of mucosal tissue include the eye, respiratory (including, for example, the nose, pharynx, trachea, and bronchial membranes), oral cavity (for example, including the oral and esophageal membranes, and tonsil surface), gastrointestinal tract (for example, And tissues of the stomach, small intestine, large intestine, colon, rectum, nose and genitals (eg, including vagina, cervix and urethral membrane).

任意の好適な数の薬剤が、本発明の粒子又は医薬組成物中に存在してもよい。例えば、化合物５の結晶形態に加えて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又はより多くの薬剤が、本発明の粒子又は医薬組成物中に存在してもよい。ある実施形態において、１０未満の薬剤が本発明の粒子又は医薬組成物中に存在する。   Any suitable number of agents may be present in the particles or pharmaceutical compositions of the present invention. For example, in addition to the crystalline form of Compound 5, at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, or more agents are present in the particles or pharmaceutical composition of the invention May be In certain embodiments, less than 10 agents are present in the particles or pharmaceutical compositions of the present invention.

ある実施形態において、粒子内の薬剤又は本発明の医薬組成物は、化合物５の結晶形である。１つの実施形態において、粒子内の薬剤又は本発明の医薬組成物は、化合物５の結晶形態ＩＩである。他の実施形態において、粒子内の薬剤又は本発明の医薬組成物は、化合物５の結晶形態ＩＩＩである。本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物５の結晶形態）は、ポリマー、脂質、タンパク質、又はそれらの組み合わせに、カプセル化されていてもよい。   In one embodiment, the drug within the particle or the pharmaceutical composition of the present invention is a crystalline form of Compound 5. In one embodiment, the drug within the particle or the pharmaceutical composition of the invention is the crystalline form II of compound 5. In another embodiment, the intraparticle drug or pharmaceutical composition of the invention is a crystalline Form III of Compound 5. The agents described herein (eg, crystalline forms of Compound 5 of the invention) may be encapsulated in polymers, lipids, proteins, or combinations thereof.

医薬組成物
別の側面において、本発明は、本発明の少なくとも１つの粒子を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の物品及び方法に従って、本明細書に記載の医薬組成物及び本明細書に記載の物品及び方法により従って使用される医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤又は薬学的に許容可能な担体は、任意の適切な種類の、非毒性、不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を含み得る。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖、コーンスターチ及びポテトデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、落花生油、綿実油のような油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油、プロピレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、ＴＷＥＥＮ８０のような界面活性剤、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水（滅菌精製水）、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。当業者によって理解されるように、賦形剤は、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過など後述のように、投与の経路に基づいて選択され得る。 Pharmaceutical Compositions In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one particle of the present invention. In accordance with the articles and methods described herein, the pharmaceutical compositions described herein and the pharmaceutical compositions used accordingly by the articles and methods described herein are pharmaceutically acceptable excipients or It may include a carrier. The pharmaceutically acceptable excipient or pharmaceutically acceptable carrier may be any suitable type of non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation aid May be included. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers are sugars such as lactose, glucose and sucrose, starches such as corn starch and potato starch, celluloses such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate And derivatives thereof, excipients such as powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, cocoa butter and suppository wax, peanut oil, oil such as cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil, propylene Glycols such as glycol, esters such as ethyl oleate and ethyl laurate, agar, surfactants such as TWEEN 80, buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen free water ( Ruin Purified water), isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, and phosphate buffer solution, and other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, and colorants, releasing agents, Coatings, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants may be present in the composition, according to the discretion of the formulator. As understood by one of ordinary skill in the art, the excipient can be selected based on the route of administration, such as the agent to be delivered, the time course of delivery of the agent, etc. as described below.

本明細書に記載の粒子を含む医薬組成物は、当分野に公知の任意の経路を介して対象に投与され得る。これらは、限定されないが、経口、舌下、鼻内、注射（例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内）、直腸内、膣内、静脈内、動脈内、大槽内、腹腔内、硝子体内、眼周囲、局所（例えば、粉末、クリーム、軟膏又は点滴等による眼又は皮膚）、口腔内及び吸入投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、注射（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は座薬として非経口的に投与され得る。当業者によって理解されるように、投与経路及び所望の生物学的効果を達成するのに有効な投与量は、投与される薬剤、対象臓器、投与される製剤、投与の時間経過、治療されている疾患、使用意図などによって決定され得る。   The pharmaceutical composition comprising the particles described herein can be administered to the subject via any route known in the art. These include, but are not limited to, oral, sublingual, intranasal, injection (eg, intravenous, intradermal, subcutaneous, intramuscular), rectal, vaginal, intravenous, intraarterial, intracisternal, intracisternal, Intravitreal, periocular, topical (eg, eye or skin with powder, cream, ointment or infusion, etc.), buccal and inhalation administration. In some embodiments, the compositions described herein can be administered parenterally as an injection (intravenous, intramuscular or subcutaneous), an infusion preparation, or a suppository. As understood by one of ordinary skill in the art, the route of administration and the dosage effective to achieve the desired biological effect is treated with the agent to be administered, the target organ, the formulation being administered, the time course of administration, It can be determined by the particular disease, intention of use, etc.

特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物５の結晶形態の、対象の粘液若しくは粘膜表面を通る送達、又は、対象の粘液若しくは粘膜表面への送達に有用である。医薬組成物は、例えば、低減した粘膜付着に起因して、対象の粘膜表面に送達され得、対象の粘膜バリア（例えば、粘液）を通過し得、及び／又は、粘膜表面で、本発明の粒子の、長期間の保持及び／又は高められた均一分散を示し得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における化合物５の生物的利用性を増加させるのに有用である。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における化合物５の濃度を増加させるのに有用である。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における化合物５の曝露を増加させるのに有用である。さらに、医薬組成物は、対象の疾患（例えば、眼の疾患）の治療及び／又は予防に有用であり得る。   In certain embodiments, the pharmaceutical composition is useful for delivery of a crystalline form of Compound 5 as described herein through a mucus or mucosal surface of a subject or to mucus or mucosal surfaces of a subject. The pharmaceutical composition may be delivered to a mucosal surface of a subject, may pass through a mucosal barrier (eg, mucus) of a subject, and / or at a mucosal surface, eg, due to reduced mucoadhesion. It may exhibit long-term retention and / or enhanced uniform dispersion of particles. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is useful for increasing the bioavailability of compound 5 in a subject. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is useful for increasing the concentration of Compound 5 in a subject. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is useful for increasing the exposure of Compound 5 in a subject. Furthermore, the pharmaceutical composition may be useful for the treatment and / or prevention of a disease of interest (e.g. an eye disease).

さらに、医薬組成物は、注射（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は坐剤として非経口的に投与され得る。眼の用途のために、医薬組成物は、注射（例えば、眼内、結膜内、結膜下、基質内、硝子体内又は房内）により、又は局所の若しくは眼の粘膜経路により投与され得、医薬組成物は、溶液、懸濁液（例えば、点眼剤）、ゲル又は軟膏のように局所的に投与され得る。   In addition, the pharmaceutical composition can be administered parenterally as an injection (intravenous, intramuscular or subcutaneous), an infusion preparation, or a suppository. For ocular use, the pharmaceutical composition may be administered by injection (e.g. intraocular, intraconjunctival, subconjunctival, intrastromal, intravitreal or intrafacial) or by topical or ocular mucosal route The composition may be administered topically, as a solution, a suspension (eg, eye drops), a gel or an ointment.

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子は、吸入療法に有用な、アジュバント、診断薬、造影剤、治療薬のような１又は２以上の薬剤を含む吸入又はエアロゾル製剤として投与され得る。粒子状の薬剤の粒径は、エアゾール製剤の投与の際に肺へ薬剤のすべてが実質的に吸入されるようなサイズであるべきであり、例えば、約２０μｍ未満であり得、例えば、約１から約１０μｍの範囲内であり得、例えば、約１から約５μｍの範囲内であり得、他の範囲も可能である。薬剤の粒径は、例えば製粉又は微粉化のような、従来の手段によって小さくされ得る。あるいは、粒子状薬剤は、懸濁液の噴霧を介して肺に投与され得る。最終のエアロゾル製剤は、製剤の全重量に対して、例えば、０．００５から９０％ｗ／ｗの間、０．００５から５０％の間、０．００５から１０％の間、約０．００５から５％ｗ／ｗの間、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗの間の薬剤を含み得る。他の範囲も可能である。   In some embodiments, the particles described herein are administered as an inhaled or aerosol formulation comprising one or more agents such as an adjuvant, a diagnostic agent, an imaging agent, a therapeutic agent, useful for inhalation therapy It can be done. The particle size of the particulate drug should be sized such that substantially all of the drug is inhaled into the lung upon administration of the aerosol formulation, for example, may be less than about 20 μm, eg, about 1 To about 10 μm, for example, from about 1 to about 5 μm, and other ranges are also possible. The particle size of the drug may be reduced by conventional means, such as, for example, milling or micronisation. Alternatively, the particulate agent can be administered to the lungs via a spray of suspension. The final aerosol formulation is, for example, between 0.005 and 90% w / w, between 0.005 and 50%, between 0.005 and 10%, about 0.005, relative to the total weight of the formulation. To 5% w / w, or 0.01 to 1.0% w / w. Other ranges are also possible.

決して必要とされないが、本明細書に記載された製剤は、成層圏オゾンの分解を誘発し得る成分を含有しないことが望ましい。特に、いくつかの実施形態において、噴射剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２、及びＣＦ３ＣＣ１３のようなクロロフルオロカーボンを含まない又は本質的にそれのみから構成されないものが選択され得る。 Although never required, it is desirable that the formulations described herein do not contain components that can induce stratospheric ozone degradation. In particular, in some embodiments, the propellant, CCl 3 F, CCl 2 F 2, and CF 3 in CC1 chlorofluorocarbon contains no or essentially as 3 shall not be constituted therefrom only can be selected.

エアロゾルは、噴射剤を含み得る。噴射剤は、選択的に、噴射剤より高い極性及び／又はよりも高い沸点を有するアジュバントみ得る。使用され得る極性アジュバントは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、好ましくはエタノールのような（例えば、Ｃ２−６）脂肪族アルコール及びポリオールを含む。一般的には、ごく少量の極性アジュバント（例えば、０．０５から３．０％ｗ／ｗ）は、分散の安定性を改善するために必要であるが、５％を越える量の使用は、薬剤を溶解させる傾向がある。本明細書に記載の実施形態に従った製剤は、１％ｗ／ｗ未満、例えば、約０．１％ｗ／ｗの極性アジュバンドを含み得る。しかしながら、本明細書に記載の製剤は、極性アジュバンド、特にエタノールを実質的に含まなくてもよい。適切な揮発性アジュバントは、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン並びにジメチルエーテルのようなアルキルエーテル等の飽和炭化水素を含む。一般に、５０％ｗ／ｗまでの噴射剤は、例えば、揮発性飽和Ｃ１−Ｃ６炭化水素の３０％ｗ／ｗまでの揮発性アジュバンドを含み得る。選択的に、本発明によるエアロゾル製剤は、１又は２以上の界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、吸入による投与の際に、生理学的に許容可能であり得る。Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油のような界面活性剤はこのカテゴリー内に含まれる。 The aerosol may comprise a propellant. The propellant may optionally be an adjuvant having a higher polarity and / or a higher boiling point than the propellant. Polar adjuvants which may be used include ethanol, isopropanol, propylene glycol, preferably (e.g. C2-6 ) aliphatic alcohols such as ethanol and polyols. Generally, only small amounts of polar adjuvants (e.g. 0.05 to 3.0% w / w) are needed to improve the stability of the dispersion but the use of more than 5% There is a tendency to dissolve the drug. Formulations according to embodiments described herein may comprise less than 1% w / w, for example, about 0.1% w / w polar adjuvant. However, the formulations described herein may be substantially free of polar adjuvants, in particular ethanol. Suitable volatile adjuvants include, for example, saturated hydrocarbons such as propane, n-butane, isobutane, pentane and isopentane and alkyl ethers such as dimethyl ether. In general, up to 50% w / w propellant can include, for example, up to 30% w / w volatile adjuvants of volatile saturated C 1 -C 6 hydrocarbons. Optionally, the aerosol formulation according to the invention may further comprise one or more surfactants. Surfactants may be physiologically acceptable upon administration by inhalation. L-α-phosphatidylcholine (PC), 1,2-dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), oleic acid, sorbitan trioleate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan mono Oleate, natural lecithin, oleyl polyoxyethylene ether, stearyl polyoxyethylene ether, lauryl polyoxyethylene ether, block copolymer of oxyethylene and oxypropylene, synthetic lecithin, diethylene glycol dioleate, tetrahydrofurfuryl oleate, ethyl oleate , Isopropyl myristate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl monoricinoleate, cetyl Alcohol, stearyl alcohol, polyethylene glycol 400, cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride, olive oil, glyceryl monolaurate, corn oil, cottonseed oil, surfactants such as sunflower seed oil are included within this category.

本明細書に記載の製剤は、例えば、超音波処理の助けを借りて、適切な容器に選択された噴射剤及び／又は共噴射剤中に粒子を分散させて、調製され得る。粒子は、共噴射剤中に懸濁され、適切な容器に充填され得る。容器のバルブは、従来の方法でバルブを通じて加圧充填によって導入された噴射剤とともにシールされている。粒子は、液化噴射剤中に懸濁又は溶解され、計量弁を備えた容器内に密封され、アクチュエータに嵌合され得る。このような計量吸入器は、本分野で周知である。計量バルブは、１０から５００μＬ、好ましくは２５から１５０μＬ目盛りであり得る。特定の実施形態において、分散は、（乾燥粉末として残存する）粒子用の乾燥粉末吸入器（例えば、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）を用いて達成され得る。他の実施形態において、ナノ粒子は、水性流体中に懸濁されてもよいし、肺中でエアロゾル化される微細な液滴へ噴霧されてもよい。   The formulations described herein can be prepared, for example, by dispersing the particles in a selected propellant and / or co-propellant in a suitable container with the aid of sonication. The particles can be suspended in co-propellant and filled into suitable containers. The valve of the container is sealed in a conventional manner with the propellant introduced by pressurized filling through the valve. The particles may be suspended or dissolved in liquefied propellant, sealed in a container equipped with a metering valve, and fitted to an actuator. Such metered dose inhalers are well known in the art. The metering valve may be on a scale of 10 to 500 μL, preferably 25 to 150 μL. In certain embodiments, dispersion may be achieved using a dry powder inhaler (eg, Spinhaler) for particles (which remain as dry powder). In other embodiments, the nanoparticles may be suspended in an aqueous fluid or sprayed into fine droplets which are aerosolized in the lungs.

超音波噴霧器は、粒子の分解をもたらし得る剪断に、薬剤をさらすことを最小限にするので、超音波噴霧器が用いられ得る。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定剤と共に粒子の水溶液又は懸濁液を処方することによって作られる。担体及び安定剤は特定の組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮＳ、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミン等の無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張溶液から調製される。   Ultrasonic nebulizers can be used because they minimize exposure of the drug to shear that can lead to particle degradation. Generally, an aqueous aerosol is made by formulating an aqueous solution or suspension of particles with conventional pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers will vary depending on the requirements of the particular composition, but typically non-toxic proteins such as non-ionic surfactants (TWEENS, PLURONIC® or polyethylene glycol), serum albumin and the like Sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols. Aerosols are generally prepared from isotonic solutions.

本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、任意の適切なモル浸透圧濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下であり得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌで約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度）。他の範囲も可能である。組成物及び／又は製剤のモル浸透圧濃度は、例えば、組成物及び／又は製剤の溶媒中に存在する塩の濃度を変えることによって変化され得る。   The compositions and / or formulations described herein may have any suitable osmolarity. In some embodiments, the compositions and / or formulations described herein are at least about 0 mOsm / L, at least about 5 mOsm / L, at least about 25 mOsm / L, at least about 50 mOsm / L, at least about 75 mOsm / L , May have an osmolarity of at least about 100 mOsm / L, at least about 150 mOsm / L, at least about 200 mOsm / L, at least about 250 mOsm / L, or at least about 310 mOsm / L. In certain embodiments, the compositions and / or formulations described herein are about 310 mOsm / L or less, about 250 mOsm / L or less, about 200 mOsm / L or less, about 150 mOsm / L or less, about 100 mOsm / L or less, It may be about 75 mOsm / L or less, about 50 mOsm / L or less, about 25 mOsm / L or less, about 5 mOsm / L or less. Combinations of the above reference ranges are also possible (eg, osmolarity of at least about 0 mOsm / L and up to about 50 mOsm / L). Other ranges are also possible. The osmolarity of the composition and / or formulation may be altered, for example, by changing the concentration of salt present in the solvent of the composition and / or formulation.

本発明の医薬組成物は、化合物５の結晶形態のような本明細書に記載される１又は２以上の薬剤を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子のコア及び／又はコーティング剤に１又は２以上の薬剤を含む本発明の複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、薬剤（又は、その塩）に対する表面改変剤の比率は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比、又はＷ：Ｖ比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、又は少なくとも５００：１であり得る。いくつかの場合において、薬剤（又は、その塩）に対する表面改変剤の比率は、１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、０．１：１以下であり得る。上記参照範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも５：１で５０：１以下の比率）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の形成プロセス及び／又は希釈プロセス中に、１又は２以上の表面改変剤のそれぞれの重量に対する薬剤のそれぞれの重量比について上記範囲を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、医薬組成物が対象に投与される又は生物サンプルに接触させる直前に、１又は２以上の表面改変剤のそれぞれの重量に対する薬剤のそれぞれの重量比について上述の範囲を含む。薬剤は、任意の適切な量、例えば、医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約３０重量％で本発明の医薬組成物中に存在し得る。いくつかの場合において、薬剤は、医薬組成物の約３０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、又は約１重量％未満で医薬組成物中に存在し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、医薬組成物の少なくとも約０．１重量％で約１０重量％未満の量で存在）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約０．１から２重量％である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約２から２０重量％である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約０．２重量％、約０．４重量％、約１重量％、約２重量％、約５重量％、又は約１０重量％である。   Pharmaceutical compositions of the invention may comprise one or more agents described herein, such as crystalline forms of Compound 5. In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises a plurality of particles of the invention comprising one or more agents in the core and / or coating of the particles. In some embodiments, the ratio of surface modifying agent to agent (or salt thereof) is at least 0.001: 1 (weight ratio, molar ratio, or W: V ratio), at least 0.01: 1, at least 0.01: 1, at least 1: 1, at least 2: 1, at least 3: 1, at least 5: 1, at least 10: 1, at least 25: 1, at least 50: 1, at least 100: 1, or at least 500: It may be 1. In some cases, the ratio of surface modifying agent to drug (or salt thereof) is 1000: 1 (weight ratio or molar ratio) or less, 500: 1 or less, 100: 1 or less, 75: 1 or less, 50: 1 or less, 25: 1 or less, 10: 1 or less, 5: 1 or less, 3: 1 or less, 2: 1 or less, 1: 1 or less, or 0.1: 1 or less. Combinations of the above reference ranges are possible (e.g., a ratio of at least 5: 1 and no more than 50: 1). Other ranges are also possible. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a ratio by weight of the drug to the weight of each of the one or more surface-modifying agents during the formation process and / or dilution process described herein. The above ranges are included. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is as described above for the respective weight ratios of the drug to the respective weights of the one or more surface-modifying agents immediately before the pharmaceutical composition is administered to the subject or contacted with the biological sample. Including the range of The agent may be in any suitable amount, for example, at least about 0.01%, at least about 0.1%, at least about 1%, at least about 5%, at least about 10%, at least about 0.01% by weight of the pharmaceutical composition. About 30% by weight may be present in the pharmaceutical composition of the present invention. In some cases, the agent is present in the pharmaceutical composition at less than about 30%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 2%, or less than about 1% by weight of the pharmaceutical composition. It can. Combinations of the above reference ranges are also possible (eg, present in an amount of at least about 0.1% and less than about 10% by weight of the pharmaceutical composition). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the agent is about 0.1 to 2% by weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the agent is about 2 to 20% by weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the agent is about 0.2%, about 0.4%, about 1%, about 2%, about 5%, or about 10% by weight of the pharmaceutical composition.

１組の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、１又は２以上のキレート剤を含む。本明細書で使用されるキレート剤は、１又は２以上の結合を介して錯体を形成する金属イオンと反応する能力を有する化学化合物を指す。１又は２以上の結合は、典型的に、イオン又は配位結合である。キレート剤は、無機又は有機の化合物であり得る。金属イオンがキレート剤と結合して錯体を形成するとき、特定の化学反応（例えば、酸化反応）を触媒することができる金属イオンは、その触媒活性を失い得る。そのため、キレート剤が金属イオンに結合するとき、キレート剤が保存特性を示し得る。保存特性を有する任意の適切なキレート剤として、ホスホン酸、アミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ポリアミン、アミノアルコール、及び高分子キレート剤が使用され得る。キレート剤の具体例は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、四ホウ酸塩、トリエチルアミンジアミン、並びにそれらの塩及び誘導体を含む。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡである。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡの塩である。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡ二ナトリウムである。   In one set of embodiments, the composition and / or formulation comprises one or more chelating agents. Chelating agent, as used herein, refers to a chemical compound that has the ability to react with a metal ion to form a complex via one or more bonds. The one or more bonds are typically ionic or coordinate bonds. The chelating agent may be an inorganic or organic compound. When the metal ion combines with the chelating agent to form a complex, the metal ion capable of catalyzing certain chemical reactions (eg, oxidation reactions) may lose its catalytic activity. Therefore, when the chelating agent binds to the metal ion, the chelating agent may exhibit storage properties. As any suitable chelating agent having storage properties, phosphonic acids, aminocarboxylic acids, hydroxycarboxylic acids, polyamines, aminoalcohols, and polymeric chelating agents may be used. Examples of chelating agents include, but are not limited to, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), nitrilotriacetic acid (NTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), N-hydroxyethylethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), tetraborate, triethylamine diamine And their salts and derivatives. In a specific embodiment, the chelating agent is EDTA. In certain embodiments, the chelating agent is a salt of EDTA. In certain embodiments, the chelating agent is disodium EDTA.

特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子を含有する製剤においてキレート剤を含む本発明の複数の粒子を含む。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約０重量％以上、約０．０００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．０５重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、又は約０．０００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．０１重量％以上で約０．３重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約０．００１から０．１重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．００５重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．０１重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．０５重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．１重量％である。   In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises a plurality of particles of the invention comprising a chelating agent in a formulation containing particles. In certain embodiments, the concentration of chelating agent is about 0 wt% or more, about 0.0001 wt% or more, about 0.003 wt% or more, about 0.01 wt% or more, about 0.03 wt% or more, It is about 0.05% by weight or more, about 0.1% by weight or more, about 0.3% by weight or more, about 1% by weight or more, about 3% by weight or more. In certain embodiments, the concentration of chelating agent is about 3 wt% or less, about 1 wt% or less, about 0.3 wt% or less, about 0.1 wt% or less, about 0.05 wt% or less, about 0 .03 wt% or less, about 0.01 wt% or less, about 0.003 wt% or less, about 0.001 wt% or less, or about 0.0003 wt% or less. Combinations of the above ranges are possible (e.g., concentrations of about 0.01 wt% or more and about 0.3 wt% or less). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the concentration of chelating agent is about 0.001 to 0.1% by weight. In a particular embodiment, the concentration of chelating agent is about 0.005% by weight. In a particular embodiment, the concentration of chelating agent is about 0.01% by weight. In a particular embodiment, the concentration of chelating agent is about 0.05% by weight. In a particular embodiment, the concentration of chelating agent is about 0.1% by weight.

いくつかの実施形態において、抗菌剤は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれ得る。本明細書で使用される抗菌剤は、細菌、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、及び概して感染に関連する他のもののような微生物の阻害、予防、保護に有効な生物活性剤を指す。抗菌剤の例は、セファロスポリン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、カルバペネム、ミノサイクリン、リファンピン、ペニシリン、モノバクタム、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、サルファ系抗生物質、トリメトプリム、フシジン酸、アミノグリコシド、アムホテリシンＢ、アゾール、フルシトシン、シロフンギン、殺菌性ニトロフラン化合物、金属銀又は約２．５重量％の銅を含む合金のナノ粒子、クエン酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、ビスマスピリチオン、ピリチオン亜鉛、過炭酸亜鉛、過ホウ酸亜鉛、ビスマス塩、パラベン（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−及びオクチル−安息香酸エステル）、クエン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、リファマイシン、及び過炭酸ナトリウムを含む。   In some embodiments, an antimicrobial agent can be included in compositions and / or formulations comprising the coated particles described herein. Antimicrobial agents, as used herein, include bioactive agents that are effective to inhibit, prevent, protect microbes, such as bacteria, microbes, fungi, viruses, spores, yeasts, molds, and others generally associated with infections. Point to. Examples of antibacterial agents include cephalosporin, clindamycin, chloramphenicol, carbapenem, minocycline, rifampin, penicillin, monobactam, quinolone, tetracycline, macrolide, sulfa antibiotics, trimethoprim, fusidic acid, aminoglycoside, amphotericin B , Nanoparticles of azole, flucytosine, xylofungin, bactericidal nitrofuran compound, metallic silver or alloy containing about 2.5% by weight of copper, silver citrate, silver acetate, silver benzoate, bismuth pyrithione, pyrithione zinc, percarbonate Zinc, zinc perborate, bismuth salts, parabens (eg methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- and octyl-benzoic acid esters), citric acid, benzalkonium chloride (BAC), rifamycin and percarbonate Contains sodium.

特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子を含有する製剤中に抗菌剤を含む本発明の複数の粒子を含む。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０重量％以上、約０．０００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上であり得る。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、又は約０．０００３重量％以下であり得る。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．００１重量％以上で約０．１重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００１から０．０５重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００２重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００５重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０１重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０２重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０５重量％である。   In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises a plurality of particles of the invention comprising an antimicrobial agent in a formulation containing the particles. In certain embodiments, the concentration of the antimicrobial agent is about 0 wt% or more, about 0.0001 wt% or more, about 0.003 wt% or more, about 0.01 wt% or more, about 0.03 wt% or more, It may be about 0.1 wt% or more, about 0.3 wt% or more, about 1 wt% or more, about 3 wt% or more. In certain embodiments, the concentration of the antimicrobial agent is about 3 wt% or less, about 1 wt% or less, about 0.3 wt% or less, about 0.1 wt% or less, about 0.03 wt% or less, about 0 It may be .01 wt% or less, about 0.003 wt% or less, about 0.001 wt% or less, or about 0.0003 wt% or less. Combinations of the above ranges are possible (e.g., concentrations of about 0.001 wt% or more and about 0.1 wt% or less). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the concentration of the antimicrobial agent is about 0.001 to 0.05% by weight. In a specific embodiment, the concentration of the antimicrobial agent is about 0.002% by weight. In a particular embodiment, the concentration of antimicrobial agent is about 0.005% by weight. In a particular embodiment, the concentration of the antimicrobial agent is about 0.01% by weight. In a particular embodiment, the concentration of antimicrobial agent is about 0.02% by weight. In a particular embodiment, the concentration of antimicrobial agent is about 0.05% by weight.

