JP6412601B2 - 生体活性代用骨移植片 - Google Patents

Description

［発明の分野］
本発明は一般に、生体活性ガラスおよび担体を含む代用骨移植片に関する。また、本発明は、そのような代用骨移植片を含むインプラント、代用骨移植片を作製および使用する方法、ならびにそのような代用骨移植片を含むキットに関する。例示的な組成物としては、生体活性ガラスと、グリセロールと、ポリエチレングリコールとが挙げられる。他の組成物としては、生体活性ガラスと、コラーゲンと、場合によりヒアルロン酸などの血管新生促進剤と、が挙げられる。更なる組成物としては、生体活性ガラスと、ヒアルロン酸と、グリセロールと、が挙げられる。

［発明の背景］
自己移植片、即ち患者自身の組織の使用は、骨移植の「ゴールドスタンダード」と見なされている。しかしその使用は、採取部位の疼痛および罹患の問題により制限され続けている。結果として、自家移植片の骨移植は、数年間かけて普及してきた。しかし疾患の伝染および発生源に関する問題が、引き続き自家移植片製品の使用を妨げている。

合成代用骨移植片も用いられてきた。合成代用骨移植片の分野の製品としては、βＴＣＰ、またはヒドロキシアパタイトとβＴＣＰとの混合物から主に構成された製品が挙げられる。これらの製品は、再吸収に最長で数年かかるヒドロキシアパタイトを含み、様々な再吸収／分解プロファイルを有する。ｒｈ−ＢＭＰ２などの成長因子をベースとする製品も骨移植に用いられてきたが、有害事象との関連がある。

上述の全ての事柄により、さらに良好かつ「安全な」骨移植片代用物が必要とされてきた。近年になって、合成生体活性代用骨移植片と呼ばれる製品類が検討されるようになった。

［発明の概要］
本発明は一般に、生体活性ガラスと、合成再吸収性担体と、を含む代用骨移植片に関する。

例として、生体活性ガラスと、グリセロールと、ポリエチレングリコールと、を含む代用骨移植片組成物が提供されてもよい。本発明の代用骨移植片組成物は、例えば成形可能な軟質パテの形態、再構成してパテを形成し得る粉末、押出可能な流動性ゲルの形態、またはクランチ形態で提供されてもよい。例えば、７１重量％以上の生体活性ガラスまたは約６７重量％未満の生体活性ガラスなど、を含む、代用骨移植片が提供されてもよい。

他の非限定的な例示的代用骨移植片は、コラーゲンと、生体活性ガラス粒子と、場合によりヒアルロン酸などの血管新生促進剤と、を含み得る。これらの例によれば、例えば少なくとも約１５重量％のコラーゲンと、少なくとも約７５重量％の生体活性ガラス粒子をと、を含む代用骨移植片が提供されてもよい。非限定的な例示的実施形態は、ヒアルロン酸などの血管新生促進剤を更に含んでもよい。非限定的な例示的実施形態によれば、そのような代用骨移植片は、約５〜２０重量％のウシコラーゲンＩ型と、約０．１〜１０重量％の血管新生促進剤と、約８０〜約８５重量％の生体活性ガラス粒子と、を含んでもよい。これらの代用骨移植片は、例えばスキャフォールド、ストリップおよびパテ／パックから選択される形態であってもよい。

他の非限定的な例示的実施形態によれば、生体活性ガラスと、ヒアルロン酸と、グリセロールと、を含む代用骨移植片が提供されてもよい。非限定的な例示的実施形態によれば、例えば約７０〜約７６重量％の生体活性ガラスと、約２２〜約２８重量％のグリセロールと、約１〜３重量％のヒアルロン酸と、を有するパテ組成物が配合されてもよい。他の非限定的な例示的実施形態によれば、例えば約５９〜約６６重量％の生体活性ガラスと、約３１〜約３９重量％のグリセロールと、約１〜約４重量％のヒアルロン酸と、を有するゲル組成物が配合されてもよい。更なる非限定的な例示的実施形態によれば、例えば約５４〜約６０重量％の生体活性ガラスと、約３４〜約４０重量％のグリセロールと、約５〜約７重量％のヒアルロン酸と、を有するクランチ組成物が配合されてもよい。

更に、本発明の代用骨移植片を含むインプラント、本発明の代用骨移植片を作製および使用する方法、ならびにそのような代用骨移植片またはインプラントを含むキットが提供される。

