JP6405365B2 - ペプチド化合物及びその製造方法及びその使用 - Google Patents
ペプチド化合物及びその製造方法及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6405365B2 JP6405365B2 JP2016509072A JP2016509072A JP6405365B2 JP 6405365 B2 JP6405365 B2 JP 6405365B2 JP 2016509072 A JP2016509072 A JP 2016509072A JP 2016509072 A JP2016509072 A JP 2016509072A JP 6405365 B2 JP6405365 B2 JP 6405365B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- seq
- composition
- wound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 425
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 177
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 170
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 97
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 93
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 75
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 66
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 55
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 53
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 51
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 38
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 34
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 31
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 25
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 25
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 23
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 19
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 18
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 17
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 15
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims description 14
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 13
- -1 doripinem Chemical compound 0.000 claims description 12
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyputrescine Chemical compound NCCC(O)CN HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 11
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 claims description 7
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 claims description 4
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 claims description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 3
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 claims description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 3
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 3
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 3
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 3
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 3
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 3
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 claims description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 2
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 claims description 2
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 2
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 claims description 2
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 claims 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 claims 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 claims 1
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 claims 1
- 101000793686 Homo sapiens Azurocidin Proteins 0.000 description 151
- 102100030009 Azurocidin Human genes 0.000 description 136
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 92
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 57
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 49
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 43