いくつかの実施形態において、等張化剤は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれ得る。本明細書で使用される張性剤は、所望のモル浸透圧濃度の範囲に製剤の組成を調整し得る化合物又は物質を指す。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は、血液と適合する等張の範囲である。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は低張的である。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は高張的である。等張剤の例は、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、食塩水クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、などを含む。特定の実施形態において、１又は２以上の等張化剤を組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、等張化剤はグリセリンである。特定の実施形態において、等張化剤は塩化ナトリウムである。   In some embodiments, tonicity agents may be included in compositions and / or formulations comprising the coated particles described herein. A tonicity agent, as used herein, refers to a compound or substance that can adjust the composition of the formulation to the desired osmolarity range. In certain embodiments, the desired osmolarity range is an isotonic range compatible with blood. In certain embodiments, the range of desired osmolarity is hypotonic. In certain embodiments, the range of desired osmolarity is hypertonic. Examples of isotonic agents include glycerin, lactose, mannitol, dextrose, sodium chloride, sodium sulfate, sorbitol, saline sodium citrate (SSC), and the like. In certain embodiments, one or more tonicity agents may be used in combination. In certain embodiments, the tonicity agent is glycerin. In certain embodiments, the tonicity agent is sodium chloride.

等張化剤（本明細書中に記載のもののような）は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に適切な濃度で存在し得る。特定の実施形態において、等張剤の濃度は、約０重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、約１０重量％以上、約２０重量％以上、約３０重量以上％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は、約３０重量以下、約１０重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．１重量％以上で約１０重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は、約０．１から１％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は約０．５から３％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は約０．２５重量％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は約０．４５重量％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は約０．９重量％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は、約１．２重量％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は約２．４重量％である。特定の実施形態において、等張剤の濃度は約５重量％である。   Tonicity agents (such as those described herein) may be present at appropriate concentrations in compositions and / or formulations comprising the coated particles described herein. In certain embodiments, the concentration of the tonicity agent is about 0 wt% or more, about 0.001 wt% or more, about 0.03 wt% or more, about 0.1 wt% or more, about 0.3 wt% or more About 1% by weight or more, about 3% by weight or more, about 10% by weight or more, about 20% by weight or more, about 30% by weight or more. In certain embodiments, the concentration of the tonicity agent is about 30% or less, about 10% or less, about 3% or less, about 1% or less, about 0.3% or less, about 0.1% by weight Hereinafter, the content is about 0.03% by weight or less, about 0.01% by weight or less, and about 0.003% by weight or less. Combinations of the above ranges are possible (e.g., concentrations of about 0.1 wt% or more and about 10 wt% or less). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the concentration of isotonic agent is about 0.1 to 1%. In certain embodiments, the concentration of isotonic agent is about 0.5 to 3%. In certain embodiments, the concentration of the isotonic agent is about 0.25% by weight. In a particular embodiment, the concentration of the isotonic agent is about 0.45% by weight. In a particular embodiment, the concentration of the isotonic agent is about 0.9% by weight. In a particular embodiment, the concentration of the isotonic agent is about 1.2% by weight. In a particular embodiment, the concentration of the isotonic agent is about 2.4% by weight. In a particular embodiment, the concentration of the isotonic agent is about 5% by weight.

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は少なくとも約４５０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、又は約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度を有し得る。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌで、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度）。他の範囲もまた可能である。   In some embodiments, the compositions and / or formulations described herein are at least about 0 mOsm / L, at least about 5 mOsm / L, at least about 25 mOsm / L, at least about 50 mOsm / L, at least about 75 mOsm / L. L can have an osmolarity of at least about 100 mOsm / L, at least about 150 mOsm / L, at least about 200 mOsm / L, at least about 250 mOsm / L, at least about 310 mOsm / L, or at least about 450 mOsm / L. In some embodiments, the compositions and / or formulations described herein are about 450 mOsm / L or less, about 310 mOsm / L or less, about 250 mOsm / L or less, about 200 mOsm / L or less, about 150 mOsm / L Hereinafter, it may have an osmolarity of about 100 mOsm / L or less, about 75 mOsm / L or less, about 50 mOsm / L or less, about 25 mOsm / L or less, or about 5 mOsm / L or less. Combinations of the above ranges are also possible (eg, an osmolarity of at least about 0 mOsm / L, up to about 50 mOsm / L). Other ranges are also possible.

本分野において、本発明の多数の粒子を含む本発明の医薬組成物のイオン強度は、多数の粒子の多分散性に影響を与え得ることが分かっている。イオン強度は、また、多数の粒子のコロイド安定性にも影響を与え得る。例えば、医薬組成物の比較的高いイオン強度は、多数の粒子を凝固させるため、医薬組成物が不安定化し得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は反発する粒子間力により安定化する。例えば、多数の粒子は、電気的又は静電的に帯電し得る。２つの帯電した粒子は互いに反発し、衝突及び凝集を回避する。反発する粒子間力が弱まり又は引き合うようになると、多数の粒子は凝集し始める。例えば、医薬組成物のイオン強度があるレベルまで増加すると、多数の粒子の電荷（例えば、負の電荷）は、医薬組成物中に存在する反対に帯電したイオン（例えば、溶液中のＮａ＋イオン）によって中和され得る。その結果、多数の粒子は互いに衝突し結合して大きなサイズの凝集体（例えば、クラスター又はフロック）を形成し得る。形成された粒子の凝集体は大きさが異なり、そのため医薬組成物の多分散性もまた増加し得る。例えば、同じ大きさの粒子を含む本発明の医薬組成物は、医薬組成物のイオン強度があるレベルを超えて増加すると、様々な大きさの粒子を含む（例えば、凝集により）医薬組成物となり得る。凝集の過程で凝集体のサイズは成長して、最終的には容器の底に沈殿し、医薬組成物はコロイド的に不安定になると考えられる。一旦、医薬組成物の多数の粒子が凝集体を形成すると、凝集を中断して個々の粒子にすることは一般的に困難である。 It is known in the art that the ionic strength of the pharmaceutical composition of the present invention, which comprises a large number of particles of the present invention, can affect the polydispersity of a large number of particles. The ionic strength can also affect the colloidal stability of many particles. For example, the relatively high ionic strength of the pharmaceutical composition can destabilize the pharmaceutical composition as it coagulates a large number of particles. In some embodiments, the pharmaceutical composition is stabilized by repulsive interparticle forces. For example, a large number of particles can be electrically or electrostatically charged. The two charged particles repel each other, avoiding collisions and agglomeration. When the repulsive interparticle force weakens or attracts, a large number of particles begin to aggregate. For example, increasing to a certain level ionic strength of the pharmaceutical composition, the charge of a large number of particles (e.g., negative charge) are opposite charged ions present in the pharmaceutical composition (e.g., in solution Na + ions Can be neutralized by As a result, multiple particles can collide with one another and combine to form large sized aggregates (eg, clusters or flocs). The aggregates of the particles formed are different in size, so that the polydispersity of the pharmaceutical composition can also be increased. For example, a pharmaceutical composition of the invention comprising particles of the same size becomes a pharmaceutical composition comprising particles of various sizes (eg by aggregation) when the ionic strength of the pharmaceutical composition is increased above a certain level obtain. During the process of aggregation, the size of the aggregates grows and eventually settles to the bottom of the container, and the pharmaceutical composition is considered to be colloidally unstable. Once a large number of particles of the pharmaceutical composition form aggregates, it is generally difficult to interrupt aggregation into individual particles.

特定の本発明の医薬組成物は、とりわけ、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の医薬組成物中の特定の濃度における存在により、医薬組成物中に存在する粒子の凝集の程度を実際に低減させるか又は維持させ、及び／又は凝集を顕著に増加さるという、予期しない特定を示す。特定の実施形態において、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の適切な量の追加によって、医薬組成物の多分散性は減少するか、比較的一定であり、又は変化しない。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物の多分散性は、追加されたイオン強度の存在下で、及び／又は、医薬組成物に追加されたイオン強度が比較的一定に保たれ又は増加した場合（例えば、本明細書に記載された形成及び／又は希釈工程の間）、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約３００％未満、約１００％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満だけ増加する。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、又は約１００％以上だけ増加する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約３０％未満で、約３％以上の多分散性の増加）。他の範囲もまた可能である。   Certain pharmaceutical compositions of the present invention are present in the pharmaceutical composition, inter alia, due to the presence in the pharmaceutical composition of one or more ionic tonicity agents (eg salts such as NaCl) in the pharmaceutical composition. It shows the unexpected identification of actually reducing or maintaining the degree of aggregation of the particles and / or significantly increasing the aggregation. In certain embodiments, the polydispersity of the pharmaceutical composition is reduced, relatively constant, or unchanged by the addition of an appropriate amount of one or more ionic tonicity agents to the pharmaceutical composition. . For example, in some embodiments, the polydispersity of the pharmaceutical composition is maintained or increased in the presence of the added ionic strength and / or the ionic strength added to the pharmaceutical composition is relatively constant. (E.g., during the formation and / or dilution steps described herein) are relatively constant. In certain embodiments, polydispersity is less than about 300%, less than about 100%, less than about 30%, less than about 10%, less than about 3%, or about 1% when the ionic strength is increased by at least 50%. Increase by less than. In certain embodiments, polydispersity is increased by about 1% or more, about 3% or more, about 10% or more, about 30% or more, or about 100% or more when the ionic strength is increased by at least 50%. Combinations of the above ranges are also possible (eg, less than about 30%, an increase in polydispersity of about 3% or more). Other ranges are also possible.

本発明の医薬組成物のイオン強度は、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の医薬組成物への追加等の、様々な方法によって、制御（例えば、増加、減少、又は維持）され得る。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約０．０００３Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、又は約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約１０Ｍ未満、約３Ｍ未満、約１Ｍ未満、約０．３Ｍ未満、約０．１Ｍ未満、約０．０３Ｍ未満、約０．０１Ｍ未満、約０．００３Ｍ未満、約０．００１Ｍ未満、又は約０．０００３Ｍ未満である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上で、約１Ｍ未満のイオン強度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約０．１Ｍ、約０．１５Ｍ、又は約０．３Ｍである。   The ionic strength of the pharmaceutical composition of the present invention may be controlled (eg, increased) by various methods, such as the addition of one or more ionic tonicity agents (eg, salts such as NaCl) to the pharmaceutical composition. Can be reduced or maintained. In a specific embodiment, the ionic strength of the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.0003 M or more, about 0.001 M or more, about 0.003 M or more, about 0.01 M or more, about 0.03 M or more, about 0. It is 1 M or more, about 0.3 M or more, about 1 M or more, about 3 M or more, or about 10 M or more. In certain embodiments, the ionic strength of the pharmaceutical composition of the invention is less than about 10 M, less than about 3 M, less than about 1 M, less than about 0.3 M, less than about 0.1 M, less than about 0.03 M, about 0. Less than 01 M, less than about 0.003 M, less than about 0.001 M, or less than about 0.0003 M. Combinations of the above ranges are also possible (eg, ionic strengths of about 0.01 M or more and less than about 1 M). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the ionic strength of a pharmaceutical composition of the invention is about 0.1 M, about 0.15 M, or about 0.3 M.

特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の追加によって変化しない。特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の追加によって顕著には増加しない。特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の添加によって、本明細書に記載されたレベルまで増加する。   In certain embodiments, the polydispersity of the pharmaceutical composition is not altered by the addition of one or more ionic tonicity agents to the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the polydispersity of the pharmaceutical composition is not significantly increased by the addition of one or more ionic tonicity agents to the pharmaceutical composition. In certain embodiments, polydispersity of a pharmaceutical composition is increased to the levels described herein by the addition of one or more ionic tonicity agents to the pharmaceutical composition.

多数の粒子を含む本発明の医薬組成物の多分散性は、多分散性指数（ＰＤＩ）によって測定され得る。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約１未満、約０．８未満、約０．６未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、約０．０５未満、約０．０１未満、又は約０．００５未満である。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約０．００５以上、約０．０１以上、約０．０１５以上、約０．０５以上、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．６以上、約０．８以上、又は約１以上である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．１以上で、約０．５未満のＰＤＩ）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約０．１、約０．１５、又は約０．２である。特定の実施形態において、本医薬組成物は高度に分散し、凝集体を形成する傾向はない。粒子が凝集体を形成した場合であっても、凝集体は、医薬組成物を激しくかき混ぜることなく、容易に分解して個々の粒子となる。   The polydispersity of the pharmaceutical composition of the invention comprising a large number of particles can be measured by the polydispersity index (PDI). In certain embodiments, the PDI of the pharmaceutical composition is less than about 1, less than about 0.8, less than about 0.6, less than about 0.4, less than about 0.3, less than about 0.2, about 0 Less than about 15, less than about 0.1, less than about 0.05, less than about 0.01, or less than about 0.005. In certain embodiments, the PDI of the pharmaceutical composition is about 0.005 or more, about 0.01 or more, about 0.015 or more, about 0.05 or more, about 0.1 or more, about 0.2 or more. It is about 0.3 or more, about 0.4 or more, about 0.6 or more, about 0.8 or more, or about 1 or more. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., PDI greater than or equal to about 0.1 and less than about 0.5). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the PDI of the pharmaceutical composition is about 0.1, about 0.15, or about 0.2. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is highly dispersed and does not tend to form aggregates. Even when the particles form aggregates, the aggregates are easily broken into individual particles without vigorous agitation of the pharmaceutical composition.

例えば、いくつかの実施形態において、組成物及び／又は製剤の多分散性は、追加されたイオン強度の存在下で、及び／又は、組成物及び／又は製剤に追加されたイオン強度が、比較的一定に保たれ又は増加した場合（例えば、本明細書に記載された形成及び／又は希釈過程の間）、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約７５％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約３％以下、又は約１％以下だけ増加する。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、又は約１００％以上だけ増加する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約５０％以下で、約１％以上の多分散性の増加）。他の範囲もまた可能である。   For example, in some embodiments, the polydispersity of the composition and / or formulation is comparable in the presence of added ionic strength and / or the ionic strength added to the composition and / or formulation is comparable When held constant or increased (e.g., during the formation and / or dilution processes described herein), it is relatively constant. In certain embodiments, the polydispersity is about 200% or less, about 150% or less, about 100% or less, about 75% or less, about 50% or less, about 30% or less when the ionic strength is increased by at least 50%. , By about 20% or less, about 10% or less, about 3% or less, or about 1% or less. In certain embodiments, polydispersity is increased by about 1% or more, about 3% or more, about 10% or more, about 30% or more, or about 100% or more when the ionic strength is increased by at least 50%. Combinations of the above ranges are also possible (e.g. about 50% or less, an increase in polydispersity of about 1% or more). Other ranges are also possible.

本明細書に記載された製剤のイオン強度は、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の製剤への追加等の、様々な方法によって、制御（例えば、増加）され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．０００５Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、又は約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約１０Ｍ以下、約３Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、約０．１Ｍ以下、約０．０３Ｍ以下、約０．０１Ｍ以下、約０．００３Ｍ以下、約０．００１Ｍ以下、又は約０．０００５Ｍ以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上で、約１Ｍ以下のイオン強度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．１Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．１５Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．３Ｍである。   The ionic strength of the formulations described herein may be controlled (eg, increased) by various methods, such as addition of one or more ionic tonicity agents (eg, salts such as NaCl) to the formulation. It can be done. In certain embodiments, the ionic strength of the formulations described herein is about 0.0005 M or more, about 0.001 M or more, about 0.003 M or more, about 0.01 M or more, about 0.03 M or more, about 0.1 M or more, about 0.3 M or more, about 1 M or more, about 3 M or more, or about 10 M or more. In certain embodiments, the ionic strength of the formulations described herein is about 10 M or less, about 3 M or less, about 1 M or less, about 0.3 M or less, about 0.1 M or less, about 0.03 M or less, about 0.01 M or less, about 0.003 M or less, about 0.001 M or less, or about 0.0005 M or less. Combinations of the above ranges are also possible (eg, ionic strengths of about 0.01 M or more and about 1 M or less). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the ionic strength of the formulations described herein is about 0.1 M. In certain embodiments, the ionic strength of the formulations described herein is about 0.15 M. In certain embodiments, the ionic strength of the formulations described herein is about 0.3 M.

通常、対象への投与の前又は投与の際に、製剤は無菌であることが好ましい。無菌製剤は、バクテリア、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、糸状菌、及び感染症に一般的に関連するその他の微生物等の病原微生物を本質的に有しない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤は、無菌化工程及び／又は他の殺菌工程で処理される。無菌化工程は、典型的には製剤の成分、最終製剤、及び／又は薬剤製品の容器を、加熱、ガンマ線放射、酸化エチレン、又はろ過等の工程を通して、殺菌することを含み、及び無菌環境下で混合することを含む。ある場合には、無菌化工程が好ましい。他の実施形態においては、終端での殺菌が好ましい。   In general, the formulations are preferably sterile prior to or upon administration to a subject. A sterile preparation is essentially free of pathogenic microorganisms such as bacteria, microorganisms, fungi, viruses, spores, yeasts, molds and other microorganisms commonly associated with infections. In some embodiments, compositions and / or formulations comprising the coated particles described herein are treated in a sterilization step and / or other sterilization step. The sterilization process typically involves sterilizing the components of the formulation, the final formulation, and / or the container of the drug product through steps such as heating, gamma radiation, ethylene oxide, or filtration, and under a sterile environment Including mixing in. In some cases, a sterilization step is preferred. In another embodiment, terminal sterilization is preferred.

他の殺菌方法の例としては、放射線殺菌（例えば、ガンマ線、電子線、又はＸ線）、加熱殺菌、殺菌ろ過、及び酸化エチレン殺菌が含まれる。“放射”及び“照射”の語は、ここでは同じ意味で使用される。他の殺菌方法と異なり、放射線殺菌は、例えば、温度、圧力、真空性、又は湿度を制御する必要がなく、高い浸透性及び瞬時の効果という利点を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載された被覆粒子を殺菌するために使用される放射は、ガンマ線放射である。ガンマ線放射は、被覆粒子の中又は上の微生物の大部分又は実質的に全てを殺すのに十分な量が付与され得る。本明細書に記載された被覆粒子の温度及び放射速度は、ガンマ線放射の全期間の間において、比較的一定とし得る。ガンマ線照射は、いかなる適切な温度（例えば、周囲温度、約４０℃、約３０−約５０℃の間）においても行われ得る。特に明記しない限り、本明細書に記載されたガンマ線照射の測定は、約４０℃において実施されたものを示す。   Examples of other sterilization methods include radiation sterilization (eg, gamma radiation, electron beam or x-ray), heat sterilization, sterilizing filtration, and ethylene oxide sterilization. The terms "radiation" and "irradiation" are used interchangeably herein. Unlike other sterilization methods, radiation sterilization does not have to control, for example, temperature, pressure, vacuum or humidity, and has the advantage of high permeability and instant effect. In certain embodiments, the radiation used to sterilize the coated particles described herein is gamma radiation. Gamma radiation may be provided in an amount sufficient to kill most or substantially all of the microorganisms in or on the coated particles. The temperature and the radiation rate of the coated particles described herein may be relatively constant during the entire period of gamma radiation. Gamma irradiation may be performed at any suitable temperature (eg, between ambient temperature, about 40 ° C., about 30 to about 50 ° C.). Unless otherwise stated, the measurements of gamma irradiation described herein refer to those performed at about 40.degree.

殺菌工程が使用された実施形態において、工程は、（１）本明細書に記載された被覆粒子の粒径を著しく変化させるものでなく、（２）本明細書に記載された被覆粒子の活性成分（例えば薬物）の一貫性を著しく変化させるものでなく、及び（３）工程の間に又は後に許容不能な濃度の不純物を発生させるものでないことが好ましい。特定の実施形態において、工程の間に又は後に発生する不純物は、本明細書に記載された被覆粒子の活性成分の分解物である。   In embodiments where a sterilization step was used, the step does not (1) significantly alter the particle size of the coated particles described herein, and (2) the activity of the coated particles described herein. It is preferred not to significantly alter the consistency of the components (e.g. drug) and to generate an unacceptable concentration of impurities during or after (3) the step. In certain embodiments, the impurities generated during or after the process are degradation products of the active components of the coated particles described herein.

特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤の殺菌に使用される工程は、製剤中に１又は２以上の分解物を、約１０重量％（分解されていない薬の重量に対して）以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、又は約０．００１重量％以下だけ残留させる。いくつかの実施形態において、本工程は、製剤中に分解物を約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、又は約１０重量％以上残留させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１重量％以下で、約０．０１重量％以上）。他の範囲もまた可能である。   In certain embodiments, the steps used to sterilize the compositions and / or formulations described herein comprise about 10% by weight of one or more degradation products in the formulation (not degraded) Or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1.5% or less, about 1% or less, about 0.9% or less, or about 0.8% or less by weight of About 0.7 wt% or less, about 0.6 wt% or less, about 0.5 wt% or less, about 0.4 wt% or less, about 0.3 wt% or less, about 0.2 wt% or less, about 0 15% by weight or less, about 0.1% by weight or less, about 0.03% by weight or less, about 0.01% by weight or less, about 0.003% by weight or less, or about 0.001% by weight or less. In some embodiments, the process comprises about 0.001 wt% or more, about 0.003 wt% or more, about 0.01 wt% or more, about 0.03 wt% or more, about 0.001 wt% or more of the degradant in the formulation. 0.1% by weight or more, about 0.3% by weight or more, about 1% by weight or more, about 3% by weight or more, or about 10% by weight or more. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., about 1 wt% or less, about 0.01 wt% or more). Other ranges are also possible.

殺菌工程においてガンマ照射を使用する場合、使用されるガンマ線放射の累積量は、変化し得る。特定の実施形態において、ガンマ線放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以上、約０．３ｋＧｙ以上、約１ｋＧｙ以上、約３ｋＧｙ以上、約１０ｋＧｙ以上、約３０ｋＧｙ以上、約１００ｋＧｙ以上、又は約３００ｋＧｙ以上である。特定の実施形態において、ガンマ線放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以下、約０．３ｋＧｙ以下、約１ｋＧｙ以下、約３ｋＧｙ以下、約１０ｋＧｙ以下、約３０ｋＧｙ以下、約１００ｋＧｙ以下、又は約３００ｋＧｙ以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１ｋＧｙ以上で、約３０ｋＧｙ以下）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、好ましい累積放射量を達成するために、複数の放射量が利用される。   If gamma irradiation is used in the sterilization step, the cumulative amount of gamma radiation used may vary. In certain embodiments, the cumulative amount of gamma radiation is about 0.1 kGy, about 0.3 kGy, about 1 kGy, about 3 kGy, about 10 kGy, about 30 kGy, about 100 kGy, or about 300 kGy, or more. is there. In certain embodiments, the cumulative amount of gamma radiation is about 0.1 kGy or less, about 0.3 kGy or less, about 1 kGy or less, about 3 kGy or less, about 10 kGy or less, about 30 kGy or less, about 100 kGy or less, or about 300 kGy or less is there. Combinations of the above ranges are also possible (eg, about 1 kGy or more, about 30 kGy or less). Other ranges are also possible. In certain embodiments, multiple doses of radiation are utilized to achieve the desired cumulative dose of radiation.

本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、いかなる適切なｐＨ値をも有し得る。用語“ｐＨ”は、特に明示しない限り、周囲温度（例えば、約２０℃、約２３℃、又は約２５℃）で測定されたｐＨを指す。組成物及び／又は製剤は、例えば、酸性のｐＨ、中性のｐＨ、又は塩基性のｐＨを有し、例えば、体内のどこに組成物及び／又は製剤が送達されるかに依存し得る。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、生理学的なｐＨ値を有する。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約６．２、少なくとも約６．４、少なくとも約６．６、少なくとも約６．８、少なくとも約７、少なくとも約７．２、少なくとも約７．４、少なくとも約７．６、少なくとも約７．８、少なくとも約８、少なくとも約８．２、少なくとも約８．４、少なくとも約８．６、少なくとも約８．８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、又は少なくとも約１２である。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８．８以下、約８．６以下、約８．４以下、約８．２以下、約８以下、約７．８以下、約７．６以下、約７．４以下、約７．２以下、約７以下、約６．８以下、約６．６以下、約６．４以下、約６．２以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、又は約１以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約５で、約８．２以下のｐＨ値）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約５で、約８以下である。   The compositions and / or formulations described herein may have any suitable pH value. The term "pH" refers to the pH measured at ambient temperature (eg, about 20 ° C, about 23 ° C, or about 25 ° C) unless otherwise indicated. The composition and / or formulation may, for example, have an acidic pH, a neutral pH, or a basic pH, eg, depending on where in the body the composition and / or formulation is to be delivered. In certain embodiments, the composition and / or formulation has a physiological pH value. In certain embodiments, the pH value of the composition and / or formulation is at least about 1, at least about 2, at least about 3, at least about 4, at least about 5, at least about 6, at least about 6.2, at least about 6. .4, at least about 6.6, at least about 6.8, at least about 7, at least about 7.2, at least about 7.4, at least about 7.6, at least about 7.8, at least about 8, at least about 8 2. at least about 8.4, at least about 8.6, at least about 8.8, at least about 9, at least about 10, at least about 11, or at least about 12. In certain embodiments, the pH value of the composition and / or formulation is about 12 or less, about 11 or less, about 10 or less, about 9 or less, about 8.8 or less, about 8.6 or less, about 8.4 or less , About 8.2 or less, about 8 or less, about 7.8 or less, about 7.6 or less, about 7.4 or less, about 7.2 or less, about 7 or less, about 6.8 or less, about 6.6 or less , About 6.4 or less, about 6.2 or less, about 6 or less, about 5 or less, about 4 or less, about 3 or less, about 2 or less, or about 1 or less. Combinations of the above ranges are also possible (eg, pH values of at least about 5 and less than or equal to about 8.2). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the pH value of the compositions and / or formulations described herein is at least about 5 and not more than about 8.