例示的な方法は、本発明の代用骨移植片の１つ以上を哺乳動物に外科的に挿入することにより、代用骨移植片を哺乳動物に投与することを含んでもよい。例えば、代用骨移植片は、例えばストリップもしくはパテの形態で、単独で投与することができ、または内部もしくは表面に取り込ませるなど、インプラントと併せて適用してもよい。

例示的なキットは、例えば本発明の代用骨移植片またはその骨移植片を含むインプラントのいずれかを含んでもよく、その骨移植片がシリンジなどの容器または送達デバイス中に含まれてもよく、更に本発明の代用骨移植片を作製し、かつ／またはそれを哺乳動物に挿入するために説明書および／または少なくとも１つの他の追加的構成要素を更に含んでもよい。

添付の図面は、本開示の更なる理解を得るために含まれ、本明細書に組み入れられて本明細書の一部を構成し、本開示の実施形態を例示し、詳細な記載と共に本開示の原理を説明するためのものである。本開示の構造的細部を、本開示の基本的理解に必要となり得るよりも詳細に、かつ実施され得る様々な方法で示すことを試みるものではない。

例示的実施形態による、非限定的な例示的代用骨移植片を保持および／または挿入するのに適し得る例示的シリンジを示す。 例示的実施形態による、他の非限定的な例示的代用骨移植片を保持および／または挿入するのに適し得る例示的シリンジを示す。 例示的実施形態による例示的代用骨移植片の例示的耐圧縮性ストリップを示す。 例示的実施形態による、水和により成形可能パテに形成され得る例示的代用骨移植片の例示的耐圧縮性ストリップを示す。 例示的実施形態による、水和によりゲルまたはパテに形成され得る例示的代用骨移植片のための例示的容器を示す。

［詳細な記載］
本開示の実施形態は一般に、生体活性ガラスと、合成再吸収性担体と、を含む合成代用骨移植片、ならびにそれを含むインプラントおよびキットを対象とする。同じく、代用骨移植片を哺乳動物に投与する方法が包含される。

本開示の例示的実施形態の態様、利点および／または他の特色は、添付の図面と併せて以下の詳細な記載を考慮すれば明白となろう。本明細書に示された本開示の記載された実施形態は単に模範および例示であり、限定するものでないことは当業者に明白でなければならない。その数多くの改良形態が、本開示およびその均等物の範囲内に含まれるものと企図される。他に指示がなければ、技術的用語は、従来の使用に従って使用される。本明細書で言及された任意の特許および発行物は、当業者のレベルを示している。本明細書で言及された全ての発行物、特許出願、特許、および他の参考資料が、全体として参照により組み入れられる。

例示的実施形態を記載するにあたり、明瞭性のために、具体的用語が用いられている。しかし実施形態は、この具体的用語に限定されるものではない。

［定義］
本明細書で用いられる「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。本明細書で用いられる「他の」は、少なくとも第二の、またはそれら以外を意味し得る。更に、文脈により他に必要とならない限り、単数の用語は複数を包含し、複数の用語は単数を包含する。

生体活性ガラスは、非限定的に「Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）」をはじめとする表面反応性ガラス−セラミック生物材料群である。生体活性ガラスは、例えば４５Ｓ５生体活性ガラス材料を包含してもよく、以下の組成：４５％ＳｉＯ_２、２４．５％Ｎａ_２Ｏ、２４．５％ＣａＯ、および６％Ｐ_２Ｏ_５を有する。この材料は、骨融合を促進し、結果として骨融合となるヒドロキシアパタイトの生体活性表面層を生成する能力を有する。この材料は、６ヶ月未満の非常に明確な分解プロファイルも有し、非常に安全な使用歴も有する。生体活性ガラスは、例えば生体活性ガラス粒子の形態で存在してもよい。この粒子は、例えば当業者が入手し得る繊維または他の粒径または形状を包含し得る。例えば４５Ｓ５材料は、疎性微粒子（食塩など）として入手し得るが、繊維、球状ビーズ、またはミクロンレベルの形態／形状（例えば、ロッド、リボン形、球体など）などの様々な形態に加工されてもよい。

