JP6417339B2 - 金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物、その調製および使用 - Google Patents

金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物、その調製および使用 Download PDF

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Description

関連出願
[0001] 本出願は、U.S. Provisional Application Serial No. 61/774,964, 2013年3月8日出願、およびU.S. Provisional Application Serial No. 61/877,680, 2013年9月13日出願に基づく優先権を主張する。これらの出願それぞれを全体としてあらゆる目的で本明細書に援用する。
発明の分野
[0001] 本出願は、胃腸（ＧＩ）管および体外系における特定の到達可能な標的を吸着するのに有用な、金属イオン−機能性繊維成分錯体から調製した医薬組成物に関する。
[0002] 繊維の多い食事は健康に有益である。繊維は大便に嵩を加えて便秘を軽減する。それはカロリー含量を増大させることなく食物の体積を増大させる。繊維は消化に際して水を吸着してゲル様組成物を形成し、胃内容物排出および腸通過の速度を低下させ、炭水化物を酵素から遮蔽し、胃腸管によるグルコース吸収を遅延させる。繊維の摂取は総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを低下させることができる。
[0003] 総繊維は、食物繊維(Dietary Fiber)と機能性繊維(Functional Fiber)を合わせたものである。食物繊維は、植物に固有な無傷の非消化性炭水化物およびリグニンからなる。機能性繊維は、ヒトに有益な生理的作用をもつ単離された非消化性炭水化物からなる(Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids (Macronutrients), 2005, Chapter 7: Dietary, Functional and Total fiber. U.S. Department of Agriculture, National Agricultural Library and National Academy of Sciences, Institute of Medicine, Food and Nutrition Board)。
[0004] 食物繊維の組成は供給源に応じて大きく変動する(Cummings, What is fiber in “Fiber in human nutrition”, 1976, 1-23)。果物および野菜、たとえばリンゴ、柑橘類、ヒマワリ、サトウダイコンからの繊維はペクチンに富む；穀物、たとえばオートムギ、オオムギ、コムギからの繊維はβ−グルカンに富む；セルロースは大部分の食物において総繊維の三分の一以下であり、ただし豆科植物においてはセルロースは約半分であった；ゴム質は通常は種子に存在する(Marlett, J Am Diet Assoc. 1992, 92:175-86; Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids (Macronutrients), 2005, Chapter 7: Dietary, Functional and Total fiber. U.S. Department of Agriculture, National Agricultural Library and National Academy of Sciences, Institute of Medicine, Food and Nutrition Board)。米国農務省(U.S. Department of Agriculture)によれば、大部分の繊維成分、たとえばゴム質およびセルロースは、食物繊維または機能性繊維に分類でき、これはそれが食物中に自然状態で存在する（食物繊維）か、あるいは食物に添加される（機能性繊維）かによる。
[0005] 繊維の組成はおおまかに２つのカテゴリーに分類できる：（１）可溶性および（２）不溶性。可溶性繊維は水に溶解する。不溶性繊維は水に溶解しない。可溶性および不溶性食物繊維は両方とも、それらが単に水を吸収する（不溶性繊維）かあるいは水に溶解する（可溶性繊維）ことによる影響を受けるだけで、小腸から大腸へ通過する。セルロース、リグニン、キシランなどは不溶性繊維であり、これに対しデキストリン、グルカン、ゴム質、イヌリン、ラクツロース、ペクチン、デンプンなどは可溶性繊維である。
[0006] 公表された論文(Behall et al. 1989, Diabetes Care 12:357-364; Spencer et al. 1991, J Nutr 121:1976-1983; Greger JL, J Nutr. 1999, 129:1434S-5S; Coudray et al. J Nutr. 2003, 133:1-4; Raschka et al. Bone 2005, 37 (5):728-735; Scholz-Ahrens et al. J Nutr. 2007, 137 (11 Suppl):2513S-2523S)によれば、非消化性オリゴ糖は数種類の無機質（カルシウム、マグネシウム、ある場合にはリン）および微量元素（主に銅、鉄、亜鉛）の吸収を増大させることが示された。吸収の刺激は、無機質の要求が高い場合にはより顕著であった。繊維がこの作用を仲介する様式には、種々のメカニズム、たとえば短鎖脂肪酸により腸管腔が酸性化されて腸における無機質溶解度が増大すること、吸収表面が拡張すること、主に大腸におけるカルシウム結合タンパク質の発現が増大することなどが含まれる。
[0007] 一方、Shah et al. (Diabetes Care, 2009, 32:990-995)の研究は、繊維がカルシウムその他の無機質の取込みに有意の影響を及ぼさないことを示した。Reinholdらは、コムギおよびトウモロコシからの食物繊維は鉄の吸収を遮断する可能性があることを示した(The American Journal of Clinical Nutrition, 1981, 34:1384-1391)が、Cookらは鉄吸収の阻害は繊維の普遍的な特性ではないことを示した(Cook et al., Gastroenterology, 1983, 85:1354-1358)。
[0008] 異なる機能性繊維成分は異なる有益性を示すことが示された(Dietary Fibre: Components and functions, edited by Salovaara, Gates and Tenkanen, 2007)。たとえば、濃縮オートムギβ-グルカンおよびアラビアゴムはヒトにおいて血清コレステロールを低下させる(Queenan et al., Nutrition Journal 2007, 6:6; Ross et al., Am J Clin Nutr, 1983, 37: 368-75)。
[0009] 金属イオン、たとえば酢酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸ランタン、ならびに炭酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムは、慢性腎疾患（ＣＫＤ）における高リン酸血症の治療に長年用いられている(Daugirdas et al., Semin Dial, 2011, 24:41-49)。鉄イオンをベースとする化合物、たとえば多核オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）およびクエン酸鉄（ＩＩＩ）は、ＣＫＤにおける高リン酸血症の治療用として開発中である(Phan et al., J Pharmacol Exp Ther, 2013, 346:281-289; Iida et al. Am J Nephrol, 2013, 37:346-358)。これらの金属イオンは胃腸内のホスフェートを結合するが、体内へも吸収されてしばしば望ましくない全身性副作用を引き起こす。たとえば、カルシウムイオンをベースとするホスフェート結合剤は高カルシウム血症を増大させることが知られており、アルミニウムイオンはアルミニウム中毒を引き起こすことが知られている。
[0010] 多くの金属イオンが健康にとって重要であるが、大部分は正常より高い濃度で存在する場合には有毒でもある。機能性繊維成分および金属イオンを用いて療法用途および栄養用途のために好ましい特性をもつ新規組成物を作製することは価値があると思われる。全身曝露なしに（すなわち、非吸収性）胃腸内のホスフェートなど望ましくない要素を結合するそのような組成物は、実質的な有益性をもつであろう。
[0011] 金属イオン吸収は主に小腸で起きる。カルシウムおよび鉄の吸収について多数の研究が行なわれた。食事性鉄の吸収は変動性プロセスである。摂取量と比較した鉄の吸収量は、用いた鉄のタイプに依存し、ヘム鉄については一般に５％から３５％までの範囲である(Monson ER., J Am Dietet Assoc. 1988; 88:786-790)。非ヘム鉄の吸収は、植物性食物、たとえばコメ、トウモロコシ、クロマメ、ダイズおよびコムギ中の鉄については２％から２０％までの範囲である(Tapiero H, Gate L, Tew KD., Biomed Pharmacother. 2001; 55:324-332)。
[0012] 炭水化物／多糖類、たとえばデキストラン、デキストロース、マルトース、スクロースおよびフルクトースと鉄化合物との錯体の調製は、多数の特許および刊行物に開示されており、それらは一般に鉄の全身送達を増大させて鉄欠乏性貧血を治療するために用いられる胃腸管において吸収できる組成物に関係する。
[0013] これらの鉄−炭水化物は胃腸管における鉄吸収を著しく増大させ、鉄欠乏症および貧血を治療するのに有用であることが研究により示された(Hall and Ricketts, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1968, 20:662-664; Pabon et al., Arch Latinoam Nutr. 1986, 36:688-700)。
[0014] １９９４年、Spenglerら(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1994, 32:733)は、ＮａＯＨを触媒として用いてＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏをデキストランに連結させることによって不溶性の水酸化酸化鉄（ＩＩＩ）多孔質支持体を製造するための方法を記載している。WO 2009/078037には、貧血を治療するための鉄−スクロース錯体の製造方法が記載されている。U.S. Patent 7674780には、実質的に賦形剤を含まない鉄−スクロース錯体を製造するための、スクロースと共沈した鉄−スクロース錯体を得るための、また水溶液状の鉄−スクロース錯体を得るための方法が記載されている。
[0015] U.S. Publication 2008/0234226には、慢性炎症性腸疾患、特にクローン病および潰瘍性大腸炎を伴なう患者における鉄欠乏状態の経口治療に用いる医薬の調製のための、炭水化物またはその誘導体との鉄（ＩＩＩ）錯化合物の使用が述べられている。
[0016] U.S. Publication 2010/0035830には、鉄（ＩＩＩ）に加えて鉄（ＩＩ）を含有する鉄−炭水化物錯化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬、および鉄欠乏性貧血の治療のためのそれらの使用が記載されている。
[0017] U.S. Patent 5624668には、鉄欠乏症を治療するための、約２５０，０００〜３００，０００ダルトンの好ましい分子量範囲をもつ楕円形粒子を含むオキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）−デキストラン組成物が記載されている。
[0018] 繊維工業では布帛を染色するための顔料として酸化鉄の粒子を用いる。さらに、酸化鉄は合成繊維の伝導率を高める目的で布帛繊維に適用される。
[0019] 天然状態または化学的に改質されたバイオマスは、水質汚染物質および栄養素を捕獲するために使用できる。
[0020] 合成濾材またはバイオマスに吸着された鉄はホスフェートを水から除去できることが研究により示された(Unnithan et al., J. Appl. Polym. Sci. 2002, 84:2541-2553; Han et al., 6th Inter-Regional Conference on Environment-Water, “Land and Water Use Planning and Management”, Albacete, Spain, 2003, pp. 1-11)。鉄塩溶液による精製アスペンウッド(aspen wood)繊維の処理は（オルト）ホスフェートを被験溶液から除去する能力に限界を示したが、繊維をカルボキシメチルセルロースで前処理し、続いて塩化鉄（ＩＩ）処理すると、ホスフェート結合能が改善された(Eberhardt et al. Bioresource Technology 2006, 97:2371-2376)。
[0021] U.S. Patent 6022619には、織物基材に沈着させた酸化鉄のコーティングを含む織物複合材料を形成する方法、織物基材にコヒーレントコーティングが形成されるように発生状態(status nascendi)の酸化鉄（ＩＩＩ）を水溶液から析出させるための方法が記載されている。
[0022] U.S. Publication 2009/0181592には、金属阻害性成分(metal phobic component)および金属親和性成分(metal philic component)を含む多成分繊維が記載され、それらはそれから加工される布帛その他の製品に、帯電防止性、抗微生物および抗真菌効果、ならびに紫外線および／または電磁放射線遮蔽性のうち少なくとも１つを経済的な方法で付与するために使用できる。
[0023] U.S. Publication 2011/0086097には、デンプンおよび可溶性炭水化物をベースとする鉄含有−ホスフェート吸着剤を調製するための製造方法、特に薬理学的特性を示すと称される鉄（ＩＩＩ）ベースのホスフェート吸着剤を製造および単離するための方法が記載されている。
WO 2009/078037 U.S. Patent 7674780 U.S. Publication 2008/0234226 U.S. Publication 2010/0035830 U.S. Patent 5624668 U.S. Patent 6022619 U.S. Publication 2009/0181592 U.S. Publication 2011/0086097
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[0024] 本発明は、機能性繊維成分の有益な特性を保持し、同時に機能性繊維成分の性質を変化させて胃腸管および体外系の特定の到達可能な標的を吸着する組成物にする、新規組成物を提供する。特に、金属イオン化合物を機能性繊維成分（本明細書中では以後、繊維成分とも呼ぶ）に結合させて機能性繊維成分の性質を変化させ、またはさらなる有益性を付加する。
[0025] したがって、本発明は、金属イオン−機能性繊維成分錯体（本明細書中では以後、金属イオン−繊維成分錯体とも呼ぶ）、たとえば高い鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）含量をもつ鉄−機能性繊維成分錯体組成物、マグネシウム−機能性繊維成分錯体組成物、または亜鉛もしくはランタンなどの金属イオンとの錯体中の機能性繊維成分から調製される組成物を提供する。
[0026] 代表的な機能性繊維成分には、アミロペクチン、アラビノキシラン類、セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、キチン類、デキストリン類および難消化性(resistant)デキストリン類、アラビアゴム、グアーガム、イヌリン、ラクツロース、リグニン、ペクチン類、ベータ−グルカン類、デンプン、ワックス類およびキシランなどから選択される単一成分または２種類以上の成分の混合物が含まれる。
[0027] アラビアゴム(Gum Arabic)（アカシアゴム(acacia gum)、チャールグンド(chaar gund)、チャールグーンド(char goond)またはメスカ(meska)としても知られる）は、２種のアカシアの木；セネガリア・セネガル（アラビアゴムノキ）(Senegalia senegal)およびバチェリア・セヤル(Vachellia seyal)から採取された硬化した樹液から調製される天然ゴムである。アラビアゴムの基本構造単位は、ガラクトース（約４４％）、ラムノース（約１３％）、アラビノース（約２７％）、グルクロン酸および４−Ｏ−メチルグルクロン酸（約１６％）である(Al-Assaf et al. Gum Arabic, Royal Society of Chemistry, 2012; Kapoor et al. Carbohyd Res 1991, 221:289-293)。異なる種からのアラビアゴムが同じ糖類を多様な割合で含有する(Glicksman and Sand, Gum Arabic in “Industrial Gums” (L. Whistler, editor), Academic press, 1973)。このゴムの化学構造は広く研究され、主に高度に分岐した多糖類からなる多成分(multifractional)材料であることが明らかになった(Islam et al. Food Hydrocolloids 1997, 11:493-505)。アラビアゴムは水溶性が高く、これは高い分岐度および小さな流体力学的体積によるものである(Williams et al. Food Hydrocolloids 1990, 4:305-311)；それは３から９までの広範囲のｐＨにわたって安定である(D'Angelo LL. Gums and Stabilisers for the Food Industry, Royal Society of Chemistry, 2010)。
[0028] 有用な金属イオン化合物の例には下記の金属化合物のイオンが含まれるが、それらに限定されない：リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、アクチニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、モリブデン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミニウム、ビスマスなど。
[0029] 本発明に有用な金属イオン化合物には、化学の分野で一般に知られているように種々の酸化数のそれらの金属イオンが含まれる。たとえば、本発明に有用な鉄化合物には、下記の鉄（ＩＩ）および 鉄（ＩＩＩ）両方の塩類が含まれるが、それらに限定されない：酢酸鉄（ＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩ）、アスコルビン酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ）、炭酸鉄（ＩＩ）、含糖炭酸鉄（ＩＩ）(iron(II) carbonate saccharate)、ギ酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）アセチルアセトネート、リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、およびその組合わせ。他の例には鉄化合物のものと同様な種々の金属イオンの塩類が含まれるが、それらに限定されない。
[0030] 本出願による金属イオン−機能性繊維成分組成物は、少数核または多核の金属イオン組成物であり、それらにおいては金属原子が互いに酸素原子および／またはヒドロキシル基を介して相互作用し、かつ金属イオンが錯体中において機能性繊維成分と、および／または炭素、酸素、窒素および／または水素の架橋結合（bridge bonds）を介して相互作用している。ヒドロキシルの架橋は、金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）、金属イオン（ＩＩＩ）、またはＩＩＩより大きい酸化数をもつ金属イオンに対して同様に高い結合親和性をもつ。金属イオン−機能性繊維成分組成物は、錯体としてまたは水素の架橋結合を介して結合した、水を含有することもできる。
[0031] 本出願による金属イオン−機能性繊維成分組成物は、それらが金属イオンを含有することを特徴とする。
[0032] たとえば、本出願による鉄−機能性繊維成分組成物は、それらが鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）を含有することを特徴とする。これは、鉄のうちあるものは２＋の酸化状態、あるものは３＋の酸化状態で存在することを意味する。したがって、これらは金属イオンが数種類の酸化状態で存在するいわゆる“混合原子価”組成物である。