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤は、化合物５の眼での生物学的利用能を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍だけ増加させる。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤は、化合物５の眼での生物学的利用能を、約１０００倍以下、約５００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約２０倍以下、約１０倍以下、約５倍以下、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約１０％で、約１０倍以下の増加）。他の範囲もまた可能である。いくつかの例では、化合物５のＡＵＣは、眼の前部の組織及び／又は流体において増加する。他の例では、化合物５のＡＵＣは、眼の後部（眼底）の組織及び／又は流体において増加する。   In some embodiments, the particles, compositions and / or formulations described herein provide at least about 10%, at least about 20%, at least about 30% of the bioavailability of Compound 5 in the eye. %, At least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 100%, at least about 150%, at least about 200%, at least about 5 , Increase by at least about 10 times, at least about 20 times, at least about 50 times, at least about 100 times, at least about 500 times, or at least about 1000 times. In certain embodiments, the particles, compositions and / or formulations described herein provide an ocular bioavailability of Compound 5 of about 1000 times or less, about 500 times or less, about 100 times or less , About 50 times or less, about 20 times or less, about 10 times or less, about 5 times or less, about 200% or less, about 150% or less, about 100% or less, about 90% or less, about 80% or less, about 70% or less , About 60% or less, about 50% or less, about 40% or less, about 30% or less, about 20% or less, or about 10% or less. Combinations of the above ranges are also possible (eg, an increase of at least about 10%, up to about 10 times or less). Other ranges are also possible. In some instances, the AUC of Compound 5 is increased in tissue and / or fluid in the front of the eye. In another example, the AUC of Compound 5 is increased in tissue and / or fluid of the back of the eye (fundus oculi).

通常、眼での生物学的利用能の増加は、対象となる重要な眼の組織において（例えば、眼房水において）測定されたＡＵＣの差、すなわち、試験組成物とコントロール組成物との差を取り、その差をコントロール組成物の生物学的利用能で割ることにより計算され得る。試験組成物は、化合物５の結晶形態を含む粒子を含有し、粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５を超える相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有すること）により特徴づけられ得る。コントロール組成物は、試験組成物中に存在するものと同じ化合物５の結晶形態を含む粒子を含有してもよく、粒子は試験組成物と実質的に同一のサイズを有し得るが、それは粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有する）。   Generally, the increase in bioavailability in the eye is the difference in AUC measured in important eye tissues of interest (eg in aqueous humor), ie the difference between the test composition and the control composition Can be calculated by dividing the difference by the bioavailability of the control composition. The test composition contains particles comprising a crystalline form of Compound 5, wherein the particles are mucus permeable (e.g., a relative velocity greater than about 0.5 in mucus, or any other relative velocity described herein. Can be characterized by having. The control composition may contain particles comprising the same crystalline form of Compound 5 as present in the test composition, and the particles may have substantially the same size as the test composition, but it is Not permeable (eg, having a relative velocity of about 0.5 or less in mucus, or other relative velocities described herein).

化合物５の眼での生物学的利用能は、適切な動物モデル（例えば、ニュージーランド白ウサギモデル、又はゲッティンゲンミニブタモデル）において測定され得る。化合物５の濃度及び、適切な場合には、適切な眼の組織又は流体におけるその代謝物質の濃度が、投与後の時間の関数として測定される。化合物５の眼での生物学的利用能を測定する他の方法も可能である。   The eye bioavailability of compound 5 can be measured in a suitable animal model, such as a New Zealand white rabbit model or a Goettingen minipig model. The concentration of compound 5 and, where appropriate, the concentration of its metabolite in the appropriate ocular tissue or fluid is measured as a function of time after administration. Other methods of measuring the ocular bioavailability of compound 5 are also possible.

いくつかの実施形態において、化合物５の結晶形態が、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤を使用して送達（例えば、眼への局所的投与により）された場合、眼の組織及び／又は流体における化合物５の濃度は、化合物５の結晶形態が、同じ化合物５の結晶形態を含むある既存の粒子、組成物及び／又は製剤、を使用して送達された場合と比較して（又は問題の被覆粒子と同じ（例えば、同じサイズ）であるが被覆を有しない化合物５の結晶形態の送達と比較して）、増加し得る。特定の実施形態において、粒子、組成物及び／又は製剤の投与分が、眼の組織及び／又は流体における化合物５の結晶形態の濃度の測定の前に、投与される。比較の目的で、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤の投与量に含有される化合物５の結晶形態の量は、既存の粒子、組成物及び／又は製剤の投与量に含有される化合物５の結晶形態の量と、同様又は実質的に等しくされ得る。特定の実施形態において、眼の組織及び／又は流体における化合物５の濃度は、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤の投与、又は既存の粒子、組成物及び／又は製剤の投与に続く特定の時間（「投与後時間」）に測定される。特定の実施形態において、濃度が測定される時間は、投与の後、約１分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、又は約４８時間である。   In some embodiments, the crystalline form of Compound 5 is delivered (eg, by topical administration to the eye) using the particles, compositions and / or formulations described herein, the eye The concentration of Compound 5 in the tissue and / or fluid of is compared to when the crystalline form of Compound 5 is delivered using certain existing particles, compositions and / or formulations comprising the same crystalline form of Compound 5 (Or as compared to delivery of the crystalline form of Compound 5 which is the same as the coated particle in question (eg, the same size but without the coating)). In certain embodiments, doses of particles, compositions and / or formulations are administered prior to measurement of the concentration of the crystalline form of Compound 5 in eye tissue and / or fluid. For the purpose of comparison, the amount of crystalline form of Compound 5 contained in the dose of particles, compositions and / or formulations described herein corresponds to the dose of existing particles, compositions and / or formulations It may be similar to or substantially equal to the amount of crystalline form of Compound 5 contained. In certain embodiments, the concentration of Compound 5 in ocular tissues and / or fluids is the administration of the particles, compositions and / or formulations described herein, or of the existing particles, compositions and / or formulations It is measured at specific times following dosing ("time after dosing"). In certain embodiments, the time for which the concentration is measured is about 1 minute, about 10 minutes, about 30 minutes, about 1 hour, about 2 hours, about 3 hours, about 4 hours, about 5 hours, after administration. About 6 hours, about 7 hours, about 8 hours, about 9 hours, about 10 hours, about 11 hours, about 12 hours, about 18 hours, about 24 hours, about 36 hours, or about 48 hours.

いくつかの実施形態において、眼の組織及び／又は流体における化合物５の濃度は、問題となる被覆粒子と同じ（例えば、似たようなサイズの）化合物５の結晶形態を含むがコーティング剤を有しない粒子と比較して、粒子に粘液浸透性を与える、化合物５の結晶形態を含むコア粒子上の部分的な被覆に起因して、増加し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼の組織及び／又は流体における化合物５の濃度を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、又は少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１０００倍、少なくとも約１０４倍、少なくとも約１０５倍、又は少なくとも約１０６倍だけ増加させる。ある場合には、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼の組織及び／又は流体における化合物５の濃度を、約１０６倍以下、約１０５倍以下、約１０４倍以下、約１０００倍以下、約１００倍以下、約１０倍以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１０％以上で、約９０％以下の増加）。他の範囲もまた可能である。いくつかの例では、化合物５の濃度は、眼の前部の組織及び／又は流体において増加する。他の例では、化合物５の濃度は、眼の後部の組織及び／又は流体において増加する。 In some embodiments, the concentration of Compound 5 in the eye tissue and / or fluid comprises a crystalline form of Compound 5 that is the same (e.g., similar in size) as the coated particles of interest, but has a coating agent It may be increased due to the partial coverage on the core particle, including the crystalline form of Compound 5, which confers mucus permeability to the particle as compared to non-particles. In some embodiments, the particles, compositions, and / or formulations described herein comprise at least about 10%, at least about 20%, at least about a concentration of Compound 5 in eye tissue and / or fluid. About 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 100%, at least about 200%, at least about 300%, at least About 400%, at least about 500%, or at least about 10 times, at least about 20 times, at least about 50 times, at least about 100 times, at least about 1000 times, at least about 10 4 times, at least about 10 5 times, or at least about Increase by 10 6 times. In some cases, the particles, compositions, and / or formulations described herein have a concentration of Compound 5 in the tissues and / or fluids of the eye of about 10 6 or less, about 10 5 or less, about 10 4 times or less, about 1000 times or less, about 100 times or less, about 10 times or less, about 500% or less, about 400% or less, about 300% or less, about 200% or less, about 100% or less, about 90% or less Increase by about 80% or less, about 70% or less, about 60% or less, about 50% or less, about 40% or less, about 30% or less, about 20% or less, or about 10% or less. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., an increase of about 10% or more, about 90% or less). Other ranges are also possible. In some instances, the concentration of Compound 5 is increased in tissues and / or fluids in the front of the eye. In another example, the concentration of compound 5 is increased in tissues and / or fluids of the back of the eye.

眼の化合物５の濃度、及び、適切な場合には、その代謝物質の濃度が、適切な眼の流体又は組織において、適切な動物モデルを用いて、生体内で、時間の関数として測定され得る。化合物５の眼における濃度を決定する一つの方法は、対象とする（例えば、対象と比較される動物モデル中の）組織を分離するために眼の解剖をすることを含む。対象とする組織での化合物５の濃度は、それからＨＰＬＣやＬＣ／ＭＳ分析で決定される。   The concentration of compound 5 of the eye and, where appropriate, the concentration of its metabolite may be measured in vivo in vivo, as a function of time, using a suitable animal model, in a suitable ocular fluid or tissue . One method of determining the concentration of Compound 5 in the eye involves dissecting the eye to isolate tissue of interest (eg, in an animal model compared to the subject). The concentration of compound 5 in the tissue of interest is then determined by HPLC or LC / MS analysis.

特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子の投与から、濃度又はＡＵＣの測定のためのサンプルを得るまでの時間は、約１時間未満、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下、約１２時間以下、約３６時間以下、又は約４８時間以下である。特定の実施形態において、その時間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、連続投与の間で、約３時間以上で、約１２時間以下の期間）。他の範囲もまた可能である。   In certain embodiments, the time from administration of the particles described herein to obtaining a sample for measurement of concentration or AUC is less than about 1 hour, about 2 hours or less, about 3 hours or less, about 4 hours or less, about 6 hours or less, about 12 hours or less, about 36 hours or less, or about 48 hours or less. In certain embodiments, the time is at least about 1 hour, at least about 2 hours, at least about 3 hours, at least about 4 hours, at least about 6 hours, at least about 8 hours, at least about 12 hours, at least about 36 hours, Or at least about 48 hours. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., a period of about 3 hours or more, a period of about 12 hours or less between consecutive doses). Other ranges are also possible.

対象又は動物モデルの眼における化合物５の濃度を測定する他の方法もまた可能である。いくつかの実施形態では、化合物５の濃度は、対象の眼において直接的に又は間接的に測定され得る（例えば、対象の眼から硝子体液等の流体のサンプルを取る）。   Other methods of measuring the concentration of compound 5 in the eye of a subject or animal model are also possible. In some embodiments, the concentration of compound 5 can be measured directly or indirectly in the subject's eye (eg, taking a sample of fluid such as vitreous humor from the subject's eye).

通常、眼の部位における化合物５の濃度の増加は、試験組成物とコントロール組成物との間で測定された濃度の差を取り、その差をコントロール組成物の濃度で割ることにより計算され得る。試験組成物は、化合物５の結晶形態を含む粒子を含有し、粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５を超える相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有すること）により特徴付けられ得る。コントロール組成物は、試験組成物中に存在するものと同じ化合物５の結晶形態を含む粒子を含有してもよく、粒子は試験組成物と実質的に同様のサイズを有し得るが、それは粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有する）。   Generally, the increase in the concentration of compound 5 at the site of the eye can be calculated by taking the difference in measured concentration between the test composition and the control composition and dividing the difference by the concentration of the control composition. The test composition contains particles comprising a crystalline form of Compound 5, wherein the particles are mucus permeable (e.g., a relative velocity greater than about 0.5 in mucus, or any other relative velocity described herein. Can be characterized by having. The control composition may contain particles comprising the same crystalline form of Compound 5 as present in the test composition, and the particles may have a size substantially similar to that of the test composition but it is Not permeable (eg, having a relative velocity of about 0.5 or less in mucus, or other relative velocities described herein).

本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された粒子、組成物及び／若しくは製剤、又はその成分は、本明細書に記載された粒子、組成物及び製剤、又はその成分が存在しない状態で眼の組織に化合物５の結晶形態が投与される場合と比較して、眼の組織での化合物５の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在する。   As described herein, in some embodiments, the particles, compositions and / or formulations described herein, or components thereof, are particles, compositions and components described herein. Increasing the bioavailability and / or concentration of Compound 5 in ocular tissue as compared to when the crystalline form of Compound 5 is administered to the ocular tissue in the absence of the formulation, or components thereof Present in a sufficient amount.

眼組織は、前方の眼組織（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、又は角膜）であり得る。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態を含む製剤のコア粒子は、眼組織中の化合物５の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、眼組織中の化合物５の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は少なくとも２４時間後において、眼組織中での化合物５の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、２４時間以下、１８時間以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、３０分以下、２０分以下、又は１０分以下の時間の後において、眼組織中での化合物５の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも１０分かつ２時間以下の後において化合物５の濃度が増加する）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、化合物５の結晶形態を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、約３０分後において眼組織中での化合物５の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。   The eye tissue may be anterior eye tissue (e.g., lid conjunctiva, bulbar conjunctiva, or cornea). In certain embodiments, core particles of a formulation comprising a crystalline form of Compound 5 are present in an amount sufficient to increase the bioavailability and / or concentration of Compound 5 in ocular tissue. In certain embodiments, the coating on the core particle of a formulation comprising a crystalline form of Compound 5 is present in an amount sufficient to increase the bioavailability and / or concentration of Compound 5 in ocular tissue. There is. In certain embodiments, the coating on the core particle of a formulation comprising a crystalline form of Compound 5 is at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 1 hour, at least 2 hours after administration of the formulation to ocular tissue. An amount sufficient to increase the concentration of Compound 5 in ocular tissue after at least 3 hours, at least 4 hours, at least 6 hours, at least 9 hours, at least 12 hours, at least 18 hours, or at least 24 hours Exists in In certain embodiments, the coating on the core particles of the formulation comprising a crystalline form of Compound 5 is 24 hours or less, 18 hours or less, 12 hours or less, 9 hours or less, 6 hours, after administration of the formulation to the ocular tissue After the time of 4 hours or less, 3 hours or less, 2 hours or less, 1 hour or less, 30 minutes or less, 20 minutes or less, or 10 minutes or less, to increase the concentration of compound 5 in the eye tissue Exist in sufficient quantity. Combinations of the above mentioned ranges are also possible (e.g. the concentration of compound 5 increases after at least 10 minutes and up to 2 hours). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the coating on the core particles of the formulation comprising a crystalline form of Compound 5 increases the concentration of Compound 5 in the ocular tissue about 30 minutes after administration of the formulation to the ocular tissue. Is present in a sufficient amount.

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、いろいろな服用形式で対象の眼へ局所投与され得る。例えば、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、単回投与量単位を投与しても、又は複数の単回投与量単位を繰り返し投与してもよい。本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の服用単位は、予め定められた薬剤の量を含む別々の量である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粘液浸透性の被覆を有する粒子の使用により、そのような被覆を有していない粒子と比較して、より少ない回数の服用（例えば、１／２、１／３、又は１／４の服用回数）しか必要としない。   In some embodiments, the particles, compositions, and / or formulations described herein can be topically administered to the subject's eye in a variety of dosage forms. For example, the particles, compositions, and / or formulations described herein may be administered a single dose unit or may be repeatedly administered multiple single dose units. The dosage units of the particles, compositions, and / or formulations described herein are discrete amounts, including predetermined amounts of drug. In some embodiments, use of particles having a mucus-permeable coating described herein results in fewer doses (eg, 1) compared to particles without such a coating. Only / 1/2, 1/3, or 1/4 dose frequency) is required.

治療上又は予防上の有効量を達成するのに必要とされる本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の正確な量は、例えば、種、年齢、及び対象の一般状態、副作用又は障害の重症度、投与の様式等に依存して、対象によって変わる。本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、連続的な服用の間に期間を設けた複数回の繰り返し投与を用いて送達され得る。繰り返しの投与は、眼の状態を治療、予防又は管理するのに十分長い期間において、治療上又は予防上の有効量の化合物５に眼を曝すことが可能となるので、有益である。特定の実施形態において、連続服用の間の期間は、約１時間以下、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下、約１２時間以下、約３６時間以下、又は約４８時間以下である。特定の実施形態において、連続服用の間の期間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、連続服用の間の約３時間以上で、約１２時間以下の期間）。他の範囲もまた可能である。   The exact amount of particles, compositions, and / or formulations described herein required to achieve a therapeutically or prophylactically effective amount is, for example, the species, age, and general condition of the subject. Depending on the severity of the side effects or disorder, the mode of administration, etc., it will vary depending on the subject. The particles, compositions, and / or formulations described herein can be delivered using multiple repeated administrations with periods between successive doses. Repeated administration is beneficial as it allows the eye to be exposed to a therapeutically or prophylactically effective amount of Compound 5 for a period of time long enough to treat, prevent or manage an ocular condition. In certain embodiments, the period between consecutive doses is about 1 hour or less, about 2 hours or less, about 3 hours or less, about 4 hours or less, about 6 hours or less, about 12 hours or less, about 36 hours or less, or It is about 48 hours or less. In certain embodiments, the time period between consecutive doses is at least about 1 hour, at least about 2 hours, at least about 3 hours, at least about 4 hours, at least about 6 hours, at least about 12 hours, at least about 36 hours, or At least about 48 hours. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., a period of about 3 hours or more between consecutive doses, for a period of about 12 hours or less). Other ranges are also possible.

本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の眼の組織への送達は、投与（例えば、局所的な又は直接の注射による投与）後の長時間の間、眼の組織における眼科学上の有効な化合物５のレベルに帰着し得る。眼科学上の化合物５の有効なレベルは、所望される眼の組織での生物学的反応を引き起こす、すなわち眼の疾患の治療するのに十分な量を指す。当業者であれば上述した内容からわかるように、眼科学上の化合物５の有効なレベルは、所望する生物学的終了点、化合物５の薬物動態、治療される眼の疾患、投与様式、及び対象の年齢と健康状態等の様々な要因に依存して変わり得る。特定の実施形態において、眼科学上の化合物５の有効なレベルは、眼の状態の治療で治療効果をもたらす単独の又は他の治療法との組み合わせによる化合物５の量である。眼科学上の化合物５の有効なレベルは、眼の状態の症状又は原因を低減し若しくは回避して、又は他の治療薬の治療効果を高め、全体的な治療法を改善するレベルを含むことができる。   Delivery of the particles, compositions, and / or formulations described herein to ocular tissue may be carried out in the ocular tissue for an extended period of time after administration (eg, administration by topical or direct injection). The level of ophthalmologically effective compound 5 can be reduced. An effective level of ophthalmological compound 5 refers to an amount sufficient to cause the desired biological response in ocular tissues, ie to treat an ocular disease. As will be appreciated by those skilled in the art from the foregoing, effective levels of ophthalmological compound 5 may include the desired biological end point, pharmacokinetics of compound 5, diseases of the eye to be treated, mode of administration, and It may vary depending on various factors such as the subject's age and health status. In certain embodiments, an effective level of ophthalmological compound 5 is the amount of compound 5 alone or in combination with other therapeutics that provides a therapeutic effect in the treatment of an ocular condition. Effective levels of ophthalmological compound 5 include levels which reduce or avoid the symptoms or causes of the ocular condition or enhance the therapeutic effect of other therapeutic agents and improve the overall therapy. Can.

いくつかの実施形態において、眼科学上の化合物５の有効なレベルは、投与後の眼の組織における化合物５の最大の濃度（Ｃｍａｘ）によって、少なくとも一部において、測定され得る。 In some embodiments, the effective level of ophthalmological compound 5 may be measured, at least in part, by the maximum concentration (C max ) of compound 5 in ocular tissues after administration.

いくつかの実施形態において、眼科学上の化合物５の有効なレベルは、例えば本分野で公知のＩＣ５０又はＩＣ９０での化合物５の最小での有効濃度によって、少なくとも一部において、測定され得る。 In some embodiments, the effective level of ophthalmological compound 5 may be measured, at least in part, by, for example, a minimal effective concentration of compound 5 at IC 50 or IC 90 known in the art. .

特定の実施形態において、眼科学上の化合物５の有効なレベル（又はＣｍａｘ、ＩＣ５０若しくはＩＣ９０）が投与後の延長された時間において眼の組織に存在しており、投与後の延長された時間は、数時間から数日の範囲に及び得る。特定の実施形態において、投与後の延長された時間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、又は少なくとも１週間である。特定の実施形態において、投与後の延長された時間は、１週間以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、１日以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約４時間で、約１週間以下の延長された時間）。他の範囲もまた可能である。 In certain embodiments, an effective level (or C max , IC 50 or IC 90 ) of the ophthalmological compound 5 is present in the eye tissue for a prolonged time after administration, and is prolonged after administration The time can range from several hours to several days. In certain embodiments, the extended time after administration is at least 1 hour, at least 2 hours, at least 4 hours, at least 6 hours, at least 9 hours, at least 12 hours, at least 1 day, at least 2 days, at least 3 days , At least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, or at least 1 week. In certain embodiments, the extended time after administration is 1 week or less, 6 days or less, 5 days or less, 4 days or less, 3 days or less, 2 days or less, 1 day or less, 12 hours or less, 9 hours or less 6 hours or less, 4 hours or less, 2 hours or less, 1 hour or less. Combinations of the above ranges are also possible (e.g., an extended time of at least about 4 hours, about 1 week or less). Other ranges are also possible.

特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、所望の治療上又は予防上の効果を得るために対象の眼に有効量の化合物５を送達するのに十分な用量レベルであり得る。特定の実施形態において、適切な眼の組織に送達される化合物５の有効量は、組織の重量の、少なくとも約１０−３ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−２ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０２ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０３ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０４ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１０６ｎｇ／ｇである。特定の実施形態において、眼に送達される化合物５の有効量は、組織の重量の、約１０６ｎｇ／ｇ以下、約１０５ｎｇ／ｇ以下、約１０４ｎｇ／ｇ以下、約１０３ｎｇ／ｇ以下、約１０２ｎｇ／ｇ以下、約１０１ｎｇ／ｇ以下、約１ｎｇ／ｇ以下、約１０−１ｎｇ／ｇ以下、約１０−２ｎｇ／ｇ以下、又は約１０−３ｎｇ／ｇ以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、組織の重量の少なくとも約１０−２ｎｇ／ｇで約１０３ｎｇ／ｇ以下の化合物５の有効量）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、所望の治療上又は予防上の効果を得るために対象の眼の後部に有効量の化合物５を送達するのに十分な用量レベルであり得る。 In certain embodiments, the particles, compositions, and / or formulations described herein deliver an effective amount of Compound 5 to the eye of a subject to obtain a desired therapeutic or prophylactic effect. Dose levels sufficient for In certain embodiments, the effective amount of Compound 5 delivered to an appropriate ocular tissue is at least about 10 -3 ng / g, at least about 10 -2 ng / g, at least about 10 -1 of the weight of the tissue. ng / g, at least about 1 ng / g, at least about 10 1 ng / g, at least about 10 1 ng / g, at least about 10 2 ng / g, at least about 10 3 ng / g, at least about 10 4 ng / g, At least about 10 5 ng / g, or at least about 10 6 ng / g. In certain embodiments, the effective amount of Compound 5 delivered to the eye is about 10 6 ng / g or less, about 10 5 ng / g or less, about 10 4 ng / g or less, about 10 3 ng or less of the weight of the tissue. ng / g or less, about 10 2 ng / g or less, about 10 1 ng / g or less, about 1 ng / g or less, about 10 -1 ng / g or less, about 10 -2 ng / g or less, or about 10 -3 It is ng / g or less. Combinations of the above ranges are also possible (eg, an effective amount of Compound 5 of at least about 10 -2 ng / g of tissue weight and up to about 10 3 ng / g). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the particles, compositions, and / or formulations described herein deliver an effective amount of Compound 5 to the back of the subject's eye to achieve the desired therapeutic or prophylactic effect. It may be at a dose level sufficient to

本明細書に記載された服用範囲は、大人へ提供される粒子、組成物、及び／又は製剤の投与の指針を提供することが分かるであろう。例えば、子供や１０代の若者に投与される量は、医師又は当業者により決定されて、大人への投与量より低く又は同じにすることができる。   It will be appreciated that the dosing ranges described herein provide guidance for the administration of the particles, compositions and / or formulations provided to adults. For example, the amount administered to a child or teenager may be less than or equal to the amount administered to an adult, as determined by the physician or one skilled in the art.

本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、あらゆる手段、例えば、点滴剤、粉末剤、軟膏剤、又はクリームとして、（例えば、眼又は皮膚へ）局所的に投与され得る。他の局所的投与の手法又は様式もまた可能である。   The particles, compositions, and / or formulations described herein may be administered topically (e.g., to the eye or skin) as any means, for example, as drops, powders, ointments, or creams. . Other topical administration techniques or modes are also possible.

特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、常温保存可能な懸濁液を用いて準備されたものとして包装される。点眼製剤は、慣例的に、（液体の標準滴下量を分配する）点眼容器又は（典型的に防腐剤のない点滴剤に使用され、一度使用されて捨てられる）個々の容器中に包装され得る液体の製剤（溶液又は懸濁液）である。これらは、懸濁液中に保存することができ、粒子が粘液に付着するのを避ける特性を維持し得る。   In certain embodiments, the compositions and / or formulations described herein are packaged as prepared using a cold storable suspension. The eye drop formulations can be conveniently packaged in an eye drop container (dispensing a standard drop volume of liquid) or individual containers (typically used for drops without preservatives and used once and discarded) It is a liquid formulation (solution or suspension). They can be stored in suspension and maintain the property of avoiding particles adhering to the mucus.

粒子及びその医薬組成物の調製方法
１つの観点から、本発明は、本発明の粒子の調製方法を提供する。同様な粒子の調製方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００１号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００６号明細書、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００９号明細書及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号明細書に記載されており、各々の全てが参照として取り込まれる。 Particles and Methods of Preparing the Pharmaceutical Compositions Thereof In one aspect, the present invention provides methods of preparing the particles of the present invention. Methods of preparing similar particles are described, for example, in U.S. Patent Application Publication 2013/0316001, U.S. Patent Application Publication 2013/0316006, U.S. Patent Application Publication 2013/0316009 and U.S. Patent Application Publication. No. 2013/0323179, all of which are incorporated by reference.