本明細書で用いられる用語「哺乳動物」は、本発明の組成物が投与され得る任意の「対象」または「疾患」動物（非限定的にヒトを含む）を包含するものとする。対象または患者または哺乳動物は、現行の医療行為を受けていても、受けていなくてもよく、１つ以上の事前の治療を受けていても、または受けていなくてもよい。当業者に明らかなように、組成および投薬量は、ヒトにおける場合よりも非ヒトにおいて異なる場合があるが、注入時の安全性に関する特定溶媒の要件を本明細書に示すことを考慮する。

本明細書で用いられる「有効量」は、構成要素または成分を提供する目的で、結果を達成するのに有効である、成分もしくは組成物中の特定の構成要素の量、または組成物の全体量を指す。それゆえ組成物の有効量は、本発明の組成物が投与される哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象において効果的な所望の骨移植片を実現するのに適した量となる。

数値データは、範囲形式で本明細書において示され得る。そのような範囲形式は、単に利便性および簡潔性のために用いられており、範囲の限界として明白に引用された数値のみならず、各数値およびその下位範囲が明白に引用されたかのごとく範囲に含まれる個々の数値または下位範囲の全てを包含するように、柔軟に解釈すべきであることが理解されなければならない。

先に示された通り、本明細書において、生体活性ガラスと、合成再吸収性担体と、を含む代用骨移植片が提供される。４５Ｓ５生体活性材料などの生体活性ガラスは、疎性粒子の形態であり、この材料の取扱いが課題である。このため、合成再吸収性担体は、４５Ｓ５生体活性ガラス材料の取扱いおよび送達を容易にするために、本発明者らにより開発された。

［ＢＡＧ、グリセロールおよびＰＥＧ］
本発明の非限定的例としては、生体活性ガラスと、グリセロールと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、を含む代用骨移植片を挙げることができる。生体活性ガラスは、例えば繊維などの粒子の形態であってもよい。非限定的な例示的生体活性ガラス粒子としては、Ｂｉｏｇｌａｓｓ粒子を挙げることができる。グリセロールおよびポリエチレングリコールは担体を形成し、特定の実施形態によれば、これが骨刺激性骨癒合のために、所望の速度で、例えば埋入後数日以内に、分解されて生体活性ガラスを露出し得る。ＰＥＧは市販されており、当業者に公知である。

非限定的な例示的代用骨移植片組成物は、約７１重量％以上の生体活性ガラス粒子と、グリセロールと、ポリエチレングリコールと、を含んでもよい。例示的実施形態は、成形可能な軟質パテ形態で、約７１〜約７５重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約１５〜約１９重量％のグリセロールと、約１０〜約１４重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。更なる例示的実施形態は、約７１重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約１７重量％のグリセロールと、約１２重量％のポリエチレングリコール２０００と、を含んでもよい。更なる非限定的な例示的実施形態は、約７３重量％以上の生体活性ガラスを含んでもよい。更なる例示的実施形態は、約７７重量％以上の生体活性ガラスを含んでもよい。

生体活性ガラスの割合（重量％）としては、７１重量％自体は、組成物中で高い割合の材料である。その割合を更に増加させると、製品の取扱いに悪影響を及ぼす。最終生成物は、すでに凝集性でなくなり、崩壊する傾向を有する。こうして、この多量の生体活性ガラスを有する組成物が、許容し得る成分を形成することは予想外であった。非限定的な例示的実施形態によれば、該骨移植片は、成形可能な軟質パテの形態であってもよい。生体活性ガラスの代用骨移植片の例示的パテ組成物において、有利な点は、医師が容易に取扱うことができ、埋入後、手術部位を閉じて洗浄時に適切な位置に留置されるまで、完全な状態を維持することができる点である。

代用骨移植片の他の非限定的な例示的実施形態は、約６７重量％未満の生体活性ガラスと、グリセロールと、ポリエチレングリコールと、を含んでもよい。非限定的な例示的実施形態は、約６３〜約６７重量％の４５Ｓ５生体活性ガラス粒子と、約１９〜約２３重量％のグリセロールと、約１２〜約１６重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。非限定的な例示的実施形態としては、約６５重量％の４５Ｓ５生体活性ガラス粒子と、約２１重量％のグリセロールと、約１４重量％のポリエチレングリコール２０００と、を含む代用骨移植片が挙げられる。他の非限定的な例示的実施形態は、約６６〜約６８重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約１７〜約２１重量％のグリセロールと、約１１〜約１５重量％のポリエチレングリコールと、を含む代用骨移植片を対象とする。例えば実施形態は、約７１重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約１７重量％のグリセロールと、約１２重量％のポリエチレングリコール２０００と、を含んでもよい。これらの実施形態において、代用骨移植片は、例えば成形可能な軟質パテ形態で存在してもよい。