[0033] 組成物中の金属イオンの含量は、約２から約５０重量％までの範囲である。たとえば、金属イオンとして鉄イオンを含むある態様において、鉄の総含量のうち鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の含量は少なくとも２重量％である。たとえば、鉄の総含量のうち鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の含量は３〜５０重量％、または３〜２５重量％、または１０〜４０重量％、または１５〜３０重量％、または２０〜５０重量％、または約１０重量％、または約１５重量％、または約２０重量％、または約３０重量％、または約４０重量％、またはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲もしくは値であってもよい。
[0034] ある態様において、機能性繊維成分−対−金属イオン化合物の選択された重量比は約１：０．１から約１：１００までである。たとえば、約１：２、または約１：３、または約１：４、または約１：５、または約１：６、または約１：７、または約１：８、または約１：９、または他のいずれかの比もしくは値。組成物の機能性繊維成分の含量（重量）は、たとえば１０〜９８重量％、たとえば約１０〜８０重量％、約５０〜９０重量％、約６０〜９０重量％、約７０〜８５重量％、約３５〜６５重量％、約４０〜６０重量％、約４５〜５５重量％、または約２０重量％、または約３０重量％、または約４０重量％、または約５０重量％、またはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲もしくは値である。
[0035] 金属イオン−機能性繊維成分組成物の含水率は、乾燥状態に応じて最大で１０重量％であってもよい。具体的には、含水率は約２〜８重量％、約３〜７重量％、約２〜５重量％、または約５〜１０重量％、またはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲である。
[0036] ある態様において、金属イオン−機能性繊維成分組成物は、鉄イオン、たとえば鉄（ＩＩ）（第１鉄）（Ｆｅ２＋）および／または鉄（ＩＩＩ）（第２鉄）（Ｆｅ３＋）化合物、ならびに機能性繊維成分を、錯体またはその医薬的に許容できる塩類の状態で、生理的または医薬的に許容できるキャリヤー中に含む。これらの組成物は、その必要がある対象にインビボ、体外、エクスビボ、またはインビトロ投与することによって望ましくない作用物質を吸着するのに有用であり、作用物質には過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、および感染因子由来の毒素が含まれるが、これらに限定されない。
[0037] 錯体中に存在する金属イオンは被分析物に到達できる。１態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物は２〜５０重量％の金属イオンおよび５０〜９８重量％の１種類以上の機能性繊維成分を含む。
[0038] １態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物は１０〜５０重量％の金属イオンおよび５０〜９０重量％の１種類以上の機能性繊維成分を含む。
[0039] １態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物は１０〜４０重量％の金属イオンおよび６０〜９０重量％の１種類以上の機能性繊維成分を含む。
[0040] １態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物は１５〜３０重量％の金属イオンおよび７０〜８５重量％の１種類以上の機能性繊維成分を含む。
[0041] １態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体は１．１〜２．０ｇ／ｃｍ３の密度をもつ。他の態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体は１．５〜１．９０ｇ／ｃｍ３の密度をもつ。さらに他の態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体は＞１．１ｇ／ｃｍ３の密度をもつ。たとえば、鉄−機能性繊維成分錯体は、ルーズな粉末形態（図５）で１．３６ｇ／ｍＬの密度をもつ。ヘリウム比重計により、圧縮形態の鉄−アラビアゴム組成物の密度は＞１．９５ｇ／ｍＬであると測定される。
[0042] 金属イオン−機能性繊維成分錯体は、水またはエタノールまたはＤＭＳＯに可溶性ではなく；ｐＨを酸性条件に調整することによって可溶性にすることはできない。したがって、２未満のｐＨですらこの錯体は水不溶性のままである。
[0043] １態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物は、有効医薬成分を含む医薬、すなわち化合物または医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物として配合される。
[0044] 他の態様において、金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物は経口投与に適切である。
[0045] １態様において、少なくとも１０ｍｇの本明細書に記載する金属イオン−機能性繊維成分組成物を含む、哺乳動物に適切な医薬または成分栄養メディカルフード(elemental medical food)を提供する。医薬またはメディカルフードは、後記に詳述するように液剤、散剤、バー(bar)、カシェ剤(wafer)、適宜な液体中の懸濁液剤、または適切な乳剤の形態であってもよい。ある態様において、医薬またはメディカルフードはさらに、天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガムおよび／または甘味料からなる群から選択される１種類以上の追加成分（ただし、これらに限定されない）を含むことができる。
[0046] 他の態様において、正常範囲外の高い血中カルシウム、ホスフェート、カリウム、ナトリウムを伴なう異常な無機質ホメオスタシスに冒されている（suffering from）患者を処置するための方法であって、療法有効量の前記組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0047] さらに他の態様において、高脂血症に冒されている患者を処置するための方法であって、療法有効量の前記組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0048] 他の態様において、胃腸管における感染因子由来の毒素に冒されている患者を処置するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の前記組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0049] 他の態様において、グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、グリセロール、トリグリセリド、コレステロール、ＮＥＦＡおよびレプチンのレベルから選択される異常な代謝パラメーターに冒されている（suffering from）患者を処置するための方法であって、有効量の前記組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0050] ある観点において、前記組成物を少なくとも０．００５ｇ／ｋｇ／日、最大で約５０ｇ／ｋｇ／日の総投与量で医薬または成分栄養メディカルフードを患者に毎日投与する。
[0051] 他の観点において、少なくとも１０ｍｇの金属イオン−機能性繊維成分組成物を含む、哺乳動物に適切なフードサプリメントを提供する。このフードサプリメントは、後記に詳述するように液剤、散剤、バー、カシェ剤、適宜な液体中の懸濁液剤、または適切な乳剤の形態であってもよい。ある態様において、フードサプリメントはさらに天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガムおよび／または甘味料を含む群から選択される１種類以上の追加成分（ただし、これらに限定されない）を含むことができる。
[0052] 他の態様において、正常範囲外の高い血中カルシウム、ホスフェート、カリウム、ナトリウムを伴なう異常な無機質ホメオスタシスから患者を治療し、または予防するための、また骨の健康を維持するための方法であって、療法有効量のフードサプリメントを投与することを含む方法を提供する。
[0053] さらに他の態様において、骨の健康を維持するための方法であって、対象に有効量のフードサプリメントを投与することを含む方法を提供する。
[0054] 他の態様において、正常な脂質プロフィールおよび心血管の健康を維持するための方法であって、有効量のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法を提供する。
[0055] この開示は、正常体重を維持するための方法であって、有効量のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法を提供する。
[0056] さらなる態様において、グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、グリセロール、トリグリセリド、コレステロール、ＮＥＦＡおよびレプチンのレベルなどの正常な代謝パラメーターを維持するための方法であって、有効量のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法を提供する。
[0057] 特定の態様において、フードサプリメントを少なくとも０．２ｇ／日、最大で１５００ｇ／日のフードサプリメントの量で対象に毎日投与する。
[0058] 他の態様において、開示する組成物を調製するための方法を提供する。一般に１態様において、金属イオン塩または金属イオン塩混合物と、機能性繊維成分または機能性繊維成分混合物を、約１．０から約６．０まで（たとえば、約１から約４まで、または約１から約３まで）の範囲のｐＨの酸性条件下で混和する。この混合物にアルカリ性塩を添加する。得られた溶液を、いずれか適切な方法によって過剰の細片、塩類、不純物などから精製して、約２％〜約５０％の金属元素イオン濃度をもつ金属イオン−機能性繊維成分錯体を調製する。
[0059] 他の態様において、機能性繊維成分−対−金属イオン化合物の選択した重量比は約１：０．１から約１：１００までである。たとえば、約１：０．２、または約１：１、または約１：５、または約１：１０、または約１：２０、または約１：５０、または約１：８０、または約１：１００、またはこれらの範囲内の他のいずれかの比もしくは値。
[0060] 他の態様において、約１〜約３の範囲のｐＨを達成するために用いる酸は、下記の群から選択される：ハロゲン化水素およびそれらの水溶液、たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、ハロゲンオキソ酸、たとえば次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに臭素およびヨウ素についての対応する化合物、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）、フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）、クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）。他の酸が本発明において考慮され、それらは当業者が容易に同定できる。
[0061] 機能性繊維成分（単数または複数）および金属イオン化合物を酸性条件下で混合した後、場合によりアルカリ性塩類を機能性繊維成分／金属イオン混合物に添加して、ｐＨを１〜６の範囲になるように調整することができる。ある観点において、アルカリ性塩を機能性繊維成分／金属イオン混合物に添加して、溶液のｐＨを約３より高く、約１２を超えない範囲にする。アルカリ炭酸塩およびアルカリ金属水酸化物が本発明に有用な具体的なアルカリ性物質または塩基であるが、他のものも考慮される。塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３を含む群から選択できるが、これらに限定されない。塩基は、金属イオン−機能性繊維成分混合物の総重量のうち、混合物のｐＨを目的範囲に変更するのに十分ないずれかの重量％を構成することができる。
[0062] 反応混合物の温度は、約２０℃から約１００℃までの範囲、たとえば約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、または約１００℃である。時間は、約３０分から約４８時間までの範囲、たとえば約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、または約４８時間である。
すなわち、本出願は以下の発明の開示を包含する。
［１］１種類以上の繊維成分に錯化した酸化数Ｚの金属Ｍ（Ｍ（Ｚ））（Ｚは１〜８（Ｉ〜ＶＩＩＩ）から選択される整数である）もしくはその混合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物。
［２］金属イオン（Ｍ（Ｚ））が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、アクチニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、モリブデン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミニウム、ビスマスおよびその混合物からなる群から選択される、［１］に記載の組成物。
［３］金属イオンが、鉄、マグネシウム、ナトリウム、亜鉛、クロムおよびバナジウムならびにその混合物からなる群から選択される、［１］に記載の組成物。
［４］金属イオンの酸化数が＋１、＋２および＋３またはその混合物からなる群から選択される、［１］〜［３］に記載の組成物。
［５］金属イオンが、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）またはその混合物からなる群から選択される、［１］に記載の組成物。
［６］１種類以上の繊維成分に錯化したＦｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）あるいはその医薬的に許容できる塩（単数または複数）を含み、その際、Ｆｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）は共に１種類以上の繊維成分に緊密に結合しており、インビトロまたはインビボで胃液に曝露された際に放出される鉄が最小限である組成物。
［７］組成物が水不溶性である、［１］〜［６］に記載の組成物。
［８］組成物が、ルーズな粉末形態の場合に＞１．１ｇ／ｍｌの密度、圧縮された乾燥形態の場合に＞１．５ｇ／ｍＬの密度を有する、［６］に記載の組成物。
［９］繊維成分が、アミロペクチン、アラビノキシラン類、カルボキシメチルセルロース、セルロース、デキストラン、デキストリン類、キチン類、イヌリン、アラビアゴム、グアーガム、リグニン、ペクチン類、ラクツロース、ベータ−グルカン類、デンプン、ワックス類およびキシランまたはその混合物からなる群から選択される可溶性および／または不溶性の食物繊維成分を含む天然ポリマーから選択される、［１］〜［８］に記載の組成物。
［１０］機能性繊維成分が水溶性アラビアゴムである、［９］に記載の組成物。
［１１］Ｆｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）が、酢酸鉄（ＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩ）、アスコルビン酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ）、炭酸鉄（ＩＩ）、含糖炭酸鉄（ＩＩ）、ギ酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）アセチルアセトネート、リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、およびその組合わせからなる群から選択される塩の形態である、［５］または［６］に記載の組成物。
［１２］金属イオン−繊維錯体が、少なくとも２重量％の１種類以上の金属イオンおよび少なくとも１０重量％の１種類以上の繊維成分を含む、［１］〜［１１］に記載の組成物。
［１３］錯体が、２〜５０重量％の金属イオンおよび５０〜９８重量％の繊維成分を含む、［１２］に記載の組成物。
［１４］錯体が、１０〜５０重量％の金属イオンおよび５０〜９０重量％の繊維成分を含む、［１２］に記載の組成物。
［１５］錯体が、１０〜４０重量％の金属イオンおよび６０〜９０重量％の繊維成分を含む、［１２］に記載の組成物。
［１６］錯体が、１５〜３０重量％の金属イオンおよび７０〜８５重量％の繊維成分を含む、［１２］に記載の組成物。
［１７］錯体が少数核または多核の金属イオン錯体である、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［１８］錯体が結晶質、非晶質であり、あるいは１０％から９０％までの範囲の非晶質および１０％から９０％までの範囲の結晶質の、非晶質領域と結晶質領域の両方のマイクロドメインを含む、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［１９］金属イオン−機能性繊維成分錯体が、無機質、イオン、毒素、代謝産物を約１〜約１０のｐＨ範囲内で結合することができる、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［２０］金属イオン−機能性繊維成分錯体が、胃腸管内の過剰のホスフェートおよび毒素を結合することができる、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［２１］金属イオン−繊維錯体がｐＨ１〜１２で安定であり、かつｐＨ範囲１〜１２で有効性を維持する、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［２２］下記の工程を含む方法により調製される金属イオン−繊維錯体：（ａ）１種類以上の繊維成分および金属イオン化合物または金属イオン化合物混合物をｐＨ＜７で混合する；（ｂ）工程（ａ）の反応混合物の温度を周囲温度と１００℃の間に維持する；（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物を＜４０℃になるように冷却する；（ｄ）沈殿が形成されるまで塩基を用いてｐＨを調整する；（ｅ）ｐＨが中性になるまで洗浄する；そして（ｆ）形成された金属イオン−機能性繊維成分錯体を単離する；その際、金属イオン含量は２から５０重量％の量である。
［２３］工程（ａ）のｐＨが約１〜約４である、［２２］に記載の方法。
［２４］反応混合物が工程（ｂ）に際して場合により加圧される、［２２］に記載の方法。
［２５］下記のものからなる群から選択される酸の添加によりｐＨ＜７にする、［２２］に記載の方法：ハロゲン化水素、たとえば塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、ハロゲンオキソ酸、たとえば次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ ２ ）、塩素酸（ＨＣｌＯ ３ ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ ４ ）、ならびに臭素およびヨウ素についての対応する酸、硫酸（Ｈ ２ ＳＯ ４ ）、フルオロ硫酸（ＨＳＯ ３ Ｆ）、硝酸（ＨＮＯ ３ ）、リン酸（Ｈ ３ ＰＯ ４ ）、フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ ６ ）、フルオロホウ酸（ＨＢＦ ４ ）、ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ ６ ）、クロム酸（Ｈ ２ ＣｒＯ ４ ）、ならびにホウ酸（Ｈ ３ ＢＯ ３ ）。
［２６］工程（ｄ）が、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ ３ 、Ｎａ ２ ＣＯ ３ 、Ｃａ（ＯＨ） ２ 、Ｍｇ（ＯＨ） ２ 、Ｌｉ ２ ＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、ＣａＣＯ ３ 、およびＭｇＣＯ ３ から選択される塩基の添加を含む、［２２］に記載の方法。
［２７］組成物が有効医薬成分である、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［２８］（ｉ）［１］〜［１６］に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩および（ｉｉ）医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
［２９］組成物が栄養サプリメント、飲料、スナックバーまたはシリアルとして配合された、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［３０］組成物が医薬またはメディカルフードとして配合された、［１］〜［１６］、［２７］および［２８］に記載の組成物。
［３１］組成物が経口投与に適切である、［２７］〜［３０］に記載の組成物。
［３２］組成物が、（ａ）液剤；（ｂ）カプセル剤、サッシェ剤、錠剤、トローチ剤、カシェ剤および散剤；（ｃ）適宜な液体中の懸濁液剤；ならびに（ｄ）適切な乳剤からなる群から選択される、［２７］〜［３０］に記載の組成物。
［３３］組成物が過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、および感染因子由来の毒素のうち１種類以上を吸着するために使用される、［２７］〜［３０］に記載の組成物。