粒子のコアは、あらゆる適切な方法で形成され得る。適切な方法は、例えば、トップダウン技術、即ち比較的大きな粒子をより小さい粒子にするサイズ縮小に基づく技術（例えば、粉砕又は均質化）、又はボトムアップ技術、即ちより小さな粒子や個々の分子からの粒子の成長に基づく技術（例えば、沈殿、又は液体になるスプレーフリーズ）が含まれ得る。   The core of the particles may be formed in any suitable manner. Suitable methods are, for example, top-down techniques, ie techniques based on size reduction to make relatively large particles into smaller particles (eg grinding or homogenization), or bottom-up techniques, ie from smaller particles or individual molecules Techniques based on particle growth (eg, precipitation, or spray freeze to liquid) can be included.

いくつかの実施形態において、粒子のコアは、コーティングで被覆され得る。例えば、第一段階においてコアが提供され又は形成され、それから、第二段階においてコアが被覆され得る。いくつかの実施形態において、コア粒子は、実質的に同時に形成され及び被覆される（例えば、単一の段階）。   In some embodiments, the core of the particle can be coated with a coating. For example, the core may be provided or formed in a first stage and then coated in a second stage. In some embodiments, core particles are formed and coated substantially simultaneously (eg, a single step).

いくつかの実施形態において、粒子は、製剤工程、粉砕工程、及び／又は希釈工程の使用を含む方法で形成される。特定の実施形態において、粒子を形成する方法は、粉砕工程を有し、任意に製剤工程及び／又は希釈工程を有する。製剤工程は、コア材料、１又は複数の表面改変剤、並びに、本明細書に記載された溶媒、等張化剤、キレート試薬、塩及び／又は緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝剤）等の他の成分、を含む懸濁液を形成するために使用され得る。製剤工程は、製剤容器を使用して実施され得る。コア材料と他の成分は、同時に又は異なる時に、製剤容器の中に加えられ得る。コア材料及び／又は１又は複数の他の成分の混合物は、懸濁液を形成するように成分の懸濁を促進するために、容器中で、撹拌及び／若しくは振盪され、又は別な方法で激しく撹拌され得る。コア材料、他の成分、及び／又は混合物の温度、及び／又は圧力は、懸濁の工程を促進させるために、それぞれ増加又は減少させられ得る。いくつかの実施形態において、コア材料及び他の成分は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）及び／又は光から保護された状態で、製剤容器中で本明細書に記載された処理がなされる。製剤容器から得られた懸濁液は、続いて粉砕工程で処理され、その後に希釈工程が続き得る。   In some embodiments, the particles are formed in a manner that includes the use of a formulation step, a grinding step, and / or a dilution step. In certain embodiments, the method of forming the particles comprises a grinding step, optionally comprising a formulation step and / or a dilution step. The formulation process comprises the core material, one or more surface modifying agents, as well as the solvents, tonicity agents, chelating agents, salts and / or buffers described herein (eg sodium citrate and citrate buffer) And other ingredients such as agents) may be used to form a suspension. The formulation process may be performed using a formulation container. The core material and other ingredients may be added to the formulation container simultaneously or at different times. The mixture of core material and / or one or more other components is stirred and / or shaken or otherwise in a container to facilitate suspension of the components to form a suspension. It can be vigorously stirred. The temperature and / or pressure of the core material, other components, and / or the mixture may be increased or decreased, respectively, to facilitate the process of suspension. In some embodiments, the core material and other components are treated as described herein in a formulation container with protection from inert atmosphere (eg, nitrogen or argon) and / or light. Ru. The suspension obtained from the formulation container may subsequently be treated in a grinding step, followed by a dilution step.

固体材料（例えば、本発明の結晶性化合物）を含むコアを含有するいくつかの実施形態において、マイクロメーターからナノメーターの大きさの範囲まで粒子を形成するために、固体材料のサイズを低減する粉砕工程が使用され得る。粉砕工程は、粉砕器又は他の適切な装置を使用して実施され得る。ジェット粉砕、凍結粉砕、ボールミル粉砕、メディア粉砕、超音波処理及び均質化等の乾式又は湿式粉砕工程は公知であり、本発明の方法に使用することができる。例えば、湿式粉砕工程において、コアを形成するために使用される固体材料（「コア材料」）の懸濁液は、形成されるコアのサイズを低減するために、賦形剤を伴い又は伴わずに激しく撹拌される。乾式粉砕工程は、形成されるコアのサイズを低減するために、コア材料が賦形剤を伴い又は伴わずに粉砕媒体とともに混合される工程である。凍結粉砕工程において、コア材料の懸濁液は、冷却温度の下で賦形剤を伴い又は伴わず、粉砕媒体とともに混合される。特定の実施形態において、表面改変剤が使用される場合、被覆粒子を含む懸濁液が粉砕工程から得られる。特定の実施形態において、表面改変剤が使用されない場合、非被覆粒子を含む懸濁液が粉砕工程から得られる。   In some embodiments containing a core comprising a solid material (e.g., a crystalline compound of the invention), the size of the solid material is reduced to form particles in the micrometer to nanometer size range. A grinding process may be used. The grinding process may be performed using a grinder or other suitable device. Dry or wet milling processes such as jet milling, freeze milling, ball milling, media milling, sonication and homogenization are known and can be used in the process of the present invention. For example, in a wet grinding process, the suspension of solid material ("core material") used to form the core, with or without excipients, to reduce the size of the core formed. Stir vigorously. A dry grinding process is one in which the core material is mixed with the grinding media with or without excipients to reduce the size of the core formed. In the freeze grinding process, the suspension of core material is mixed with the grinding media with or without excipients under cooling temperature. In certain embodiments, when a surface modifying agent is used, a suspension comprising coated particles is obtained from the milling step. In certain embodiments, if no surface modifying agent is used, a suspension comprising uncoated particles is obtained from the grinding step.

粉砕工程から得られた（被覆された又は非被覆の）本発明の粒子の懸濁液は、さらに希釈工程で処理され得る。希釈工程は、表面改変剤及び／又は他の成分を伴い又は伴わず、粉砕工程の間に形成された粒子の懸濁液を薄めることで標的の投薬濃度を達成するために使用され得る。特定の実施形態において、第１の表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が第２の表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、第２の表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が希釈工程から得られる。特定の実施形態において、表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が何も含まない又は同じ表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、希釈工程から表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が得られる。特定の実施形態において、非被覆粒子の懸濁液が表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が希釈工程から得られる。希釈工程は、製品容器又は他のいかなる適切な装置を使用して実施され得る。特定の実施形態において、粒子の懸濁液は、製品容器の中で薄められ、即ち混合又は別な方法で希釈剤と共に処理される。希釈剤は、本明細書に記載された溶媒、表面改変剤、等張化剤、キレート剤、塩、抗菌剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。懸濁液と希釈剤は、同時に又は異なる時に製品容器に加えられ得る。特定の実施形態において、懸濁液が粉砕媒体を含む粉砕工程から得られる場合、粉砕媒体は、懸濁液が製品容器に加えられる前に懸濁液から分離され得る。懸濁液、希釈剤、又は懸濁液と希釈剤との混合物は、本発明の粒子及び／又は医薬組成物を形成するために、撹拌及び／又は振盪され、又は別の方法で、激しく撹拌され得る。懸濁液、希釈剤又はそれらの混合物の温度及び／又は圧力は、被覆粒子を形成するために、それぞれ増加させられ又は減少させられ得る。いくつかの実施形態において、懸濁液及び希釈剤は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）、及び／又は光から保護された状態で、製品容器の中で処理される。   The suspension of the particles of the invention (coated or uncoated) obtained from the grinding step can be further processed in a dilution step. The dilution step may be used to achieve a target dosing concentration by diluting the suspension of particles formed during the grinding step, with or without surface modifying agents and / or other components. In certain embodiments, if a suspension of coated particles comprising a first surface modifier is treated in a dilution step comprising a second surface modifier, a suspension of coated particles comprising a second surface modifier A liquid is obtained from the dilution step. In certain embodiments, if the suspension of coated particles comprising the surface modifying agent is treated with a dilution step comprising no or the same surface modifying agent, the suspension of coated particles comprising the surface modifying agent from the dilution step A liquid is obtained. In certain embodiments, if the suspension of uncoated particles is treated in a dilution step comprising a surface modifying agent, a suspension of coated particles comprising a surface modifying agent is obtained from the dilution step. The dilution step may be performed using a product container or any other suitable device. In certain embodiments, the suspension of particles is diluted in a product container, ie mixed or otherwise treated with a diluent. The diluent may comprise the solvents, surface modifiers, tonicity agents, chelating agents, salts, antimicrobials, or combinations thereof described herein. The suspension and diluent may be added to the product container simultaneously or at different times. In certain embodiments, where the suspension is obtained from a milling step that includes a milling media, the milling media can be separated from the suspension before the suspension is added to the product container. The suspension, diluent, or mixture of suspension and diluent may be agitated and / or shaken or otherwise vigorously agitated to form the particles and / or pharmaceutical composition of the invention. It can be done. The temperature and / or pressure of the suspension, diluent or mixtures thereof may be respectively increased or decreased to form the coated particles. In some embodiments, suspensions and diluents are treated in a product container with protection from inert atmosphere (eg, nitrogen or argon) and / or light.

いくつかの実施形態において、コア及び／又は被覆粒子は、１又は複数の表面改変剤の存在下で、固体材料（例えば、薬剤）の粉砕により製造され得る。固体材料の小さい粒子は、液体溶液中で凝集又は集合することなく粒子の懸濁液を安定させるために、いくつかの実施形態において、安定剤として機能し得る１又は複数の表面改変剤の存在を必要とし得る。いくつかの実施形態において、安定剤は、本発明の被覆粒子を形成する表面改変剤として振る舞い得る。   In some embodiments, core and / or coated particles may be produced by grinding solid material (eg, drug) in the presence of one or more surface modifying agents. The small particles of solid material have, in some embodiments, the presence of one or more surface-modifying agents that can function as stabilizers to stabilize the suspension of particles without aggregation or aggregation in the liquid solution You may need In some embodiments, the stabilizer can act as a surface modifier to form the coated particles of the present invention.

本明細書に記載されたように、コア及び／又は被覆粒子を形成する方法は、粉砕及び粒子に粘液浸透性を与えるコア上へのコーティングの形成、の両方に適切な表面改変剤の選択をすることを含み得る。   As described herein, the method of forming the core and / or the coated particles involves the selection of a surface-modifying agent suitable for both grinding and formation of a coating on the core that imparts mucus permeability to the particles. May include.

湿式粉砕工程において、粉砕は、少なくとも１つの表面改変剤、粉砕媒体、粉砕される固体（例えば、固体の薬剤）、及び溶媒を含む分散液（例えば、水性分散液）中で実施され得る。本明細書に記載された溶媒は、単一溶媒又は異なる溶媒の混合物を含む。いかなる適切な量の表面改変剤が、溶媒に含まれることができる。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量（ｗ：ｖ）の％）、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約６０％の量で溶媒中に存在し得る。ある場合には、表面改変剤は、約１００％の量で、溶媒中に存在し得る（例えば、表面改変剤が溶媒である場合）。他の実施形態では、表面改変剤は、約１００％未満、約６０％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満の量で溶媒中に存在し得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約３％未満で、少なくとも約１％の量）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．０１−２％、約０．２−２０％、約０．１％、約０．４％、約１％、約２％、約５％、又は約１０％の量で、溶媒中に存在する。   In the wet milling process, milling may be performed in a dispersion (eg, an aqueous dispersion) comprising at least one surface modifier, a milling media, a solid to be milled (eg, a solid drug), and a solvent. The solvents described herein comprise a single solvent or a mixture of different solvents. Any suitable amount of surface modifying agent can be included in the solvent. In some embodiments, the surface-modifying agent is at least about 0.001% (% by weight or weight of volume (w: v)), at least about 0.01%, at least about 0.1%, at least about It may be present in the solvent in an amount of 1%, at least about 3%, at least about 10%, at least about 30%, or at least about 60%. In some cases, the surface modifying agent may be present in the solvent in an amount of about 100% (eg, when the surface modifying agent is a solvent). In other embodiments, the surface-modifying agent may be present in the solvent in an amount of less than about 100%, less than about 60%, less than about 30%, less than about 10%, less than about 3%, or less than about 1%. . Combinations of the above ranges are also possible (eg, less than about 3% of the solvent, in an amount of at least about 1%). Other ranges are also possible. In certain embodiments, the surface modifying agent is about 0.01-2%, about 0.2-20%, about 0.1%, about 0.4%, about 1%, about 2%, about 2% of the solvent. It is present in the solvent in an amount of 5%, or about 10%.

選ばれる粒子の範囲は、粒子の表面の表面改変剤のコーティングの安定性、粒子上の表面改変剤のコーティングの平均の厚さ、粒子上の表面改変剤の配向、粒子上の表面改変剤の密度、表面改変剤と薬剤の比率、薬剤の濃度、形成される粒子の大きさ、分散性及び多分散性、並びに、形成された粒子の形態等の、粘液に浸透するための粒子の能力に作用し得る要因に影響を与え得る。   The range of particles chosen is the stability of the surface modifier coating on the surface of the particle, the average thickness of the surface modifier coating on the particles, the orientation of the surface modifier on the particles, the surface modifier on the particles On the ability of the particles to penetrate mucus, such as density, ratio of surface modification agent to drug, concentration of drug, size of particles formed, dispersibility and polydispersity, and morphology of particles formed It can affect the factors that can act.

薬剤は、いかなる適切な量で溶媒に存在してもよい。いくつかの実施形態において、薬剤は、溶媒の少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量（ｗ：ｖ）の％）、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約６０％の量で存在し得る。ある場合には、薬剤は、溶媒の約１００％未満、約６０％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満の量で溶媒中に存在し得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約３０％未満で、少なくとも約１％の量）。   The agent may be present in the solvent in any suitable amount. In some embodiments, the agent is at least about 0.001% (% by weight or% of weight (w: v) to volume) of the solvent, at least about 0.01%, at least about 0.1%, at least about It may be present in an amount of 1%, at least about 3%, at least about 10%, at least about 30%, or at least about 60%. In some cases, the agent may be present in the solvent in an amount less than about 100%, less than about 60%, less than about 30%, less than about 10%, less than about 3%, or less than about 1% of the solvent. Combinations of the above ranges are also possible (eg, less than about 30% of the solvent, in an amount of at least about 1%).

溶媒中の薬剤に対する表面改変剤の比率もまた変化し得る。いくつかの実施形態において、薬剤に対する表面改変剤の比率は、少なくとも約０．００１：１（重量比、モル比、又はｗ：ｖ）、少なくとも約０．０１：１、少なくとも約１：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約３０：１、少なくとも約１００：１、又は少なくとも約１０００：１である。いくつかの実施形態において、薬剤に対する表面改変剤の比率は約１０００：１（重量比、モル比、又はｗ：ｖ）未満、約１００：１未満、約３０：１未満、約１０：１未満、約５：１未満、約３：１未満、約２：１未満、約１：１未満、又は約０．１：１未満である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５：１で、約３０：１未満の比率）。他の範囲もまた可能である。   The ratio of surface modifying agent to drug in the solvent can also be varied. In some embodiments, the ratio of surface modifying agent to drug is at least about 0.001: 1 (weight ratio, molar ratio, or w: v), at least about 0.01: 1, at least about 1: 1, At least about 2: 1, at least about 3: 1, at least about 5: 1, at least about 10: 1, at least about 30: 1, at least about 100: 1, or at least about 1000: 1. In some embodiments, the ratio of surface modifying agent to drug is less than about 1000: 1 (weight ratio, molar ratio, or w: v), less than about 100: 1, less than about 30: 1, less than about 10: 1 Less than about 5: 1, less than about 3: 1, less than about 2: 1, less than about 1: 1, or less than about 0.1: 1. Combinations of the above ranges are also possible (eg, a ratio of at least about 5: 1, less than about 30: 1). Other ranges are also possible.

安定剤として振る舞い得る本明細書に記載された表面改変剤は、例えばポリマー又は界面活性剤であり得る。ポリマーの例は、ポリ（ビニルアルコール）とＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）等の、本発明の粒子のコーティングの使用に適切なものを含む。界面活性剤の例として、Ｌ−α―ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１．２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮＳ）、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）（例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸（例えば、ＴＷＥＥＮ６０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、ＴＷＥＥＮ４０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（登録商標））、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシレンアルキルエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油とそれらの誘導体、ビタミン―ＰＥＧとそれらの誘導体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、及びヒマワリ種子油を含む。上述した化合物の誘導体も可能である。上述した化合物と、本明細書に記載された他のものの組み合わせもまた、本発明の粒子の表面改変剤として使用され得る。本明細書に記載されたように、いくつかの実施形態において、表面改変剤は、安定剤、界面活性剤、及び／又は乳化剤として振る舞い得る。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、粘液の中で、粒子の輸送を助け得る。   The surface-modifying agents described herein which can act as stabilizers can be, for example, polymers or surfactants. Examples of polymers include those suitable for use in the coating of the particles of the invention, such as poly (vinyl alcohol) and PLURONICS®. Examples of surfactants include L-α-phosphatidylcholine (PC), 1.2-dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), oleic acid, sorbitan trioleate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, polyoxylene sorbitan fatty acid ester (TWEENS ), Polysorbate (eg, polyoxyethylene sorbitan monooleate) (eg, TWEEN 80 (registered trademark)), polyoxyethylene sorbitan monostearic acid (eg, TWEEN 60 (registered trademark)), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (eg, TWEEN 40 (registered trademark), polyoxyethylene sorbitan monolaurate (eg, TWEEN 20 (registered trademark)), natural lecithin, oleyl polyoxyethylene ether, sulfur dioxide Allyl polyoxyethylene ethylene ether, lauryl polyoxyethylene ether, polyoxyalkylene alkyl ether, block copolymer of oxyethylene and oxypropylene, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene castor oil and derivatives thereof, vitamin-PEG and derivatives thereof, Synthetic lecithin, diethylene glycol dioleate, tetrahydrofurfuryl oleate, ethyl oleate, isopropyl myristate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl monoricinoleate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, polyethylene glycol, cetyl pyridinium chloride, Benzalkonium chloride, olive oil, glyceryl monolaurate, corn oil, cottonseed oil, and sunflower seed oil Including. Derivatives of the above mentioned compounds are also possible. Combinations of the compounds described above and others described herein may also be used as surface-modifying agents for the particles of the invention. As described herein, in some embodiments, the surface modifying agent can act as a stabilizer, surfactant, and / or emulsifier. In some embodiments, the surface-modifying agent may help transport the particles in the mucus.

粉砕に使用される安定剤は、本発明の粒子を粘液浸透性にするコーティングを形成し得る。安定剤はまた、粒子が形成された後に、１又は複数の他の表面改変剤で交換され得る。例えば、第１の安定剤／表面改変剤は粉砕工程の間使用され、本発明の粒子の第１のコーティングを形成してもよく、その後、全ての又は一部の第１の安定剤／表面改変剤が粒子の第２のコーティングを形成するための第２の安定剤／表面改変剤で交換され得る。いくつかの実施形態において、第２の安定剤／表面改変剤は、第１の安定剤／表面改変剤よりも粒子を粘液浸透性とすることができる。いくつかの実施形態において、多数の表面改変剤を含む多数のコーティングを含む粒子は、本発明の方法で形成される。   Stabilizers used for grinding may form a coating that makes the particles of the present invention mucous permeable. The stabilizer may also be exchanged with one or more other surface modifying agents after the particles are formed. For example, a first stabilizer / surface modifier may be used during the milling step to form a first coating of the particles of the invention, and then all or part of the first stabilizer / surface The modifier may be exchanged with a second stabilizer / surface modifier to form a second coating of particles. In some embodiments, the second stabilizer / surface modifier can make the particle mucus permeable than the first stabilizer / surface modifier. In some embodiments, particles comprising multiple coatings comprising multiple surface modifiers are formed by the methods of the present invention.

いかなる適切な粉砕媒体も粉砕のために使用することができる。いくつかの実施形態において、セラミック及び／又は高分子材料、並びに金属が使用され得る。適切な材料の例は、酸化ジルコニウム、炭化ケイ素、酸化ケイ素、窒化ケイ素、ケイ酸ジルコニウム、酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、アルファアルミナ、酸化アルミニウム、ポリスチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、チタン、及び鋼を含む。粉砕媒体は、任意の適切な大きさを持ち得る。例えば、粉砕媒体は、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、又は少なくとも約５ｍｍの平均直径を持ち得る。ある場合には、粉砕媒体は、約５ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、約１ｍｍ未満、約０．８ｍｍ未満、約０．５ｍｍ未満、又は約０．２ｍｍ未満の平均直径を持ち得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．５ミリメートルで、約１ｍｍ未満の平均直径）。他の範囲もまた可能である。   Any suitable grinding media can be used for grinding. In some embodiments, ceramic and / or polymeric materials, as well as metals may be used. Examples of suitable materials include zirconium oxide, silicon carbide, silicon oxide, silicon nitride, zirconium silicate, yttrium oxide, glass, alumina, alpha alumina, aluminum oxide, polystyrene, poly (methyl methacrylate), titanium, and steel. Including. The grinding media can have any suitable size. For example, the grinding media can have an average diameter of at least about 0.1 mm, at least about 0.2 mm, at least about 0.5 mm, at least about 0.8 mm, at least about 1 mm, at least about 2 mm, or at least about 5 mm. In some cases, the grinding media can have an average diameter of less than about 5 mm, less than about 2 mm, less than about 1 mm, less than about 0.8 mm, less than about 0.5 mm, or less than about 0.2 mm. Combinations of the above mentioned ranges are also possible (e.g. an average diameter of less than about 1 mm, at least about 0.5 mm). Other ranges are also possible.

溶媒は粉砕のために使用され得る。粉砕に適切な溶媒の選択は、粉砕される固体材料（例えば、固体薬剤）、安定剤／表面改変剤（例えば、粒子を粘液浸透性にし得るもの）の特定の種類、及び粉砕材料等の要素により得る。粉砕に適切な溶媒は、固体材料又は粉砕材料を実質的に溶解しないが、適切な程度に安定剤／表面改変剤を溶解する溶媒のうちの一つであり得る。粉砕に適切な溶媒の例は、水、水溶液、緩衝液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、及びブタノール）及びそれらの混合物を含み、それぞれは任意で、１又は複数の医薬賦形剤、ポリマー、薬剤、塩、保存剤、粘度調節剤、浸透張力調整剤、矯味剤、酸化防止剤及びｐＨ調節剤等の他の成分を含み得る。いくつかの実施形態において、粉砕に適切な溶媒は、有機溶媒である。   A solvent can be used for the grinding. The choice of suitable solvent for milling is a factor such as the solid material to be milled (eg, solid drug), the particular type of stabilizer / surface modifier (eg, one that can make the particle mucus permeable), and the milled material Obtained by The solvent suitable for milling may be one of the solvents that do not substantially dissolve the solid material or milled material, but dissolve the stabilizer / surface modifier to an appropriate degree. Examples of suitable solvents for grinding include water, aqueous solutions, buffers, alcohols (eg ethanol, methanol and butanol) and mixtures thereof, each optionally with one or more pharmaceutical excipients, polymers, Other ingredients such as drugs, salts, preservatives, viscosity modifiers, tonicity modifiers, flavors, antioxidants and pH adjusters may be included. In some embodiments, the solvent suitable for grinding is an organic solvent.

本明細書に記載された薬剤（例えば、化合物５の結晶形態）は、コーティング液における水溶解度又は溶解度のために本明細書に記載された１又は複数の範囲における溶解度等の、粉砕に適切な溶媒における適切な溶解度を持ち得る。溶媒（例えば、水又はコーティング液）中において、比較的低い溶解度を持つ薬剤は、本明細書に記載された粉砕工程が、通常、材料を粉砕するために固体形態になる材料（例えば、薬剤）を必要とするため、好ましくあり得る。ある場合には、粉砕される材料が粉砕工程で使用される溶媒（例えば、水又はコーティング液）中で比較的高い可溶性を持つ場合、溶媒中で粉砕される材料の十分な又は完全な溶解が起こるので、粉砕が行われないこともあり得る。特定の実施形態において、溶媒中の固体材料（例えば、固体薬剤）の比較的高い溶解度は、２５℃で、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、溶媒中の物質（例えば、薬剤）の比較的低い溶解度は、２５℃で、約１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．００３ｍｇ／ｍＬ未満、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ未満である。固体材料は、ｐＨの範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４まで）の間の任意の点において、これらの又は他の範囲の溶解度を持ち得る。   The agents described herein (eg, crystalline forms of Compound 5) are suitable for grinding, such as solubility in one or more of the ranges described herein for aqueous solubility or solubility in a coating solution It may have suitable solubility in the solvent. An agent having relatively low solubility in a solvent (eg, water or a coating solution) is a material (eg, drug) in which the milling process described herein usually goes into solid form to grind the material. It may be preferable because it requires In some cases, if the material to be ground has relatively high solubility in the solvent (eg, water or coating solution) used in the grinding step, sufficient or complete dissolution of the material to be ground in the solvent As it does occur, it may be that grinding does not take place. In certain embodiments, the relatively high solubility of solid material (eg, solid drug) in a solvent is at least about 1 mg / mL, at least about 3 mg / mL, or at least about 10 mg / mL at 25 ° C. In certain embodiments, the relatively low solubility of the substance (eg, drug) in the solvent is less than about 1 mg / mL, less than about 0.3 mg / mL, less than about 0.1 mg / mL, about 0 at 25 ° C. Less than .03 mg / mL, less than about 0.01 mg / mL, less than about 0.003 mg / mL, or less than about 0.001 mg / mL. The solid material may have these or other ranges of solubility at any point between the pH range (e.g., pH 1 to pH 14).