先に示された通り、本発明の代用骨移植片は、例えば成形可能な軟質パテから選択される形態であってもよい。それらは、当業者に知られる方法により再構成して成形可能な軟質パテを形成し得る粉末の形態、押出可能な流動性ゲル、またはクランチ形態であってもよい。先に示された通り、４５Ｓ５材料は、疎性微粒子として入手してもよく、または繊維、球状ビーズ、もしくはミクロンレベルの形態／形状（例えば、ロッド、リボン形、球体など）など、様々な形態に加工されてもよい。

こうして例示的実施形態としては、押出可能な流動性ゲルの形態に製造され得る代用骨移植片を挙げることができる。非限定的実施形態によれば、そのような代用骨移植片は、例えば約５０〜約６０重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約２２〜約１８重量％のグリセロールと、約２８〜約２２重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。

押出可能な流動性ゲルに配合され得る代用骨移植片の更なる例として、約５３〜約５７重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスなどの生体活性ガラスと、約１８〜約２２重量％のグリセロールと、約２２〜約２８重量％のポリエチレングリコールと、を含む代用骨移植片が提供されてもよい。例示的実施形態は、約５５重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約２０重量％のグリセロールと、約２５重量％のポリエチレングリコール２０００と、を含んでもよい。他の例は、約５２〜約５８重量％の生体活性ガラスと、約１６〜約２３重量％のグリセロールと、約２２〜約２９重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。

例示的実施例は、約５５重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約１８重量％のグリセロールと、約２７重量％のポリエチレングリコール２０００と、を含んでもよい。更なる例は、約４８〜約５２重量％の生体活性ガラスと、約１８〜約２２重量％のグリセロールと、約２８〜約３２重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。こうして例示的実施形態は、約５０重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスと、約２０重量％のグリセロールと、約３０重量％のポリエチレングリコール２０００と、を含んでもよい。

例えばクランチ形態であり得る、他の非限定的な例示的代用骨移植片は、約４０〜約６７重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスなどの生体活性ガラスと、約１２〜約３６重量％のグリセロールと、約１２〜約３８重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。更なる実施形態は、約４８〜約５２重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスなどの生体活性ガラスと、約１３〜約１７重量％のグリセロールと、約３３〜約３７重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。非限定的例として、クランチ組成物は、例えば約５０重量％の４５Ｓ５生体活性ガラスなどの生体活性ガラスと、約１５重量％のグリセロールと、約３５重量％のポリエチレングリコールと、を含んでもよい。

つまり非限定的な例示的組成物は、以下のいずれかを含んでもよい：

非限定的な例示的実施形態によれば、生体活性ガラスと、グリセロールと、ポリエチレングリコールと、を含み得るが、コラーゲンは含まず、または無視できる量のみのコラーゲンを含む代用骨移植片が提供される。

以下の事柄は、生体活性ガラス粒子と、グリセロールと、ポリエチレングリコールと、を含む本発明の代用骨移植片組成物の１種以上を使用する上で考えられ得る利点の幾つかである：本発明の組成物は、哺乳動物に埋入するとすぐに骨刺激性になり得る（即ち、化学的性質を活性化することで骨の形成を促進する）。本発明の組成物は、遺伝子経路でシグナル伝達し、細胞を誘引して、増殖および骨形成の速度を上昇させるように作用することができる。本発明の組成物の幾つかは、流動性パテにおいて高含有量の生体活性ガラスを提供することができ、これらは、Ｘ線ではっきりと視覚化され得る（放射性不透過性）。代用骨移植片は、有利には抗菌性を有していてもよい。代用骨移植片は、押出可能なゲル（ＭＩＳ適用の場合）およびクランチ（細胞の付着および増殖のために３Ｄスキャフォールドを提供する）などの使い易い形態に製造してもよい。本発明の組成物は、例外的な取扱い法を備えることができる（即ち、移染せず、洗浄時に崩壊せず、例えば代用骨移植片を哺乳動物に挿入する外科医の、手袋に粘着しない）。