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 38
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 35
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 30
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 28
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 27
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 27
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 25
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 25
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 23
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 23
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 22
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 21
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 20
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 20
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 16
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 13
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 12
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 11
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 11
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 11
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 11
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 11
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 11
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 10
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 9
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 description 8
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 7
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 6
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 6
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 101150073266 PRKCD gene Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000037309 reepithelialization Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101000952040 Homo sapiens Beta-defensin 1 Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 102000052586 bactericidal permeability increasing protein Human genes 0.000 description 4
- 108010032816 bactericidal permeability increasing protein Proteins 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 3
- 206010073423 Eye ulcer Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 3
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000001243 pseudopodia Anatomy 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 3
- 125000002987 valine group Chemical class [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTWSDDKGKIGSJE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)cyclohexa-2,4-diene-1,1,2-triamine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1C(N)(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 WTWSDDKGKIGSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 101710154607 Azurocidin Proteins 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 102100037437 Beta-defensin 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 2
- 101000871708 Homo sapiens Proheparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033762 Proheparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 2
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N ceftaroline Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000010393 epithelial cell migration Effects 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 102000046975 human DEFB1 Human genes 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical group C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZXLFKSYRODPB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCC(O)=O DEZXLFKSYRODPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCC(O)=O XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000016761 Haem oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108050006318 Haem oxygenases Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000836075 Homo sapiens Serpin B9 Proteins 0.000 description 1