他の実施形態において、コア及び／又は被覆粒子は、乳化工程、又は当該分野で知られている方法（乳化）により形成され得る。例えば、米国特許出願公開第２０１３／０３１６００６号明細書を参照のこと。通常は、乳化方法は、溶媒中のコアとして使用される材料を溶解すること又は分散させることを含み得る。この溶解又は分散は、その後、第２の不溶解性の溶液中で乳化され、それによって、材料を含む多数の粒子を形成する。適切な乳化方法は、例えば後に続く蒸発や抽出による溶媒の除去を伴い又は伴わず、水中油型エマルション、油中水型エマルション、水／油／水型エマルション、油／水／油型エマルション、水中油中固体型エマルション、及び油中水中固体型エマルション等の形成を含み得る。乳化方法は、多目的に使用でき、及び比較的高い水溶解度を持つ薬剤はもちろん、比較的低い水溶解度を持つ薬剤を含むコア粒子の調製に役立ち得る。   In another embodiment, the core and / or the coated particles may be formed by an emulsification process or methods known in the art (emulsification). See, for example, US Patent Application Publication No. 2013/0316006. In general, the emulsification process may involve dissolving or dispersing the material used as the core in the solvent. This solution or dispersion is then emulsified in a second insoluble solution, thereby forming a large number of particles comprising the material. Suitable emulsification methods include, for example, oil-in-water emulsions, water-in-oil emulsions, water / oil / water emulsions, oil / water / oil emulsions, water, with or without subsequent solvent removal by evaporation or extraction. This may include the formation of solid-in-oil emulsions, solid-in-water-in-oil emulsions, and the like. Emulsification methods can be used for multiple purposes and can help to prepare core particles containing agents with relatively low water solubility as well as agents with relatively high water solubility.

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたコア粒子は、１又は複数の表面改変剤の存在下の乳化により生産され得る。いくつかの実施形態において、安定剤は、粒子にコーティングを形成する表面改変剤として行動し得る（すなわち、乳化とコーティング段階は、実質的に、同時に実行され得る）。   In some embodiments, core particles described herein can be produced by emulsification in the presence of one or more surface modifiers. In some embodiments, the stabilizer can act as a surface-modifying agent to form a coating on the particles (ie, the emulsification and coating steps can be performed substantially simultaneously).

いくつかの実施形態において、乳化によりコア粒子を形成する方法は、乳化と粒子にコーティングを形成して粒子を粘液浸透性にすることに、適切な安定剤を選ぶことを含む。例えば、下記でより詳細に述べるように、所定のＰＶＡポリマーの存在下で、乳化により生産された典型的なポリマーＰＬＡの２００−５００ｎｍのナノ粒子は、確立したＰＥＧ化された高分子ＭＰＰと同じ割合で生理学的な粘液のサンプルに浸透し得る粒子をもたらすことが示されている。下記により詳細に述べるように、試験されたＰＶＡポリマーの分画だけは、乳化と、粒子を粘液浸透性にする粒子にコーティングを形成するのに適切な基準に合うと認められる。   In some embodiments, the method of forming core particles by emulsification comprises selecting an appropriate stabilizer for emulsification and forming a coating on the particles to make the particles mucus permeable. For example, as described in more detail below, the 200-500 nm nanoparticles of a typical polymer PLA produced by emulsification in the presence of a given PVA polymer are the same as the established PEGylated polymer MPP It has been shown to result in particles that can penetrate a sample of physiological mucus in proportion. As discussed in more detail below, only the fractions of the PVA polymer tested are deemed to meet the appropriate criteria to emulsify and to form a coating on the particles which renders the particles mucus permeable.

他の実施形態において、粒子は最初に乳化技術を用いて形成され、続いて表面改変剤で粒子がコーティングされる。   In another embodiment, the particles are first formed using an emulsification technique and subsequently coated with the surface modifying agent.

いくつかの適切な溶媒と溶媒の組み合わせは、乳化のために使用され得る。油相として機能し得る溶媒のいくつかの例は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル（ヘキサン、ヘプタン）、及びピーナッツ油、コットン種油等の油類、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、大豆油、及びシリコーンオイル等の有機溶媒である。水相として機能する溶媒のいくつかの例は、水及び水性緩衝液である。他の溶媒もまた可能である。   Several suitable solvents and solvent combinations may be used for the emulsification. Some examples of solvents that can function as the oil phase are chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ethyl ether, petroleum ether (hexane, heptane), and oils such as peanut oil, cotton seed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil Organic solvents such as oil, corn oil, soybean oil and silicone oil. Some examples of solvents that function as the aqueous phase are water and aqueous buffers. Other solvents are also possible.

コア及び／又は被覆粒子は、沈殿工程又は方法（沈殿）により形成され得る。沈殿方法（例えば、マイクロ沈殿、ナノ沈殿、結晶化、及び制御された結晶化）は、コア（例えば、薬剤）と第１の溶媒を形成するための、材料を含む第１の溶液であって、材料が第１の溶媒において比較的高い溶解度を持つ、溶液を形成することを含み得る。第１の溶液は、材料が比較的低い溶解度を持ち、それにより材料を含む多数の粒子を形成する、逆溶媒である第２の溶媒を含む第２の溶液に加えられ得る。特定の実施形態において、第２の溶媒は、第１の溶媒と混和できる。いくつかの実施形態において、１又は複数の表面改変剤、及び／又は界面活性剤は、第１の及び／又は第２の溶液に存在し得る。コーティングは、本発明の被覆粒子を形成するためのコア（例えば、沈殿が形成される時、粒子のコーティングがほぼ同時に形成され得る）を沈殿させる工程の間に形成され得る。   The core and / or the coated particles may be formed by a precipitation step or method (precipitation). The precipitation method (eg, microprecipitation, nanoprecipitation, crystallization, and controlled crystallization) is a first solution comprising material to form a core (eg, drug) and a first solvent, It may comprise forming a solution, wherein the material has a relatively high solubility in the first solvent. The first solution may be added to a second solution comprising a second solvent that is an antisolvent, wherein the material has a relatively low solubility, thereby forming a large number of particles comprising the material. In certain embodiments, the second solvent is miscible with the first solvent. In some embodiments, one or more surface modifying agents and / or surfactants may be present in the first and / or second solution. The coating may be formed during the step of precipitating the core to form the coated particles of the invention (eg, the coating of the particles may be formed almost simultaneously as the precipitate is formed).

他の実施形態において、本発明の粒子のコアは、最初に、沈殿方法を使用して形成され、続いて、本発明の被覆粒子を形成するために表面改変剤でコアがコーティングされる。   In other embodiments, the core of the particles of the present invention is first formed using a precipitation method, followed by coating the core with a surface modifying agent to form the coated particles of the present invention.

いくつかの実施形態において、沈殿方法は、薬剤を伴い又は伴わず、本発明の粒子のポリマーコアを形成するのに使用され得る。通常は、沈殿方法は、溶液を形成するために薬剤の存在下で又は非存在下で、第１の溶媒中でコアを形成するためのポリマーを溶解することを含む。溶液は、粒子のコアを形成するために、逆溶媒であり、及び１又は複数の賦形剤の存在下で又は非存在下で第１の溶媒に混和できる、第２の溶媒に加えられる。いくつかの実施形態において、沈殿物は、比較的低い水溶解度を持つ１又は複数の薬剤を含むポリマーコアの調製に役立つ。   In some embodiments, precipitation methods may be used to form the polymer core of the particles of the present invention, with or without agents. Usually, the precipitation method involves dissolving the polymer to form the core in a first solvent, in the presence or absence of an agent to form a solution. The solution is added to a second solvent which is an anti-solvent and miscible with the first solvent in the presence or absence of one or more excipients to form the core of the particle. In some embodiments, the precipitate is useful for the preparation of a polymer core comprising one or more agents with relatively low water solubility.

本明細書に記載された沈殿には、第１の溶媒の使用を含む。沈殿のための適切な第１の溶媒の例は、有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、及びテトラヒドロフラン）、及び非有機溶媒を含む。   The precipitation described herein involves the use of a first solvent. Examples of suitable first solvents for the precipitation include organic solvents (eg acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone and tetrahydrofuran), and non-organic solvents Including.

本明細書に記載された沈殿には、第２の溶媒の使用もまた含む。特定の実施形態において、沈殿に適切な第２の溶媒は、逆溶媒である。沈殿に適切な第２の溶媒の例は、粉砕のために使用され得る本明細書に記載された溶媒を含む。いくつかの実施形態において、沈殿に適切な第２の溶媒は、水、水溶液（例えば、緩衝液）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール）又はそれらの混合物であり、任意には、医薬賦形剤、ポリマー、及び薬剤等の１又は複数の他の成分を含み得る。   The precipitation described herein also includes the use of a second solvent. In certain embodiments, the second solvent suitable for precipitation is an anti-solvent. Examples of second solvents suitable for precipitation include the solvents described herein which may be used for trituration. In some embodiments, a second solvent suitable for precipitation is water, an aqueous solution (eg, buffer), an alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, or butanol), or a mixture thereof, optionally It may include one or more other ingredients such as pharmaceutical excipients, polymers, and medicaments.

本明細書に記載された乳化と沈殿のための表面改変剤は、粉砕のために使用され得る本明細書に記載されたその表面改変剤を含むポリマー又は界面活性剤であり得る。   The surface modifiers for emulsification and precipitation described herein may be polymers or surfactants including the surface modifiers described herein which may be used for trituration.

乳化又は沈殿により、本発明の粒子の全部又は一部のそのコアを形成するのに適切なポリマーの例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアナート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアリーレート、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及び多糖類を含み得る。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＬＣ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸共重合体）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−カプロラクトン共重合体）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド共重合体）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌラクチド共重合体）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌラクチド共重合体）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレンとポリプロピレン等のポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）等のポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）等のポリアルキレンテレフタレート、ポリビニアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）等のポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）等のポリハロゲン化ビニル（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロース等の誘導セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（へキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（一体的に「ポリアクリル酸」と呼ぶ）、及びコポリマーとその混合物等のアクリル酸のポリマー、ポリジオサンとそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルソ）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン共重合体）、及び、トリメチレンカーボネート、ポリビニルピロリドン、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、カルボキシメチルセルロース、キトサン、デキストランを含む。   Examples of polymers suitable for forming the core of all or part of the particles of the invention by emulsification or precipitation include polyamines, polyethers, polyamides, polyesters, polycarbamates, polyureas, polycarbonates, polystyrenes, polyimides, polysulfones It may include polyurethanes, polyacetylenes, polyethylenes, polyethyleneimines, polyisocyanates, polyacrylates, polymethacrylates, polyacrylonitriles, polyarylates, polypeptides, polynucleotides, and polysaccharides. Nonlimiting examples of specific polymers are poly (caprolactone) (PLC), ethylene vinyl acetate polymer (EVA), poly (lactic acid) (PLA), poly (L-lactic acid) (PLLA), poly (glycolic acid) (PGA), poly (lactic acid-co-glycolic acid copolymer) (PLGA), poly (L-lactic acid-co-glycolic acid copolymer) (PLLGA), poly (D, L-lactide) (PDLA), Poly (L-lactide) (PLLA), poly (D, L lactide-co-caprolactone copolymer), poly (D, L lactide-co-caprolactone-co-glycolide copolymer), poly (D, L lactide) -Co-PEO-co-D, L lactide copolymer), poly (D, L lactide-co-PPO-co-D, L lactide copolymer), polyalkyl cyanoacrylate, polyurethane, Li-L-lysine (PLL), hydroxypropyl methacrylate (HPMA), poly (ethylene glycol), poly-L-glutamic acid, poly (hydroxy acid), polyanhydride, polyorthoester, poly (ester amide), polyamide, Poly (ester ether), Polycarbonate, Polyalkylene such as polyethylene and polypropylene, Polyalkylene glycol such as poly (ethylene glycol) (PEG), Polyalkylene oxide such as polyalkylene oxide (PEO), Poly (ethylene terephthalate), Polyvinyl ester Alcohol (PVA), polyvinyl ether, polyvinyl ester such as poly (vinyl acetate), poly (vinyl chloride) such as poly (vinyl chloride) (PVC), polyvinyl pyrrolidone, polysiloxane, polystyrene Derived (PS), polyurethane, derived cellulose such as alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, cellulose ether, cellulose ester, nitrocellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, poly (methyl (meth) acrylate) (PMMA), poly (ethyl ( (Meth) acrylate), poly (butyl (meth) acrylate), poly (isobutyl (meth) acrylate), poly (hexyl (meth) acrylate), poly (isodecyl (meth) acrylate), poly (lauryl (meth) acrylate) Poly (phenyl (meth) acrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly (octadecyl acrylate) (integrally Polymers of acrylic acid such as “acrylic acid” and copolymers and mixtures thereof, polydiosan and copolymers thereof, polyhydroxyalkanoate, polypropylene fumarate, polyoxymethylene, poloxamer, poly (ortho) ester, poly (butyric acid), Poly (valerate), poly (lactide-co-caprolactone copolymer), and trimethylene carbonate, polyvinyl pyrrolidone, bovine serum albumin, human serum albumin, collagen, DNA, RNA, carboxymethylcellulose, chitosan, dextran.

コア及び／又は表面改変剤の全部又は一部を形成するのに適切なポリマーは、ポリ（エチレングリコール）−ビタミンＥ複合体（以下、「ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体」という）もまた含み得る。ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体を含む粒子、組成物、及び／又は製剤、並びに、粒子、組成物、及び／又は製剤の作成と使用方法は、全ての目的に関して、参考としてここに取り入れる国際公開第２０１２／０６１７０３号に、より詳細に記載されている。ある場合には、ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体のＰＥＧの一部の分子量は約２ｋＤａより大きい。ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体のＰＥＧの一部の分子量は、本明細書に記載された粘膜バリアを超える粒子の形成、及び／又は輸送の助けとなるように選ばれ得る。いくつかの実施形態において、約２ｋＤａよりも大きな分子量を持つＰＥＧの一部を有するＰＥＧ−ＶｉＥ複合体の使用は、約２ｋＤａ未満の分子量を持つＰＥＧの一部を有するＰＥＧ−ＶｉＥ複合体の使用と比較して、粘膜バリアを通過する粒子のより高い浸透を可能とする。加えて、特定の実施形態において、より大きな分子量のＰＥＧの一部は、薬物封入を促進し得る。界面活性剤として行動すること及び粘膜付着を低減することの複合能力は、薬物封入のために通常使用される他の界面活性剤と比較して重要な利益を供給する。ある場合には、ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体のＰＥＧの一部の分子量は、約２ｋＤａと約８ｋＤａの間、又は約３ｋＤａと約７ｋＤａの間、又は約４ｋＤａと約６ｋＤａの間、又は約４．５ｋＤａと約６．５ｋＤａの間、又は約５ｋＤａである。   Polymers suitable for forming all or part of the core and / or surface modifying agent may also include poly (ethylene glycol) -Vitamin E conjugates (hereinafter referred to as "PEG-ViE conjugates"). Methods of making and using particles, compositions and / or formulations and particles, compositions and / or formulations comprising PEG-ViE conjugates are incorporated herein by reference for all purposes. No. 061703 is described in more detail. In some cases, the molecular weight of the PEG in the PEG-ViE conjugate is greater than about 2 kDa. The molecular weight of the portion of PEG of the PEG-ViE conjugate may be chosen to aid in the formation and / or transport of particles over the mucosal barriers described herein. In some embodiments, use of a PEG-ViE conjugate having a portion of PEG having a molecular weight greater than about 2 kDa results in use of a PEG-ViE conjugate having a portion of PEG having a molecular weight of less than about 2 kDa Allow for higher penetration of particles through the mucosal barrier as compared to. In addition, in certain embodiments, some of the higher molecular weight PEG may facilitate drug encapsulation. The combined ability of acting as a surfactant and reducing mucoadhesion provides important benefits as compared to other surfactants commonly used for drug encapsulation. In some cases, the molecular weight of the PEG of the PEG-ViE complex is between about 2 kDa and about 8 kDa, or about 3 kDa and about 7 kDa, or about 4 kDa and about 6 kDa, or about 4.5 kDa And about 6.5 kDa, or about 5 kDa.

いくつかの実施形態において、沈殿方法は、主に薬剤（例えば、化合物５の結晶形態）を含む粒子の形成に使用され得る。特定の実施形態において、沈殿方法により形成された本発明の粒子は、主に、ナノ結晶である化合物５の結晶形態を含む。一般的に、そのような沈殿方法は、コア又は被覆粒子を形成するための１又は複数の医薬賦形剤の存在下で又は非存在で、第１の溶媒に、コアを形成するための化合物５を溶解することを含み、それから、化合物５の結晶形態が比較的低い溶解度となる逆溶媒である第２の溶媒に加えられる。いくつかの実施形態において、この方法は、例えば、水溶液（例えば、比較的低い水溶解度を持つ薬剤）中で、難溶性（１−１０ｍｇ／ｍＬ）、高い難溶性（０．１−１ｍｇ／ｍＬ）、又は、事実上不溶性（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）の薬剤の粒子の調製に役立ち得る。   In some embodiments, precipitation methods may be used primarily to form particles comprising an agent (eg, a crystalline form of Compound 5). In a particular embodiment, the particles of the present invention formed by the precipitation method mainly comprise crystalline forms of Compound 5, which are nanocrystals. Generally, such precipitation methods involve forming a core in a first solvent, in the presence or absence of one or more pharmaceutical excipients to form a core or coated particle. 5 is dissolved, and then the crystalline form of compound 5 is added to a second solvent which is an antisolvent which results in relatively low solubility. In some embodiments, the method is, for example, poorly soluble (1-10 mg / mL), highly poorly soluble (0.1-1 mg / mL) in an aqueous solution (eg, a drug with relatively low aqueous solubility) ) Or may be useful for the preparation of particles of drug that are practically insoluble (<0.1 mg / mL).

本明細書に記載された薬剤（例えば、化合物５の結晶形態）は、コーティング液の中で、水溶解度や溶解度について本明細書に記載された１又は複数の範囲の溶解度等の、沈殿に適切な第１の及び第２の溶媒中で適切な溶解度を持ち得る。第１の溶媒（例えば、有機溶媒）中で、比較的高い溶解度を持つ薬剤は、好まれ得る。特定の実施形態において、薬剤は、実質的に又は完全に、第１の溶媒中に溶ける。第２の溶媒（例えば、水やコーティング液）中で比較的低い溶解度を持つ薬剤もまた、好まれ得る。特定の実施形態において、第１と第２の溶媒の混合物中の薬剤の溶解度は、第１の溶媒中の薬剤の溶解度より低い。比較的高い溶解度と比較的低い溶解度は、本明細書に記載された通りである。   The agents described herein (e.g., the crystalline form of Compound 5) are suitable for precipitation in a coating solution, such as one or more of the ranges of solubility described herein for aqueous solubility or solubility. It may have adequate solubility in the first and second solvents. Agents with relatively high solubility in the first solvent (eg, organic solvent) may be preferred. In certain embodiments, the agent is substantially or completely dissolved in the first solvent. Agents with relatively low solubility in the second solvent (eg, water or coating solution) may also be preferred. In certain embodiments, the solubility of the drug in the mixture of the first and second solvents is less than the solubility of the drug in the first solvent. The relatively high solubility and the relatively low solubility are as described herein.

コア及び／又は被覆された粒子を形成する他の典型的な製造方法は、フリーズドライプロセス又は当業者に公知の他の方法である。例えば米国特許出願公開第２０１３／０３１６００６号明細書を参照のこと。この方法では、化合物５を、水溶液（任意に表面改変剤を含む）に溶解してもよい。溶液をすぐに急速冷凍し、フリーズドライすることができる。乾燥粉末は、適切な溶媒（例えば水等の水溶液）に溶解して所望の濃度に再構成することができる。   Other typical manufacturing methods for forming core and / or coated particles are freeze-drying processes or other methods known to those skilled in the art. See, for example, U.S. Patent Application Publication No. 2013/0316006. In this method, compound 5 may be dissolved in an aqueous solution (optionally including a surface modifying agent). The solution can be immediately flash frozen and freeze dried. The dry powder can be dissolved in a suitable solvent (eg, an aqueous solution such as water) and reconstituted to the desired concentration.

フリーズドライの前に溶媒に表面改変剤が存在する場合、表面改変剤は任意の適切な濃度で存在しても良く、例えば、水溶液中に少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．００５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）、又は少なくとも約５％（ｗ／ｖ）の濃度である。ある場合には、溶媒中の表面改変剤は約５％（ｗ／ｖ）以下、約１％（ｗ／ｖ）以下、約０．５％（ｗ／ｖ）以下、約０．１％（ｗ／ｖ）以下、約０．０５％（ｗ／ｖ）以下、約０．０１％（ｗ／ｖ）以下、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）以下の濃度で溶媒中に存在する。上記の範囲を合わせたもの（例えば少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）で約１％（ｗ／ｖ）以下）でもよい。他の範囲も可能である。   If a surface-modifying agent is present in the solvent prior to freeze-drying, the surface-modifying agent may be present at any suitable concentration, for example, at least about 0.001% (w / v) in the aqueous solution, at least about 0.005% (w / v), at least about 0.01% (w / v), at least about 0.05% (w / v), at least about 0.1% (w / v), at least about 0. 1 A concentration of 5% (w / v), at least about 1% (w / v), or at least about 5% (w / v). In some cases, the surface modifying agent in the solvent is about 5% (w / v) or less, about 1% (w / v) or less, about 0.5% (w / v) or less, about 0.1% (w / v) w / v) present in the solvent at a concentration of about 0.05% (w / v) or less, about 0.01% (w / v) or less, or about 0.005% (w / v) or less . The above ranges may be combined (eg, at least about 0.01% (w / v) and less than or equal to about 1% (w / v)). Other ranges are also possible.

溶媒中に存在する表面改変剤の濃度は、用いる特定の表面改変剤によって、表面改変剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より大きいか、又はより小さい。他の実施形態では、薬剤を含む溶液に過剰の対イオンを加えて安定な粒子を形成することができる。沈殿物は、遠心分離法等の種々の方法により洗浄することができる。得られたスラリーは超音波処理することができる。得られた粒子を安定化するため、一以上の表面改変剤を加えることができる。   The concentration of surface modifying agent present in the solvent may be greater or less than the critical micelle concentration (CMC) of the surface modifying agent, depending on the particular surface modifying agent used. In other embodiments, excess counterions can be added to the solution containing the drug to form stable particles. The precipitate can be washed by various methods such as centrifugation. The resulting slurry can be sonicated. One or more surface modifiers can be added to stabilize the resulting particles.

コア粒子を形成する他の方法も可能である。例えば、コア及び／又は被覆された粒子を形成する他の方法として、コアセルベート相分離、溶融分散、境界析出、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）重合、巨大分子の自己会合（例えばポリ電解質複合体又はポリ電解質−界面活性剤複合体の形成）、スプレー乾燥又はスプレー凝固、電気スプレー、空気懸濁コーティング、パンアンドスプレーコーティング、フリーズドライ、エア乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、沈殿（例えばナノ沈殿、ミクロ沈殿）、臨界流体抽出、及びリソグラフィ的手法（ソフトリソグラフィ、ステップアンドフラッシュインプリントリソグラフィ、干渉リソグラフィ、及びフォトリソグラフィ）等がある。これらの方法の組み合わせも可能である。ある実施形態では、薬剤のコアが最初に析出法で形成され、次いでコアのサイズを粉砕工程により小さくするか、選択的に、粉砕工程によりコアにコーティングが形成される。   Other methods of forming core particles are also possible. For example, coacervate phase separation, melt dispersion, boundary deposition, in situ polymerization, macromolecular self-association (eg, polyelectrolyte complex or polyelectrolyte) as other methods of forming core and / or coated particles. -Formation of surfactant complex), spray drying or spray coagulation, electrospray, air suspension coating, pan and spray coating, freeze drying, air drying, vacuum drying, fluid bed drying, precipitation (eg nano precipitation, micro precipitation) ), Critical fluid extraction, and lithographic methods (soft lithography, step and flash imprint lithography, interference lithography, and photolithography). A combination of these methods is also possible. In some embodiments, the core of the drug is first formed by deposition, and then the size of the core is reduced by a grinding process, or optionally, the coating is formed on the core by a grinding process.

薬剤を含む粒子のコアを形成したあと、コアは選択的に、コアと会合し得る、及び／又はコアをコーティングし得る、（第２の）表面改変剤を含む溶液に曝される。薬剤が第１の表面改変剤のコーティングを既に含む場合の実施形態では、すべての又は一部の第１の表面改変剤が第２の表面改変剤に入れ変わる。ある実施形態では、第２の表面改変剤は、第１の表面改変剤が与える粘液浸透性よりも高い粘液浸透性を粒子に与える。ある実施形態では、複数の表面改変剤を含むコーティングを有する粒子が形成される（例えば単層又は複数の層で）。ある実施形態では、複数のコーティング（例えば、各コーティングは選択的に異なる表面改変剤を含む）を有する粒子が形成され得る。ある実施形態では、コーティングは表面改変剤の単層の形態である。他の形態も可能である。   After forming the core of the drug-containing particle, the core is optionally exposed to a solution comprising a (second) surface-modifying agent that can associate with the core and / or coat the core. In embodiments where the agent already comprises a coating of a first surface-modifying agent, all or part of the first surface-modifying agent is replaced with a second surface-modifying agent. In one embodiment, the second surface-modifying agent provides the particles with a mucus permeability greater than that provided by the first surface-modifying agent. In certain embodiments, particles having a coating comprising a plurality of surface modifying agents are formed (eg, in a single layer or multiple layers). In certain embodiments, particles can be formed having a plurality of coatings (e.g., each coating optionally comprising different surface modification agents). In one embodiment, the coating is in the form of a monolayer of surface modifying agent. Other forms are also possible.

本明細書に記載したいずれの方法においても、表面改変剤を含むコーティングは、表面改変剤を含む溶液中で本発明の粒子のコアを少なくとも約１分、少なくとも約３分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、あるいはそれ以上、インキュベートすることにより、コアの上に形成することができる。ある実施形態では、約１０時間未満、約３時間未満、約６０分未満インキュベートすることができる。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば６０分未満で少なくとも約１分のインキュベート）。   In any of the methods described herein, the coating comprising the surface modifying agent is at least about 1 minute, at least about 3 minutes, at least about 10 minutes at least about 1 minute at the core of the particles of the invention in a solution comprising the surface modifying agent. It can be formed on the core by incubating for at least about 20 minutes, at least about 30 minutes, at least about 60 minutes, or more. In certain embodiments, less than about 10 hours, less than about 3 hours, less than about 60 minutes can be incubated. Combinations of the above ranges are also possible (eg, incubation of less than 60 minutes for at least about 1 minute).