［３４］高リン酸血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、高脂血症、感染因子由来の毒素に冒されている対象を処置する方法であって、対象に有効量の［１］〜［１６］に記載の組成物を投与することを含む方法。
［３５］有効量が約０．００５ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日である、［３４］に記載の方法。
［３６］体液および塩が過負荷状態である対象を処置する方法であって、対象に有効量の［１］〜［１６］に記載の組成物を投与することを含む方法。
［３７］有効量が約０．００５ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日である、［３６］に記載の方法。
［３８］その必要がある対象に体外、エクスビボ、またはインビトロ投与により使用するために配合された、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［３９］体外系に埋め込まれた、［１］〜［１６］に記載の組成物。
［４０］過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、または毒素を吸着するための方法であって、その必要がある患者に有効量の［１］〜［１６］に記載の組成物を投与することを含む方法。
［４１］少なくとも１０ｍｇの［１］〜［１６］に記載の組成物を生理的キャリヤー中に含む、医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
［４２］液剤、ピル、錠剤、散剤、バー、カシェ剤、適宜な液体中の懸濁液剤、または適切な乳剤として配合された、［４１］に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
［４３］さらに、天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガム、および甘味料からなる群から選択される１種類以上の成分を含む、［４１］に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
［４４］正常範囲外の高い血中カルシウム、ホスフェート、カリウム、ナトリウムを伴なう異常な無機質ホメオスタシスに冒されている患者を処置するための方法であって、療法有効量の［４１］に記載の医薬組成物またはメディカルフードを投与することを含む方法。
［４５］高脂血症に冒されている患者を処置するための方法であって、療法有効量の［４１］に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む方法。
［４６］胃腸管における感染因子由来の毒素に冒されている患者を処置するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の［４１］に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む方法。
［４７］グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、グリセロール、トリグリセリド、コレステロール、ＮＥＦＡおよびレプチンのレベルから選択される異常な代謝パラメーターに冒されている患者を処置するための方法であって、有効量の［４１］に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む方法。
［４８］少なくとも０．００５ｇ／ｋｇ／日、最大で約５０ｇ／ｋｇ／日の総投与量の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを患者に毎日投与することを含む、［４４］〜［４７］に記載の方法。
［４９］少なくとも１０ｍｇの、［１］〜［１６］に記載の金属イオン−機能性繊維成分組成物を含む、哺乳動物に適切なフードサプリメント。
［５０］液剤、散剤、バー、カシェ剤、適宜な液体中の懸濁液剤、または適切な乳剤として配合された、［４９］に記載のフードサプリメント。
［５１］天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガム、または甘味料からなる群から選択される１種類以上の追加成分を含む、［４９］に記載のフードサプリメント。
［５２］正常範囲外の高い血中カルシウム、ホスフェート、カリウム、ナトリウムを伴なう異常な無機質ホメオスタシスに冒されている患者を処置するための、および骨の健康を維持するための方法であって、療法有効量の［４９］〜［５１］に記載のフードサプリメントを投与することを含む方法。
［５３］骨の健康を維持するための方法であって、有効量の［４９］〜［５１］に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法。
［５４］正常な脂質プロフィールおよび心血管の健康を維持するための方法であって、有効量の［４９］〜［５１］に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法。
［５５］正常体重を維持するための方法であって、有効量の［４９］〜［５１］に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法。
［５６］グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、グリセロール、トリグリセリド、コレステロール、ＮＥＦＡおよびレプチンのレベルなどの正常な代謝パラメーターを維持するための方法であって、有効量の［４９］〜［５１］に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む方法。
［５７］少なくとも０．２ｇ／日、最大で１５００ｇ／日の総投与量のフードサプリメントを対象に毎日供与することを含む、［５２］〜［５６］に記載の方法。
［５８］有効量が１日当たり１回または複数回で与えられる、［３４］、［３６］、［４０］、［４４］〜［４７］または［５２］〜［５７］に記載の方法。
[0063] 図１は、プロセスの各工程における組成物の物理的外観を示す図である。チューブ１（または番号１）：グアーガム．チューブ２（または番号２）：デキストラン．チューブ３（または番号３）：アミロペクチン．チューブ４（または番号４）：トウモロコシデンプン。（図１Ａ）水中における成分。（図１Ｂ）ＦｅＣｌ３添加および１時間のインキュベーションの後。（図１Ｃ）洗浄後の濾過した材料。 [0064] 図２は、乾燥状態およびリン酸緩衝液と共に３時間インキュベートした後の０．１ｇの組成物の物理的外観を示す。チューブ１：グアーガム。チューブ３：アミロペクチン。チューブ４：トウモロコシデンプン。 [0065] 図３は、試料当たり０．１ｇの乾燥組成物の物理的外観（図３Ａ）、およびリン酸緩衝液と共に室温で３時間インキュベートした後の組成物の外観（図３Ｂ）を示す図である。チューブ２：０．４ｍｌのＦｅＣｌ３。チューブ３：１ｍｌのＦｅＣｌ３。チューブ４：２ｍｌのＦｅＣｌ３。チューブ５：４ｍｌのＦｅＣｌ３。 [0066] 図４は、鉄−アラビアゴム組成物のホスフェート結合能を示すグラフである；乾燥組成物ｇ当たり（図４Ａ）または膨潤体積ｍｌ当たり（図４Ｂ）。 [0067] 図５は、鉄−アラビアゴム組成物の物理的外観を示す。 [0068] 図６は、異なる倍率における鉄−アラビアゴム組成物のＳＥＭ写真を示す図である。Ａ：×１５０．Ｂ：×３００。 [0069] 図７は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えたラットにおける血清のリン／ホスフェート（Ｐｉ）レベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物である組成物３、セベラマー(sevelamer)（ＲｅｎｖｅｌａまたはＲｅｎａｇｅｌ）、または高Ｐｉ食のみ（無処置）。投与前に対比して＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１；高Ｐｉ食のみに対比して＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０．００１。 [0070] 図８は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えたラットにおける尿のリン／ホスフェート（Ｐｉ）レベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物である組成物３、セベラマー（ＲｅｎｖｅｌａまたはＲｅｎａｇｅｌ）、または高Ｐｉ食のみ（無処置）。投与前に対比して＃＃ｐ＜０．０１，＃＃＃ｐ＜０．００１；高Ｐｉ食のみに対比して＊＊＊ｐ＜０．００１。 [0071] 図９は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えたラットにおける血清カルシウムレベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー、または高Ｐｉ食のみ（無処置）。 [0072] 図１０は、鉄−アラビアゴム組成物を含有するホスフェート強化食を与えたラットにおける血清鉄レベルを示すグラフである。中実の棒：処置前。白棒：処置後。 [0073] 図１１は、下記のもので処置したラットから採集した糞試料の物理的外観を示す：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、または高Ｐｉ食のみ（無処置）。 [0074] 図１２は、下記のもので処理したホスフェート強化食を与えたラットにおける糞の重量を示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー、または高Ｐｉ食のみ（無処置）。高Ｐｉ食のみに対比して＊＊＊ｐ＜０．００１。 [0075] 図１３は、下記のもので処理したホスフェート強化食を与えたラットにおける糞のホスフェートレベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー、または高Ｐｉ食のみ（無処置）。高Ｐｉ食のみに対比して＊ｐ＜０．０５，＊＊＊ｐ＜０．００１。 [0076] 図１４は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６腎切除（ＮＸ）***ラットにおける血清クレアチニンレベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前。中実の棒：投与後２週目。模様付き棒：投与後４週目。 [0077] 図１５は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける血清ＢＵＮレベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前。中実の棒：投与後２週目。模様付き棒：投与後４週目。 [0078] 図１６は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける血清のリン／ホスフェート（Ｐｉ）レベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前．中実の棒：投与後２週目．模様付き棒：投与後４週目。 [0079] 図１７は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける尿のリン／ホスフェート（Ｐｉ）レベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前．中実の棒：投与後２週目．模様付き棒：投与後４週目。偽実験、同時点に対比して＊ｐ＜０．０５，＊＊＊ｐ＜０．００１。 [0080] 図１８は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける血清カルシウムレベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前．中実の棒：投与後２週目．模様付き棒：投与後４週目。 [0081] 図１９は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける血清鉄レベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、または１％の鉄−アラビアゴム組成物。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前．中実の棒および模様付き棒：投与後４週目。偽実験−投与前に対比して＊＊＊ｐ＜０．００１。 [0082] 図２０は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットから採集した糞試料の物理的外観を示す：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、または１％の鉄−アラビアゴム組成物。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。 [0083] 図２１は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける糞の重量を示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前．中実の棒：投与後２週目．模様付き棒：投与後４週目。 [0084] 図２２は、下記のものを含有するホスフェート強化食を与えた５／６ＮＸ***ラットにおける糞のホスフェートレベルを示すグラフである：ビヒクル（１％の未加工アラビアゴム）、鉄−アラビアゴム組成物、セベラマー。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。中空の棒：投与前．中実の棒：投与後２週目．模様付き棒：投与後４週目。偽実験、同時点に対比して＊＊ｐ＜０．０１。 [0085] 図２３は、模擬胃液と共に３７℃でインキュベートした後の種々の時点における鉄−アラビアゴム組成物（左）とセベラマー（Ｒｅｎｖｅｌａ，右）の物理的外観を示す。 [0086] 図２４は、鉄−アラビアゴム組成物のＸＰＳ分析からのスペクトルを示す：（図２４Ａ）サーベイスペクトル，（図２４Ｂ）Ｃ １ｓ，（図２４Ｃ）Ｆｅ ２ｐ。 [0086] 図２４は、鉄−アラビアゴム組成物のＸＰＳ分析からのスペクトルを示す：（図２４Ａ）サーベイスペクトル，（図２４Ｂ）Ｃ １ｓ，（図２４Ｃ）Ｆｅ ２ｐ。 [0086] 図２４は、鉄−アラビアゴム組成物のＸＰＳ分析からのスペクトルを示す：（図２４Ａ）サーベイスペクトル，（図２４Ｂ）Ｃ １ｓ，（図２４Ｃ）Ｆｅ ２ｐ。 [0087] 図２５は、ＦＴ／ＩＲ分光分析を示す：（図２５Ａ）鉄−アラビアゴム組成物および（図２５Ｂ）アラビアゴムのみ。 [0087] 図２５は、ＦＴ／ＩＲ分光分析を示す：（図２５Ａ）鉄−アラビアゴム組成物および（図２５Ｂ）アラビアゴムのみ。 [0088] 図２６は、固相ＮＭＲ分光分析からの１３Ｃ−ＮＭＲ結果を示す：（図２６Ａ）鉄−アラビアゴム組成物、および（図２６Ｂ）未加工アラビアゴム。 [0089] 図２７は、代表的ＨＰＬＣプロフィール示すグラフである；ジゴキシン標準品（Ａ）を鉄−アラビアゴム組成物で処理したジゴキシン試料（Ｂ）と対比。 [0090] 図２８は、プロセスの各工程における組成物の物理的外観を示す図である。（図２８Ａ）アラビアゴム＋ＭｇＣｌ２，水中，ｐＨ＝２．（図２８Ｂ）ＮａＯＨ添加後（ｐＨ＝９）．（Ｃ）乾燥後に採集した沈殿。 [0091] 図２９は、Ｍｇ−アラビアゴム組成物のＸＰＳ分析からのスペクトルを示す：（図２９Ａ）サーベイスペクトル，（図２９Ｂ）Ｃ １ｓ，（図２９Ｃ）Ｍｇ ２ｐ。 [0091] 図２９は、Ｍｇ−アラビアゴム組成物のＸＰＳ分析からのスペクトルを示す：（図２９Ａ）サーベイスペクトル，（図２９Ｂ）Ｃ １ｓ，（図２９Ｃ）Ｍｇ ２ｐ。 [0091] 図２９は、Ｍｇ−アラビアゴム組成物のＸＰＳ分析からのスペクトルを示す：（図２９Ａ）サーベイスペクトル，（図２９Ｂ）Ｃ １ｓ，（図２９Ｃ）Ｍｇ ２ｐ。 [0092] 図３０は、５７Ｆｅメスバウアー(Moessbauer)スペクトルを示す。
[0093] 本発明の代表的態様について次いで詳細に述べる。列記した態様について本発明を記載するが、本発明をそれらの態様に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は特許請求の範囲により定義される本発明の範囲に含めることができるすべての別形態、改変、および均等物を包含するものとする。したがって、本明細書に記載する組成物の多様な適切な配合物がある。これらの配合物は代表例であって、決して限定ではない。さらに、組成物および／またはその塩類を投与する経路には経口または食事による投与が含まれるが、これらに限定されないことは当業者に認識されるであろう。２以上の経路を採用できるが、ある状況では特定の経路が他の経路より即時かつより効果的な応答をもたらす可能性がある。
[0094] 当業者には本明細書に記載するものと類似または同等な多数の方法および材料が認識されるであろう；それらは使用することができ、本発明の実施の範囲内である。本発明は記載する方法および材料に決して限定されない。
[0095] 別に定義しない限り、本明細書中で用いる技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の専門家が一般的に理解しているものと同じ意味をもつ。本明細書に記載するものと類似または同等な方法、デバイスおよび材料はいずれも本発明の実施または試験に使用できるが、好ましい方法、デバイスおよび材料を以下に記載する。
[0096] 本明細書に引用するすべての刊行物、公開特許明細書および特許出願は、本出願が関係する技術（単数または複数）水準の指標となる。本明細書に引用するすべての刊行物、公開特許明細書および特許出願は、具体的かつ個別にそれぞれの刊行物、公開特許明細書および特許出願を援用すると指示したのと同程度に本明細書に援用される。
[0097] 付随する特許請求の範囲を含めて本出願で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、状況からそうではないことが明らかに示されない限り複数表記を含み、“少なくとも１”および“１以上”と互換性をもって用いられる。したがって、“機能性繊維成分(functional fiber component)”という表記は食物繊維成分の混合物を含み、“金属イオン錯体(metal ion complex)”という表記は金属イオン錯体の混合物を含む、など。
[0098] 本明細書中で用いる“約”は、当業者により理解されており、それが用いられる状況で、ある程度変動するであろう。それが用いられる状況でこの用語の使用が当業者に明らかではない場合があれば、“約”は最大でその用語の±１０％を意味するであろう。
[0099] 本明細書における数値の範囲の引用は、本明細書中で別に指示しない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ個別の数値を個々に表わす簡略法として用いるためのものにすぎず、それぞれ個別の数値がそれを本明細書中で個々に引用したかのように本明細書に含まれる。
[0100] 本明細書に記載するすべての方法は、本明細書中で別に指示しない限り、あるいはさもなければ状況からみて明らかに矛盾しない限り、いずれか適切な順序で実施できる。本明細書中に示すありとあらゆる例または例示語（たとえば、“たとえば(such as)”）の使用は、本発明をより良く説明するためのものにすぎず、別に請求しない限り本発明の範囲に対する限定を提示するものではない。本明細書中の語を、いずれかの請求していない要素が本発明の実施のために必須であることを示すと解釈すべきではない。
[0101] 本明細書中で用いる用語“含む(comprises, comprising, includes, including, contains, containing)”、およびそのいずれかの変形は、非排他的包含(non-exclusive inclusion)を含めるためのものであり、したがって、ある要素または要素リストを含む(comprises, includes, contains)プロセス、方法、プロセス生成物、または組成物は、それらの要素を含むだけでなく、明確に列記していないかあるいはそのような方法、プロセス生成物、または組成物に本来含まれない他の要素を含むことができる。
[0102] 本明細書には、機能性繊維成分と錯化して機能性繊維成分の性質を変更するかあるいはさらなる有益性を付加する金属イオン化合物を開示する。したがって、本発明は、高含量の金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）、金属イオン（ＩＩＩ）、および／または金属イオン（Ｚ）（Ｍ（Ｚ））（ここで、Ｍは金属イオンを表わし、Ｚは金属イオン（正電荷）の酸化数を表わし、Ｍ（Ｚ）は酸化レベルＺをもつ金属を表わす）を含む金属イオン−機能性繊維成分組成物を提供する。代表的な機能性繊維成分には、アラビノキシラン類、セルロースおよびカルボキシメチルセルロース、キチン類、デキストリン類および難消化性デキストリン類、グルカン類、アラビアゴム、イヌリン、ラクツロース、リグニン、ペクチン類、デンプン、ワックス類、キシランなど、およびその組合わせが含まれる。ポリマー錯体は、非晶質、結晶質であり、１０％から９０％までの範囲の非晶質および１０％から９０％までの範囲の結晶質の、非晶質領域と結晶質領域の両方のマイクロドメインを含む可能性がある。金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）および／または金属イオン（Ｚ）の存在場所は、結晶質領域もしくは非晶質領域のいずれかまたは両方にあってもよい。