［ＢＡＧおよびコラーゲン］
他の例示的な代用骨移植片は、コラーゲンと、生体活性ガラスと、場合により血管新生促進剤と、を含んでもよい。本明細書における他の実施形態と同様に、生体活性ガラスは、例えば繊維などの粒子の形態であってもよい。非限定的な例示的生体活性ガラス粒子としては、Ｂｉｏｇｌａｓｓ粒子を挙げることができる。コラーゲンは、当業者により決定することができるが、哺乳動物に挿入されるコラーゲンの適切な形態でなければならない。非限定的例としては、コラーゲンは、ウシコラーゲンＩ型であってもよい。

これらの例によれば、例えば少なくとも約１５重量％のコラーゲンと、少なくとも約７５重量％のＢｉｏｇｌａｓｓ粒子などの生体活性ガラスと、を含む、代用骨移植片が提供されてもよい。更なる例示的実施形態によれば、代用骨移植片は、少なくとも約１７重量％のコラーゲンを含んでもよい。

コラーゲンと生体活性ガラス粒子とを含む代用骨移植片は、例えばスキャフォールド、ストリップおよびパテ／パックから選択される形態であってもよい。例えば代用骨移植片は、パテ形態であってもよく、またはそれは、乾燥（例えば、粉末）形態であってもよく、例えば哺乳動物に挿入される代用骨移植片を調製するいずれかの者により、水和されるとパテになり得る。

このストリップ型移植片は、水和後に耐圧縮性を保持し、例えば後側方固定などでの半硬質骨移植片スキャフォールドとして機能させることを意図している。これらの特性を保持するために、以下の成分：約２０重量％のコラーゲンと約８０重量％の生体活性ガラス粒子と、を用いてもよい。

非限定的な例示的実施形態によれば、代用骨移植片は、約１７〜２３重量％のコラーゲンと、約７７〜８３重量％の生体活性ガラス粒子と、を含んでもよい。他の非限定的な例は、約１８〜２２重量％のコラーゲンと、約７８〜８２重量％のＢｉｏｇｌａｓｓ粒子などの生体活性ガラス粒子と、を含んでもよい。例示的実施形態によれば、例えば約２０重量％のコラーゲンおよび約８０重量％の生体活性ガラス粒子の量で、コラーゲンと生体活性ガラスとを含む代用骨移植片が提供されてもよい。

現在入手し得る製品は、典型的にはコラーゲンとカルシウム系セラミックとからなり、近年では、生体活性ガラスが添加されている。しかし生体活性成分は、比較的少量（１５％）であり、それゆえこの材料により提供される望ましい最大に増強されたｉｎ ｖｉｖｏアパタイト形成を実現しない。本発明の組成物は、カルシウムセラミック成分を取り除きコラーゲンベースのスキャフォールドの生体活性ガラス成分を増加させて、移植片のｉｎ ｖｉｖｏ生体活性を最大にし得る。移植片が血液および骨髄で水和しながら骨の成長にとって理想的な多孔性（１５０〜４５０μｍ）を保持し得るような半硬質スキャフォールドの状態を維持するように、コラーゲンの加工が施される。得られた骨移植片組成物の多孔性は、１５０〜４５０μｍであってもよい。カルシウムセラミックの除去により、生体活性ガラス粒子の成分量をより多量にすることができ、生体活性効果と骨刺激効果を双方とも増大させることができる。

コラーゲンと生体活性ガラス粒子とを含む代用骨移植片の非限定的な例示的実施形態によれば、そのような代用骨移植片組成物は、カルシウムセラミックを含まないか、または無視できる量のみのカルシウムセラミックを含む。

加えて、乾燥状態では類似して見えるが水和されると成形可能になるパテ／パック組成物が意図される。パテ組成物は、有利にはｉｎ ｖｉｖｏ生体活性および骨刺激効果を最大にすることができる。

移植片の骨形成能を更に向上させるために、ヒアルロン酸の混和を含んでもよい。この成分の値は、血管新生促進剤としてであり、これにより創傷部位への新たな血液供給の形成が誘導され、治癒工程の促進を支援する。移植片は、少量導入することにより、血管新生促進剤の利点を加えながら構造特性を維持することができる。

こうしてコラーゲンと生体活性ガラス粒子とを含むパテ／パック組成物の非限定的な例示的実施形態は、少なくとも１種の血管新生促進剤を更に含んでもよい。血管新生促進剤は、例えばヒアルロン酸（グリコサミノグリカン）などの１種以上の多糖類、または当業者に公知の他の血管新生促進剤を含んでもよい。