治療方法及び使用方法
疾患の範囲は、対象の体が血管新生に対して抑制を失うとき、即ち新血管の異常成長（例えば過剰又は不足）又は腫瘍による成長が生じている状態を指す。過剰な血管新生は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び特に癌を伴う眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎、及び乾癬のような疾患に罹患した対象にしばしば見られる。これらの疾患では、新しい血管が異常な組織に栄養を供給し、及び／又は正常な組織を破壊する。過剰な血管新生は、異常な量の血管新生因子が存在し、自然な血管新生抑制剤の効果を圧倒する時に生じうる。従って、過剰血管新生に関連する疾患を治療するためには、新しい血管の成長を抑制することが有効であろう。不十分な血管新生は、冠状動脈疾患、脳卒中、慢性的な傷といった疾患を有する対象に典型的に見られる。これらの疾患では、血管の形成が不十分であり、循環が適正に回復せず、組織の死に繋がり得る。 Methods of Treatment and Methods of Use The scope of disease refers to the condition in which the subject's body loses its suppression for angiogenesis, ie, abnormal growth (eg, excess or deficiency) of neovascular or growth by a tumor. Excessive angiogenesis is a proliferative disease (eg, cancer, benign neoplasms, inflammatory diseases, autoimmune diseases) and in particular ocular diseases associated with cancer, diabetic retinopathy, macular degeneration, rheumatoid arthritis, and psoriasis It is often found in subjects suffering from such diseases. In these diseases, new blood vessels supply nutrients to abnormal tissue and / or destroy normal tissue. Excessive angiogenesis can occur when abnormal amounts of angiogenic factors are present and overwhelm the effects of natural angiogenesis inhibitors. Therefore, to treat diseases associated with hyperangiogenesis, it would be effective to suppress the growth of new blood vessels. Insufficient angiogenesis is typically found in subjects with diseases such as coronary artery disease, stroke, chronic wounds. In these diseases, the formation of blood vessels is insufficient, the circulation is not properly restored, and tissue death may occur.

ＶＥＧＦは、例えば従来のネットワークに多数の毛細血管を増加させることにより、血管新生において主要な役割を果たすことが判明した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ（インビトロ）研究により、ＶＥＧＦによる刺激によりウシ属の内皮細胞の毛細血管が増殖し、チューブ構造の兆候が見られたことが実証された。ＶＥＧＦによる上方調節は運動に対する生理学的反応の主要要素であり、血管新生に果たす役割は血管損傷の治療法になりうると考えられている。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究により、ＶＥＧＦは潜在的な血管新生の刺激因子となることを示した。なぜなら、とりわけこの増殖因子の存在下でプレート上の内皮細胞が増殖し、移動し、最終的には毛細血管に似たチューブ構造を形成したからである。ＶＥＧＦは内皮細胞に大量のシグナリングカスケードを生じさせるのかもしれない。ＶＥＧＦ受容体−２に結合することにより、チロシンキナーゼシグナリングカスケードが始まり、それにより血管透過性、増殖／回復、移動、最終的な成熟血管への分化を様々に刺激する因子の生成が刺激される。機構的には、ＶＥＧＦは作用範囲の血流を増大させることにより、筋肉の収縮を上方調節する。血流の増大は、ＶＥＧＦ受容体−１及び２内のｍＲＮＡの生成の大幅な増加も引き起こす。受容体生成の増大は、筋肉の収縮が血管新生に関するシグナリングカスケードの上方調整を引き起こしうることを示している。   VEGF has been found to play a major role in angiogenesis, for example by increasing the number of capillaries in conventional networks. In vitro studies demonstrated that stimulation by VEGF proliferated capillaries of bovine endothelial cells and showed signs of tube structure. Upregulation by VEGF is a major component of the physiological response to exercise, and it is believed that its role in angiogenesis may be a treatment for vascular injury. In vitro studies have shown that VEGF is a potential stimulator of angiogenesis. Because, in particular, in the presence of this growth factor, the endothelial cells on the plate proliferated and migrated, eventually forming a tube structure resembling capillaries. VEGF may cause endothelial cells to generate a large signaling cascade. Binding to VEGF receptor-2 initiates a tyrosine kinase signaling cascade, which stimulates the generation of factors that variously stimulate vascular permeability, proliferation / restoration, migration, and final differentiation into mature blood vessels. . Mechanistically, VEGF upregulates muscle contraction by increasing blood flow in the working area. An increase in blood flow also causes a significant increase in the production of mRNA within VEGF receptors 1 and 2. An increase in receptor production indicates that muscle contraction can cause upregulation of the signaling cascade for angiogenesis.

１つの側面において、本発明は、治療及び／又は予防を必要とする対象に化合物５の有効量を投与することを含む、異常な血管新生に関連する疾患の治療法及び／又は予防法を提供する。ある実施形態では、本発明の方法により、異常な血管新生に関連する疾患が治療及び／又は予防される。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、過剰な及び／又病的な血管新生に関連する。   In one aspect, the present invention provides a method for treating and / or preventing a disease associated with abnormal angiogenesis, comprising administering an effective amount of compound 5 to a subject in need of treatment and / or prophylaxis. Do. In one embodiment, the methods of the present invention treat and / or prevent a disorder associated with abnormal angiogenesis. In one embodiment, the disease to be treated and / or prevented by the methods of the present invention is associated with excessive and / or pathological angiogenesis.

他の側面において、本発明は、治療及び／又は予防を必要とする対象における増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療法及び／又は予防法を提供する。ある実施形態では、本発明の方法により、増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患が治療及び／又は予防される。ある実施形態では、疾患は増殖因子の過剰なシグナリングに関連する。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、ＶＥＧＦの異常なシグナリングに関連する。ある実施形態では、疾患はＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｆ、及び／又は胎盤増殖因子（ＰＧＦ）の過剰な及び／又は異常なシグナリングに関連する。ある実施形態では、本発明の方法により、ＶＥＧＦの異常なシグナリングに関連する疾患が治療及び／又は予防される。   In another aspect, the invention provides a method of treating and / or preventing a disease associated with abnormal signaling of growth factors in a subject in need of treatment and / or prophylaxis. In one embodiment, the methods of the present invention treat and / or prevent diseases associated with abnormal signaling of growth factors. In one embodiment, the disease is associated with excessive signaling of growth factors. In one embodiment, the disease treated and / or prevented by the methods of the present invention is associated with aberrant signaling of VEGF. In certain embodiments, the disease is associated with excessive and / or abnormal signaling of VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-F, and / or placental growth factor (PGF). In one embodiment, the methods of the present invention treat and / or prevent diseases associated with abnormal signaling of VEGF.

本明細書で使用する“増殖因子関連疾患”は、増殖因子が役割を果たすことが公知である任意の疾患である。従って、いくつかの実施形態では、本開示は、増殖因子が役割を果たすことが公知である疾患の治療に関する。このような疾患は、増殖性疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性疾患及び代謝性疾患を含む。   As used herein, "growth factor related disease" is any disease in which growth factors are known to play a role. Thus, in some embodiments, the present disclosure relates to the treatment of diseases in which growth factors are known to play a role. Such diseases include proliferative diseases, eye diseases, skin diseases, inflammatory diseases and metabolic diseases.

いくつかの実施形態では、本開示は生体試料を有効量の化合物５と接触させることを含む、疾患を治療する方法を提供する。ある実施形態では、生体試料は、細胞又は組織を含む。いくつかの実施形態では、方法は、細胞、組織又は対象における増殖因子シグナル伝達を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は眼組織である。ある実施形態では、方法はｉｎ ｖｉｔｒｏの方法である。ある実施形態では、方法はｉｎ ｖｉｖｏの方法である。阻害レベルは１００％である必要がないことは、当業者であれば理解されるだろう。阻害レベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％から約２５％の阻害、約２５％から約５０％の阻害、約５０％から約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害又は９０％よりも大きい阻害であり得る。   In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease comprising contacting a biological sample with an effective amount of compound 5. In one embodiment, the biological sample comprises cells or tissues. In some embodiments, the method comprises inhibiting growth factor signaling in a cell, a tissue or a subject. In some embodiments, the biological sample is ocular tissue. In one embodiment, the method is an in vitro method. In one embodiment, the method is an in vivo method. Those skilled in the art will appreciate that the level of inhibition need not be 100%. The level of inhibition is at least 10% inhibition, about 10% to about 25% inhibition, about 25% to about 50% inhibition, about 50% to about 75% inhibition, at least 50% inhibition, at least 75% The inhibition may be about 80% inhibition, about 90% inhibition or greater than 90% inhibition.

ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、増殖性疾患である。本明細書に記載されるすべての種類の増殖性疾患が本発明の方法により治療及び／又は予防されうる。ある実施形態では、本発明の方法によりその増殖性疾患が治療及び／又は予防される。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、癌である。本明細書に記載されるすべての種類の癌が本発明の方法により治療及び／又は予防されうる。ある実施形態では、癌は眼の癌である。ある実施形態では、眼の癌は、網膜芽腫、髄様上皮種、ブドウ膜メラノーマ、毛様体メラノーマ、又は原発性眼球内リンパ腫である。ある実施形態では、本発明の方法によりその癌が治療及び／又は予防される。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、良性新生物である。本明細書に記載される全ての種類の良性新生物が本発明の方法により治療及び／又は予防されうる。ある実施形態では、良性新生物は、眼の良性新生物である。ある実施形態では、良性新生物は、眼窩皮様嚢腫である。ある実施形態では、本発明の方法によりその良性新生物が治療及び／又は予防される。   In one embodiment, the disease to be treated and / or prevented by the methods of the present invention is a proliferative disease. All types of proliferative diseases described herein can be treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the proliferative disorder is treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the disease treated and / or prevented by the methods of the present invention is cancer. All types of cancer described herein can be treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the cancer is an eye cancer. In one embodiment, the cancer of the eye is retinoblastoma, medullary epithelial type, uveal melanoma, ciliary melanoma, or primary intraocular lymphoma. In one embodiment, the cancer is treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the disease to be treated and / or prevented by the methods of the present invention is a benign neoplasm. Benign neoplasms of all types described herein may be treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the benign neoplasm is a benign neoplasm of the eye. In one embodiment, the benign neoplasm is an orbital skin cyst. In one embodiment, the method of the present invention treats and / or prevents the benign neoplasm.

ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、炎症性疾患である。本明細書に記載されるすべての種類の炎症性疾患が本発明の方法により治療及び／又は予防されうる。ある実施形態では、炎症性疾患は、眼の炎症性疾患である。ある実施形態では、眼の炎症性疾患は手術後の炎症（術後炎症）である。ある実施形態では、本発明の方法によりその炎症性疾患が治療及び／又は予防される。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、自己免疫疾患である。本明細書に記載される全ての種類の自己免疫疾患が本発明の方法により治療及び／又は予防されうる。ある実施形態では、自己免疫疾患はリウマチ性関節炎である。ある実施形態では、本発明の方法によりその自己免疫疾患が治療及び／又は予防される。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、糖尿病である。ある実施形態では、当該疾患は１型糖尿病である。ある実施形態では、当該疾患は２型糖尿病である。ある実施形態では、当該疾患は妊娠性糖尿病である。ある実施形態では、本発明の方法によりそれらの糖尿病が治療及び／又は予防される。   In one embodiment, the disease to be treated and / or prevented by the method of the present invention is an inflammatory disease. All types of inflammatory diseases described herein can be treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the inflammatory disease is an inflammatory disease of the eye. In one embodiment, the inflammatory disease of the eye is inflammation after surgery (post-operative inflammation). In one embodiment, the inflammatory disease is treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the disease to be treated and / or prevented by the methods of the present invention is an autoimmune disease. All types of autoimmune diseases described herein may be treated and / or prevented by the methods of the present invention. In one embodiment, the autoimmune disease is rheumatoid arthritis. In one embodiment, the method of the invention treats and / or prevents the autoimmune disease. In one embodiment, the disease to be treated and / or prevented by the methods of the present invention is diabetes. In one embodiment, the disease is type 1 diabetes. In one embodiment, the disease is type 2 diabetes. In one embodiment, the disease is gestational diabetes. In one embodiment, the methods of the present invention treat and / or prevent those diabetes.

本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、眼疾患でありうる。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される眼疾患は、対象の前眼部又は眼の前部に発生する前眼部の疾患である。眼の前部には、角膜、虹彩、結膜、涙液膜、角膜上皮、前房、水晶体、毛様体、毛様体小帯、後眼房、網膜、黄斑、強膜、視神経、脈絡膜、及び硝子体腔が含まれる。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される前眼部の疾患は、アレルギー、術後炎症、ブドウ膜炎、感染症（例えばウイルス、細菌、又は菌による感染症）、無水晶体症、偽水晶体、乱視、眼瞼けいれん、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜浮腫、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、角膜移植手術、角膜潰瘍、ドライアイ（例えばドライアイ症候群）、眼瞼疾患、涙器疾患、涙管閉塞症、レーザーによる滲出、近視、老眼、翼状片、瞳孔異常、角膜血管新生、屈折異常、斜視、又は緑内障である。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される眼疾患は、眼の後部、又は後方に発生する後眼部の疾患である。眼の後部には、脈絡膜、強膜、硝子体液、硝子体腔、網膜、黄斑、視神経、並びに、後眼部又は後眼位置を血管新生又は刺激する血管及び神経が含まれる。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される後眼部の疾患は、眼球内メラノーマ、急性黄斑視神経網膜症、滲出性眼疾患、ベーチェット病、滲出性網膜症、黄斑浮腫、未熟児網膜症、網膜前膜異常、脈絡膜血管新生、ブドウ膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、ヒストプラスマ症、感染症（例えばウイルス、細菌、又は菌による感染症）、黄斑変性症（例えば急性黄斑変性症及び加齢黄斑変性症（非滲出性加齢黄斑変性症及び滲出性加齢黄斑変性症等のＡＭＤ））、浮腫（例えば嚢腫状黄斑浮腫（ＣＭＥ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）等の黄斑浮腫）、多巣性脈絡膜炎、眼の後部又は後部位置に影響する眼の外傷、眼の癌、網膜異常（例えば網膜中心静脈閉塞）、糖尿病性網膜症（例えば増殖性糖尿病性網膜症及び非増殖性糖尿病性網膜症）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜症、交感性眼炎、ボークト−コヤナギ−ハラダ（ＶＫＨ）症候群、ブドウ膜拡散、眼のレーザー治療を原因とする（の影響による）眼後部疾患、光力学治療を原因とする（の影響による）眼後部疾患、光凝固、照射網膜症、網膜上膜異常、網膜静脈分枝閉塞、虚血性前部視神経障害、非網膜症性糖尿病性網膜不全、網膜性色素変性症、網膜芽腫、又は緑内障である。ある実施形態では、本発明の方法により治療及び／又は予防される眼疾患は黄斑変性症である。ある実施形態では、眼疾患は加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である。ある実施形態では、眼疾患は緑内障である。ある実施形態では、眼疾患は糖尿病性網膜症である。ある実施形態では、眼疾患は網膜芽腫である。ある実施形態では、眼疾患は浮腫である。ある実施形態では、眼疾患は嚢腫状黄斑浮腫（ＣＭＥ）である。ある実施形態では、眼疾患は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。ある実施形態では、眼疾患は眼の炎症疾患である。ある実施形態では、眼疾患は術後炎症である。ある実施形態では、眼疾患はブドウ膜炎（例えば前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎）である。ある実施形態では、眼疾患は手術後の眼瞼炎である。ある実施形態では、眼疾患は全ブドウ膜炎である。ある実施形態では、眼疾患は強膜炎である。ある実施形態では、眼疾患はドライアイである。ある実施形態では、眼疾患はシェーグレン症候群である。ある実施形態では、眼疾患は眼の手術である。ある実施形態では、それらの眼疾患は本発明の方法により治療及び／又は予防される。   The disease to be treated and / or prevented by the method of the present invention may be an eye disease. In one embodiment, the ophthalmic disease treated and / or prevented by the methods of the present invention is a disease of the anterior segment of the subject or occurring in the front of the eye. The front of the eye, cornea, iris, conjunctiva, tear film, corneal epithelium, anterior chamber, lens, ciliary body, ciliary zonule, posterior chamber, retina, macula, sclera, optic nerve, choroid, And the vitreous cavity. In certain embodiments, the anterior segment disease treated and / or prevented by the methods of the present invention may include allergies, post-operative inflammation, uveitis, infections (eg, viral, bacterial, or fungal infections), no Lens disease, pseudophakic lens, astigmatism, eyelid spasm, cataract, conjunctival disease, conjunctivitis, corneal disease, corneal edema, blepharitis, meibomian gland disease, corneal transplant surgery, corneal ulcer, dry eye (eg dry eye syndrome), eyelid disease, Lacrimal disease, lacrimal obstruction, laser exudation, myopia, presbyopia, pterygium, pupillary abnormalities, corneal neovascularization, refractive error, strabismus, or glaucoma. In one embodiment, the ophthalmic disease to be treated and / or prevented by the methods of the present invention is a posterior ocular disease that occurs in the back or back of the eye. The posterior part of the eye includes choroid, sclera, vitreous humor, vitreous cavity, retina, macular, optic nerve, and blood vessels and nerves that neovascularize or stimulate the posterior or posterior eye position. In one embodiment, the posterior segment disease treated and / or prevented by the methods of the present invention includes intraocular melanoma, acute macular optic neuroretinopathy, wet eye disease, Behcet's disease, wet retinopathy, macular edema, Retinopathy of prematurity, preretinal membrane abnormality, choroidal neovascularization, uveitis, diabetic uveitis, histoplasmosis, infection (eg, infection with virus, bacteria, or fungus), macular degeneration (eg, acute macular degeneration) And age-related macular degeneration (AMD such as non-exudative age-related macular degeneration and exudative age-related macular degeneration), edema (eg cystic macular edema (CME) and diabetic macular edema (DME) etc. Macular edema), multifocal choroiditis, trauma to the eye affecting the posterior or posterior position of the eye, cancer of the eye, retinal abnormalities (eg central retinal vein occlusion), diabetic retinopathy (eg proliferative diabetic retinopathy and Nonproliferative Urinary Retinopathy), proliferative vitreoretinopathy (PVR), retinal artery occlusion, retinal detachment, uveitis retinopathy, sympathetic ophthalmia, Vokto-koyanagi-harada (VKH) syndrome, uveal spread Posterior disease caused by laser treatment of the eye (possibly due to), posterior eye disease caused by photodynamic therapy, due to (effect) photocoagulation, radiation retinopathy, epiretinal abnormalities, retinal vein branch occlusion Ischemic anterior optic neuropathy, non-retinal diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, retinoblastoma, or glaucoma. In one embodiment, the eye disease treated and / or prevented by the methods of the present invention is macular degeneration. In one embodiment, the eye disease is age-related macular degeneration (AMD). In one embodiment, the eye disease is glaucoma. In one embodiment, the eye disease is diabetic retinopathy. In one embodiment, the eye disease is retinoblastoma. In one embodiment, the eye disease is edema. In one embodiment, the eye disease is cystic macular edema (CME). In one embodiment, the eye disease is diabetic macular edema (DME). In one embodiment, the eye disease is an inflammatory disease of the eye. In one embodiment, the eye disease is post-operative inflammation. In one embodiment, the eye disease is uveitis (eg, anterior uveitis, middle uveitis, posterior uveitis). In one embodiment, the eye disease is post-operative blepharitis. In one embodiment, the eye disease is total uveitis. In one embodiment, the eye disease is scleritis. In one embodiment, the eye disease is dry eye. In one embodiment, the eye disease is Sjögren's syndrome. In one embodiment, the eye disease is eye surgery. In one embodiment, those eye diseases are treated and / or prevented by the methods of the present invention.

ある実施形態では、本明細書に記載の化合物、粒子、組成物及び／又は製剤は、即使用可能な常温保存可能な懸濁液として包装されている。点眼製剤は、従来の液体製剤（溶液又は懸濁液）である、（液体の標準滴下用量を分配する）点眼器ボトル中に、又は（典型的に防腐剤フリーの液滴で使用され一度で使い捨てられる）個別使用の点眼器中に包装することができる。これらの製剤はすぐに使用される状態であり、自己投与することができる。ある場合では、製剤を均質に確保するために使用前にボトルを振とうするべきだが、他の調製物を必要としなくともよい。これは簡単で最も便利な眼への送達方法であり得る。本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、従来の点眼製剤と同様の方法で包装することができる。   In certain embodiments, the compounds, particles, compositions and / or formulations described herein are packaged as a ready-to-use, cold-standable suspension. An eye drop formulation is a conventional liquid formulation (solution or suspension), (dispensing a standard drop volume of liquid) into an eye dropper bottle, or (typically used once with preservative free droplets) It can be packaged in a single use eye dropper. These formulations are ready to use and can be self-administered. In some cases, the bottle should be shaken prior to use to ensure homogeneity of the formulation, although other preparations may not be required. This may be the easiest and most convenient method of delivery to the eye. The compositions and / or formulations described herein can be packaged in the same manner as conventional eye drop formulations.

本発明の他の側面は、対象内又は細胞内の増殖因子（例えばＶＥＧＦ）のシグナリング経路の異常なシグナリングを阻害する方法に関する。ある実施形態では、増殖因子の異常なシグナリングは本発明に係る方法で阻害される。   Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting aberrant signaling of a growth factor (eg, VEGF) signaling pathway in a subject or in a cell. In one embodiment, aberrant signaling of growth factors is inhibited in the method according to the invention.

他の側面において、本発明は、阻害を必要とする対象内の異常な又は病理学的な血管新生を阻害する方法を提供する。ある実施形態では、異常な又は病理学的な血管新生は、本発明に係る方法で阻害される。   In another aspect, the invention provides a method of inhibiting abnormal or pathological angiogenesis in a subject in need thereof. In one embodiment, abnormal or pathological angiogenesis is inhibited by the method of the present invention.

ある実施形態では、本明細書でいう対象はヒトである。ある実施形態では、対象は動物である。動物は、どちらの性でもよく、どのような発達段階でも良い。ある実施形態では、対象は魚である。ある実施形態では、対象はほ乳類である。ある実施形態では、対象は犬、猫、牛、豚、馬、羊、山羊といった飼い慣らされた動物である。ある実施形態では、対象は犬や猫といった同伴動物である。ある実施形態では、対象は牛、豚、馬、羊、山羊といった家畜である。ある実施形態では、対象は動物園にいるような動物である。ある実施形態では、対象は齧歯類（例えばマウスやラット）、犬、豚、又はヒトではない霊長類といった研究用動物である。ある実施形態では、動物は遺伝子操作された動物である。ある実施形態では、動物は形質転換された動物である。   In one embodiment, a subject as referred to herein is a human. In one embodiment, the subject is an animal. The animals may be of either sex and at any developmental stage. In one embodiment, the subject is a fish. In one embodiment, the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a domesticated animal such as a dog, a cat, a cow, a pig, a horse, a sheep, a goat. In one embodiment, the subject is a companion animal such as a dog or a cat. In one embodiment, the subject is a domestic animal such as a cow, a pig, a horse, a sheep, a goat. In one embodiment, the subject is an animal as at a zoo. In one embodiment, the subject is a research animal such as a rodent (eg, mouse or rat), a dog, a pig, or a non-human primate. In one embodiment, the animal is a genetically engineered animal. In one embodiment, the animal is a transformed animal.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶形態は、癌を治療するために使用される。癌は、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、***の腺癌、***の乳頭癌、乳頭癌、***の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性の特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼性癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）、造血系癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）といった白血病）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、広範性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫及び原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫といったＢ細胞ＮＨＬ、並びに、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫といったＴ細胞ＮＨＬ）といったリンパ腫、上述の１又は複数の白血病／リンパ腫の組み合わせ、並びに、多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１又は２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌）、乳頭状腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに、外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）を含むが、これらに限定されることはない。   In some embodiments, the crystalline forms described herein are used to treat cancer. The cancer may be acoustic neuroma, adenocarcinoma, adrenal cancer, anal cancer, angiosarcoma (eg, lymphangiosarcoma, lymphatic endothelial sarcoma, hemangiosarcoma), appendix cancer, benign monoclonal immunoglobulinemia, biliary cancer (eg, Cholangiocarcinoma), bladder cancer, breast cancer (eg, adenocarcinoma of the breast, papillary carcinoma of the breast, papillary carcinoma, papillary carcinoma of the breast, medullary carcinoma of the breast), brain tumors (eg, meningioma, glioblastoma, glioma (eg, Astrocytoma, oligodendroglioma), medulloblastoma), bronchial cancer, carcinoid tumor, cervical cancer (eg, cervical adenocarcinoma), choriocarcinoma, chordoma, craniopharynoma, colorectal cancer ( For example, colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma), epithelial cancer, ependymoma, endothelial sarcoma (eg, Kaposi sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma), endometrial cancer (eg, uterine cancer, uterine sarcoma) Esophageal cancer (eg, esophageal adenocarcinoma, Barrett's adenocarcinoma), Ewing sarcoma, eye cancer (eg, eye) Melanoma, retinoblastoma), familial eosinophilia, gallbladder cancer, gastric cancer (eg, gastric adenocarcinoma), gastrointestinal stromal tumor (GIST), head and neck cancer (eg, head and neck squamous cell carcinoma, oral cavity) Cancer (eg, oral squamous cell carcinoma (OSCC)), laryngeal cancer (eg, laryngeal cancer, laryngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer), hematopoietic cancer (eg, acute lymphocytic leukemia (ALL) (eg, B) Cell ALL, T cell ALL), acute myeloid leukemia (AML) (eg, B cell AML, T cell AML), chronic myelogenous leukemia (CML) (eg, B cell CML, T cell CML) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (eg leukemia such as B cell CLL, T cell CLL), Hodgkin's lymphoma (HL) (eg B cell HL, T cell HL) and non-Hodgkin's lymphoma (NHL) (eg diffuse large cell phosphorus Tumor (DLCL) (eg, large large B cell lymphoma (DLBCL)), follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL), mantle cell lymphoma (MCL), marginal zone B Cell lymphoma (eg, mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, nodal marginal zone B cell lymphoma, perisplenic zone B cell lymphoma), primary mediastinal B cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, lymph plasma cell lymphoma (ie, , B-cell NHL, such as: Wardenstrom macroglobulinemia), hairy cell leukemia (HCL), immune large cell lymphoma, precursor B lymphoblastic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma, and precursor T lymphoblasts Lymphoma / leukemia, peripheral T cell lymphoma (PTCL) (eg, skin T cell lymphoma (CTCL) For example, mycosis fungosarcoma, Sezary syndrome), hemangio-immunoblastic T cell lymphoma, extranodal natural killer T cell lymphoma, enteropathic T cell lymphoma, subcutaneous lipitis-like T cell lymphoma and anaplastic large cell lymphoma Such as T-cell NHL), one or more leukemia / lymphoma combinations as described above, as well as multiple myeloma (MM), heavy chain disease (eg α chain disease, γ chain disease, μ chain disease), Hemangioblastoma, inflammatory myofibroblastic tumor, immune sphere amyloidosis, kidney cancer (eg, nephroblastoma (also called Wilms tumor), renal cell carcinoma), liver cancer (eg, hepatocellular carcinoma (HCC), malignant liver Cell cancer), lung cancer (eg, bronchial cancer, small cell lung cancer (SCLC), non-small cell lung cancer (NSCLC), lung adenocarcinoma), leiomyosarcoma (LMS), mastocytosis (eg, systemic mastocytosis) ), Myeloma Syndrome (MDS), mesothelioma, myeloproliferative disorder (MPD) (eg, polyarterialemia (PV), essential thrombocytopenia (ET), primary myelofibrosis (AMM) (aka myelofibrosis) (MF)), chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelogenous leukemia (CML), chronic neutrophilic leukemia (CNL), eosinophilia syndrome (HES), neuroblastoma, neurofibroma ( For example, neurofibromatosis (NF) type 1 or 2 (neuropathy), neuroendocrine cancer (eg, pancreatic gastrointestinal neuroendocrine tumor (GEP-NET), carcinoid tumor), osteosarcoma, ovarian cancer (eg, Cystic adenocarcinoma, ovarian ovarian cancer, ovarian adenocarcinoma), papillary adenocarcinoma, pancreatic cancer (eg, pancreatic adenocarcinoma, intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN), pancreatic islet cell tumor), penile cancer (eg, penile and Paget's disease of the scrotum, pineal tumor, primitive neuroectodermal tumor ( NT, prostate cancer (eg, prostate adenocarcinoma), rectal cancer, rhabdomyosarcoma, salivary adenocarcinoma, skin cancer (eg, squamous cell carcinoma (SCC), keratoacanthoma (KA), melanoma, basal cell carcinoma ( BCC)), small intestine cancer (eg appendiceal cancer), soft tissue sarcoma (eg malignant fibrous histiocytoma (MFH), liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma) , Sebaceous adenocarcinoma, sweat adenocarcinoma, synovial tumor, testicular cancer (eg, seminoma, testicular embryo carcinoma), thyroid carcinoma (eg, papillary thyroid carcinoma, papillary thyroid carcinoma (PTC), medullary thyroid carcinoma), urethra Cancers, vaginal cancer, and vulvar cancer (eg, Paget's disease of the vulva), including, but not limited to.