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100032114 Lumican Human genes 0.000 description 1
- 108010076371 Lumican Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150020891 PRKCA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150001670 PRKCG gene Proteins 0.000 description 1
- 101150036732 PRKCQ gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010039230 Protein Kinase C-delta Proteins 0.000 description 1
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102100037340 Protein kinase C delta type Human genes 0.000 description 1
- 102100021566 Protein kinase C theta type Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NNC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(NN)C=C1 GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000963 caseinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013546 insoluble monolayer Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4723—Cationic antimicrobial peptides, e.g. defensins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1729—Cationic antimicrobial peptides, e.g. defensins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
この出願は、2013年4月16日に出願された米国仮出願米国シリアル番号第61/812584号、および2013年4月18日に出願された米国仮出願米国シリアル番号第61/813527号の利益を主張する、2013年12月3日に出願された国際出願番号 PCT/US2013/072884の合衆国法典第35巻(35 U.S.C.)第365条(c)項による利益を主張するものである。上記の関連特許出願の全内容は、その関連により本明細書中に取り込まれるものである。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)の国立眼研究所(NEI)によって授与された公衆衛生局認可番号R01EY0155534の下、およびNIHの国立アレルギー感染症研究所(NIAID)によって授与された認可番号5U01AI075391の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
S-XR-Pep-YR (I)
(式中、Pepは配列番号l〜14、25〜31および47のアミノ酸配列のいずれか1つ、又は本願明細書において述べられるその他の適当なアミノ酸配列であり、XRおよびYRは、(XR+YR)が4、5、または6つのアルギニン残基であるという前提の下に、それぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6つのアルギニン残基であり、そしてSは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10(すなわち、1〜10)の小さなPEGサブユニット("small PEG subunits")であって、式NHnCH2CH2-(OCH2CH2)p-O(CH2)qCO- (式中、q=0、1、2、3または4であり、p=1、2、3、4、5、6、7または8であり、そしてn=1または2(ここで、サブユニットが末端である場合はn=2である。)を有するPEGサブユニットからなる可溶化部分である。例えば、いくつかの非限定的な実施形態において、Sは、順序任意で、1つのサブユニットAEEP (NH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO-)、または2つのサブユニット群AEEP (NH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO-)、または1つのサブユニットAEEEP (NH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO-)、または2つのサブユニット群AEEEP (NH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO-)、または1つのAEEPおよび1つのAEEEPである。1〜10の小さなPEGサブユニットは、同一のものであっても、あるいは上記した式NHnCH2CH2-(OCH2CH2)p-O(CH2)qCO-を有する、複数種の異なる小さなPEGサブユニットの組合せ(順序任意)であり得る。少なくとも1つの実施形態において、Sは、AEEA (q = 1, p =1)またはAEEEA (q = 1, p =2)ではない、少なくとも1つのサブユニットを有してなるものである。例えば、1つの実施形態において、Sは、(i) AEEAおよびAEEP、(ii) AEEA およびAEEEP、(iii) AEEEAおよびAEEP、または(iv) AEEEAおよびAEEEPのいずれか1つからなるものであるが、(i) AEEA およびAEEA, (ii) AEEAおよびAEEEAまたは(iii) AEEEAおよびAEEEAを含まないものである。
-O(CR1R2)qCO-
(式II中のR1 および R2 は、C上の側基群(すなわち、 “R1-C-R2”) であり、ここで、q = 0〜4であり、かつ R1およびR2は、H、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されたものである。)。q = 1である場合、R1およびR2のいずれかまたは双方は、H、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されることができる。q = 2である場合、2つのR1基のいずれか、および2つのR2基のいずれかが、H、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されることができる。q = 3である場合、3つのR1基のいずれか、および3つのR2基のいずれかが、H、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されることができる。q = 4である場合、4つのR1基のいずれか、および4つのR2基のいずれかがH、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されることができる。すなわち、これらの非限定的な実施形態において、ヘッド基は、C=1〜4である場合の炭素主鎖中の炭素群上のHに対しての1ないしそれ以上の置換体を構成し得るものである。
