JP6418549B2 - 高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法に用いる抗癌剤 - Google Patents
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Description
癌の治療効果を高めるため、HIFUと抗癌剤療法との併用療法も行われている(非特許文献1)。
しかしながら、超音波の照射強度によっては、病巣部以外の組織の損傷(例えば、皮膚の熱傷)といった副作用が生じることがある。
また抗癌剤療法においても、用量によっては副作用が生じることがある。
そこで、副作用を抑制しつつ癌を治療できる新しい治療法の開発が望まれていた。
すなわち、本発明は、下記に関するものである。
1.320〜700W/cm2の照射強度での高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法において、0.5〜7.5mg/kg体重の用量でアントラサイクリンが癌患者に投与されるように用いられることを特徴とする、アントラサイクリンを含有する抗癌剤。
2.アントラサイクリンがミセル化ナノ粒子内に封入されている、前記1に記載の抗癌剤。
3.アントラサイクリンがエピルビシンである、前記1又は2に記載の抗癌剤。
4.癌患者がヒトである、前記1〜3のいずれかに記載の抗癌剤。
5.抗癌剤が、高密度焦点式超音波治療法の前後に癌患者へ投与される、前記1〜4のいずれかに記載の抗癌剤。
6.前記1に記載の抗癌剤と共に用いられる、320〜700W/cm2の照射強度で超音波を照射可能なHIFU治療装置であって、
超音波画像を表示可能なモニターと、
このモニターに表示されている超音波画像に基づいて超音波の照射を停止させる安全装置とを備える、HIFU治療装置。
7.正常運転時に、前記モニターには、当該モニター上に表示されているフォーカスポイントに向けて収束する超音波を示す超音波領域と、超音波領域の両側に隣接し、実質的に超音波が照射されていない無音波領域とが表示され、
前記安全装置は、前記無音波領域内に2000W/cm2以上の超音波が照射されたときに、前記超音波の照射を停止させる、前記6に記載のHIFU治療装置。
本発明の抗癌剤は有効成分としてアントラサイクリンを含有する。
アントラサイクリン(anthracycline)は、ストレプトマイセス属微生物(Streptomyces peucetius)に由来する抗腫瘍性抗生物質である。アントラサイクリンはアントラサイクリン系抗癌剤とも称される物質である。
アントラサイクリンは、DNA及びRNAの生合成阻害、DNAの転写及び複製の阻害や酸素ラジカル発生によるDNA損傷等により抗癌作用を発揮する。
一方、アントラサイクリンには、心毒性や嘔吐等の副作用があることも知られている。
本発明では、後述する用量で用いることにより、副作用を抑制しつつ、治療効果を発揮することができる。
アントラサイクリンは天然物であってもよく、合成物であってもよい。
アントラサイクリンは公知物質であり、市場において容易に入手することができるか、又は、調製可能である。
ミセル化ナノ粒子の平均直径は、好ましくは50nm〜200nm、より好ましくは80〜120nmである。平均直径が50〜200nmであると、アントラサイクリンを癌病巣へより局在化させることができる(腫瘍組織は正常組織よりも血管透過性が著しく亢進しているため(EPR効果)、前記直径のミセル化ナノ粒子は癌組織に蓄積しやすくなる)。
アントラサイクリンをミセル化ナノ粒子内へ封入する方法は公知であり、例えば、国際公開第WO2008/047948号や国際公開第WO2006/115293号に記載の方法を用いることができる。
ミセル化ナノ粒子内に封入したアントラサイクリンを用いる場合には、エマルジョン剤であることが好ましい。
製剤化は、製薬分野で公知の方法を用いて行うことができる。
本発明の抗癌剤は、高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法で使用する。
(1)高密度焦点式超音波治療法
高密度焦点式超音波治療法(HIFU)は、超音波を癌病巣へピンポイントに照射することにより高温(90℃程度)を発生させ癌病巣を破壊する公知の癌治療法である。
超音波を用いるHIFUでは、放射線療法で懸念される放射線被曝の恐れがない。また、超音波を癌病巣へピンポイントで照射するHIFUは、外科手術よりも組織侵襲が小さい。
一方、超音波の照射強度によっては、病巣部以外の組織における損傷(例えば、皮膚の熱傷)といった副作用が生じることがある。
本発明では、後述する照射強度で超音波照射を行うことにより、副作用を抑制しつつ治療効果を発揮することができる。
なお、320〜700W/cm2という照射強度は、HIFU単独で治療を行う場合に用いられている照射強度の約1/5〜約1/2である。そして、320〜700W/cm2という照射強度は、HIFU単独で治療を行った場合に、副作用は発生しないが、治療効果もほとんどないことが当該技術分野で認識されている照射強度である。
HIFUでは、超音波の照射強度を瞬間的に挙げるトリガー照射を行ってもよい。トリガー照射の条件、例えばトリガー強度、トリガー時間及びトリガーデューティ比等は、例えば、後述の実施例に記載される条件を用いることができる。
本発明の併用療法における抗癌剤治療は、前述の抗癌剤を用いて行われる。
抗癌剤療法における抗癌剤の投与は、アントラサイクリンの癌患者への用量(投与量)が0.5〜7.5mg/kg体重、好ましくは1.0〜5.0mg/kg体重、より好ましくは2.0〜4.0mg/kg体重となるように行われる。用量が0.5〜7.5mg/kg体重であると、副作用を抑制しつつ癌治療効果を得ることができる。
なお、0.5〜7.5mg/kg体重という用量は、抗癌剤療法単独で治療を行う場合に用いられている用量の約1/30〜1/6である。そして、0.5〜7.5mg/kg体重という用量は、抗癌剤療法単独で治療を行った場合に、副作用は発生しないが、治療効果も発揮しないことが当該技術分野で認識されている用量である。
投与経路は、治療対象となる癌の種類、癌病巣の位置や患者の状態等に応じて適宜設定することができる。