ある実施形態では、本明細書に記載の細胞はｉｎ ｖｉｖｏのものである。ある実施形態では、本明細書に記載の細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏのものである。ある実施形態では、本明細書に記載の細胞は試験管外のものである。   In one embodiment, the cells described herein are in vivo. In one embodiment, the cells described herein are in vitro. In certain embodiments, the cells described herein are in vitro.

ある実施形態では、本発明の方法は、有効量の本発明の化合物５、粒子又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある実施形態では、本発明の方法は、細胞を、有効量の本発明の化合物、粒子又は医薬組成物に接触させることを含む。   In one embodiment, the method of the present invention comprises administering an effective amount of Compound 5, particles or pharmaceutical composition of the present invention to a subject in need thereof. In one embodiment, the methods of the present invention comprise contacting cells with an effective amount of a compound, particles or pharmaceutical composition of the present invention.

ある実施形態では、本発明の方法はｉｎ ｖｉｖｏの方法である。ある実施形態では、本発明の方法はｉｎ ｖｉｔｒｏの方法である。ある実施形態では、本発明の方法は試験管外の方法である。   In one embodiment, the method of the invention is an in vivo method. In one embodiment, the method of the invention is an in vitro method. In one embodiment, the method of the present invention is an in vitro method.

他の側面では、本発明は、本明細書に記載の疾患の治療及び／又は予防を必要とする対象における使用のための、本発明の化合物５の結晶形態、粒子及び医薬組成物を提供する。   In another aspect, the invention provides crystalline forms, particles and pharmaceutical compositions of Compound 5 of the invention for use in a subject in need of treatment and / or prophylaxis of the diseases described herein. .

さらなる側面では、本発明は、異常な血管新生の阻害を必要とする対象における使用のための、本発明の化合物５の結晶形態、粒子及び医薬組成物を提供する。   In a further aspect, the present invention provides crystalline forms, particles and pharmaceutical compositions of Compound 5 of the present invention for use in a subject in need of abnormal angiogenesis inhibition.

さらなる側面では、本発明は、増殖因子の異常なシグナリングの阻害を必要とする対象又は細胞における使用のための、本発明の化合物５の結晶形態、粒子及び医薬組成物を提供する。   In a further aspect, the invention provides crystalline forms, particles and pharmaceutical compositions of compound 5 of the invention for use in a subject or cell in need of inhibition of aberrant signaling of growth factors.

本明細書に記載の本発明がより十分に理解され得るように、次の実施例について述べる。これらの実施例は例示目的のためのみのものであり、いかなる手法においても本発明を限定するように解釈されないことは理解されるべきである。   In order that the invention herein described may be more fully understood, the following examples are set forth. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the invention in any manner.

実施例１：化合物５の合成
化合物２：エチル４−（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ブタノエート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（化合物１、３．０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモブタノエート（４．５３ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５．９０ｇ、４２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を濃縮し、黄色固形物の粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチルが１０：１から２：１の勾配）によって精製し、黄色固形物の化合物２（３．７ｇ）を得た。 Example 1: Synthesis of Compound 5 Compound 2: Ethyl 4- (4-chloro-6-methoxyquinazoline-7-yloxy) butanoate
To a solution of 4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-ol (compound 1, 3.0 g, 14.25 mmol) and ethyl 4-bromobutanoate (4.53 g, 28.49 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) Potassium carbonate (5.90 g, 42.74 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 2). The combined organic phases are concentrated to give a crude product of a yellow solid. The crude product was purified by silica gel column (hexane: ethyl acetate gradient 10: 1 to 2: 1) to give compound 2 (3.7 g) as a yellow solid.

化合物３：エチル４−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ブタノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物２（５．０ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（３．５６ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１５．０５ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間にわたり５０℃で攪拌した。ＴＬＣでは出発物質は残っていないことを示していた。無機物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して褐色固形物を得た。固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカカラム（ヘキサン：酢酸エチルが５：１から１：２の勾配）によって精製し、紫色固形物の化合物３（５．９０ｇ）を得た。 Compound 3: Ethyl 4- (4- (4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxyquinazoline-7-yloxy) butanoate
A solution of compound 2 (5.0 g, 15.39 mmol) and 4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-ol (3.56 g, 21.55 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added to cesium carbonate (15. 05 g, 46.18 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. TLC showed no starting material left. The inorganic material was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give a brown solid. The solid was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and washed with water (100 mL × 2). The organic phase was concentrated and the residue was purified by silica column (hexane: ethyl acetate 5: 1 to 1: 2 gradient) to give a purple solid Compound 3 (5.90 g).

化合物４：４−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ブタン酸
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の化合物３（５．９０ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、５０．６０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸（１Ｎ、水溶液）で中和し、乾燥するまで濃縮して褐色固形物の粗製化合物４（８．０ｇ）を得た。粗製生成物を精製せずに次の工程で使用した。 Compound 4: 4- (4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxyquinazoline-7-yloxy) butanoic acid
Aqueous lithium hydroxide solution (1 N, 50.60 mL) was added dropwise to a solution of compound 3 (5.90 g, 10.12 mmol) in tetrahydrofuran (250 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid (1 N, aqueous solution) and concentrated to dryness to give crude Compound 4 (8.0 g) as a brown solid. The crude product was used in the next step without purification.

化合物５：４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の化合物４（９．８ｇ、粗製、塩化リチウムを含む）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．２２ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（４．３９ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９３ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．８３ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（８００ｍＬ）中に注いだ。形成された灰色固形物を濾過により回収した。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配は、ジクロロメタンから、ジクロロメタン：メタノールが１０：１まで）により精製し、オフホワイト色固形物の化合物５（５．２０ｇ）を得た。ｍ／ｚは、５３５．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）（ポジティブイオンモード）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）は、δ１．８３（４Ｈ，ｍ）；２．２７（２Ｈ，ｍ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．４６（２Ｈ，ｔ）；３．４１（２Ｈ，ｔ）；３．４２（２Ｈ，ｔ）；４．０５（３Ｈ，ｓ）；４．２７（２Ｈ，ｔ）；４．４６（４Ｈ，ｑ）；６．３４（１Ｈ，ｑ）；７．０（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｄ）；７．３４（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；８．６０（１Ｈ，ｓ）、であった。 Compound 5: 4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7) -Azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one
To a solution of compound 4 (9.8 g, crude, containing lithium chloride) in N, N-dimethylformamide (100 mL), hydroxybenzotriazole (6.22 g, 46.07 mmol), 2-oxa-7-azaspiro [ 3.5] Nonane hemioxalate (4.39 g, 34.56 mmol), N, N-diisopropylethylamine (8.93 g, 69.11 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (8.83 g, 46.07 mmol) was added sequentially. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then poured into water (800 mL). The gray solid formed was collected by filtration. The solid was purified by flash chromatography (gradient from dichloromethane to dichloromethane: methanol up to 10: 1) to give compound 5 (5.20 g) as an off-white solid. m / z was 535.3 (M + H, 100%) (positive ion mode). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.83 (4 H, m); 2. 27 (2 H, m); 2. 30 (3 H, s); 2. 46 (2 H, t); 41 (2 H, t); 3.42 (2 H, t); 4.05 (3 H, s); 4. 27 (2 H, t); 4. 46 (4 H, q); 6. 34 (1 H, q) ; 7.0 (1 H, dd); 7.10 (1 H, d); 7.34 (1 H, s); 7.63 (1 H, s); 8.17 (1 H, s); (1H, s).

実施例２：粘液浸透粒子（ＭＰＰ）としての化合物５の製剤化
化合物５を粘液浸透粒子（ＭＰＰ）として製剤化した。具体的には、実施例１の化合物５をＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１２７（Ｆ１２７）の存在下で粉砕して、１）Ｆ１２７が粒子サイズを数百ナノメートルまで小さくすることに役立つか否か、及び２）Ｆ１２７が粘液構成成分との粒子相互作用を最小化し、粘液接着を抑制するであろう粘液不活性コーティングで、生成ナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合的に）被覆するか否か、を判定した。 Example 2: Formulation of compound 5 as mucus penetrating particles (MPP) Compound 5 was formulated as mucus penetrating particles (MPP). Specifically, grinding compound 5 of Example 1 in the presence of PLURONIC F 127 (F 127) to 1) help F 127 reduce the particle size to a few hundred nanometers and 2) F 127 Whether to physically (non-covalently) coat the surface of the generated nanoparticles with a mucus-inactive coating that will minimize particle interactions with mucus components and inhibit mucus adhesion It was judged.

動的光散乱法により測定した粒子サイズが３００ｎｍ（ｚ−平均）未満になるまで、粗製薬剤粒子とＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１２７（Ｆ１２７）とを含む水性分散液を粉砕媒体と共に粉砕するという粉砕プロセスを用いた。この実施例では、懸濁液はＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水）を用いて緩衝化され、その結果得られた懸濁液は等張性であり且つ生理学的に適切なｐＨを有する。   A milling process was used in which an aqueous dispersion comprising crude drug particles and PLURONIC F127 (F127) was milled with milling media until the particle size measured by dynamic light scattering was less than 300 nm (z-average). In this example, the suspension is buffered with DPBS (Dulbecco's phosphate buffered saline), and the resulting suspension is isotonic and has a physiologically relevant pH. .

生成された粒子がムチンとの相互作用を減少させたか否か、その結果捕捉されることなく粘液内を移動できるか否かを判定するため、粒子をヒトの頸膣部粘液（ＣＶＭ）と共にインキュベートして、暗視野顕微鏡で観察した。２０μＬのＣＶＭに１μＬ以下のナノ粒子懸濁液を加えた。観察は、ＣＶＭサンプルの、最低限３カ所のランダムに選択された異なる領域で行った。既知の挙動を示す対照粒子を用いて、ＣＶＭサンプルが分析に適切であることを確認した。粘液中の移動性が観察され、従ってこのナノ粒子は効果的なＭＰＰであるとみなされた。   Incubate the particles with human cervicovaginal mucus (CVM) to determine if the generated particles have reduced their interaction with mucin and, as a result, can travel through mucus without being trapped And observed with a dark field microscope. To 20 μL of CVM was added 1 μL or less of the nanoparticle suspension. Observations were made of a minimum of 3 randomly selected different regions of the CVM sample. Control particles showing known behavior were used to confirm that CVM samples were suitable for analysis. Mobility in the mucus was observed, so this nanoparticle was considered to be an effective MPP.

実施例３：化合物５の結晶形態
化合物５の結晶形態を調製し、次いでＸＲＰＤで分析した。ＸＲＰＤでは、ＣｕのＸ線管（Ｃｕ／Ｋα＝１．５４０５９Å）、６サンプルチェンジャ及びＤ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ検出器を具備したＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００卓上型Ｘ線回折装置を使用してパターンを得た。 Example 3: Crystalline Form of Compound 5 A crystalline form of Compound 5 was prepared and then analyzed by XRPD. For XRPD, patterns were obtained using a Rigaku MiniFlex 600 bench-top X-ray diffractometer equipped with a Cu X-ray tube (Cu / Kα = 1.54059 Å), 6 sample changers and a D / teX Ultra detector.

全ての測定で、ゼロバックグラウンドＸＲＰＤサンプルホルダ（Ｒｉｇａｋｕ ９０６１６５ Ｆｌｕｓｈ、Ｓｉ５１０）を使用した。粉砕され均整化された（ｎｅａｔ）結晶形態を、種々の方法を使用してフラットゼロバックグラウンドＸＲＰＤサンプルホルダ上へ載置した。均整化された結晶形態Ｉ及び結晶形態ＩＩについては、固形成分のミリグラム量をフラットゼロバックグラウンドＸＲＰＤサンプルホルダ上へ薄く均一に載置した。粉砕された結晶形態ＩＩＩでは、５５０００ｒｐｍでの１５分間の遠心分離によりバルク製剤から粒子を単離して、次いでフラットゼロバックグラウンドＸＲＰＤサンプルホルダ上へ薄く均一に載置した。その後、視覚的に乾燥するまで通常最大３分間まで穏やかな空気流下でサンプルを乾燥させた。   A zero background XRPD sample holder (Rigaku 906165 Flush, Si510) was used for all measurements. The ground and neat crystal form was mounted on a flat zero background XRPD sample holder using various methods. For Aligned Crystalline Form I and Crystalline Form II, milligram quantities of the solid component were thinly and uniformly placed on a flat zero background XRPD sample holder. In the crushed crystalline form III, the particles were isolated from the bulk preparation by centrifugation at 55000 rpm for 15 minutes and then placed thin and uniform on a flat zero background XRPD sample holder. The samples were then dried under a gentle air flow, usually up to 3 minutes, until visually dry.

０．０２°ステップ幅及び５°／分スキャン速度で、３−４０°２θのＸＲＰＤパターンを得た。機器設計は、４０ｋＶ−１５ｍＡ Ｘ線発生装置、２．５°ソーラースリット、１０ｍｍＨＩＳ、０．６２５°発散スリット、Ｋβフィルタを備えた８ｍｍ散乱スリット及びオープン受光スリットを備えた。機器製造元により提供されるＰＤＸＬ分析ソフトウェアを用いて、回折パターンを検討及び分析した。   An XRPD pattern of 3-40 ° 2θ was obtained with a 0.02 ° step width and a 5 ° / min scan rate. The instrument design included a 40 kV-15 mA X-ray generator, 2.5 ° solar slit, 10 mm HIS, 0.625 ° divergence slit, 8 mm scattering slit with Kβ filter and an open receiving slit. Diffraction patterns were studied and analyzed using PDXL analysis software provided by the instrument manufacturer.

上記のサンプル調製手順を用いると、参照標準のシリコン粉末（ＮＩＳＴ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ ６４０ｄ）は２８．４４°２θでピークを生じた。   Using the sample preparation procedure described above, the reference standard silicon powder (NIST Standard Reference Material 640d) peaked at 28.44 ° 2θ.

均整化された結晶形態Ｉの特性解析
実施例１に記載した化合物５の合成で、結晶形態Ｉを生成させた。結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、そのＸＲＰＤパターンに含まれる反射を表１に列挙する。
Characterization of Matched Crystal Form I The synthesis of Compound 5 described in Example 1 produced Crystal Form I. The XRPD pattern of crystalline Form I is shown in FIG. 1 and the reflections contained in the XRPD pattern are listed in Table 1.

結晶形態Ｉは、約６．６２、８．２４、８．８８、１０．１４、１０．５６、１３．４６、１４．９３、１６．７１、２１．１８及び２２．１０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．３４、１０．７３、９．９５、８．７２、８．３７、６．５７、５．９３、５．３０、４．１９及び４．０２ÅでのピークのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。結晶形態Ｉは、約１５．３３、１７．７２、１８．３７、１８．６４、２３．１３、２３．６７、２６．５７及び２７．６５±０．２度２θ又は面間隔ｄで５．７８、５．００、４．８３、４．７６、３．８４、３．７６、３．３５及び３．２２±０．２ÅでのＸＲＰＤピークを更に有する。   Crystalline form I is about 6.62, 8.24, 8.88, 10.14, 10.56, 13.46, 14.93, 16.71, 21.18 and 22.10 ± 0.2 degrees. X at 13.34, 10.73, 9.95, 8.72, 8.37, 6.57, 5.93, 5.30, 4.19 and 4.02 Å at 2θ or d spacing It has a line powder diffraction (XRPD) pattern. Crystalline form I can be obtained at approximately 15.33, 17.72, 18.37, 18.64, 23.13, 23.67, 26.57 and 27.65 ± 0.2 degrees two theta or d spacing 5. It further has XRPD peaks at 78, 5.00, 4.83, 4.76, 3.84, 3.76, 3.35 and 3.22 ± 0.2 Å.

均整化された結晶形態ＩＩの調製及び特性解析
結晶形態Ｉの水性スラリーを攪拌することによって結晶形態ＩＩを調製した。具体的には、化合物５（１５０ｍｇ）を７×２ｍｍの攪拌棒を含む６ｍＬのシンチレーションバイアルに添加し、その後水（２ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で５００ｒｐｍにおいて一晩攪拌した。その後、遠心濾過により懸濁させた固形物を回収し、それを真空下で一晩乾燥させた。単離された固形物質のＸＲＰＤ分析では、結晶形態ＩＩの形成が示された。 Preparation and Characterization of Matched Crystalline Form II Crystalline Form II was prepared by stirring an aqueous slurry of Crystalline Form I. Specifically, Compound 5 (150 mg) was added to a 6 mL scintillation vial containing a 7 × 2 mm stir bar, followed by water (2 mL). The suspension was stirred at 500 rpm overnight at room temperature. The suspended solid was then collected by centrifugal filtration and dried overnight under vacuum. XRPD analysis of the isolated solid material indicated the formation of crystalline form II.

得られた化合物５の結晶形態ＩＩのＸＲＰＤ分析を行った。結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図２に示し、そのＸＲＰＤパターンに含まれる反射を表２に列挙する。
An XRPD analysis of the obtained crystalline form II of compound 5 was performed. The XRPD pattern of crystalline Form II is shown in FIG. 2 and the reflections contained in the XRPD pattern are listed in Table 2.

結晶形態ＩＩＩを含むＭＰＰの調製及び特性解析
実施例２に従って化合物５の結晶形態Ｉを湿式粉砕することにより、結晶形態ＩＩＩを含む粘液浸透粒子を調製した。簡潔に言うと、ＰＢＳ（０．００６７Ｍ ＰＯ４ ３−）中に５％の化合物５の結晶形態Ｉ及び５％のＦ１２７を含むｐＨ７．１のスラリーを、ガラスバイアル中の同嵩体積の１ｍｍセリア安定化酸化ジルコニウムビーズ（例えばビーズ０．５ｍＬ毎にスラリー０．５ｍＬ）に添加した。磁気攪拌棒を使用して約５００ｒｐｍでビーズを攪拌した。サンプルを３日間粉砕した。動的光散乱（ＤＬＳ）により測定される直径が約１８０ｎｍ（ｚ−平均）であるナノ粒子が生成された。粉砕工程の間、化合物５が結晶形態Ｉから結晶形態ＩＩＩへと変わったことがＸＲＰＤにより確認された。 Preparation and Characterization of MPP Containing Crystalline Form III A mucus-penetrating particle comprising Crystalline Form III was prepared by wet grinding crystalline form I of compound 5 according to Example 2. Briefly, a slurry of pH 7.1 with 5% of crystalline form I of compound 5 and 5% of F127 in PBS (0.0067 M PO 4 3− ), in the same volume of 1 mm ceria in a glass vial Added to stabilized zirconium oxide beads (e.g., 0.5 mL slurry per 0.5 mL bead). The beads were stirred at about 500 rpm using a magnetic stir bar. The sample was crushed for 3 days. Nanoparticles with a diameter of about 180 nm (z-average) measured by dynamic light scattering (DLS) were produced. It was confirmed by XRPD that Compound 5 changed from crystalline form I to crystalline form III during the grinding step.

得られた化合物５の結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤ分析を行った。結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを図３に示し、そのＸＲＰＤパターンに含まれる反射を表３に列挙する。
An XRPD analysis of the obtained crystalline form III of compound 5 was performed. The XRPD pattern of crystalline form III is shown in FIG. 3 and the reflections contained in the XRPD pattern are listed in Table 3.

均等物及び範囲
特許請求の範囲において、「１つの」、「その」、「前記」等（数詞がない場合を含む）は、そうではないことの特記がない限り、また文脈からそうではないことが明らかである場合を除き、１つあるいは２以上であることを意味する。１つのグループの１以上の要素の間に「又は」を含む特許請求の範囲又は明細書は、１つ、２つ以上又は全てのグループ要素が、所定の生成物又はプロセスに存在し、用いられ、又は他の関連性がある場合は、そうではないことの特記がない限り、また文脈からそうではないことが明らかである場合を除き、満たされていると判断される。本発明は、グループのただ１つの要素が、所定の生成物又はプロセスに存在し、用いられ、又は他の関連性がある実施形態を含む。本発明は、グループの２以上、又は全ての要素が、所定の生成物又はプロセスに存在し、用いられ、又は他の関連性がある実施形態を含む。 Equivalents and scope In the claims, "one", "the", "the" and the like (including the case where there are no numerical suffixes) are otherwise not from context unless otherwise indicated. Means one or more than two unless it is obvious. Claims or specifications that contain “or” between one or more elements of one group are such that one, more than one or all of the group elements are present and used in a given product or process If, or otherwise relevant, it is deemed to be satisfied unless otherwise specified and unless otherwise apparent from the context. The invention includes embodiments in which only one element of the group is present, used or otherwise relevant in a given product or process. The invention includes embodiments in which more than one, or all elements of a group are present in, used in, or otherwise relevant to a given product or process.

また本発明は、１以上の請求項から１以上の限定、要素、節、及び記述用語が他の請求項に導入された形式である全ての変形、組み合わせ、並べ替え、置換を含む。例えば、ある請求項の従属項は、その基礎請求項に従属する他のいずれかの請求項の中の１以上の限定を含むように変形できる。要素が列挙されている場合、例えばマーカッシュ群形式で記載されている場合、要素の各サブグループもまた開示されており、どの要素もその群から除くことができる。全般に、本発明又は本発明の側面が特定の要素及び／又は特徴を含むことを言及している場合は、本発明又は本発明の側面のある実施形態においては、そのような要素及び／又は特徴だけからなるか、実質的にそのような要素及び／又は特徴だけからなるということが理解されるべきである。簡略化のため、実施形態においては上記のような記載は特にしていない。「含む」、「有する」という記載は非限定的であり、追加の要素やステップを含んでもよいことに注意すべきである。範囲が規定されている場合、両端を含む。また、他の記載がない限り、また文脈及び当業者の知識から他の意味であることが明らかである場合を除き、範囲として記載された数値は、文脈で明確に規定しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１で本発明の他の実施形態で述べられた範囲内のどのような特定の数値又はサブレンジとしてもよい。   The invention also includes all variations, combinations, permutations, and permutations of one or more of the claims, one or more limitations, elements, clauses, and descriptive terms introduced in other claims. For example, the dependent claims of a claim can be modified to include one or more of the limitations of any other claim that is dependent on that basic claim. Where elements are listed, for example when described in the form of Markush groups, each sub-group of elements is also disclosed, and any element can be removed from the group. In general, where the invention or aspects of the invention refer to including specific elements and / or features, such elements and / or in certain embodiments of the invention or aspects of the invention It should be understood that it consists of features only or consists essentially of only such elements and / or features. For the sake of simplicity, the above description is not particularly described in the embodiment. It should be noted that the statements "including" and "having" are non-limiting and may include additional elements or steps. Where a range is specified, it includes both ends. Also, unless otherwise stated, and unless otherwise apparent from the context and knowledge of one of ordinary skill in the art, numerical values stated as ranges are at the lower end of the range, unless explicitly stated otherwise in the context. One tenth of the unit may be any particular numerical value or sub-range within the ranges stated in the other embodiments of the present invention.

本出願は種々の特許公報、出願公開公報、学術誌、及び他の出版物について言及しており、これらは全て引用により本明細書に組み込む。もしも組み込んだ文献と本明細書との間で齟齬がある場合は、明細書が優先する。さらに、本発明のいかなる実施形態も、先行技術の範囲内にあるものは特許請求の範囲から明示的に除くものである。なぜなら、そのような実施形態は当業者に公知のものであるから、明示的に除外するとの記載がなくとも除外されるものである。本発明のどの実施形態も、どのような理由かにかかわらず、先行技術の存在に関係するしないにかかわらず、特許請求の範囲から除外されうるものである。   This application refers to various patent publications, application publications, journals, and other publications, all of which are incorporated herein by reference. If there is a conflict between the incorporated document and the present specification, the specification will control. Furthermore, any embodiments of the present invention which are within the scope of the prior art are expressly excluded from the scope of the claims. Because such embodiments are known to those skilled in the art, they are excluded even if not explicitly stated. Any embodiment of the present invention, regardless of the reason, may be excluded from the claims, whether or not related to the presence of the prior art.