1. -OCH2CH2CO- (例えば、AEEP中におけるような)
2. -OCH2CO- (例えば、AEEA中におけるような)
3. -OCH2CH2 CH2CO- (ここでq=3である)
4. -OCH2CH2 CH2 CH2CO- (ここで q=4である、すなわち、ペンタン酸性ヘッド基である)
5. -OC(CH3)2CO- (ここでR1およびR2はCH3であり、そしてq=1である)
6. -OCH2C(CH3)2CO- (ここで第一炭素上でR1およびR2はHであり、第二炭素上でCH3であり、そしてq=2である)
7. -OCH2CH2 CH2CH(CH3)CO- (ここで1つの炭素上でR1はHでR2はCH3であり、残りの全ての炭素上でR1およびR2はHであり、そしてq=4である)
8. -OCH2CH2 CH2C(CH3)2CO- (ここで1つの炭素上でR1およびR2はCH3であり、残りの全ての炭素上でR1およびR2はHである)
9. -OCH2CH2 CH2CH(CH2CH3)CO- (ここで、1つの炭素上でR1はHでR2はCH2CH3 であり、残りの全ての炭素上でR1およびR2はHである)
10. -OCH(CH3) CH2 CH2CH(CH2CH3)CO- (ここで1つの炭素上でR1はHでR2はCH3であり、また1つの炭素上ででR1はHでR2はCH2CH3 であり、残りの全ての炭素上でR1およびR2はHである)
が含まれる。
式IIに関して述べられる可溶化ユニットに基づいて形成されたペプチド化合物群の全ての立体異性体群は、本明細書において述べられる発明概念群に包含されることが意図されるものである。
R-H-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-H-X11-R-X13-X14-M-X16-X17-X18-X19-X20
(式中、X3およびX13はフェニルアラニン、チロシン、アルギニン、リジン、またはヒスチジンであり、X4はシステイン、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X5およびX6はグリシンおよびアラニンから選択されたいずれかのものであり、X7、X11およびX14はアラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X9、X17およびX18は、アラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X16は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X19は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X20は、システイン、セリンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、Rはアルギニンであり、Hはヒスチジンであり、Mはメチオニンである。)
この配列は、配列番号8(すなわち、CAP37タンパク質のアミノ酸23-42)の誘導体である。
R-H-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-H-X11-R-X13-X14-M-X16-X17-X18-X19-X20
(式中、X3およびX13はフェニルアラニン、チロシン、アルギニン、リジン、またはヒスチジンであり、X4はシステイン、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X5およびX6はグリシンおよびアラニンから選択されたいずれかのものであり、X7、X11およびX14はアラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X9、X17およびX18は、アラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X16は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X19は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X20は、システイン、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、Rはアルギニンであり、Hはヒスチジンであり、Mはメチオニンである。)
(式中、当該ペプチド化合物は、抗生物質と組み合わせて被験体に投与された場合に当該被験体において前記抗生物質の治療的効果を高める上で有効である。)のペプチドを有する組成物を包含するものである。本願明細書に開示された本発明概念(群)によって構築された組成物の他の1つの非限定的例は、配列番号32
[(AEEP)-(AEEP)-RRRRGTRCQVAGWGSQRSGGRLSRFPRFVNVR]
(式中、当該ペプチド化合物は、このような治療法を必要とする被験者において、創傷治癒および抗菌活性を有するものである。)のペプチドを有する組成物を包含するものである。
(a)もう1つ別のものとの組み合わせで、および/または(b)少なくとも1つの追加の治療的薬剤(特に限定されるわけではないが、例えば、抗生剤(抗生物質)、抗真菌剤またはその他の治療的化性ペプチド(特に限定されるわけではないが、例えば、他のCAP37ペプチドを含む)など)との組み合せで、投与されることができる。このような抗生物質の例としては上記したようなものがある。本願明細書において開示するペプチド化合物と組み合わせて投与することができる抗真菌剤の例としては、特に限定されるわけではないが、例えば、以下の分類に含まれるものが含まれる:ポリエン類(例えば、ナイスタチン、アンホテリシンBおよびピマリシン)、アゾール類(例えば、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびポサコナゾール)、アリルアミンおよびモルホリン類(例えば、ナフチフィン、テルビナフィンおよびアモロルフィン)、エキノカンジン類(例えば、ミカファンギン、カスポファンギンおよびピーモカンジン)、ならびに代謝抵抗物質(例えば、5−フルオロシトシン)。
ペプチド化合物に加えて、例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射剤、乳酸加リンゲル注射液、あるいは当分野に公知のその他のビヒクルなどのような、等張性ビヒクルを含み得る。本願明細書に開示された本発明概念群の製薬組成物は、また、安定剤、防腐剤、緩衝液、酸化防止剤、または当業者に公知のその他の添加剤を含み得る。
ペプチド 20-44 (配列番号 l)に基づくペプチド化合物の抗菌活性、および活性を増加させる方法、ならびにペプチド20-44、95-122および120-146(それぞれ配列番号 7、26および28)に基づく化合物のアップスケールした生産。
S-XR-Pep-YR (I)
(式中、Pepは配列番号l〜14、25〜31および47(例えば、第1表を参照のこと。)のアミノ酸配列のいずれか1つ、又は本願明細書において述べられるその他の適当なアミノ酸配列であり、XRおよびYRは、(XR+YR)が4、5、または6つのアルギニン残基であるという前提の下に、それぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6つのアルギニン残基であり、そしてSは、1〜10のサブユニットであって、式NHnCH2CH2-(OCH2CH2)p-O(CCR1R2)qCO- (ここで、SがAEEAでもAEEEAでもない少なくとも1つのサブユニットを有してなるという前提の下で、式中、q=0、1、2、3または4であり、p=1、2、3、4、5、6、7または8であり、R1およびR2は、H、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されたものであり、そしてn=1または2である。)を有するサブユニットからなる可溶化部分である。