非限定的な例示的実施形態によれば、血管新生促進剤を有する代用骨移植片は、例えば約５〜２０重量％のウシコラーゲンＩ型などのコラーゲンと、約０．１〜１０重量％の血管新生促進剤（ヒアルロン酸（ＨＬＡ）など）と、約８０〜８５重量％のＢｉｏｇｌａｓｓ粒子などの生体活性ガラスと、を含んでもよい。他の例示的実施形態によれば、代用骨移植片は、約１５〜２０重量％のウシコラーゲンＩ型などのコラーゲンと、約１〜５重量％の血管新生促進剤と、約８０重量％のＢｉｏｇｌａｓｓ粒子などの生体活性ガラスと、を含んでもよい。他の例は、約１７〜２２重量％のコラーゲンと、約１〜５重量％の血管新生促進剤と、約７８〜８２重量％の生体活性ガラスと、を含んでもよい。

非限定的な例示的組成物は、以下のいずれかを含んでもよい：

本発明の代用骨移植片組成物は、様々な方法において有利となり得る。例えば代用骨移植片は、哺乳動物に埋入するとすぐに骨刺激性になり得る（化学的性質を活性化することで骨の形成を促進する）。該組成物は、遺伝子経路でシグナル伝達し、細胞を誘引して、増殖および骨形成の速度を上昇させることもできる。本発明の組成物は、コラーゲンベースのスキャフォールド中で最高のＢｉｏｇｌａｓｓ含有量ももたらす。これは、Ｘ線ではっきりと視覚化され得る（放射性不透過性）。本発明の組成物は、抗菌性も提供し、血管新生誘導能（ヒアルロン酸成分）を有し、後側方移植のために耐圧縮性になり得る。

［生体活性ガラス、ヒアルロン酸およびグリセロール］
他の非限定的な例示的実施形態によれば、生体活性ガラスと、ヒアルロン酸と、グリセロールとを含む代用骨移植片が提供されてもよい。生体活性ガラスは、本明細書に示された通りであってもよく、例えば４５Ｓ５生体活性ガラス粒子であってもよい。

そのような組成物は、パテ、ゲル、またはクランチ組成物の形態であってもよい。非限定的な例示的実施形態によれば、例えば約７０〜約７６重量％の生体活性ガラスと、約２２〜約２８重量％のグリセロールと、約１〜３重量％のヒアルロン酸と、を有するパテ組成物が配合されてもよい。他の非限定的な例示的実施形態によれば、例えば約５９〜約６６重量％の生体活性ガラスと、約３１〜約３９重量％のグリセロールと、約１〜約４重量％のヒアルロン酸と、を有するゲル組成物が配合されてもよい。更なる非限定的な例示的実施形態によれば、例えば約５４〜約６０重量％の生体活性ガラスと、約３４〜約４０重量％のグリセロールと、約５〜約７重量％のヒアルロン酸と、を有するクランチ組成物が配合されてもよい。

更なる例として、非限定的な例示的組成物は、以下の組成物のいずれかを含んでもよい：

例示的な代用骨移植片は、例えば形成される成分の種類、所望の投与経路、および達成される特性などに基づき、選択され得る１種以上の賦形剤および／または添加剤を更に含んでもよい。賦形剤は、代用骨移植片の必要な、または所望の物理的性質を不利に変化させないように選択されなければならない。

非限定的例として、添加剤は、ＨＩＶおよび肝炎に対して効果的なものなどの１種以上の抗ウイルス薬；エリスロマイシン、バシトラシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンＢ、テトラサイクリン、バイオマイシン、クロロマイセチンおよびストレプトマイシン、セファゾリン、アンピシリン、アザクタム、トブラマイシン、クリンダマイシンおよびゲンタマイシンなどの抗菌剤および／または抗生物質を含んでもよい。

更なる例として、添加剤は、軟骨細胞、赤血球細胞、白血球細胞、血小板、血漿、骨髄細胞、間葉系幹細胞、多能性細胞、骨芽細胞、破骨細胞、線維芽細胞、上皮細胞、および内皮細胞などの生存細胞および細胞要素からなる群より採取される細胞材料添加剤を含んでもよい。