当業者は、本明細書に記載した詳細な実施形態の均等物を通常のルーチンワークを超えることなく認識し、把握することができるであろう。本明細書に記載した実施形態の範囲は、上述の明細書に限定する意図はなく、添付の特許請求の範囲に記載したものである。当業者は、本明細書のさまざまな変形や改良を、以下の特許請求の範囲に記載した本発明の真髄と範囲から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。   Those skilled in the art will recognize and be able to appreciate equivalents of the detailed embodiments described herein without exceeding normal routine work. The scope of the embodiments described herein is not intended to be limited to the above specification, but rather is as set forth in the appended claims. Those skilled in the art will appreciate that various changes and modifications herein can be made without departing from the spirit and scope of the invention as set forth in the claims below.

（付記）
（付記１）
結晶形態ＩＩの４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オン。 (Supplementary note)
(Supplementary Note 1)
4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-) of crystalline form II 7-Azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butane-l-one.

（付記２）
結晶形態が、約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩである、
ことを特徴とする４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オンの結晶形態。 (Supplementary Note 2)
The crystal forms are approximately 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± 0.2 degrees two-theta or 10.47, 8.36, 5.93 at d spacings. , Crystalline form II having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å,
4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa) characterized in that Crystalline form of -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-l-one.

（付記３）
前記ＸＲＰＤパターンは、約６．５９、１０．２１、１２．６７、１３．１５、１５．４７、１８．７６及び２３．１７±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．４１、８．６６、６．９８、６．７３、５．７２、４．７３及び３．８４±０．２Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記２に記載の結晶形態ＩＩ。 (Supplementary Note 3)
The XRPD pattern may be determined as approximately 6.59, 10.21, 12.67, 13.15, 15.47, 18.76 and 23.17 ± 0.2 degrees two-theta or 13.41, 8. With peaks at 66, 6.98, 6.73, 5.72, 4.73 and 3.84 ± 0.2 Å,
2. A crystalline form II according to appendix 2, characterized in that

（付記４）
前記ＸＲＰＤパターンは、約６．２４、１４．０８、１６．２４、２０．７１、２６．９８及び２８．５０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１４．１５、６．２８、５．４５、４．２９、３．３０及び３．１３±０．２Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記２又は３に記載の結晶形態ＩＩ。 (Supplementary Note 4)
The XRPD pattern may be determined as 14.15, 6.28, 5.25 at approximately 6.24, 14.08, 16.24, 20.71, 26.98 and 28.50 ± 0.2 degrees two theta or d-spacing. With peaks at 45, 4.29, 3.30 and 3.13 ± 0.2 Å,
2. Crystal form II according to appendix 2 or 3, characterized in that

（付記５）
図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する付記１に記載の結晶形態ＩＩ。 (Supplementary Note 5)
12. Crystalline form II according to appendix 1, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG.

（付記６）
結晶形態ＩＩＩの４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−ｌ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オン。 (Supplementary Note 6)
4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-lH-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -l- (2-oxa-) of crystalline Form III 7-Azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butane-l-one.

（付記７）
結晶形態が、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形態ＩＩＩである、
ことを特徴とする４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−ｌ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オンの結晶形態。 (Appendix 7)
The crystal forms are approximately 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two theta or d-spacings at 9.21, 8.46, 4.60. , Crystalline form III having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å,
4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-lH-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazoline-7-yl) oxy) -l- (2-oxa) characterized in that Crystalline form of -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-l-one.

（付記８）
前記ＸＲＰＤパターンは、約６．７６、１３．４５、１６．４５、１７．０８、１７．７２、２４．５７、２５．５６及び２６．７４±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．０７、６．５８、５．３８、５．１９、５．００、３．６２、３．４８及び３．３３±０．２Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記７に記載の結晶形態ＩＩＩ。 (Supplementary Note 8)
The XRPD pattern may be 13.6 at about 6.76, 13.45, 16.45, 17.08, 17.72, 24.57, 25.56 and 26.74 ± 0.2 degrees two-theta or a d-spacing d. Additionally having peaks at 07, 6.58, 5.38, 5.19, 5.00, 3.62, 3.48 and 3.33 ± 0.2 Å,
24. The crystalline form III according to appendix 7, characterized in that

（付記９）
前記ＸＲＰＤパターンは、約１２．２９、２０．２１、２１．０６、２７．１１及び３０．０７±０．２度２θ又は面間隔ｄで７．２０、４．３９、４．２１、３．２９及び２．９７±０．２Åでのピークを更に有する、
ことを特徴とする付記７又は８に記載の結晶形態ＩＩＩ。 (Appendix 9)
The XRPD pattern has a value of about 12.29, 20.21, 21.06, 27.11 and 30.07 ± 0.2 degrees 2θ, or an interplanar spacing d of 7.20, 4.39, 4.21, 3. With further peaks at 29 and 2.97 ± 0.2 Å,
24. The crystalline form III according to appendix 7 or 8, characterized by

（付記１０）
図３に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する付記６に記載の結晶形態ＩＩＩ。 (Supplementary Note 10)
6. Crystalline form III according to appendix 6, having a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG.

（付記１１）
ａ）水中で４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−ｌ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オンの懸濁液を撹拌することと、
ｂ）前記懸濁液から結晶形態ＩＩを単離することと、
を含む、ことを特徴とする付記１又は２に記載の結晶形態ＩＩを調製する方法。 (Supplementary Note 11)
a) 4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-lH-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -l- (2-oxa-) in water Stirring a suspension of 7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-l-one;
b) isolating crystalline form II from said suspension,
A method of preparing crystalline Form II according to Additional Notes 1 or 2 characterized in that

（付記１２）
前記結晶形態ＩＩは、約８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する付記１１に記載の方法。 (Supplementary Note 12)
Said crystalline form II is about 10.47, 8.36, 5 with about 8.44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± 0.2 degrees two theta or d spacing. The method according to paragraph 11, having an XRPD pattern with peaks at 93, 5.15, 4.18 and 3.96 ± 0.2 Å.

（付記１３）
前記ＸＲＰＤパターンは、約６．５９、１０．２１、１２．６７、１３．１５、１５．４７、１８．７６及び２３．１７±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．４１、８．６６、６．９８、６．７３、５．７２、４．７３及び３．８４±０．２Åでのピークを更に有する付記１１又は１２に記載の方法。 (Supplementary Note 13)
The XRPD pattern may be determined as approximately 6.59, 10.21, 12.67, 13.15, 15.47, 18.76 and 23.17 ± 0.2 degrees two-theta or 13.41, 8. The method according to appendage 11 or 12, further comprising peaks at 66, 6.98, 6.73, 5.72, 4.73 and 3.84 ± 0.2 Å.

（付記１４）
前記ＸＲＰＤパターンは、約６．２４、１４．０８、１６．２４、２０．７１、２６．９８及び２８．５０±０．２度２θ又は面間隔ｄで１４．１５、６．２８、５．４５、４．２９、３．３０及び３．１３±０．２Åでのピークを更に有する付記１１から１３のいずれか１つに記載の方法。 (Supplementary Note 14)
The XRPD pattern may be determined as 14.15, 6.28, 5.25 at approximately 6.24, 14.08, 16.24, 20.71, 26.98 and 28.50 ± 0.2 degrees two theta or d-spacing. 45. The method according to any one of Appendices 11 to 13, further comprising peaks at 4.29, 3.30 and 3.13 ± 0.2 Å.

（付記１５）
前記方法は、前記化合物の結晶形態ＩＩＩのナノ粒子を得るために、４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−ｌ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−ｌ−オンの結晶形態Ｉ及び非イオン性界面活性剤を含む水性スラリーをウエットミルすることを含む、
ことを特徴とする付記６又は７に記載の結晶形態ＩＩＩを調製する方法。 (Supplementary Note 15)
The method comprises the steps of: 4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-lH-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazoline- to obtain nanoparticles of crystalline Form III of the compound. Wet an aqueous slurry containing crystalline form I of 7-yl) oxy) -l- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-l-one and a nonionic surfactant Including milling,
A method of preparing crystalline Form III according to Appendices 6 or 7 characterized in that.

（付記１６）
前記結晶形態ＩＩＩは、約９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する付記１５に記載の方法。 (Supplementary Note 16)
Said crystalline form III may be at about 9.60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two-theta or 9.21, 8.46, 4 at a spacing d. The method according to clause 15, having an XRPD pattern with peaks at 60, 4.50, 4.07 and 3.80 ± 0.2 Å.

（付記１７）
前記ＸＲＰＤパターンは、約６．７６、１３．４５、１６．４５、１７．０８、１７．７２、２４．５７、２５．５６及び２６．７４±０．２度２θ又は面間隔ｄで１３．０７、６．５８、５．３８、５．１９、５．００、３．６２、３．４８及び３．３３±０．２Åでのピークを更に有する付記１５又は１６に記載の方法。 (Supplementary Note 17)
The XRPD pattern may be 13.6 at about 6.76, 13.45, 16.45, 17.08, 17.72, 24.57, 25.56 and 26.74 ± 0.2 degrees two-theta or a d-spacing d. The method according to appendix 15 or 16, further comprising peaks at 07, 6.58, 5.38, 5.19, 5.00, 3.62, 3.48 and 3.33 ± 0.2 Å.

（付記１８）
前記ＸＲＰＤパターンは、約１２．２９、２０．２１、２１．０６、２７．１１及び３０．０７±０．２度２θ又は面間隔ｄで７．２０、４．３９、４．２１、３．２９及び２．９７±０．２Åでのピークを更に有する付記１５から１７のいずれか１つに記載の方法。 (Appendix 18)
The XRPD pattern has a value of about 12.29, 20.21, 21.06, 27.11 and 30.07 ± 0.2 degrees 2θ, or an interplanar spacing d of 7.20, 4.39, 4.21, 3. The method according to any one of Appendices 15-17, further comprising peaks at 29 and 2.97 ± 0.2 Å.

（付記１９）
付記１から５のいずれか１つに記載の結晶形態を含む医薬組成物であって、
当該組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを更に含む医薬組成物。 (Appendix 19)
A pharmaceutical composition comprising a crystalline form according to any one of appendices 1-5,
The composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

（付記２０）
付記１から５のいずれか１つに記載の結晶形態を含むコア粒子であって、前記結晶形態は、当該コア粒子の少なくとも約８０ｗｔ％を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子を囲む１以上の表面改変剤を含むコーティングと、
を含む複数の被覆粒子、
を含む医薬組成物。 (Supplementary Note 20)
A core particle comprising a crystalline form according to any one of Appendices 1 to 5, wherein the crystalline form comprises at least about 80 wt% of the core particle, and
A coating comprising one or more surface modifiers surrounding the core particle;
Multiple coated particles, including
A pharmaceutical composition comprising

（付記２１）
前記１以上の表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を含むトリブロックコポリマーを含み、
前記疎水性ブロックは、少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約１５ｗｔ％を構成する、
ことを特徴とする付記２０に記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 21)
The one or more surface modifying agents include triblock copolymers comprising a hydrophilic block-hydrophobic block-hydrophilic block structure,
The hydrophobic block has a molecular weight of at least about 2 kDa, and the hydrophilic block comprises at least about 15 wt% of the triblock copolymer.
24. The pharmaceutical composition according to appendix 20, characterized in that

（付記２２）
前記医薬組成物は、局所投与に適している、
ことを特徴とする付記１９から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 22)
The pharmaceutical composition is suitable for topical administration
24. The pharmaceutical composition according to any one of appendices 19 to 21, characterized in that

（付記２３）
前記医薬組成物は、注射に適している、
ことを特徴とする付記１９から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 23)
The pharmaceutical composition is suitable for injection.
24. The pharmaceutical composition according to any one of appendices 19 to 21, characterized in that

（付記２４）
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、
ことを特徴とする付記１９から２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 24)
The pharmaceutical composition is suitable for delivery to the eye,
24. The pharmaceutical composition according to any one of appendices 19-23, characterized in that

（付記２５）
前記医薬組成物は、経口投与に適している、
ことを特徴とする付記１９から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Appendix 25)
The pharmaceutical composition is suitable for oral administration,
24. The pharmaceutical composition according to any one of appendices 19 to 21, characterized in that

（付記２６）
前記医薬組成物は、吸入に適している、
ことを特徴とする付記１９から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Appendix 26)
The pharmaceutical composition is suitable for inhalation.
24. The pharmaceutical composition according to any one of appendices 19 to 21, characterized in that

（付記２７）
付記６から１０のいずれか１つに記載の結晶形態を含む医薬組成物であって、
当該組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを更に含む医薬組成物。 (Appendix 27)
A pharmaceutical composition comprising a crystalline form according to any one of appendices 6 to 10, wherein
The composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

（付記２８）
付記６から１０のいずれか１つに記載の結晶形態を含むコア粒子であって、前記結晶形態は、当該コア粒子の少なくとも約８０ｗｔ％を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子を囲む１以上の表面改変剤を含むコーティングと、
を含む複数の被覆粒子、
を含む医薬組成物。 (Appendix 28)
APPENDIX 10. A core particle comprising a crystalline form according to any one of appendices 6 to 10, wherein the crystalline form comprises at least about 80 wt% of the core particle;
A coating comprising one or more surface modifiers surrounding the core particle;
Multiple coated particles, including
A pharmaceutical composition comprising

（付記２９）
前記１以上の表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を含むトリブロックコポリマーを含み、
前記疎水性ブロックは、少なくとも約２ＫＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約１５ｗｔ％を構成する、
ことを特徴とする付記２８に記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 29)
The one or more surface modifying agents include triblock copolymers comprising a hydrophilic block-hydrophobic block-hydrophilic block structure,
The hydrophobic block has a molecular weight of at least about 2 KDa, and the hydrophilic block comprises at least about 15 wt% of the triblock copolymer.
28. The pharmaceutical composition according to appendix 28, which is characterized in that

（付記３０）
前記医薬組成物は、局所投与に適している、
ことを特徴とする付記２７から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Supplementary note 30)
The pharmaceutical composition is suitable for topical administration
24. The pharmaceutical composition according to any one of Appendices 27-29, characterized in that

（付記３１）
前記医薬組成物は、注射に適している、
ことを特徴とする付記２７から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 31)
The pharmaceutical composition is suitable for injection.
24. The pharmaceutical composition according to any one of Appendices 27-29, characterized in that

（付記３２）
前記医薬組成物は、眼への送達に適している、
ことを特徴とする付記２７から３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Supplementary Note 32)
The pharmaceutical composition is suitable for delivery to the eye,
24. The pharmaceutical composition according to any one of Appendices 27-31, characterized in that

（付記３３）
前記医薬組成物は、経口投与に適している、
ことを特徴とする付記２７から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Appendix 33)
The pharmaceutical composition is suitable for oral administration,
24. The pharmaceutical composition according to any one of Appendices 27-29, characterized in that

（付記３４）
前記医薬組成物は、吸入に適している、
ことを特徴とする付記２７から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。 (Appendix 34)
The pharmaceutical composition is suitable for inhalation.
24. The pharmaceutical composition according to any one of Appendices 27-29, characterized in that

（付記３５）
治療上有効量の、付記１から５のいずれか１つに記載の結晶形態又は付記１９から２６のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療する方法。 (Appendix 35)
Include administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the crystalline form according to any one of appendixes 1 to 5 or the pharmaceutical composition according to any one of appendixes 19 to 26 , How to treat the disease.

（付記３６）
治療上有効量の、付記６から１０のいずれか１つに記載の結晶形態又は付記２７から３４のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患を治療する方法。 (Supplementary note 36)
Include administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the crystalline form according to any one of appendixes 6 to 10 or the pharmaceutical composition according to any one of appendixes 27 to 34 How to treat a disease.

（付記３７）
前記疾患は、増殖性疾患である、
ことを特徴とする付記３５又は３６に記載の方法。 (Appendix 37)
The disease is a proliferative disease.
Method according to appendix 35 or 36, characterized in that.

（付記３８）
前記疾患は、癌である、
ことを特徴とする付記３７に記載の方法。 (Appendix 38)
The disease is cancer,
40. The method according to appendix 37, characterized in that

（付記３９）
前記疾患は、眼疾患である、
ことを特徴とする付記３５又は３６に記載の方法。 (Appendix 39)
The disease is an eye disease,
Method according to appendix 35 or 36, characterized in that.

（付記４０）
前記眼疾患は、網膜症である、
ことを特徴とする付記３９に記載の方法。 (Appendix 40)
The eye disease is retinopathy.
40. The method according to appendix 39, characterized in that

（付記４１）
前記眼疾患は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、
ことを特徴とする付記３９に記載の方法。 (Appendix 41)
Said eye disease is age-related macular degeneration (AMD),
40. The method according to appendix 39, characterized in that

（付記４２）
前記眼疾患は、角膜血管新生である、
ことを特徴とする付記３９に記載の方法。 (Appendix 42)
The eye disease is corneal neovascularization.
40. The method according to appendix 39, characterized in that

（付記４３）
前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫である、
ことを特徴とする付記３９に記載の方法。 (Appendix 43)
The eye disease is diabetic macular edema.
40. The method according to appendix 39, characterized in that

（付記４４）
前記眼疾患は、網膜静脈閉塞症である、
ことを特徴とする付記３９に記載の方法。 (Appendix 44)
The eye disease is retinal vein occlusion.
40. The method according to appendix 39, characterized in that

（付記４５）
治療上有効量の、付記１から１０のいずれか１つに記載の結晶形態又は付記１９から３４のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与すること含む増殖因子のシグナリングを阻害する方法。 (Appendix 45)
Inhibiting growth factor signaling comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the crystalline form according to any one of appendixes 1 to 10 or the pharmaceutical composition according to any one of appendixes 19 to 34 Method.

（付記４６）
前記化合物又は前記組成物は、局所的に投与される、
ことを特徴とする付記３５から４５のいずれか１つに記載の方法。 (Appendix 46)
The compound or the composition is administered topically,
The method according to any one of appendices 35-45, characterized in that:

（付記４７）
前記化合物又は前記組成物は、注射によって投与される、
ことを特徴とする付記３５から４５のいずれか１つに記載の方法。 (Supplementary Note 47)
The compound or the composition is administered by injection.
The method according to any one of appendices 35-45, characterized in that:

（付記４８）
前記化合物又は前記組成物は、経口投与される、
ことを特徴とする付記３５から４５のいずれか１つに記載の方法。 (Appendix 48)
The compound or the composition is administered orally.
The method according to any one of appendices 35-45, characterized in that:

（付記４９）
前記化合物又は前記組成物は、眼に投与される、
ことを特徴とする付記３５から４５のいずれか１つに記載の方法。 (Supplementary Note 49)
Said compound or said composition is administered to the eye,
The method according to any one of appendices 35-45, characterized in that:

（付記５０）
前記化合物又は前記組成物は、吸入によって投与される、
ことを特徴とする付記３５から４５のいずれか１つに記載の方法。 (Appendix 50)
The compound or the composition is administered by inhalation.
The method according to any one of appendices 35-45, characterized in that:

（付記５１）
細胞を、有効量の、付記１から１０のいずれか１つに記載の結晶形態又は付記１９から３４のいずれか１つに記載の医薬組成物に接触させることを含む増殖因子のシグナリングを阻害する方法。 (Appendix 51)
Inhibiting the signaling of growth factors comprising contacting the cells with an effective amount of the crystalline form according to any one of appendixes 1 to 10 or the pharmaceutical composition according to any one of appendixes 19 to 34 Method.

（付記５２）
前記細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、
ことを特徴とする付記５１に記載の方法。 (Appendix 52)
Said cells are in vitro,
52. A method according to appendix 51, characterized in that

（付記５３）
付記１から１０のいずれか１つに記載の結晶形態又は付記１９から３４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含むキット。 (Appendix 53)
A kit comprising the crystalline form according to any one of appendixes 1 to 10 or the pharmaceutical composition according to any one of appendixes 19 to 34.

Claims (16)

８．４４、１０．５７、１４．９２、１７．２２、２１．２６及び２２．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで１０．４７、８．３６、５．９３、５．１５、４．１８及び３．９６±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの結晶形態ＩＩ。 8 . 44, 10.57, 14.92, 17.22, 21.26 and 22.42 ± 0.2 degrees two-theta or at an interplanar spacing d of 10.47, 8.36, 5.93, 5.15, 4. 4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18 and 3.96 ± 0.2 Å 6) Crystalline form II of 6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one . ９．６０、１０．４５、１９．３０、１９．７１、２１．８４及び２３．４２±０．２度２θ又は面間隔ｄで９．２１、８．４６、４．６０、４．５０、４．０７及び３．８０±０．２Åでのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの結晶形態ＩＩＩ。 9 . 60, 10.45, 19.30, 19.71, 21.84 and 23.42 ± 0.2 degrees two-theta or 9.21, 8.46, 4.60, 4.50, 4. 4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) having a powder X-ray diffraction (XRPD) pattern with peaks at 07 and 3.80 ± 0.2 Å Crystalline form III ) of 6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one . ａ）水中で４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの懸濁液を撹拌することと、
ｂ）前記懸濁液から結晶形態ＩＩを単離することと、
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形態ＩＩを調製する方法。 a) 4-((4-((4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazolin-7-yl) oxy) -1- (2-oxa-) in water Stirring a suspension of 7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one;
b) isolating crystalline form II from said suspension,
Methods of preparing crystalline Form II of claim 1 comprising, wherein the a. 結晶形態ＩＩＩの化合物のナノ粒子を得るために、４−（（４−（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ブタン−１−オンの結晶形態Ｉ及び非イオン性界面活性剤を含む水性スラリーをウエットミルすることを含み、前記結晶形態Ｉは、８．２４、１０．１４、１０．５６、２１．１８、２２．１０及び２２．６７±０．２度２θでのピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、
ことを特徴とする請求項２に記載の結晶形態ＩＩＩを調製する方法。 To obtain the nanoparticles of the compound of crystal form III, 4 - ((4 - ((4- fluoro-2-methyl -1H- indol-5-yl) oxy) -6-methoxyquinazoline 7-yl) Wet milling an aqueous slurry comprising crystalline form I of an oxy) -1- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) butan-1-one and a nonionic surfactant see containing said crystalline form I has an XRPD pattern with peaks at 8.24,10.14,10.56,21.18,22.10 and 22.67 ± 0.2 degrees 2 [Theta],
A method of preparing crystalline Form III according to claim 2 characterized in that. 請求項１又は２に記載の結晶形態を含む医薬組成物であって、
当該組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを更に含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the crystalline form according to claim 1 or 2 ,
The composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項１又は２に記載の結晶形態を含むコア粒子であって、前記結晶形態は、当該コア粒子の少なくとも８０ｗｔ％を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子を囲む１以上の表面改変剤を含むコーティングと、
を含む複数の被覆粒子、
を含む医薬組成物。 A core particle comprising a crystalline form according to claim 1 or 2, wherein the crystalline form is also less of the core particles constituting the 8 0 wt%, and the core particles,
A coating comprising one or more surface modifiers surrounding the core particle;
Multiple coated particles, including
A pharmaceutical composition comprising 前記１以上の表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を含むトリブロックコポリマーを含み、
前記疎水性ブロックは、少なくとも２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの少なくとも１５ｗｔ％を構成する、
ことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。 The one or more surface modifying agents include triblock copolymers comprising a hydrophilic block-hydrophobic block-hydrophilic block structure,
The hydrophobic block, least also have a molecular weight of 2 kDa, the hydrophilic block constituting the least 1 5 wt% also of the triblock copolymer,
The pharmaceutical composition according to claim 6 , characterized in that: 前記医薬組成物は、局所投与、注射、眼への送達、経口投与又は吸入に適している、
ことを特徴とする請求項５から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition is suitable for topical administration, injection, delivery to the eye, oral administration or inhalation.
The pharmaceutical composition according to any one of claims 5 to 7 , characterized in that. 治療上有効量の結晶形態を治療を必要とする対象に投与することにより疾患を治療することにおいて使用される、請求項１又は２に記載の結晶形態。 For use in treating a disease by administering a crystalline form status of a therapeutically effective amount to a subject in need of treatment, the crystalline form tie of claim 1 or 2. 前記疾患は、増殖性疾患又は眼疾患である、
ことを特徴とする請求項９に記載の結晶形態。 The disease is a proliferative disease or an eye disease.
Crystalline form status of claim 9, characterized in that. 前記増殖性疾患は、癌である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の結晶形態。 The proliferative disease is cancer,
Crystalline form status of claim 10, characterized in that. 前記眼疾患は、網膜症、加齢性黄斑変性、角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、又は網膜静脈閉塞症である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の結晶形態。 The eye disease is retinopathy, age-related macular degeneration, corneal neovascularization, diabetic macular edema, or retinal vein occlusion.
Crystalline form status of claim 10, characterized in that. 治療上有効量の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することにより疾患を治療することにおいて使用される、請求項５から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。9. The pharmaceutical composition according to any one of claims 5 to 8 for use in treating a disease by administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition to a subject in need thereof. 前記疾患は、増殖性疾患又は眼疾患である、The disease is a proliferative disease or an eye disease.
ことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 13, which is characterized in that 前記増殖性疾患は、癌である、The proliferative disease is cancer,
ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that. 前記眼疾患は、網膜症、加齢性黄斑変性、角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、又は網膜静脈閉塞症である、The eye disease is retinopathy, age-related macular degeneration, corneal neovascularization, diabetic macular edema, or retinal vein occlusion.
ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that.
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Cited By (1)

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GB201915447D0 (en) * 2019-10-24 2019-12-11 Johnson Matthey Plc Polymorphs of avapritinib and methods of preparing the polymorphs

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1167422C (en) * 1999-02-10 2004-09-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0307151A (en) * 2002-02-01 2004-12-07 Astrazeneca Ab Compound or a salt thereof, process for preparing it, pharmaceutical composition, use of the compound or salt thereof, method for producing an antiangiogenic and / or vascular permeability reducing effect in a warm-blooded animal such as a human , which requires a treatment of the said type, and processes for the preparation of 5-bromo-7-azaindole, and for the production of 5-methoxy-7-azaindole
CL2004000409A1 (en) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma COMPOUNDS DERIVED FROM 2- (REPLACED CILO) -1- (AMINO OR REPLACED OXI) -CHINAZOLINE, INHIBITORS OF IONIC SODIUM AND CALCIUM VOLTAGE DEPENDENTS; PHARMACEUTICAL COMPOSITION; AND USE OF THE COMPOUND IN THE TREATMENT OF ACUTE PAIN, CHRONIC, NEU
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1802608A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives for use against cancer
EP2958895B1 (en) * 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066584A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019038824A (en) * 2013-11-01 2019-03-14 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof

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