これらの3つの5-アルギニンペプチド(配列番号18〜20)は、また、大腸菌(エシェリキア・コリ)およびネズミチフス菌(サルモネラ・チフィムリウム)を含む他のグラム陰性生物に対しても強力な活性を示した。これらの新規に合成されたペプチドの高められた能力に起因して、当該ペプチドが哺乳動物細胞において細胞毒性を有するかどうかについて検討された。当該ペプチドは、乳酸デヒドロゲナーゼ細胞毒性検出キット(Lactic Dehydrogenase Cytotoxicity Detection kit)(ロシュ ダイアゴノスティック コーポレーション、インディアナポリス、インディアナ州(Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN))を使用して評価され、当該ペプチドは、試験された最高濃度(75 μΜ)でも最小限の細胞毒性活性しか有していないことが判った。4時間のインキュベーションの後、3つのペプチドのすべてが、<4% 細胞毒性を示した。24時間のインキュベーションの後、細胞毒性のレベルにわずかな増加があり、ペプチド20-44ser26(配列番号 18)は、23%、ペプチド20-44ser42(配列番号19)は5%、そしてペプチド20-44cys(配列番号20)は10%の活性をそれぞれ示した。
3つペプチド化合物、BCC01-5RMP (配列番号 23)、BCC02-5RMP (配列番号 21)、および BCC03-5RMP (配列番号 22)は、緑膿菌(シュードモナス・アエルギノーザ)、大腸菌(エシェリキア・コリ)、ネズミチフス菌(サルモネラ・チフィムリウム)およびアシネトバクター・バウマニイに対するインビトロ殺菌活性に関して測定された。すべての実験に関して開始の接種量は、1 x 106コロニー形成単位(CFU)/mlであった。60〜80分間のインキュベーション後に、残存するコロニー形成単位が数えられ、そしてデータはCFU/mlにおける対数減少としてプロットされた。ペプチドは、シュードモナス属やアシネトバクター属に対して最も強い活性を示したが、サルモネラ種や大腸菌に対してはより低い活性であった。第3表は、シュードモナス属に対する化合物の活性を示すものである。第3表に示すインビトロ殺菌活性は、BCC03-5RMP(配列番号 22)がこの評価で他の2つのペプチドよりもわずかに優性を有することを示している。
BCC02-5RMP (配列番号 21)のインビボ殺菌活性:
図1はC57/BL6マウスの細菌性角膜炎モデルにおけるインビボでのBCC02-5RMP (配列番号 21)の使用の結果を示すものである。円形の創傷(2mm)は上皮を除去することにより、マウスの角膜上で作成され、105コロニー形成単位(CFU)のシュードモナス・アエルギノーザ(ATCC(登録商標) 27853(商品名)(アメリカン タイプ カルチャー コレクション、マナッサス、バージニア州(American Type Culture Collection, Manassas, VA))で感染させた。感染した創傷は、最初の日において、2時間の間15分毎に、次いで3時間の間30分毎に、生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム、ビヒクル対照)またはペプチドの示された濃度を含む生理食塩水で処置された。感染した創傷は、2日目に2回処置され、そして3日目に1回処置された。マウスは、感染後48時間で屠殺し、CFU/目を定量化した。平均値がプロットされ、この平均値は、各グループごとに5〜9匹のマウスの代表するものである。マンホイットニー検定を、生理食塩水対照群と比較して、グループごとに行った。ペプチド化合物は、効果的にすべての細菌を殺し、そして0.25〜0.75 mg/mlの濃度の範囲内での感染を治癒した。
BCC01-5RMP (配列番号 23)、BCC02-5RMP (配列番号 21)、および BCC03-5RMP (配列番号 22)が、カブトガニ血球抽出成分(Limulus Amebocyte Lysate (LAL))を用いて、これらのリポ多糖(LPS)を結合する能力に関して試験された。これらの3つのすべてのペプチドは、シュードモナスLPSに結合した。LALを用いてのLPSを結合するこれらの能力に有意差はなかった。これらのペプチドのLPSを中和する能力が、LPS刺激化RAW264.7 細胞 (マウスのマクロファージ細胞系統)からの腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の放出を減衰させる能力を測定することによってすることで評価された。これらの3つのすべてのペプチドは、TNF-αの放出を減衰させることが観測された。サイトカインの放出よって測定された、これらのペプチドのLPSを中和する能力に有意差はなかった。
この合成の目的は、BCC03-5R (配列番号 19) を合成し、そしてこれに2つのsmall-PEG分子(AEEP)をカップリングさせることで、BCC03-5RMP (配列番号22): (AEEP)-(AEEP)-RRRRNQGRHFCGGALIHARFVMTAASSFQRを製造することである。合成後、当該ペプチド化合物は純化され凍結乾燥された。先に記したように、化合物名BCC03-5RMP において、"R"はアルギニンを意味し、"MP"は2つのAEEP部分で形成された可溶化基Sを意味する。
R-H-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-H-X11-R-X13-X14-M-X16-X17-X18-X19-X20
(式中、X3およびX13はフェニルアラニン、チロシン、アルギニン、リジン、またはヒスチジンであり、X4はシステイン、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X5およびX6はグリシンおよびアラニンから選択されたいずれかのものであり、X7、X11およびX14はアラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X9、X17およびX18は、アラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X16は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X19は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X20は、システイン、セリンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、Rはアルギニンであり、Hはヒスチジンであり、Mはメチオニンである。)
この配列は、配列番号14(すなわち、CAP37タンパク質のアミノ酸23-42)の誘導体である。
R-H-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-H-X11-R-X13-X14-M-X16-X17-X18-X19-X20
(式中、X3およびX13はフェニルアラニン、チロシン、アルギニン、リジン、またはヒスチジンであり、X4はシステイン、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X5およびX6はグリシンおよびアラニンから選択されたいずれかのものであり、X7、X11およびX14はアラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X9、X17およびX18は、アラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されたいずれかのものであり、X16は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X19は、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、X20は、システイン、セリン、トレオニンおよびメチオニンから選択されたいずれかのものであり、Rはアルギニンであり、Hはヒスチジンであり、Mはメチオニンである。)