本発明の適応疾患は癌である。適応となる癌には、HIFU及びアントラサイクリンによる抗癌剤治療が適用可能なあらゆる癌が含まれる。具体例としては、直腸癌、膵臓癌、乳癌や肝臓癌等が挙げられる。これらの中でも、乳癌や膵臓癌に対して本発明を好適に適用することができる。
本発明の併用療法の対象となる患者は、癌に罹患しているあらゆる動物が含むが、好ましくは哺乳動物、特に好ましくはヒトである。
本実施例では、腫瘍皮下移植マウスモデルを用いて、腫瘍体積を指標に、高密度焦点式超音波治療法(HIFU)におけるエピルビシンの併用効果の検討を行った。
マウス直腸癌由来細胞株であるColon-26(分譲元:RIKEN Bio Resource Center。登録番号:RCB2657)を、6週齢の雄CD2F1/Crljマウス(日本チャールス・リバー株式会社)の腹側部皮下に移植した(細胞移植量: 1×106 cells/100 μL/animal)。
移植の15日後に、マウスを1群8匹の6群に群分けした。
各群に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)又はエピルビシンを内包したエピルビシンミセル化ナノ粒子(平均直径:91nm)をPBSで希釈した薬剤(エピルビシン含量:4.25 mg/mL))を単回静脈内投与(i.v.)した(用量:2.5mg/kg体重)。
続いて投与の約24時間後に腫瘍部への集束超音波照射を実施した(照射強度:0(照射なし)、270 W/cm2又は360 W/cm2)。腫瘍部への照射は複数回(13回)行った。1回の照射時間は30秒であった。複数回照射は照射終了直後に照射位置をずらし次の照射を行った(1回の照射における照射領域の直径は2.5mm)。照射条件の詳細は以下の通りである。
集束超音波照射条件1(照射強度270W/cm2)
周波数:1.09MHz
照射強度:270W/cm2
照射時間:30秒間/回
トリガー強度:2kW/cm2
トリガー時間:20msec/s
トリガーデューティ比:2%
集束超音波照射条件2(照射強度360W/cm2)
周波数:1.09MHz
照射強度:360W/cm2
照射時間:30秒間/回
トリガー強度:2kW/cm2
トリガー時間:20msec/s
トリガーデューティ比:2%
腫瘍体積の測定は、動物にイソフルラン麻酔を施した後、腫瘍の長径及び短径を電子ノギス(株式会社ミツトヨ、#CD67-S15PM)を用いて測定し、次の式を用いて腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)2×0.5
(1)腫瘍体積
物質投与開始日以降の各測定日の腫瘍体積について、各群の平均値と標準誤差を計算した。
有意差検定は、下記群間で、One-way ANOVA with Dunnett's post tests(多群間)或いはStudent's t-test(2群間)により実施した。検定にはGraphPad Prism 5を使用し、有意水準は5%(両側)とした。
第1群 vs 第2群
第1群 vs 第3、5群
第2群 vs 第4、6群
第3群 vs 第4群
第5群 vs 第6群
各測定日における各群の平均値及び標準誤差を表2に示す。表3に統計解析(検定)結果を示す。また、表2の結果を図4に示す。
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
観察期間を通じて腫瘍増殖がみられ、物質投与10日後(移植25日後)には投与開始時(移植15日後)して約4.6倍に増殖した。
第2群(エピルビシン投与あり、HIFUなし)
コントロール群(第1群)と比較して、腫瘍増殖の抑制は全くみられなかった。
第3群(エピルビシン投与なし、HIFUあり(照射強度:270W/cm 2 ))
コントロール群(第1群)と比較して、照射後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられたものの、有意差は示されなかった。
第4群(エピルビシン投与あり、HIFUあり(照射強度:270W/cm 2 ))
コントロール群(第1群)と比較すると、投与開始後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられた。しかしながら、第2群との間にも、また第3群との間にも有意差は認められなかった。
第5群(エピルビシン投与なし、HIFUあり(照射強度:360W/cm 2 ))
コントロール群(第1群)と比較して、照射後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられたものの、有意差は示されなかった。
第6群(エピルビシン投与あり、HIFUあり(照射強度:360W/cm 2 ))
コントロール群(第1群)と比較して、投与・照射後から腫瘍増殖の抑制がみられ、物質投与6日後(移植21日後)には腫瘍の退縮傾向もみられた。第2群との間にも、また第5群との間にも有意差が認められた。
マウスの体重を指標に、HIFUとエピルビシンの併用による副作用の検討を行った。
体重測定は、プリンター接続電子天秤(メトラートレド社、XP6002SDR)を用いて行った。物質投与日は投与前に測定した。
第6群(エピルビシン投与あり、HIFUあり(照射強度:360W/cm2))の平均体重の経時変化を以下に示す。
表4.第6群の平均体重(g)の経時変化
Claims (6)
- 320〜360W/cm2の照射強度での高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法において、0.5〜7.5mg/kg体重の用量でアントラサイクリンが癌患者に投与されるように用いられることを特徴とする、アントラサイクリンを含有する抗癌剤。
- アントラサイクリンがミセル化ナノ粒子内に封入されている、請求項1に記載の抗癌剤。
- アントラサイクリンがエピルビシン、ダウノルビシン又はドキソルビシンである、請求項1又は2に記載の抗癌剤。
- アントラサイクリンがエピルビシンである、請求項1〜3のいずれかに記載の抗癌剤。
- 癌患者がヒトである、請求項1〜4のいずれかに記載の抗癌剤。
- 抗癌剤が、高密度焦点式超音波治療法の前後に癌患者へ投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の抗癌剤。
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