[0103] 本明細書中で用いる“機能性繊維成分”（本明細書中で“繊維成分”とも呼ぶ）には下記のものから選択される単一成分または２種類以上の成分の混合物が含まれるが、それらに限定されない−多糖類、たとえばアミロペクチン、アラビノキシラン類、セルロース、および他の多数の食物繊維成分、たとえばカルボキシメチルセルロース、デキストラン、キチン類、デキストリン類および難消化性デキストリン類、アラビアゴム、グアーガム、イヌリン、ラクツロース、リグニン、ペクチン類、ベータ−グルカン類、デンプン、ワックス類およびキシランなど。機能性繊維成分は天然、合成、またはその混合物であってもよい。
[0104] 本発明に有用である代表的な金属イオン化合物には次表に示す金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、アクチニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、モリブデン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミニウム、ビスマスなど）が含まれるが、それらに限定されない。
[0105] 本発明に有用な金属イオン化合物には、化学の分野で一般に知られている種々の酸化数の金属イオンおよび種々の塩形態が含まれる。たとえば、本発明に有用な鉄化合物には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：酢酸鉄（ＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩ）、アスコルビン酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ）、炭酸鉄（ＩＩ）、含糖炭酸鉄（ＩＩ）、ギ酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）アセチルアセトネート、リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、およびその組合わせ。
[0106] 本発明に有用である代表的なマグネシウム化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：硫酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、オロット酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、臭化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウムなど。
[0107] 本発明に有用である代表的なカルシウム化合物には、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
[0108] 本発明に有用である代表的なランタン化合物には、酸化ランタン、臭化ランタン、塩化ランタン、炭酸ランタン、フッ化ランタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
[0109] 他の例には、鉄、マグネシウム、カルシウム、およびランタン化合物について前記に述べたものに類似する種々の金属イオンの塩類が含まれるが、これらに限定されない。
[0110] １態様による金属イオン−機能性繊維成分の組成物または錯体は、少数核または多核の金属イオン組成物であり、それらにおいては金属イオン原子が互いに酸素原子および／またはヒドロキシル基を介して相互作用し、かつ金属イオンが錯体としての機能性繊維成分と、および／または炭素、窒素および／または水素の架橋結合を介して相互作用している。ヒドロキシルの架橋は、金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）、および／または金属イオン（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は金属イオンの酸化数または正電荷を表わし、ローマ数字、すなわちＦｅ（ＩＩ）または正電荷Ｆｅ２＋のいずれかにより表記される）に対して同様に高い結合親和性をもつ。金属イオン−機能性繊維成分組成物は、錯体としてまたは水素の架橋結合を介して結合した、水を含有することもできる。
[0111] 本発明による金属イオン−機能性繊維成分組成物は、それらが金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）、金属イオン（ＩＩＩ）、またはＩＩＩより大きい電荷をもつ金属イオンを含むことを特徴とする。これは、金属イオンのうちあるものは１＋または２＋の酸化レベルで存在し、あるものは３＋以上の酸化レベルで存在することを意味する。したがって、これらは金属イオンが幾つかの酸化レベルで並存する、いわゆる“混合原子価”化合物である。“酸化状態”または“酸化数”は、化合物中の原子の酸化度の指標である。それらはわずかに異なる意味をもつが、大部分について酸化状態または酸化数という用語を用いても問題ない。したがって、本明細書中で用いるようにこれら２つの用語は互換性をもって用いられる。
[0112] より具体的には、酸化状態は分子中の原子の酸化度を表わす。分子の各原子はその分子について個別の酸化状態をもち、その際、すべての酸化状態の和はその分子またはイオンの全体の電荷に等しいであろう。各原子には、電気陰性度および周期表の族に基づいて予め決められた規則に基づく酸化状態値が割り当てられる。
[0113] 他方、酸化数は配位錯体化学において用いられる。それらは、すべての配位子および中心原子と共有する電子対が除かれた場合に中心原子がもつであろう電荷を表わす。したがって、酸化数はすべての配位子および電子対が除かれた場合に配位化合物中の中心原子がもつであろう電荷である。通常は酸化数は酸化状態と同じ値をもつ。
[0114] 本明細書中で用いるように、酸化数／状態はローマ数字により表わされる。正の酸化数についてのプラスの記号は省略される。酸化数は元素記号の右に上付きとしてみられ（たとえば、ＦｅＩＩＩ）、あるいは元素名の後のかっこ内にあり［たとえば、Ｆｅ（ＩＩＩ）］、通常は元素名とかっこの間にスペースはない。本明細書中で用いるように、酸化数は正電荷、すなわちＦｅ（２＋）またはＦｅ＋２などとしても表わされる。
[0115] ある態様において、金属イオン−機能性繊維成分組成物の金属イオン総含量中の金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）および／または金属イオン（Ｚ）（ここで、Ｚはその金属イオンの酸化数を表わす）の含量は、少なくとも２重量％である。たとえば、金属イオン−機能性繊維成分組成物の金属イオン総含量中の金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）および／または金属イオン（Ｚ）（ここで、Ｚはその金属イオンの酸化数を表わす）の含量は、２〜５０重量％、または３〜５０重量％、または３〜２５重量％、または２０〜５０重量％、または１０〜５０重量％、または１０〜４０重量％、または１５〜３０重量％、または約１０％、または約２０％、または約３０％、または約４０％、あるいはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲または値であってもよい。
[0116] たとえば、鉄イオンを金属イオンとするある態様において、鉄−機能性繊維成分組成物の鉄の総含量中の鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の含量は、少なくとも２重量％である。たとえば、鉄の総含量中の鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）の含量は、２〜５０重量％、または３〜５０重量％、または３〜２５重量％、または２０〜５０重量％、または１０〜５０重量％、または１０〜４０重量％、または１５〜３０重量％、または約１０％、または約２０％、または約３０％、または約４０％、あるいはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲または値であってもよい。
[0117] ある態様において、機能性繊維成分−対−金属イオン化合物の選択された重量比は約１：１〜約１：１０である。たとえば、約１：２、または約１：３、または約１：４、または約１：５、または約１：６、または約１：７、または約１：８、または約１：９、または他のいずれかの比もしくは値。組成物の機能性繊維成分の含量（重量）は、１０〜９８重量％であり、たとえば約１０〜８０重量％、約５０〜９０重量％、約６０〜９０重量％、約７０〜８５重量％、約３５〜６５重量％、約４０〜６０重量％、約４５〜５５重量％、または約２０重量％、または約３０重量％、または約４０重量％、または約５０重量％、またはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲もしくは値である。金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）、および／または金属イオン（ＩＩＩ）は機能性繊維成分の表面およびバルク機能性繊維成分内にある；表面−対−バルクの金属イオン含量の選択された重量比は１０対９０重量％または９０対１０重量％およびその間にあってもよい。金属イオン−機能性繊維成分組成物の作用が、他の位置にあるものと比較してある位置にある金属イオンにより影響を受けることはない。
[0118] 金属イオン−機能性繊維成分組成物の含水率は、乾燥状態に応じて最大で１０重量％であってもよい。具体的には、含水率は約２〜８重量％、約３〜７重量％、約２〜５重量％、または約５〜１０重量％、またはそれらの範囲内の他のいずれかの範囲である。
[0119] ある態様において、金属イオン−機能性繊維成分組成物は、金属イオン（Ｉ）、金属イオン（ＩＩ）および／または金属イオン（Ｚ）（ここで、Ｚはその金属イオンの酸化数を表わす）化合物ならびに機能性繊維成分混合物を、錯体またはその医薬的に許容できる塩類の状態で、生理的または医薬的に許容できるキャリヤー中に含む。療法用配合物を構成する組成物は、金属イオンを含有しない機能性繊維成分と金属イオンを含有する機能性繊維成分の混合物であってもよい。金属イオンを含有する機能性繊維成分の量は、用途に応じて１から１００重量％までである。これらの組成物は、その必要がある対象にインビボ、体外、エクスビボ、またはインビトロ投与することによって望ましくない作用物質を吸着するのに有用であり、作用物質には過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、および感染因子由来の毒素が含まれるが、これらに限定されない。それらの金属イオン−機能性繊維成分組成物は少なくとも２重量％の金属イオン（Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ）を含む；３〜５０重量％の金属イオン（Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ）、１０〜８０重量％の機能性繊維成分。ある観点において、それらの組成物はさらにアルカリ性条件下で処理されている。
[0120] たとえば、ある態様において、鉄イオンが組成物中の金属イオンである。鉄−機能性繊維成分組成物は、鉄（ＩＩ）（Ｆｅ２＋）および／または鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ３＋）化合物ならびに機能性繊維成分を、錯体またはその医薬的に許容できる塩類の状態で、生理的または医薬的に許容できるキャリヤー中に含む。療法用配合物を構成する組成物は、鉄を含有しない機能性繊維成分と鉄（ＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）を含有する機能性繊維成分との混合物であってもよい。鉄を含有する機能性繊維成分の量は、用途に応じて１から１００重量％までである。これらの組成物は、その必要がある対象にインビボ、体外、エクスビボ、またはインビトロ投与することによって望ましくない作用物質を吸着するのに有用であり、作用物質には過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、および感染因子由来の毒素が含まれるが、これらに限定されない。それらの鉄−機能性繊維成分組成物は少なくとも２重量％の鉄（ＩＩ／ＩＩＩ）を含む；３〜５０重量％の鉄（ＩＩ／ＩＩＩ）、１０〜８０重量％の機能性繊維成分。ある観点において、それらの組成物はさらにアルカリ性条件下で処理されている。
[0121] 本明細書中で用いる用語“最小限の金属イオン放出”は、生理的条件下で金属イオン−機能性繊維成分錯体またはその塩を含む組成物からの５重量％未満の金属イオン放出を表わす。
[0122] たとえば、本明細書中で用いる用語“最小限の鉄放出”は、生理的条件下で鉄−機能性繊維成分錯体またはその塩を含む組成物からの５重量％未満の鉄放出を表わす。
[0123] 他の例として、本明細書中で用いる用語“最小限のマグネシウム放出”は、生理的条件下でマグネシウム−機能性繊維成分錯体またはその塩を含む組成物からの５重量％未満のマグネシウム放出を表わす。
[0124] 本発明はまた、有効医薬成分を含む医薬として配合された金属イオン−機能性繊維成分錯体組成物を含む医薬組成物、すなわち化合物または医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
[0125] キャリヤーは慣用されるもののうちいずれであってもよく、物理化学的考慮事項、たとえば溶解性および有効化合物（単数または複数）との反応性がないこと、ならびに投与経路によって制限されるにすぎない。以下に記載する医薬組成物のほかに、本発明方法の化合物を包接錯体、たとえばシクロデキストリン包接錯体、またはリポソームとして配合できることは、当業者に認識されるであろう。
[0126] 本明細書に記載する医薬的に許容できるキャリヤー、たとえばビヒクル、佐剤、賦形剤および希釈剤は当業者に周知であり、一般に容易に入手できる。医薬的に許容できるキャリヤーは、有効物質（単数または複数）に対して化学的に不活性なもの、および使用条件下で有害な副作用または毒性をもたないものであることが好ましい。
[0127] キャリヤーの選択は、一部は、使用する本発明の個々の化合物もしくはその塩および他の有効物質もしくは薬物によって、またその化合物を投与するために用いる個々の方法によって決まるであろう。したがって、本発明方法の医薬組成物の多様な適切な配合物がある。経口、経鼻(nasal)、非経口、皮下、クモ膜下、静脈内、筋肉内、腹腔内(interperitoneal)、直腸、経皮、舌下、鼻孔間(internasal)、鼻腔内(intranasal)、眼内、および膣への投与のための以下の配合物は代表例であって、決して限定ではない。本発明の化合物またはその塩を投与するこれらの経路は既知であり、２以上の経路を用いて個々の化合物を投与できるけれども特定の経路が他の経路より即時かつより効果的な応答をもたらす可能性があることは、当業者に認識されるであろう。
[0128] １態様において、少なくとも１０ｍｇの本明細書に記載する金属イオン−機能性繊維成分組成物を含む、哺乳動物に適切な医薬またはメディカルフードを提供する。医薬またはメディカルフードは、後記に詳述するように液剤、散剤、バー、カシェ剤、適宜な液体中の懸濁液剤、または適切な乳剤の形態であってもよい。ある態様において、医薬またはメディカルフードはさらに、天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガムおよび／または甘味料からなる群から選択される１種類以上の追加成分（ただし、これらに限定されない）を含むことができる。
[0129] 本明細書中で用いる用語“医薬(medicament)”または“医薬組成物(pharmaceutical composition)”は、疾患または病的状態を処置するために用いる物質または製剤を包含する。
[0130] 本明細書中で用いる用語“メディカルフード(medical food)”は、Orphan Drug Act (21 U.S.C. 360ee (b) (3))のセクション5(b)に規定されるように、“医師の監督下で摂取または経腸投与するように配合された食品であって、認識された科学的原理に基づいてそれに対する特有の栄養要求が医学的評価によって確立されている疾患または状態の特定の食事の管理を意図したもの”である。
[0131] 説明のために、経口投与に適した配合物を本明細書に記載する。経口配合物は下記のものを含むことができる：（ａ）液剤、たとえば有効量の組成物を希釈剤、たとえば水、食塩水またはオレンジジュースに溶解したもの；（ｂ）それぞれ既定量の有効成分を固体または顆粒として含有するカプセル剤、サッシェ剤、錠剤、トローチ剤(lozenge、troch)；（ｃ）散剤；（ｄ）適宜な液体中の懸濁液剤；（ｅ）ナノまたはマイクロ粒子；および（ｆ）適切な乳剤。液体配合物は、希釈剤、たとえば水およびアルコール類、たとえばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを含有することができ、医薬的に許容できる界面活性剤が添加されるかあるいは添加されない。カプセル剤の剤形は、たとえば界面活性剤、滑沢剤および不活性増量剤、たとえば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含有する通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチンタイプのものであってもよい。錠剤の剤形は、乳糖、ショ糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合する賦形剤のうち１種類以上を含有することができる。トローチ剤の剤形は有効成分を矯味矯臭剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に含むことができ、同様に香錠は有効成分を不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に含むことができ、乳剤、ゲル剤などは有効成分のほかに当技術分野で既知の賦形剤を含有することができる。
[0132] 前記組成物はその日のいずれかの時点で、たとえば食事として、食事の前、途中または後などに摂取することができる。最終的には、担当医が最適な投与時間を決定するであろう。
[0133] 本明細書に記載する本発明の組成物は、体外系に投与して、インビトロで体外系の特定の到達可能な標的を吸着することができる。さらに、本発明の組成物は、対象にインビボまたはエクスビボ投与することができる。
[0134] 本発明の組成物は、細胞、たとえば対象の細胞に投与することができる。対象には、たとえば細菌、酵母、真菌、植物、および哺乳動物が含まれる。ある態様において、対象は哺乳動物である。哺乳動物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：げっ歯目(Rodentia)、たとえばマウス、ウサギ目(Logomorpha)、たとえばウサギ、下記を含む食肉目(Carnivora)：ネコ科(Feline)(ネコ)およびイヌ科(Canine)(イヌ)、下記を含む偶蹄目(Artiodactyla)：ウシ科(Bovine)(ウシ)およびブタ(Swine、pig)、下記を含む奇蹄目(Perssodactyla)：ウマ科(Equine)(ウマ)、霊長目(Primates)、オマキザル科(Ceboid)またはシミオイド(Simioid)（サル(monkey)）、真猿目(Anthropoid)（ヒトおよび類人猿(ape)）。具体的には、哺乳動物はヒトである。さらに、対象は、哺乳動物（たとえば、ヒト）を含めた、以上のいずれかの対象の出生前子孫であってもよく、その場合、対象もしくは対象の細胞のスクリーニング、または対象もしくは対象の細胞への組成物の投与はいずれも、子宮内で実施できる。
[0135] 組成物の量または用量は、対象において妥当な時間枠にわたって治療応答または予防応答に作用するのに十分なものでなければならない。適切な用量は、治療または予防すべき疾患または疾病の性質および重症度、ならびに他の要因に依存するであろう。たとえば、用量はその組成物の投与に付随する可能性がある何らかの有害な副作用の存在、性質および程度によっても決まるであろう。最終的には担当医が、さまざまな要因、たとえば年齢、体重、全般的健康状態、食事、性別、投与される組成物、投与経路、および処置される状態の重症度を考慮に入れて、個々の患者それぞれを処置するための本発明組成物の投与量を決定するであろう。組成物の代表的用量は、重篤な副作用を受けることなく患者が耐容できる最大量である。一般的用量は、たとえば約０．００５ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日であってもよい。
[0136] 組成物は、限定ではなく下記を含むいずれかの目的に使用できる：疾患もしくは状態の治療、予防もしくは診断、疾患もしくは状態の治療、予防もしくは診断に使用できる化合物のスクリーニング、または疾患もしくは状態の根底にある機序もしくは原因の研究であって、たとえば疾患もしくは状態の治療、予防もしくは診断のための方法の開発に使用できる研究。いずれか特定の理論により束縛されたくはないが、本発明の組成物は、胃腸管および体外系において特定の到達可能な標的の吸着を行なう疾患および状態に関して特に有用であると考えられる。
[0137] “診断(diagnose、diagnosing、diagnosis)”、およびその変形は、個体の健康状態または容態を、その個体に関係する１以上の徴候、症状、データ、または他の情報に基づいて検出、判定、または認識することを表わす。個体の健康状態を、健康／正常と診断し（すなわち、疾患または状態の非存在の診断）、または病的／異常と診断する（すなわち、疾患または状態の存在の診断、またはその特徴の査定）ことができる。用語“診断(diagnose、diagnosing、diagnosisなど)”は下記を包含する：特定の疾患または状態に関して、疾患の初回検出；疾患の解明または分類；疾患の進行、寛解または再発もしくは再活性化の検出；ならびに処置または療法を個体に施した後の疾患応答の検出。疾患または状態の診断には、その疾患または状態を伴なう個体と伴わない個体を識別することが含まれる。