95-122に基づいた(配列番号 26〜27および46)および120-146に基づいた(配列番号28〜35)ペプチド化合物群の化学走化性および創傷治癒活性
95-122に基づいたぺプチド化合物群と120-144に基づいたぺプチド化合物群を用いた皮膚創傷治癒研究
ヒト角膜上皮細胞 (HCEC)の単層が、「傷付けられ」、次いでCAP37 で処置され、創傷閉鎖がは時間をかけて記録された。角膜創傷治癒のインビボモデルにおいて、2 mm径の傷がマウス角膜に形成された。創傷はCAP37で処置され、創傷閉鎖はフルオレセイン染色による16および24時間目に観察された。CAP37処置は、角膜創傷治癒を促進することが示された。関連CAP37配列は、米国特許第 7,354,900号に開示されており、その内容はその関連により完全に本願明細書に参照により明示的に組み込まれる。
BCC02-5RMP( 配列番号 21) と低用量の抗生物質との相乗作用
本願明細書の他の箇所において論議しているように、本願明細書に開示された本発明概念群のペプチド化合物は、特に限定されるものではないが、例えば、シュードモナス属、アシネトバクター属、サルモネラ属およびエシェリキア・コリのようなグラム陰性病原体による深刻な感染の治療に関して、非感染性の新規な種類として、この主要な医療問題に貢献するものである。本願明細書に開示された本発明概念群は、従って、実施形態として、細菌感染症の治療おいて抗生物質の効果を高めるための方法を含むものである。この方法においては、抗生物質および本願明細書に開示されたペプチド化合物が投与され、そこにおいて抗生物質は、(i)当該抗生物質のみで投与された場合には細菌に対して最適以下または有効ではないが、(ii)ペプチド化合物との組み合わせで投与した場合には細菌に対して有効である、投与量で投与される。
Claims (20)
- 以下の式(I)のペプチド化合物を含むことを特徴とする組成物:
S-XR-Pep-YR (I)
(式中、Pepは配列番号l〜14、25〜31および47のアミノ酸配列のいずれか1つであり、
XRおよびYRは、(XR+YR)が4、5、または6つのアルギニン残基であるという前提の下に、それぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6つのアルギニン残基であり、そして
Sは、1〜10のサブユニットであって、式:
NHnCH2CH2-(OCH2CH2)p-O(CCR1R2)qCO-
(ここで、SがNH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CO- (AEEA)でもNH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CO- (AEEEA)でもない少なくとも1つのサブユニットを有してなるという前提の下で、式中、
q=0、1、2、3または4であり、
p=1、2、3、4、5、6、7または8であり、
R1およびR2は、H、CH3、およびCH2CH3.からなる群から選択されたものであり、そして
n=1または2である。)を有するサブユニットからなる可溶化部分である。)。 - XR およびYRは、(5、0)、(4、1)、(3、2)、(2、3) 、(1、4)および(0、5)からなる(X R、 Y R )対の群から選ばれたものである請求項1に記載の組成物。
- Sは少なくとも2つのAEEPサブユニットからなるものである請求項1または2に記載の組成物。
- 配列番号21〜23および32〜46のうちのいずれか1つの配列を有するものとしてさらに定義づけられるものである請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
- 抗生物質および抗真菌物質からなる群から選択された少なくとも1つの追加の治療的薬剤をさらに有するものである請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療的薬剤が、
(a) ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、エルタペネム、ドリピネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セフタジジム、セフェピム、セフタロリン、セフトビプロール、アズトレオナム、ピペラシリン、ポリミキシン B、コリスチン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、チゲサイクリン、クリンダマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフトリアキソン、セファマンドール、セフォタキシム、セフジニル、バシトラシン、スルファセタミド、ドキシサイクリン並びにこれらの組み合わせおよびこれらの誘導体からなる群から選択されたいずれかの抗生物質、および、
(b)ポリエン、アゾール、アリルアミンおよびモルホリン、エキノカンジン、および代謝抵抗物質並びにこれらの組み合わせおよびこれらの誘導体からなる群から選択されたいずれかの抗真菌物質
の少なくとも1つである請求項5に記載の組成物。 - 少なくとも1つの追加の治療的薬剤が、配列番号26〜31のいずれか1つのペプチドである請求項5に記載の組成物。
- (a) 配列番号21〜23のうちのいずれか1つのペプチド化合物と、配列番号26〜28のいずれか1つのペプチドからなる少なくとも1つの追加の治療的薬剤を含む、または
(b) 配列番号32〜35のうちのいずれか1つのペプチド化合物と、配列番号26〜27のいずれか1つのペプチドからなる少なくとも1つの追加の治療的薬剤を含む、
ことでさらに定義づけられるものである請求項7に記載の組成物。 - 前記組成物が、式(I)で表されるペプチド化合物を少なくとも2つ含むものである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を患者に投与する工程を有する、処置を必要とする患者において細菌感染および真菌感染の少なくとも1つを処置するおよび/または阻害する方法において使用するための請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
- (a) 前記細菌感染が、緑膿菌(シュードモナス・アエルギノーザ)、大腸菌(エシェリキア・コリ)、ネズミチフス菌(サルモネラ・チフィムリウム)およびアシネトバクター・バウマニイからなる群から選択されたいずれかのグラム陰性菌によって引き起こされたものであり、および/または
(b) 前記真菌感染が、カンジダ属菌、出芽酵母(サッカロマイセス・セレビシエ)、ヒトプラスマ種、ヒストプラスマ・カプスラーツム、アスペルギルス種、アスペルギルス・フミガーツスおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスからなる群から選択されてなるいずれかの真菌生物によって引き起こされたもの
である請求項10に記載の組成物。 - 前記組成物が、抗生物質および抗真菌物質からなる群から選択された少なくとも1つの追加の治療的薬剤をさらに有するものである請求項10または11に記載の組成物。
- 前記方法が少なくとも1つの追加の治療的薬剤を前記組成物と同時におよび/または完全にもしくは部分的に順番に患者に与える投与工程を有するものである請求項10〜12のいずれか1つに記載の組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を患者に投与する工程を有する、処置を必要とする患者において創傷の治癒および/または移植片の受け入れを促進するために創傷および移植片の少なくとも1つを処置する方法において使用するための請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