該組成物に添加され得る他の添加剤は、アミノ酸、ペプチド、ビタミン、蛋白質合成の補因子；ホルモン；内分泌組織または組織断片；合成物質（ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒｓ）；コラゲナーゼ、ペプチダーゼ、オキシダーゼなどの酵素；実質細胞を含むポリマー細胞スキャフォールド；血管新生促進薬およびそのような薬物を含むポリマー担体；コラーゲン格子；生体適合性表面活性剤、抗原性物質；細胞骨格剤；軟骨断片であることも想定される。

欠損を骨手術において管理する必要があれば、形成可能な組成物を用いて、外傷、病理学的疾患、外科的介入、または他の状況により誘発され得る外科的欠損を修復してもよい。安定していて粘性の形成可能な組成物の形態の欠損充填剤を有して、通常は形状および深さが不均等な手術部位への該組成物の配置を促進することが、重要または有利となり得る。外科医は、該組成物をスパーテルもしくは他の器具に取り出し、該組成物を部位に塗り込むか、または外科医の指にそれを取り出し、骨欠損材料を適切な形態に成形して、修復される部位に適合させてもよい。欠損充填剤が生体適合性であることも重要である。

手術用インプラントおよび組成物は、意図する機能の実践に成功するように生体適合性であるように設計されなければならない。生体適合性は、毒性、異物反応または細胞破壊などの二次的有害作用を示さずに治療的機能を発揮できるような方法で作用する、インプラントまたは組成物の特徴として定義することができる。有害反応の回避を支援するために、例示的な代用骨移植片は、哺乳動物に埋入する滅菌組成物中で調製されてもよい。

［代用骨移植片を含むインプラント］
本明細書において、本発明の代用骨移植片の１種以上を含み得るインプラントも提供される。例えば本発明の代用骨移植片は、椎体間スペーサーの内部もしくは内側の移植片として、または圧迫骨折の治療に用いられてもよい。

［代用骨移植片を作製する方法］
本発明の代用骨移植片を作製する方法が、更に提供される。該方法は、例えば最終的な所望の組成物に依存し得る。例示的方法は、例えばＰＥＧを融解すること、グリセロールを添加すること、およびその後、生体活性ガラスを添加すること、を含んでもよい。他の実施形態によれば、例示的方法は、グリセロール中にヒアルロン酸を混合すること、およびその後、生体活性ガラスを添加すること、を含んでもよい。更なる例示的方法は、コラーゲンを酸で膨潤させること、生体活性ガラスを混合すること、および凍結すること、を含んでもよい。

［代用骨移植片を挿入する方法］
本明細書において、本発明の代用骨移植片を必要とする哺乳動物に挿入することを含む方法も提供される。例示的方法は、例えば本発明の代用骨移植片の１つ以上を哺乳動物、例えば骨移植片を必要とする哺乳動物に外科的に挿入することにより、代用骨移植片を哺乳動物に移植することを含んでもよい。代用骨移植片は、例えば単独で、例えばストリップもしくはパテの形態で移植されてもよく、あるいは代用骨移植片は、インプラントと併せて、例えばインプラントのコーティングとして、またはインプラント内部もしくは上に混和して、使用してもよい。

これまで示された通り、対象は、哺乳動物（および他の動物）であってもよく、哺乳動物は、ヒトであってもよい（しかしヒトである必要はない）。

本発明の実施形態は、例えば骨の欠損を充填するために、用いられ得る成形可能かつ造形可能なパテ組成物を含んでもよい。

［代用骨移植片を含むキット］
本明細書において、本発明の代用骨移植片の１つ以上を含むキットも提供される。代用骨移植片は、例えばキット中で、既に配合された形態、例えばストリップの形態で、提供されてもよい。あるいは代用骨移植片は、代用骨移植片に再構成され得る、さもなければ形成され得る形態で、例えば水和させてパテを形成し得る粉末形態で、提供されてもよい。あるいは代用骨移植片は、インプラント内、またはインプラント上に提供されてもよい。

例えば例示的キットは、例えば代用骨移植片の貯蔵、作製または使用において用いられ得る、少なくとも１つの追加的構成要素と共に、本発明の代用骨移植片のいずれかを含んでもよい。例示的実施形態によれば、追加的構成要素は、代用骨移植片の作製指示書、代用骨移植片の使用説明書、哺乳動物に代用骨移植片を挿入するためのツール、乾燥形態の代用骨移植片を水和させるためのツールもしくはビヒクル、および／または代用骨移植片と共に哺乳動物に挿入されるインプラント、を含んでもよい。例えば代用骨移植片は、再構成および／または患者へ投与するためのシリンジ中に提供されてもよい。例示的実施形態によれば、製品が、最小限に侵襲的な手法で製品を送達する付属品を備えたシリンジ中で提供されてもよい。キット中の他の可能な構成要素として、使い捨て器具または治療用文献が挙げられる。