[0138] “予後(prognose、prognosingおよびprognosis)”およびその変形は、疾患または状態を伴なう個体においてその疾患または状態の将来経過の予測（たとえば、患者生存の予測）を表わし、そのような用語は、その個体への処置または療法の適用に対する疾患応答の評価を包含する。“予後”およびその変形は、事前に選定した将来の時点でその個体に疾患の証拠があること(evidence of disease (ＥＶＤ))または疾患の証拠がないこと(no evidence of disease (ＮＥＤ))の予測を意味することもできる。予後判定の日付を時点１（ＴＰ１）と呼ぶことができ、事前に選定した将来の時点を時点２（ＴＰ２）と呼ぶことができ、これには将来の特定の日付またはある範囲の日付、たとえば処置後追跡期間を含めることができる。
[0139] “評価(evaluate、evaluating、evaluation)”、およびその変形は、“診断”、“処置”、“予後”、および処置した個体における再発のモニタリングを包含する。“評価”は下記のいずれかを含むことができる：１）疾患または状態の存在または非存在を診断すること、すなわち初回検出すること；２）時点１（ＴＰ１）における予後、時点２（ＴＰ２）における、処置の将来の転帰、すなわちその場合は療法に続いてＴＰ２が来るであろう；３）その疾患または状態が見掛け上治癒した後の疾患の進行または再発の検出またはモニタリング、すなわちその場合、“見掛け上治癒した後のモニタリング”は個体が受けた処置が成功した後のある時点で個体を検査することを意味する；ならびに／あるいは４）潜在感染から活動性疾患への進行を検出すること。
[0140] 本明細書中で用いる“処置(treatment)”は、障害の発生を阻止するかあるいはその病状を変化させるという意図をもって実施される介入を表わす。したがって、“処置”は治療(therapeutic)措置と予防(prophylacticまたはpreventative)措置の両方を表わす。処置を必要とする者には、既にその障害をもつ者およびその障害を予防すべき者が含まれる。
[0141] 本明細書中で用いる“療法(therapy)”は、障害の発生を阻止するかあるいはその病状を変化させるという意図をもって実施される介入を表わす。“療法”は、特定の疾患攻撃剤（disease fighting agent）で特定の疾患を標的にする種々の方法を表わす。たとえば、標的療法は、望ましくない作用物質を吸着するために、その必要がある対象に生理的に許容できるキャリヤー中の金属イオン−機能性繊維成分組成物をインビボ、体外、エクスビボまたはインビトロ投与により供与することを伴なうことができる；作用物質には過剰量のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、および感染因子由来の毒素が含まれるが、これらに限定されない。
[0142] 本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、動物、より特別にはヒトに使用するものとして国または州の政府の規制当局が承認しているか、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に列記されていることを意味する。用語“キャリヤー”は、それと共に療法薬を投与できる希釈剤、佐剤、賦形剤またはビヒクルを表わし、水および油類などの無菌液体を含むが、これらに限定されない。
[0143] 本明細書中で用いる用語“生理的に許容できるキャリヤー”は、医薬と共に一般に用いられるいずれかのキャリヤーまたは賦形剤を表わす。そのようなキャリヤーまたは賦形剤には油類、デンプン、ショ糖および乳糖が含まれるが、これらに限定されない。
[0144] 金属イオン−機能性繊維成分組成物の“医薬的に許容できる塩”または“塩”は、イオン結合を含む、本発明組成物の生成物であり、一般に本発明組成物を対象への投与に適した酸または塩基と反応させることにより調製される。医薬的に許容できる塩には下記のものを含めることができるが、それらに限定されない；下記を含む酸付加塩：塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩；アルカリ金属カチオン塩、たとえばＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、アルカリ土類金属塩、たとえばＭｇ塩もしくはＣａ塩、または有機アミン塩。
[0145] “医薬組成物”は、本発明組成物を対象への投与に適した形態で含む配合物である。本発明の医薬組成物は、好ましくは意図するそれの投与経路に適合するように配合される。
[0146] 本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、一般に本明細書に記載する予防、軽減または治療すべき障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。本明細書に記載する組成物に関して“療法有効量”という句は、そのような処置を必要とする有意数の対象において、そのために組成物を投与する特定の薬理学的応答をもたらす投与量を意味するものとする。特定の対象に特定の場合に投与する療法有効量が本明細書に記載する状態／疾患の処置に際して必ずしも常に有効であるとは限らないけれども、そのような投与量は療法有効量であると当業者によりみなされることを強調する。
[0147] したがって、１観点において、胃腸管または体外系における到達可能な特定の標的の吸着が有益となる疾患を処置する方法を提供する。この方法は、その必要がある患者に療法有効量の本発明組成物を投与することを含む。上記方法は、疾患、たとえば胃腸管または体外系における到達可能な特定の標的の吸着が有益となる疾患に罹患しているかあるいはその疾患を発症するリスクをもつ対象または患者に使用するのに適切である。そのような疾患には、たとえば下記のものが含まれる：骨障害、心血管疾患、腎疾患に関連する心血管合併症、内皮機能障害、副甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、高リン酸血症、免疫障害、左心室肥大、増殖性疾患、タンパク尿症、腎疾患、ウイルス感染症、細菌感染症、筋骨格障害、高血圧、高トリグリセリド血症、脂質障害、高リポタンパク血症、高脂血症、異脂肪血症、糖尿病、高コレステロール血症、多発性硬化症、脊髄異形成症候群、近位筋障害、早期老化、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満症。組成物の投与後に疾患の１以上の症状が予防、軽減または排除され、これによってその疾患が少なくともある程度は効果的に治療または予防される。
[0148] 患者または対象は、いずれかの家畜(domestic, livestock)または野生動物であってもよく、これにはネコ、イヌ、ウマ、ブタおよびウシ、好ましくはヒト患者が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で用いる患者および対象という用語は互換性をもって使用できる。
[0149] 他の観点において、本発明組成物を調製するための方法を提供する。一般に、１態様において、金属イオン塩または金属イオン塩混合物と機能性繊維成分を、約１．０から約６．０までのｐＨ範囲（たとえば、約１から約４まで、または約１から約３まで）の酸性条件下で混和する。この混合物にアルカリ性塩を添加する。得られた材料をいずれか適切な方法によって過剰の細片、塩類、不純物などから精製して、元素金属イオン濃度が約２％〜約５０％の金属イオン−機能性繊維成分錯体を得る。
[0150] 他の観点において、鉄金属イオン−機能性繊維成分錯体は下記の工程を含む方法により調製される：（ａ）１種類以上の機能性繊維成分および金属イオン化合物をｐＨ＜７で混合する；（ｂ）工程（ａ）の反応混合物の温度を周囲温度と１００℃の間に維持する；（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物を周囲温度になるように冷却する；（ｄ）沈殿が形成されるまで塩基を用いてｐＨを調整する；（ｅ）ｐＨが中性になるまで洗浄する；そして（ｆ）形成された金属イオン−機能性繊維成分錯体を単離する；その際、金属イオン含量は２から５０重量％の量である。
[0151] 約１〜約６の範囲のｐＨを達成するために用いる酸は下記の群：ハロゲン化水素およびそれらの溶液、から選択される下記のものを含むが、それらに限定されない：塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、ハロゲンオキソ酸、たとえば次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに臭素およびヨウ素についての対応する化合物、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）、フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）、クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）。他の酸が本発明において考慮され、それらは当業者が容易に同定できる。
[0152] 機能性繊維成分および金属イオン化合物を酸性条件下で混合した後、アルカリ性塩を機能性繊維成分／金属イオン混合物に添加してｐＨを１〜６になるように調整することができる。種々の態様において、ｐＨを、約３より高く約１２より低い範囲になるように調整する。炭酸アルカリおよびアルカリ金属水酸化物が本発明に有用なアルカリ性物質の具体例であるが、他のものも考慮される。塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３から選択できるが、これらに限定されない。塩基は、金属イオン−機能性繊維成分混合物の総重量のうち、混合物のｐＨを変化させるのに十分ないずれかの重量％を構成できる。
[0153] 反応混合物の温度は、約２０℃から１００℃までの範囲、たとえば、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、または約１００℃である。時間は、約３０分から約４８時間までの範囲、たとえば約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、または約４８時間である。
[0154] 以下の実施例は説明のために提示されるにすぎず、付随する特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するためのものではない。本明細書に記載するすべての実施例は当業者に既知の日常的な（routine）標準法を用いて実施された。
実施例１．
[0155] １グラム（ｇ）のグアーガム（Ｓｉｇｍａ Ｇ４１２９）、または１ｇのデキストラン（Ｓｉｇｍａ ３１３９２）、または１ｇのアミロペクチン（Ｓｉｇｍａ Ａ８５１５）、または１ｇのトウモロコシデンプン（Ｓｉｇｍａ Ｓ４１８０）を、２７．５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。
[0156] 水中０．３７ｇ／ｍｌ、１〜２の範囲のｐＨのＦｅＣｌ３（ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ，Ｓｉｇｍａ Ｆ２８７７）水溶液を調製した。
[0157] ２ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積３０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間（ｈｒ）振とうした。
[0158] 図１Ａは、ＦｅＣｌ３添加前の水中における成分の外観を示す。グアーガムは水を吸収してゲル様のほぼ固体になり、混合するのが困難であった。デキストランおよびアミロペクチンは水に可溶性であった。トウモロコシデンプンは懸濁液を形成した。
[0159] 図１Ｂは、ＦｅＣｌ３添加および６０℃で１時間のインキュベーションの後の成分の外観を示す。色の変化以外は、各成分の状態（ゲル様、可溶性および懸濁液）は同じ状態のままであった。グアーガム調製物は十分には撹拌できなかった。
[0160] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0161] ＮａＯＨの添加後、各チューブ内に沈殿が形成された。チューブ１（グアーガム）はＮａＯＨを添加する前に既にゲル様材料としての外観を示した。沈殿の量は多様であった。図１Ｃは洗浄後の濾過した材料の外観を示す；デキストランまたはアミロペクチン調製物ではごくわずかな沈殿が回収された。
[0162] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。この場合もチューブ１（グアーガム）は取扱いが困難であり、適切に洗浄されなかった可能性がある。
[0163] 食品脱水機(food dehydrator)を用いて材料を２４時間乾燥させた。０．１ｇ未満がデキストランから回収された；０．５ｇ未満がアミロペクチンから回収された；１＋ｇがグアーガムまたはトウモロコシデンプンから回収された。
[0164] ナッツグラインダー(nut grinder)を用いて材料を粉砕した。
[0165] グアーガム、アミロペクチンおよびトウモロコシデンプンからの乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（１．３７ｍｌの８５％リン酸、３．１８ｇの炭酸ナトリウムおよび４．６８ｇのＮａＣｌ，水１リットル中，ｐＨ＝７．０）を各試料に添加し、室温で３および２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。デキストラン調製物は十分な材料がなかったので試験しなかった。
[0166] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートを計算し、結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
＊ 試料調製が困難であったので、グアーガム調製物の結果は正確ではない可能性がある。
[0167] 図２は、乾燥状態およびリン酸緩衝液と共に３時間インキュベートした後の０．１ｇの組成物の物理的外観を示す。リン酸緩衝液に曝露した後３時間目の組成物の膨潤体積は下記のとおりであった：グアーガムについて１．３ｍｌ、アミロペクチンについて０．３ｍｌ、およびトウモロコシデンプンについて０．２５ｍｌ。
実施例２．
[0168] １ｇのキシラン（Ｓｉｇｍａ ｘ４２５２）、または１ｇのデキストリン（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ ３３８１１１ Ｗ Ｎｕｔｒｉｏｓｅ ＦＭ０６）、または１ｇのイヌリン（Ｓｉｇｍａ ３７０９５９）を、１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。キシランは懸濁液を形成した；デキストリンおよびイヌリンは水溶性であった。
[0169] ２ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）をこの繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積２０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0170] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが７〜８になるまでＮａＯＨを添加した。
[0171] ＮａＯＨの添加後、各チューブ内に沈殿が形成された。ただし、沈殿の量は多様であった。デキストリンまたはイヌリン調製物においてはごく少量の調製物が回収された。
[0172] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0173] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。０．１ｇ未満がイヌリンから回収された；０．５ｇ未満がデキストリンから回収された；１＋ｇがキシランから回収された。
[0174] ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0175] キシランおよびデキストリンからの乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１に記載したもの）を各試料に添加し、室温で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。イヌリン調製物は十分な材料がなかったので試験しなかった。
[0176] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。
[0177] リン酸緩衝液に曝露した後、３時間目の膨潤体積は下記のとおりであった：キシランについて０．３ｍｌ、およびデキストリンについて０．１２ｍｌ。
実施例３．
[0178] １ｇの食物繊維（たとえば、Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｆｉｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ’ｓ Ｓｅｃｒｅｔから）、または１ｇのアラビアゴム（Ｓｉｇｍａ Ｇ９７５２、またはＳｉｇｍａ ３０８８８）、または１ｇのペクチン（Ｓｉｇｍａ ７６２８２）を、２７．５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。食物繊維は懸濁液を形成した；アラビアゴムは可溶性であった；ペクチンはゲル様でほぼ固体であり、混合するのが困難であった。
[0179] １ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維または繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積３０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。ペクチン調製物は十分には混合できなかった。
[0180] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが８〜１０になるまでＮａＯＨを添加した。各チューブ内に沈殿が形成された。チューブ３（ペクチン）はＮａＯＨを添加する前に既にゲル様材料としての外観を示した。
[0181] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。この場合も、チューブ３（ペクチン）は取扱いが困難であり、適切に洗浄されなかった可能性がある。
[0182] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0183] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0184] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
＊ 試料調製が困難であったので、ペクチン調製物の結果は正確ではない可能性がある。
実施例４．
[0185] １ｇのセルロース（Ｓｉｇｍａ Ｃ６２８８）、または１ｇのリグニン（Ｓｉｇｍａ ３７０９５９）、または０．８ｇのアラビアゴム＋０．２ｇのリグニン、または０．５ｇのアラビアゴム＋０．５ｇのリグニン、または０．５ｇのアラビアゴム＋０．４ｇのリグニン＋０．１ｇのセルロースを、２７．５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。すべての試料が懸濁液を形成した。
[0186] １ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積３０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0187] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが６〜７になるまでＮａＯＨを添加した。各チューブ内に、懸濁液中の粒子のほか、より多量の沈殿が形成された。
[0188] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0189] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0190] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で３および２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0191] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
実施例５．
[0192] １ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのセルロース、または１ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのセルロースおよび０．１ｇのデキストリンを、１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。