- (a) 前記創傷が、表面創傷、裂傷、擦傷、剥離、切傷、切断創、脚部および/または足部の糖尿病性潰瘍、褥瘡、床擦れ、末梢血管疾患による傷、術後傷、火傷、眼潰瘍、ドライアイおよび眼創傷創傷並びにこれらの組合せからなる群から選ばれてなるいずれかのものであり、および/または
(b) 前記移植片が、皮膚移植片である
請求項14に記載の組成物。 - 前記組成物が、抗生物質および抗真菌物質からなる群から選択された少なくとも1つの追加の治療的薬剤をさらに有するものである請求項14または15に記載の組成物。
- 前記方法が少なくとも1つの追加の治療的薬剤を前記組成物と同時におよび/または完全にもしくは部分的に順番に患者に与える投与工程を有するものである請求項14〜16のいずれか1つに記載の組成物。
- 細菌感染の処置において抗生物質の効能を高める方法であって、
請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を患者に投与する工程を有し、
前記抗生物質が、(i)単独で投与した場合には最適以下の活性であるまたは細菌に対して有効でない、および(ii)当該ペプチド化合物との組み合わせにおいて投与された場合には細菌に対して有効である、量において投与されるものである
ことを特徴とする方法において使用するための請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。 - 処置を必要とする患者において創傷の治癒および/または移植片の受け入れを促進するために創傷および移植片の少なくとも1つを処置するにおいて抗生物質の効能を高める方法であって、
請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物を患者に投与する工程;および
抗生物質を患者に投与する工程;
を有し、
前記抗生物質が、(i)単独で投与した場合には最適以下の活性であるまたは創傷の治癒および/または移植片の受け入れを促進するのに有効でない、および(ii)当該ペプチド化合物との組み合わせにおいて投与された場合には創傷の治癒および/または移植片の受け入れを促進するのに有効である、量において投与されるものである
ことを特徴とする方法において使用するための請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。 - 請求項1〜9のいずれかに記載された組成物、および製薬上許容される担体を含むことを特徴とする組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361812584P | 2013-04-16 | 2013-04-16 | |
US61/812,584 | 2013-04-16 | ||
US201361813527P | 2013-04-18 | 2013-04-18 | |
US61/813,527 | 2013-04-18 | ||
USPCT/US2013/072884 | 2013-12-03 | ||
PCT/US2013/072884 WO2014089088A1 (en) | 2012-12-03 | 2013-12-03 | Peptide compounds and methods of production and use thereof |
PCT/US2014/034392 WO2014172474A2 (en) | 2013-04-16 | 2014-04-16 | Peptide compounds and methods of production and use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016519109A JP2016519109A (ja) | 2016-06-30 |
JP2016519109A5 JP2016519109A5 (ja) | 2017-06-15 |
JP6405365B2 true JP6405365B2 (ja) | 2018-10-17 |
Family
ID=51731978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016509072A Active JP6405365B2 (ja) | 2013-04-16 | 2014-04-16 | ペプチド化合物及びその製造方法及びその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9624283B2 (ja) |
EP (1) | EP2986309B1 (ja) |
JP (1) | JP6405365B2 (ja) |
AU (1) | AU2014254016B2 (ja) |
CA (1) | CA2908693C (ja) |
DK (1) | DK2986309T3 (ja) |
WO (1) | WO2014172474A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023112992A1 (ja) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | レグセル株式会社 | 免疫系の異常に関連する疾患、障害または症状を処置するための医薬組成物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5627262A (en) | 1989-07-05 | 1997-05-06 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method and composition for the treatment of septic shock |
US5484885A (en) * | 1989-07-05 | 1996-01-16 | Emory University | Chemotactic, antibiotic and lipopolysaccharide-binding peptide fragments of CAP37 |
US6503881B2 (en) | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
US6107460A (en) * | 1999-03-01 | 2000-08-22 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antimicrobial peptides and methods of use thereof |
US7655480B2 (en) | 2002-03-08 | 2010-02-02 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method for predicting sepsis or an acute infectious inflammatory response |
US8450071B2 (en) | 2002-03-08 | 2013-05-28 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Biomarker and method for detecting a chronic inflammatory-associated disease |
AU2003220034A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Heloise, Anne, Pereira, Ph. D. | An early detection marker for chronic inflammatory associated diseases |
US7354900B2 (en) * | 2002-05-03 | 2008-04-08 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Treatment and inhibition of ocular infections and wounds by CAP37 and CAP37 peptides |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