以下の実施例は、本発明により包含される様々な非限定的実施形態および技術を更に例示するために提供されている。しかしこれらの実施例は例示を意味し、特許請求の範囲を限定するものでないことは理解されなければならない。当業者に明白な通り、多くの変更および改良が、本開示の主旨および範囲に含まれるものとする。

［実施例１］
非限定的実施形態によれば、本発明の代用骨移植片は、ＢＡＧとグリセロールとＰＥＧ、またはＢＡＧとグリセロールとヒアルロン酸、のいずれかを含む組成物であってもよい。そのような製品は、例えば図１に示されたシリンジ１００などの投与デバイスの内側に存在する、例えば成形可能なパテまたは成形可能な生地状のクランチパテの形態であってもよい。

他の非限定的な例示的実施形態によれば、本発明の代用骨移植片は、ＢＡＧとグリセロールとＰＥＧ、またはＢＡＧとグリセロールとヒアルロン酸、のいずれかを、例えば図２に示されたシリンジ２００などの投与デバイス中に存在し得る押出可能なゲルの形態で含む組成物であってもよい。

更なる非限定的な例示的実施形態によれば、本発明の代用骨移植片は、コラーゲンとＢＡＧ、またはコラーゲンとＢＡＧとヒアルロン酸を、例えば図３に示された耐圧縮性ストリップ３００の形態で含む組成物であってもよい。耐圧縮性ストリップ３００は、例えば図４に示された通り、水和により成形可能な生地状のパテ３０２に変化し得るように配合されてもよい。

更なる実施形態によれば、コラーゲンとＢＡＧ、またはコラーゲンとＢＡＧとヒアルロン酸などの代用骨移植片は、例えば図５に示された通り、例えば生理食塩水もしくはＢＭＡの添加のための注入口を含み得る、またはねじ式キャップ４０２を含み得る、容器４００中に含まれてもよい。水和により、代用骨移植片が、ゲルの形態またはパテの形態で容器から投与されてもよい。容器がキャップを有する実施形態において、例えばキャップを外した後、パテが投与されてもよい。

本明細書に開示された発明が先に述べられた目的を充たすように十分計算されていることは明白であるが、数多くの改良形態および実施形態が当業者に考案され得ることは認識されよう。

Claims (12)

1. 半硬質のコラーゲンベースのスキャフォールドの形態であり、５重量％〜２０重量％のコラーゲンと、０．１重量％〜１０重量％の血管新生促進剤とを含み、かつ、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含まない担体と、
   ８４重量％の生体活性ガラス粒子と、を含み、
   ストリップの形態であり、水和されると成形可能なパテとなり、水和されると多孔性が、１５０μｍ〜４５０μｍに保持される、代用骨移植片。
2. 上記血管新生促進剤が、ヒアルロン酸を含む、請求項１に記載の代用骨移植片。
3. 上記コラーゲンが、ウシコラーゲンＩ型である、請求項１に記載の代用骨移植片。
4. カルシウムセラミック成分を含まない、請求項１に記載の代用骨移植片。
5. 上記血管新生促進剤が、１種以上の多糖類を含む、請求項１に記載の代用骨移植片。
6. 上記コラーゲンの含有量が、１７重量％〜２０重量％である、請求項１に記載の代用骨移植片。
7. 上記血管新生促進剤の含有量が、１重量％〜５重量％である、請求項１に記載の代用骨移植片。
8. 上記生体活性ガラスが、４５％のＳｉＯ_２、２４．５％のＮａ_２Ｏ、２４．５％のＣａＯ、および６％のＰ_２Ｏ_５を含む、請求項１に記載の代用骨移植片。
9. 血液または骨髄にて水和される、請求項１に記載の代用骨移植片。
10. コラーゲンを８重量％含み、上記血管新生促進剤として８重量％のヒアルロン酸を含む、請求項１に記載の代用骨移植片。
11. 上記生体活性ガラス粒子が繊維の形状を包含する、請求項１に記載の代用骨移植片。
12. 上記ストリップは、水和により成形可能なパテに形成され得る耐圧縮性ストリップである、請求項１に記載の代用骨移植片。

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