[0193] ２ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積２０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0194] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0195] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0196] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0197] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0198] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
実施例６．
[0199] １ｇのアラビアゴムを１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。
[0200] ０、０．４、１、２、４ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積２０ｍｌにした（ＦｅＣｌ３を含むものはｐＨ１〜２の範囲、ＦｅＣｌ３を含まないものはｐＨ＝４）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0201] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが６〜７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0202] ＦｅＣｌ３を添加しなかったチューブ１には沈殿が形成されなかった。他のチューブ内の沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0203] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0204] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0205] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
[0206] 図３Ａは、試料当たり０．１グラムの乾燥組成物の外観を示す。
[0207] 図３Ｂは、リン酸緩衝液と共に３時間インキュベートした後の組成物の外観を示す。
＊ チューブ＃２〜５は、それぞれ０．４、１、２、４ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を含む試料を示した。チューブ＃１は採集すべき沈殿がなかったのでアッセイしなかった。
[0208] 図４Ａおよび４Ｂは、ＦｅＣｌ３の量が異なる組成物のホスフェート結合能を示す。
実施例７．
[0209] １ｇのアラビアゴムを１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。
[0210] １０ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積２０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0211] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約４になるまでＮａＯＨを添加した。
[0212] 沈殿した材料を、濾液が透明になりかつｐＨが約７になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0213] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0214] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0215] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
[0216] リン酸緩衝液と共に室温でインキュベートした後の種々の時点における組成物の膨潤体積：２０分，０．２５ｍｌ；１時間，０．２５ｍｌ；２時間，０．３ｍｌ；３時間，０．３ｍｌ；２４時間，０．３ｍｌ。
[0217] ２４時間目の組成物のホスフェート結合結果は、０．４１ｍｍｏｌ／ｇ（乾燥組成物）、および０．１３７ｍｍｏｌ／ｍｌ（膨潤体積）であった。
実施例８．
[0218] １ｇのカルボキシメチルセルロース、または１ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのセルロースおよび０．１ｇのリグニン、または１ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのセルロースおよび０．１ｇのデキストリンおよび０．１ｇのリグニンを、１５ｍｌの水に混入した。カルボキシメチルセルロースはゲル様であり、取扱いが困難であった；他の試料は懸濁液を形成した。６０℃で予熱した。
[0219] ４ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積２０ｍｌにした。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0220] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが６〜７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0221] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0222] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0223] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0224] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
＊ 試料調製が困難であったので、カルボキシメチルセルロース調製物の結果は正確ではない可能性がある。
[0225] 上清の鉄レベルを、ＢｉｏＡｓｓａｙ ＳｙｓｔｅｍによるＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）鉄アッセイキット（カタログ＃ ＤＩＦＥ−２５０）により測定した。結合した鉄レベルの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
実施例９．
[0226] ０．９ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのグアーガム、または０．８ｇのアラビアゴム＋０．２ｇのグアーガム、または０．９ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのグアーガム＋０．１ｇのアミロペクチン、または０．９ｇのアラビアゴム＋０．１ｇのグアーガム＋０．１ｇのトウモロコシデンプン、または１ｇのアラビアゴムのみを、２５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。すべての試料が懸濁液を形成した。
[0227] ４ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分混合物に添加した。水を添加して最終体積３０ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0228] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが８〜１０になるまでＮａＯＨを添加した。
[0229] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0230] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0231] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0232] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
実施例１０．
[0233] ５０ｇのアラビアゴムを６０℃の水に完全に溶解させた。
[0234] ２００ｍｌのＦｅＣｌ３（実施例１と同じ溶液中）を添加した。水を添加して１リットル（最終体積）にした。
[0235] 混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0236] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが６〜７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0237] 沈殿した材料を、濾液が透明になりかつｐＨが中性になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0238] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。約５５ｇの組成物１が得られた。
[0239] 図５は、ルーズな粉末形態の乾燥材料３ｇの体積が２．２ｍｌであったことを示す。密度は１．３６ｇ／ｍｌ（ｇ／ｃｍ３）であった。ヘリウム比重計により、密度は１．９５ｇ／ｃｍ３であると測定された。
[0240] 誘導結合プラズマ発光分析(inductively coupled plasma optical emission spectrometry)（ＩＣＰ−ＯＥＳ）により、乾燥組成物（組成物１と命名）の鉄含量は２１％（すなわち、１ｇの乾燥組成物中に０．２１ｇの鉄）であると測定された。
[0241] 乾燥組成物０．１グラムに、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、室温で３および２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0242] 別の試験で、０．１グラムの乾燥組成物に５ｍｌの模擬胃液（０．２％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ，０．７％（ｖ／ｖ）のＨＣｌ，ペプシンを含まない）を添加し、細胞破砕装置(cell distruptor)により最大速度において６０℃で５分間、超音波処理した。超音波処理直後または超音波処理後４日目に遠心し、上清を採集した。
[0243] 上清の鉄レベルを、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）鉄アッセイキット，カタログ＃ ＤＩＦＥ−２５０（ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州ヘイワード）により測定した。
[0244] リン酸溶液中へ放出された鉄は、２４時間目に０．０２％であると計算された。
[0245] 図６は、異なる倍率における組成物のＳＥＭ写真を示す図である。Ａ：×１５０．Ｂ：×３００。
実施例１１．
[0246] ５０ｇのアラビアゴムを６０℃の水に溶解した。５ｇのセルロース、５ｇのリグニンおよび５ｇのデキストリンを混入した。
[0247] ２００ｍｌのＦｅＣｌ３（実施例１と同じ溶液中）を添加した。水を添加して１リットル（最終体積）にした。
[0248] 混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。
[0249] 混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが６〜７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0250] 沈殿した材料を、濾液が透明になりかつｐＨが中性になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0251] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。収量は約５６ｇであった。
[0252] 乾燥組成物（組成物２と命名）０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0253] 上清のホスフェートまたは鉄のレベルを実施例８の場合と同様に測定した。
[0254] ヘリウム比重計により、組成物２の密度は１．９０ｇ／ｃｍ３であると測定された。
実施例１２．
[0255] 鉄−アラビアゴム（組成物１）を実施例１０に記載したのと同様に調製した。大規模の鉄−繊維（５０ｇの食物繊維から出発；組成物３）を実施例３に記載したのと同様に調製した。乾燥粉末状の組成物を高ホスフェート食（４９０ｇの普通の粉末ラット飼料（Ｔｅｋｌａｄ ＬＭ−４８５，Ｈａｒｌａｎ，米国ミシガン州）（０．７％のリンおよび１％のカルシウムを含有する）＋３．２３ｇのＫＨ２ＰＯ４＋１．６７ｇのＫ２ＨＰＯ４）と混合して、組成物の量が混合物全体の０．０４〜５重量％になるようにした。混合物を十分に混合した。
[0256] 対照として、Ｒｅｎａｇｅｌ（セベラマー塩酸塩）またはＲｅｎｖｅｌａ（セベラマー炭酸塩）粉末と普通のラット飼料およびＫＨ２ＰＯ４＋Ｋ２ＨＰＯ４とを含む混合物を調製した；セベラマーの量は混合物全体の０．２〜５重量％。混合物を十分に混合した。
[0257] 雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを代謝ケージにケージ当たりラット１匹で入れた。尿および糞の試料を２４時間採集した。血液試料を各ラットから血清調製用に採集した。
[0258] ラットに高ホスフェートおよび上記の種々の調製物を含有する食事を与えた。
４日後、ラットを代謝ケージにケージ当たりラット１匹で入れた。尿および糞の試料を２４時間採集した。血液試料を各ラットから採集して血清を調製した。血清カルシウム（Ｃａ）を、Ｓｔａｎｂｉｏ ＬｉｑｕｉＣｏｌｏｒカルシウムアッセイキット（カタログ＃０１５０−２５０，Ｓｔａｎｂｉｏ，テキサス州ベルネ）を用いて測定した。血清および尿のリン／ホスフェートを、前記のＢｉｏＶｉｓｉｏｎホスフェート比色アッセイを用いて測定した。それぞれ２４時間の糞試料から２グラムを、８００℃で３０分間、灰化した。灰を５ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌで、室温において約６０分間のボルテックス撹拌および振とうにより抽出した。遠心により上清を採集し、等体積の１２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和した。混合物を再び遠心し、ホスフェート測定用に上清を採集した。２４時間の尿および糞の総ホスフェートレベルを計算した。血清鉄レベルを、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）鉄アッセイキット（カタログ＃ ＤＩＦＥ−２５０，ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州ヘイワード）を用いて測定した。
[0259] 図７は、種々の飼料調製物を与えたラットにおける血清ホスフェート濃度を示す。
[0260] 図８は、種々の飼料調製物を与えたラットにおける尿ホスフェート濃度を示す。
[0261] 図９は、種々の飼料調製物を与えたラットにおける血清カルシウム濃度を示す。
[0262] 図１０は、処置前および鉄−アラビアゴム組成物処置後のラットにおける血清鉄レベルを示す。血清鉄レベルに有意差はなかった。
[0263] 図１１は、組成物１で処置したラットから採集した糞試料の物理的外観を示す。
[0264] 図１２は、５％ Ｒｅｎａｇｅｌグループにのみ糞の重量に有意の変化がみられたことを示す。
[0265] 図１３は、組成物１で処置したグループにおいて糞のホスフェートレベルが用量依存性で有意に高かったことを示す。
実施例１３．
[0266] 組成物１を実施例１０に記載したのと同様に調製した。乾燥粉末状の組成物を高ホスフェート食（４９０ｇの普通の粉末ラット飼料（Ｔｅｋｌａｄ ＬＭ−４８５，Ｈａｒｌａｎ，米国ミシガン州）（０．７％のリンおよび１％のカルシウムを含有する）＋３．２３ｇのＫＨ２ＰＯ４＋１．６７ｇのＫ２ＨＰＯ４）と混合して、組成物の量が混合物全体の０．２重量％または１重量％になるようにした。混合物を十分に混合した。
[0267] 対照として、Ｒｅｎｖｅｌａ（セベラマー炭酸塩）粉末と普通のラット飼料およびＫＨ２ＰＯ４＋Ｋ２ＨＰＯ４とを含む混合物を調製した；セベラマーの量は混合物全体の０．２または１重量％。混合物を十分に混合した。
[0268] 先の記載に従って５／６腎切除ラットを作製し、取り扱った(Wu-Wong et al. Br J Pharmacol 2011;164:551-60; Am J Nephrol 2013;37:310-9)。簡単に述べると、体重約２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、標準的な２工程外科切除方法で腎切除を実施した。２回目の外科処置後６週目に、***が樹立した（血清クレアチニンおよびＢＵＮのレベルの上昇が指標となる）時点で、飼料中に鉄−アラビアゴム組成物またはＲｅｎｖｅｌａ（前記と同じ）を含有する高ホスフェート食（前記と同じ普通の粉末ラット飼料＋ＫＨ２ＰＯ４＋Ｋ２ＨＰＯ４）をラットに４週間与えた。非処置、同齢の偽実験ラットを対照グループとして用いた。血液を０日目（投与の２４時間前）、１４日目および２８日目に採取した。０日目に、ならびに１４日目および２８日目にも、各動物を代謝ケージに入れ、尿および糞の試料を２４時間の間、採集した。
[0269] 血清および尿のＣａ（カルシウム）を、前記と同様にＳｔａｎｂｉｏ ＬｉｑｕｉＣｏｌｏｒカルシウムアッセイキットを用いて測定した。血清および尿のクレアチニンを、化学分析計を用いて測定した。血清ＢＵＮ濃度を、Ｓｔａｎｂｉｏ 酵素ＢＵＮアッセイキット（カタログ＃２０５０−４５０）を用いて測定した。血清および尿のリン／ホスフェートを、前記と同様にＢｉｏＶｉｓｉｏｎホスフェート比色アッセイを用いて測定した。それぞれ２４時間の糞試料から２グラムを、８００℃で３０分間、灰化した。灰を５ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌで、室温において約６０分間のボルテックス撹拌および振とうにより抽出した。遠心により上清を採集し、等体積の１２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和した。混合物を再び遠心し、ホスフェート測定用に上清を採集した。２４時間の尿および糞の総ホスフェートレベルを計算した。血清鉄レベルを、前記と同様にＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ（商標）鉄アッセイキットを用いて測定した。
[0270] グループ間の差を、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの事後検定(Dunnett’s post-hoc test)を用いて査定した。ｔ−検定を用いて同一グループ内の処置前と処置後の差を査定した。試料サイズｎ＝８〜１２を各グループに用いた。
[0271] 図１４および１５は、血清クレアチニンおよびＢＵＮレベルが５／６ ＮＸラットでは有意に上昇したことを示し、これは均一な***状態であることの指標となる。指示した用量のＲｅｎｖｅｌａまたは鉄−アラビアゴム組成物による処置は有意な影響をもたない（同一グループの投与前と対比して）。
[0272] 図１６は、種々の飼料調製物を与えたラットにおける血清ホスフェート濃度を示す。血清ホスフェート濃度は偽実験グループおよびビヒクル処置グループで高い傾向があった（投与前と対比して）。指示した用量のＲｅｎｖｅｌａまたは鉄−アラビアゴム組成物による処置は、投与前レベルと同じＰｉレベルを維持した。
[0273] 図１７は、種々の飼料調製物を与えたラットにおける尿ホスフェート濃度を示す。
[0274] 図１８は、種々の飼料調製物を与えたラットにおける血清カルシウム濃度を示す。
[0275] 図１９は、ＮＸラットにおいて血清鉄レベルが有意に低かったことを示す；１％の鉄−アラビアゴム組成物で処置したグループには血清鉄に有意の変化はみられなかった（ＮＸグループと対比して）。
[0276] 図２０は、鉄−アラビアゴム組成物で処置したラットから採集した糞試料の物理的外観を示す。
[0277] 図２１は、糞の重量に有意の変化がなかったことを示す。
[0278] 図２２は、鉄−アラビアゴム組成物で処置したグループにおいて糞のホスフェートレベルが有意に高かったことを示す。
実施例１４．
[0279] ０．１グラムの乾燥組成物１を採取した。５ｍｌの模擬胃液（０．２％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ，０．７％（ｖ／ｖ）のＨＣｌ，ペプシンを含まない）を添加した。３７℃でインキュベートした。
[0280] 対照として、０．１ｇの粉末状セベラマー（Ｒｅｎｖｅｌａ）を、鉄−アラビアゴム組成物の代わりに同時に調製した。
[0281] 図２３は、３７℃でのインキュベーション中の種々の時点における鉄−アラビアゴム組成物の物理的外観を、セベラマーと対比して示す。
[0282] 模擬胃液に曝露した後６０分目の鉄−アラビアゴム組成物の体積（ｃｍ３）をセベラマーと対比；０．４対４．１ｃｍ３。大きな膨潤体積は胃腸不快感を伴なう可能性がある。
実施例１５．
[0283] 実施例１に記載したリン酸溶液を、２から９までの範囲のｐＨ、および２０ｍＭの最終ホスフェート濃度で調製した。
[0284] ０．１グラムの乾燥組成物１を、種々のｐＨのリン酸緩衝液５ｍＬに添加した。ｐＨを再び測定した。室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清をホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）によるホスフェート測定用に採集した。
実施例１６．
[0285] ３バッチの実施例１０と同様な鉄−アラビアゴム組成物を調製し、ただし第３バッチを部分洗浄した（濾液に色があることが指標となる）。
[0286] 試料をＸＰＳ（Ｘ線光電子分光分析）により分析した。ＸＰＳ実験はＫｒａｔｏｓ Ａｘｉｓ−１６５計測器を用いて実施された。試料を単色光Ａｌ−Ｋα Ｘ線源（１５ｋＶ，１０ｍＡ）により、試料表面から３０度の角度で照射した。８チャネルトロン(channeltron)の同心半球型分析器により７００×３００ミクロンの領域にわたって分光計取出し角度(take-off angle)ゼロで光電子を検出した。検出は定分析計エネルギー(constant analyzer energy)（ＣＡＥ）モードで達成された。
[0287] サーベイスキャンを１６０ｅＶのパスエネルギー、１．０ｅＶのステップサイズ、および１００ｍｓｅｃの滞留時間で取得した；一方、ナロースキャンを２０ｅＶのパスエネルギー、０．１ｅＶのステップサイズ、および２００ｍｓｅｃで取得した。すべてのスキャンを電荷中和システム(charge-neutralization system)操作で実施した。帯電補正(charge-referencing)は、２８４．８ｅＶの外来(adventitious)炭素ピーク位置を用いて行なわれた。ＸＰＳ分析チャンバー基底圧力は２Ｅ−１０Ｔｏｒｒより良好であり、一方、作動圧力は３Ｅ−９Ｔｏｒｒより良好であった。
[0288] 図２４Ａは、第１バッチの鉄−アラビアゴム組成物についてのＸＰＳ分析からのサーベイスペクトルを示す。半定量データを表１４に挙げる。
[0289] 図２４Ｂは、鉄−アラビアゴム組成物についてのＣ １ｓスペクトルを示す。この結果は、錯体の主成分としてのアラビアゴムの化学組成と一致する。
[0290] 図２４Ｃは、Ｆｅ ２ｐスペクトルを示す。この結果は、鉄イオンの存在、および鉄イオンと酸素または炭素との相互作用の可能性を指摘する。
[0291] 類似の結果が第２バッチの鉄−アラビアゴム組成物について得られた。半定量データを表１５に挙げる。
[0292] 第３バッチの鉄−アラビアゴム組成物についての半定量データを表１６に挙げる。
[0293] アラビアゴムのみ（加工していないもの）についての半定量データを表１７に挙げる。
実施例１７．
[0294] ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。
[0295] ２ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。混合物をシェーカー内で室温において１時間振とうした。
[0296] ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0297] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0298] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0299] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、３７℃で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0300] 上清のホスフェートまたは鉄のレベルを実施例８と同様に測定した。
[0301] リン酸緩衝液と共に３時間インキュベートした後の組成物の膨潤体積：０．６５ｍｌ。
実施例１８．
[0302] ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ１〜２）。直ちに、ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。沈殿が形成された。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。
[0303] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0304] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0305] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、３７℃で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0306] 上清のホスフェートレベルを実施例８と同様に測定した。
[0307] 結合したホスフェートは０．２２ｍｍｏｌ／ｇ（乾燥組成物）であると測定された。
実施例１９．
[0308] 試料１： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのＦｅＣｌ２（Ｓｉｇｍａ ３７２８７０，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ３．０）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0309] 試料２： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌの酢酸鉄（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ ３３９１９９，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ３．５）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0310] 試料３： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのＬ−アスコルビン酸鉄（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ Ａ０２０７，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ４．６）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ＮａＯＨを添加して沈殿の形成を観察した。ｐＨ１３ですら形成された沈殿はごくわずかであった。
[0311] 試料４： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのＦｅＳＯ４（Ｓｉｇｍａ ２１５４２２，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ３．７）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ＮａＯＨを添加して沈殿の形成を観察した。ｐＨ１３ですら形成された沈殿はごくわずかであった。
[0312] 試料５： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのクエン酸鉄（ＩＩＩ）（Ｓｉｇｍａ Ｆ６１２９，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ１．１）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0313] 試料６： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのリン酸Ｆｅ（Ｓｉｇｍａ ４３６０１１，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ４．８）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ＮａＯＨを添加して沈殿の形成を観察した。ｐＨ１２ですら形成された沈殿はごくわずかであった。
[0314] 試料７： ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのピロリン酸鉄（ＩＩＩ）（Ｓｉｇｍａ Ｐ６５２６，水中０．３７ｇ／ｍｌ）を繊維成分に添加した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした（ｐＨ６．１）。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。ｐＨが約７になるまでＮａＯＨを添加した。
[0315] 沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。
[0316] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0317] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、３７℃で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0318] ＦｅＳＯ４（試料４）については、形成された沈殿がごくわずかであったので０．０５ｇの乾燥材料が回収されたにすぎず、０．０５グラムの乾燥組成物を２．５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）と混合し、３７℃で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0319] 上清のホスフェートレベルを実施例８と同様に測定した。
実施例２０．
[0320] ０．５ｇのアラビアゴムを１０ｍｌの水に混入した。２ｍｌのＦｅＣｌ３（水中０．３７ｇ／ｍｌ）をｐＨが約７になるまでＮａＯＨで中和した。沈殿が形成された。繊維成分をこの中和したＦｅ溶液と混和した。水を添加して最終体積１４ｍｌにした。混合物をシェーカー内において６０℃で１時間振とうした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。沈殿した材料を、濾液が透明になるまで濾過することにより水で洗浄した。保持された沈殿はごく少量であった。
[0321] 食品脱水機を用いて材料を２４時間乾燥させた。ナッツグラインダーを用いて材料を粉砕した。
[0322] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、３７℃で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0323] 上清のホスフェートレベルを実施例８と同様に測定した。
[0324] 結合したホスフェートは０．０９ｍｍｏｌ／ｇ（乾燥組成物）であると測定された。
実施例２１．
[0325] 実施例１３からの乾燥した鉄−アラビアゴム組成物を、さらにＦＴ／ＩＲ分光分析（フーリエ変換赤外；ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１００）により分析した。プレーンアラビアゴムを対照として用いた。この結果は錯体の主成分としてのアラビアゴムの化学組成と一致する。
[0326] 代表的結果を図２５に示す。
実施例２２．
[0327] 鉄−アラビアゴム組成物は固相ＮＭＲにより分析できる。
[0328] 実施例１３からの乾燥した鉄−アラビアゴム組成物を、７５０ＭＨｚ固相ＮＭＲ分光分析（Ｍｏｄｅｌ ７５０，３０ｋＨｚプラスでスピン）により分析した。
[0329] 図２６は、固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す；組成物１（鉄−アラビアゴム）−対−アラビアゴム（未加工）。
[0330] 鉄−アラビアゴム組成物は、水に不溶性であるだけでなく、エタノールおよびＤＭＳＯにも不溶性であった。
実施例２３．
[0331] 鉄−アラビアゴム組成物の潜在的な薬物相互作用を調べるためにインビトロで試験を実施した。
[0332] エナラプリル(enalapril)またはシプロフロキサシン(ciprofloxacin)原液を、水中１０ｍｇ／ｍｌで調製した。実施例１１からの乾燥した鉄−アラビアゴム組成物またはＲｅｎｖｅｌａを０．１ｇ／チューブで、１．５ｍｌの水＋０．５ｍｌのエナラプリルまたはシプロフロキサシン原液（試料当たり５ｍｇ）と共に１時間、室温（ＲＴ＝２２℃）でインキュベートした。試料を遠心し、上清を採集した。沈殿を試料当たり２ｍｌの水で３回洗浄した。上清をプールした。エナラプリルまたはシプロフロキサシンのみを含むチューブを標準として調製した。すべての試料を標準チューブと同じ体積に調整した。試料当たり２ｍｌアリコートをＨＰＬＣ分析用に調製した。
[0333] ワルファリン(warfarin)およびジゴキシン(digoxin)について、エタノール中５ｍｇ／ｍｌの原液を調製した。鉄−アラビアゴム組成物またはＲｅｎｖｅｌａを０．１ｇ／チューブで、１ｍｌのワルファリンまたはジゴキシン原液（試料当たり５ｍｇ）と共に１時間、室温（ＲＴ＝２２℃）でインキュベートした。試料を遠心し、上清を採集した。沈殿を試料当たり２ｍｌのエタノールで３回洗浄した。上清をプールした。ワルファリンまたはジゴキシンのみを含むチューブを標準として調製した。すべての試料を標準チューブと同じ体積に調整した。
[0334] 試料を１２，０００×ｇで１０分間遠心し、上清を蒸発乾固し、１ｍｌの初期(initial)ＬＣ溶媒中に再構成し、１０μｌをＨＰＬＣシステムに注入した。
[0335] 用いた装置は島津ＬＣ−２０ＡＤ ＨＰＬＣ−ＰＤＡ−ＩＴＴＯＦであった。このＨＰＬＣは、デガッサー(degasser)、バイナリーポンピングシステム(binary pumping system)、５０μｌサンプルループ付きオートサンプラーから構成される。ＵＶ用として重水素ランプ、可視光線用としてタングステンランプを用いて、標準品をＰＤＡ（Photo Diode Array、フォトダイオードアレイ）によりスキャンして、各化合物につき吸収波長を決定した。ＰＤＡにより２００〜４００ｎｍのすべてのＵＶ線をスキャンした。５：９５％（０．１％ギ酸／アセトニトリル，ｖ／ｖ）で開始する直線勾配を９５：５％（アセトニトリル／０．１％ギ酸，ｖ／ｖ）まで１０分かけて傾斜させ、次いで初期条件で５分間、再平衡化した。ＬＣ溶液、バージョン３．５（島津）を用いた。すべての溶媒がＬＣ−ＭＳグレード（０．２μｍで濾過）であり、水は社内Ｓｉｅｍｅｎｓ濾過システム（１８．２ｍΩ）からのものである。流速は０．３ｍｌ／ｍｌであった。総操作時間は１５分であった。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ＢＥＨカラム（２．１×５０ｍｍ，１．８ｕｍ）を用いた。
[0336] 目的化合物を質量分析により１００〜１０００ ｍ／ｚで確認した（島津イオントラップ−飛行時間型）。
[0337] 図２７は、ジゴキシン標準品を鉄−アラビアゴム組成物処理ジゴキシン試料と対比した代表的ＨＰＬＣプロフィールを示す。結果を表２０にまとめる。
[0338] このインビトロ結果は、約２．８ｇのＲｅｎａｇｅｌ（またはＲｅｎｖｅｌａ）カプセル剤は健康な対象においてシプロフロキサシンの生物学的利用能を約５０％低下させるが、ジゴキシン、エナラプリルおよびワルファリンには影響を及ぼさないという現在の理解（ＲｅｎａｇｅｌまたはＲｅｎｖｅｌａパッケージ挿入物から引用した情報）と一致する。
実施例２４．
[0339] ０．５ｇのアラビアゴムを１５ｍｌの水に混入した。ＭｇＣｌ２（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＭＸ００４５，２ｍｌの水中に１ｇのＭｇＣｌ２）を繊維成分に添加した。ＨＣｌをｐＨが１〜２になるまで添加した。最終体積が２０ｍｌになるまで水を添加した。混合物は完全に水溶性であった。混合物を６０℃で１時間インキュベートした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。
[0340] ＮａＯＨを添加した。ＮａＯＨの添加後、ｐＨ＝３から沈殿が形成され始めた。ｐＨ＝６または９ではより多量の沈殿が形成された。
[0341] 沈殿した材料を５０ｍｌの水で３回洗浄した。沈殿を遠心により採集した。
[0342] 食品脱水機を用いて材料を乾燥させた。
[0343] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を添加し、室温で１６時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0344] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．１ｇ）により正規化した。
[0345] 図２８Ａは、水中のアラビアゴム＋ＭｇＣｌ２の外観を示す；この材料は完全に水溶性であった。
[0346] 図２８Ｂは、ｐＨが９になるまでＮａＯＨを添加した後の組成物の外観を示す。
[0347] 図２８Ｃは、乾燥した沈殿の外観を示す。
[0348] 表２１にホスフェート結合の結果をまとめる。
実施例２５．
[0349] ０．５ｇのアラビアゴムを１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。
[0350] ０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、４ｇのＭｇＣｌ２（２ｍｌの水中）を、繊維成分混合物に添加した（４から５までの範囲のｐＨ）。ＨＣｌをｐＨが１〜２になるまで添加した。最終体積が２２．５ｍｌになるまで水を添加した。混合物は完全に水溶性であった。混合物を６０℃で１時間インキュベートした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。
[0351] ＮａＯＨをｐＨが９になるまで添加した。
[0352] 沈殿した材料を５０ｍｌの水で３回洗浄した。沈殿を遠心により採集した。
[0353] 食品脱水機を用いて材料を乾燥させた。
[0354] 乾燥組成物０．０５グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、３７℃で３時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0355] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．０５ｇ）により正規化した。
＊ チューブ＃ １〜４は、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、４ｇのＭｇＣｌ２を添加した試料を示した。
実施例２６．
[0356] ０．５ｇのアラビアゴムを１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。
[0357] 水２ｍｌ中１ｇの種々の金属イオン（表２３に示すもの）を繊維成分混合物に添加した。混合物のｐＨを測定した。
[0358] ＨＣｌをｐＨが１〜２になるまで添加した。最終体積が２０ｍｌになるまで水を添加した。クエン酸Ｚｎおよびピコリン酸クロムを含む混合物は完全に可溶性ではなかった；他の試料はすべて完全に水溶性であった。混合物を６０℃で１時間インキュベートした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。
[0359] ＮａＯＨを、ｐＨが＞７になるまで、または沈殿の形成が目視できるようになるまで添加した。ＣａＣｌ２、ＫＣｌ、およびクエン酸Ｍｇを含む試料においては、ｐＨ＞１０ですら沈殿の形成はなかった。
[0360] 沈殿した材料を５０ｍｌの水で３回洗浄した。沈殿を遠心により採集した。
[0361] 食品脱水機を用いて材料を乾燥させた。
[0362] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0363] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．０５ｇ）により正規化した。
実施例２７．
[0364] ０．５ｇのアラビアゴムを１５ｍｌの水に混入した。６０℃で予熱した。水２ｍｌ中１ｇの種々の金属イオンの混合物（表２５に示すもの）を繊維成分混合物に添加した。混合物のｐＨを測定した。
[0365] 炭酸ランタン試料に、ＨＣｌをｐＨが１〜２になるまで添加した。最終体積が２０ｍｌになるまで水を各試料に添加した。炭酸ランタンを含む混合物は完全に可溶性ではなかった；他の試料はすべて完全に水溶性であった。混合物を６０℃で１時間インキュベートした。混合物を＜３０℃になるように冷却した。
[0366] ＮａＯＨを、ｐＨが＞７になるまで、または沈殿の形成が目視できるようになるまで添加した。クエン酸Ｚｎを含む試料においては、沈殿の形成はごくわずかであった。
[0367] 沈殿した材料を５０ｍｌの水で５回洗浄した。沈殿を遠心により採集した。
[0368] 食品脱水機を用いて材料を乾燥させた。
[0369] 乾燥組成物０．１グラムにつき、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）を各試料に添加し、室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0370] 上清のホスフェートレベルをホスフェート比色アッセイ（カタログ＃Ｋ４１０−５００，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎから）により測定した。結合したホスフェートの量を組成物の使用量（すなわち、０．０５ｇ）により正規化した。
実施例２８．
[0371] 実施例２６からの試料＃４を、前記と同様にＸＰＳにより分析した。
[0372] 図２９Ａは、ＸＰＳ分析からのサーベイスペクトルを示す。半定量データを表２７に挙げる。
[0373] 図２９ＢはＣ １ｓスペクトルを示す。この結果は錯体の主成分としてのアラビアゴムの化学組成と一致する。
[0374] 図２９ＣはＭｇ ２ｐスペクトルを示す。この結果は、マグネシウムイオンの存在、およびマグネシウムイオンと酸素または炭素との相互作用の可能性を指摘する。
実施例２９．
[0375] ０．１グラムの実施例２６からの試料＃４を、５ｍｌの２０ｍＭリン酸溶液（実施例１と同じ）と共に室温で２４時間インキュベートした。遠心し、上清を採集した。
[0376] 上清のＭｇレベルを、Ｓｔａｎｂｉｏ ＬｉｑｕｉＣｏｌｏｒマグネシウムアッセイキット（カタログ＃０１３０，Ｓｔａｎｂｉｏ，テキサス州ベルネ）により測定した。
[0377] 上清中へ放出されたＭｇは２．２ｍｇ／ｇ（乾燥組成物）であり、これは１．３２％であると計算された。
実施例３０．
[0378] ５７Ｆｅメスバウアー分光分析を用いて組成物１を調べた。透過幾何学的に一定の加速モードで作動するＭＳ４分光計を用いて測定を実施した。低温測定については、Ｊａｎｉｓ ＳＶＴ−４００低温槽を用いた。室温（ＲＴ）に保持したＲｈ中で１００ｍＣｉの５７Ｃｏを線源として用いた。３種類の測定を行なった；ｉ）室温でゼロの外部磁場、ｉｉ）８０Ｋでゼロの外部磁場、およびｉｉｉ）８０Ｋで、入射γ線に対して直角の７７ｍＴ外部磁場。金属α−鉄に関して室温ですべての中心場シフト(centroid shift)δを示す。これらのスペクトルを、Ｒｅｃｏｉｌソフトウェアを用いて最小二乗フィッティングした(Lagarec et al., Moessbauer Spectral Analysis Software for Windows, 1.0; Department of Physics, University of Ottawa: Canada, 1998)。
[0379] これらのフィッティングからのパラメーター、すなわち中心場シフト（δ）、四極子スプリッティング(quadrupole splitting)（△ＥＱ）、ローレンツ線幅(Lorentzian linewidth)（Γ）および強度（Ｉ）を表２８にまとめる（推定誤差は、Ｉにおいては±３％、δおよび△ＥＱにおいては±０．００５ｍｍ／ｓ、Γにおいては±０．０１ｍｍ／ｓである）。
[0380] スペクトルを図３０に示す。
[0381] メスバウアー分光分析におけるδは、５７Ｆｅ核におけるｓ−電子密度の測定によるＦｅ原子の酸化状態の良好な指標である。たとえば、高スピンＦｅ＋３−対−Ｆｅ＋２は、室温でＦｅＳクラスターにおいて約０．２５ｍｍ／ｓ−対−０．７０ｍｍ／ｓのδをもつ(Arnon et al., Nature, 1957, 180:182)。２対のＦｅ＋２Ｆｅ＋３がある［Ｆｅ４Ｓ４］＋２には、Ｆｅ＋２とＦｅ＋３の間をホッピングする１個の非局在電子があり、これが約０．５０のδをもつ一対の非局在Ｆｅ＋２．５Ｆｅ＋２．５を発生させる。０．３５１ｍｍ／ｓのδ値は、この試料中のすべてのＦｅ原子が高スピンＦｅ＋３状態であることの指標となる。Ｆｅ３＋は酸素を伴なって電気陰性を生じる可能性がある。
[0382] 本発明の種々の態様を本明細書に記載した。以上の記載を読むと変更形態が当業者に明らかになるであろう。本発明者らは当業者が適宜そのような変更形態を利用すると予想し、本発明者らは本発明を本明細書に具体的に記載したもの以外の形態で実施することを考慮に入れる。したがって本発明者らは、適用できる法規により認められるように、本明細書に付随する特許請求の範囲に示す本発明のすべての改変および均等物を考慮に入れる。さらに、本明細書中で別に指示するかあるいは状況によって明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変更形態における前記要素のあらゆる組合わせが本発明に包含される。

Claims (56)

  1. アラビアゴムに錯化した酸化数Ｚの金属Ｍ（Ｍ（Ｚ））（Ｚは１〜４（Ｉ〜ＩＶ）から選択される整数である）もしくはその混合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物であり、金属（Ｍ（Ｚ））が、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ランタン、チタン、ジルコニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミニウムおよびその混合物からなる群から選択される、前記組成物。
  2. 金属が、鉄、マグネシウム、ナトリウム、亜鉛、クロムおよびバナジウムならびにその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 金属の酸化数が＋１、＋２および＋３またはその混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 金属が、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）またはその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  5. アラビアゴムに錯化したＦｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）あるいはその医薬的に許容できる塩（単数または複数）を含み、その際、Ｆｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）は共にアラビアゴムに結合しており、全身の鉄レベルに影響を及ぼす鉄の放出がない組成物。
  6. 組成物が水不溶性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 組成物が、圧縮されていない粉末形態の場合に＞１．１ｇ／ｍｌの密度、圧縮された乾燥形態の場合に＞１．５ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項５に記載の組成物。
  8. アラビアゴムが、金属と反応する前は水溶性である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. Ｆｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）が、酢酸鉄（ＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩ）、アスコルビン酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ）、炭酸鉄（ＩＩ）、含糖炭酸鉄（ＩＩ）、ギ酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）アセチルアセトネート、リン酸鉄（ＩＩＩ）、ピロリン酸鉄（ＩＩＩ）、およびその組合わせからなる群から選択される塩の形態である、請求項４または５に記載の組成物。
  10. 金属−アラビアゴム錯体が、少なくとも２重量％の１種類以上の金属および少なくとも１０重量％のアラビアゴムを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 錯体が、２〜５０重量％の金属および５０〜９８重量％のアラビアゴムを含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 錯体が、１０〜５０重量％の金属および５０〜９０重量％のアラビアゴムを含む、請求項１０に記載の組成物。
  13. 錯体が、１０〜４０重量％の金属および６０〜９０重量％のアラビアゴムを含む、請求項１０に記載の組成物。
  14. 錯体が、１５〜３０重量％の金属および７０〜８５重量％のアラビアゴムを含む、請求項１０に記載の組成物。
  15. 錯体が少数核または多核の金属錯体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 錯体が結晶質、非晶質であり、あるいは１０％から９０％までの範囲の非晶質および１０％から９０％までの範囲の結晶質の、非晶質領域と結晶質領域の両方のマイクロドメインを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  17. 金属−アラビアゴム錯体が、無機質、イオン、毒素、代謝産物を１〜１０のｐＨ範囲内で結合することができる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  18. 金属−アラビアゴム錯体が、胃腸管内の過剰のホスフェートおよび毒素を結合することができる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 金属−アラビアゴム錯体がｐＨ１〜１２で安定であり、かつｐＨ範囲１〜１２で有効性を維持する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 下記の工程を含む金属−アラビアゴム錯体の調製方法：（ａ）アラビアゴムおよび金属化合物または金属化合物混合物をｐＨ＜３で混合する；その際、金属の酸化数は＋１、＋２、＋３および＋４からなる群から選択され、金属はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ランタン、チタン、ジルコニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミニウムからなる群から選択される；（ｂ）工程（ａ）の反応混合物の温度を周囲温度と１００℃の間に維持する；（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物を＜４０℃になるように冷却する；（ｄ）沈殿が形成されるまで塩基を用いてｐＨを調整する；（ｅ）ｐＨが中性になるまで洗浄する；そして（ｆ）形成された金属−アラビアゴム錯体を単離する；その際、金属含量は２から５０重量％の量である。
  21. 工程（ａ）のｐＨが１〜＜３である、請求項２０に記載の金属−アラビアゴム錯体の調製方法。
  22. 反応混合物が工程（ｂ）に際して加圧される、請求項２０に記載の金属−アラビアゴム錯体の調製方法。
  23. 下記のものからなる群から選択される酸の添加によりｐＨ＜３にする、請求項２０に記載の金属−アラビアゴム錯体の調製方法：ハロゲン化水素、たとえば塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、ハロゲンオキソ酸、たとえば次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに臭素およびヨウ素についての対応する酸、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）、フルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）、クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４）、ならびにホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）。
  24. 工程（ｄ）が、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、およびＭｇＣＯ３から選択される塩基の添加を含む、請求項２０に記載の金属−アラビアゴム錯体の調製方法。
  25. 組成物が有効医薬成分である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  26. （ｉ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物および（ｉｉ）医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
  27. 組成物が栄養サプリメント、飲料、スナックバーまたはシリアルとして配合された、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 組成物が医薬またはメディカルフードとして配合された、請求項１〜１４、２５および２６のいずれか１項に記載の組成物。
  29. 組成物が経口投与に適切である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 組成物が、（ａ）液剤；（ｂ）カプセル剤、サッシェ剤、錠剤、トローチ剤、カシェ剤および散剤；（ｃ）液体中の懸濁液剤；ならびに（ｄ）乳剤からなる群から選択される、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 組成物が過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、および感染因子由来の毒素のうち１種類以上を吸着するために使用される、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物であって、高リン酸血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、高脂血症、感染因子由来の毒素に冒されている対象を処置するための方法に用いられ、該方法は対象に有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記組成物。
  33. 有効量が約０．００５ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日である、請求項３２に記載の組成物。
  34. 請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物であって、体液および塩が過負荷状態である対象を処置するための方法に用いられ、該方法は対象に有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記組成物。
  35. 有効量が約０．００５ｇ／ｋｇ／日〜約５０ｇ／ｋｇ／日である、請求項３４に記載の組成物。
  36. 必要がある対象に体外、エクスビボ、またはインビトロ投与により使用するために配合された、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  37. 体外系に埋め込まれた、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  38. 請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物であって、過剰のカルシウム、コレステロール、ホスフェート、カリウム、ナトリウム、または毒素を吸着するための方法に用いられ、該方法はその必要がある患者に有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記組成物。
  39. 少なくとも１０ｍｇの請求項１〜１４に記載の組成物を生理的キャリヤー中に含む、医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  40. 液剤、ピル、錠剤、散剤、バー、カシェ剤、液体中の懸濁液剤、または乳剤として配合された、請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  41. さらに、天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガム、および甘味料からなる群から選択される１種類以上の成分を含む、請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  42. 請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードであって、正常範囲外の高い血中カルシウム、ホスフェート、カリウム、ナトリウムを伴なう異常な無機質ホメオスタシスに冒されている患者を処置するための方法に用いられ、該方法は療法有効量の請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む、前記医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  43. 請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードであって、高脂血症に冒されている患者を処置するための方法に用いられ、該方法は療法有効量の請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む、前記医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  44. 請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードであって、胃腸管における感染因子由来の毒素に冒されている患者を処置するための方法に用いられ、該方法はその必要がある患者に療法有効量の請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む、前記医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  45. 請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードであって、グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、グリセロール、トリグリセリド、コレステロール、ＮＥＦＡおよびレプチンのレベルから選択される異常な代謝パラメーターに冒されている患者を処置するための方法に用いられ、該方法は有効量の請求項３９に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを投与することを含む、前記医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  46. 前記方法は少なくとも０．００５ｇ／ｋｇ／日、最大で約５０ｇ／ｋｇ／日の総投与量の医薬組成物または成分栄養メディカルフードを患者に毎日投与することを含む、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の医薬組成物または成分栄養メディカルフード。
  47. 少なくとも１０ｍｇの、請求項１〜１４に記載の金属−機能性繊維成分組成物を含む、哺乳動物に適切なフードサプリメント。
  48. 液剤、散剤、バー、カシェ剤、液体中の懸濁液剤、または乳剤として配合された、請求項４７に記載のフードサプリメント。
  49. 天然フレーバー、人工フレーバー、主要な微量および超微量無機質、無機質、ビタミン、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、食塩、穀粉、レシチン、キサンタンガム、または甘味料からなる群から選択される１種類以上の追加成分を含む、請求項４７に記載のフードサプリメント。
  50. 請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントであって、正常範囲外の高い血中カルシウム、ホスフェート、カリウム、ナトリウムを伴なう異常な無機質ホメオスタシスに冒されている患者を処置するための、および骨の健康を維持するための方法に用いられ、該方法は療法有効量の請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントを投与することを含む、前記フードサプリメント。
  51. 請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントであって、骨の健康を維持するための方法に用いられ、該方法は有効量の請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む、前記フードサプリメント。
  52. 請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントであって、正常な脂質プロフィールおよび心血管の健康を維持するための方法に用いられ、該方法は有効量の請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む、前記フードサプリメント。
  53. 請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントであって、正常体重を維持するための方法に用いられ、該方法は有効量の請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む、前記フードサプリメント。
  54. 請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントであって、グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、グリセロール、トリグリセリド、コレステロール、ＮＥＦＡおよびレプチンのレベルなどの正常な代謝パラメーターを維持するための方法に用いられ、有効量の請求項４７〜４９のいずれか１項に記載のフードサプリメントを対象に供与することを含む、前記フードサプリメント。
  55. 前記方法は少なくとも０．２ｇ／日、最大で１５００ｇ／日の総投与量のフードサプリメントを対象に毎日供与することを含む、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載のフードサプリメント。
  56. 有効量が１日当たり１回または複数回で与えられる、請求項３２、３４、３８、４２〜４５または５０〜５５のいずれか１項に記載の組成物、医薬組成物、成分栄養メディカルフード、またはフードサプリメント。
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