AU2006275417B2 (en) * | 2005-08-01 | 2012-04-12 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antifungal peptides and methods of use thereof |
US9399675B2 (en) | 2007-02-28 | 2016-07-26 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Methods and compositions for diagnosing Alzheimer's disease and age-related macular degeneration |
GB0817121D0 (en) * | 2008-09-18 | 2008-10-29 | Univ St Andrews | Anti-fungal therapy |
US8492333B2 (en) | 2010-02-22 | 2013-07-23 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Peptides and methods for inducing cell death |
CA2797033C (en) | 2010-04-22 | 2021-10-19 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
US9096679B2 (en) | 2012-12-03 | 2015-08-04 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Peptide compounds and methods of production and use thereof |
DK2925341T3 (en) * | 2012-12-03 | 2018-05-07 | Univ Oklahoma | PEPTIME RELATIONS AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF |
-
2014
- 2014-04-16 US US14/781,801 patent/US9624283B2/en active Active
- 2014-04-16 CA CA2908693A patent/CA2908693C/en active Active
- 2014-04-16 JP JP2016509072A patent/JP6405365B2/ja active Active
- 2014-04-16 WO PCT/US2014/034392 patent/WO2014172474A2/en active Application Filing
- 2014-04-16 DK DK14784977.2T patent/DK2986309T3/en active
- 2014-04-16 EP EP14784977.2A patent/EP2986309B1/en active Active
- 2014-04-16 AU AU2014254016A patent/AU2014254016B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-29 US US15/363,670 patent/US20170073385A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-15 US US15/922,246 patent/US20180208633A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2986309T3 (en) | 2018-05-07 |
CA2908693A1 (en) | 2014-10-23 |
EP2986309B1 (en) | 2018-02-14 |
EP2986309A2 (en) | 2016-02-24 |
EP2986309A4 (en) | 2017-03-08 |
US20180208633A1 (en) | 2018-07-26 |
WO2014172474A3 (en) | 2015-02-19 |
AU2014254016B2 (en) | 2018-02-22 |
US20160060315A1 (en) | 2016-03-03 |
US20170073385A1 (en) | 2017-03-16 |
JP2016519109A (ja) | 2016-06-30 |
CA2908693C (en) | 2021-04-06 |
WO2014172474A2 (en) | 2014-10-23 |
US9624283B2 (en) | 2017-04-18 |
AU2014254016A1 (en) | 2015-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018527306A (ja) | 安定化抗微生物性ペプチド | |
AU2015364437B2 (en) | Antifibrotic activity of GAS6 inhibitor | |
JP6377070B2 (ja) | ペプチド化合物及びその製造方法及びその使用 | |
US9862748B2 (en) | Peptide compounds and methods of production and use thereof | |
JP5691049B2 (ja) | 血管新生誘導活性及び抗菌活性を有する新規ポリペプチド並びにその医薬用途 | |
WO2010137594A1 (ja) | 血管新生誘導活性及び抗菌活性を有するポリペプチドおよびそれを含有する創傷治療剤 | |
JP6405365B2 (ja) | ペプチド化合物及びその製造方法及びその使用 | |
US11884710B2 (en) | Peptide compounds and methods of use in wound healing | |
US20220378946A1 (en) | Cell penetrating peptides and uses thereof | |
CN108042807B (zh) | 作为辐射缓和剂和辐射防护剂的bpi和其同源物的用途 | |
AU2016243027A1 (en) | Porous silicon microparticle-based cancer vaccines and methods for potentiating anti-tumoral immunity | |
JP6042106B2 (ja) | メチオニン・スルホキシドを含む新規ポリペプチド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170414 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170414 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180502 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180627 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180904 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180914 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6405365 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |