JP6404049B2 - 流路一体型センサ - Google Patents

Description

本発明は生体試料などに含まれるイオンの量を測るセンサに関し、特に臨床検査用の生化学自動分析装置で好適に用いられる、イオン選択性感応膜と流路とを一体形成した流路一体型センサにかかる。

イオン選択性電極（Ion Selective Electrode：ＩＳＥ）は血液などに代表される生体試料中のカリウム、ナトリウム、塩化物などのイオンの濃度を迅速簡便に測定するセンサとして広く用いられている。

ＩＳＥは大別して、いわゆるプローブ型のものと、流路一体型のものがある。プローブ型ＩＳＥは、筒形の筐体の先端表面にイオン選択性感応膜（以下、単に感応膜ともいう）を設け、感応膜の裏面に接して、すなわち筐体の内側に、銀塩化銀などからなる内部電極と、内部電解質溶液（以下、単に内部液ともいう）を備える。すなわちガラスｐＨ電極と類似の構造である。プローブ型ＩＳＥは、参照電極とともに試料溶液中に浸して電池を形成し、参照電極との間に生じる電位差から目的イオンの活量（濃度）を求める。流路一体型ＩＳＥは、筐体の内部に流路を備え、流路に感応膜の一面を接して設け、感応膜の裏面に接してしばしばゲル状の内部液と、内部電極を備える（特許文献１、以下では従来例という）。流路一体型ＩＳＥはしばしば流路一体型の参照電極と組み合わせて、両者の流路に試料を流通させて電池を形成し、参照電極との間に生じる電位差を測定する。あるいは流路一体型参照電極の流路には試料の代わりに参照電極液を流通させ、流路一体型ＩＳＥの流路に通した試料と参照電極液とを液絡において接触させて、電池を形成して電位差を測定する方法もある。

プローブ型ＩＳＥから流路一体型ＩＳＥへの移行期において、プローブ型ＩＳＥとは別体のブロックを用意し、ブロックの内部に流路を形成し、ブロックと複数のプローブ型ＩＳＥとを組み合わせることにより、流路一体型ＩＳＥの組み合わせと類似の作用を得る試みがなされた（特許文献２）。この方式によるＩＳＥを以下では流路別体型ＩＳＥと呼ぶ。また、内部液と内部電極の代わりに半導体素子を用いる、いわゆる半導体型ＩＳＥも開示されている（特許文献３）。

実開昭６２−８６５４８号公報 実開平３−４０５５５号公報 特開平３−２９３５４７号公報

プローブ型ＩＳＥと流路一体型ＩＳＥを比較すると、プローブ型ＩＳＥは手作業による簡易な測定には向くものの、試料溶液の必要量が多く、測定に時間がかかり、結果の再現性が低いという課題がある。また繊細な感応膜が筐体の表面に露出するため機械的損傷等を受けやすい、という課題もある。一方、流路一体型ＩＳＥは試料を流路に導入する操作が必要なものの、試料溶液の必要量が少ない、測定時間が短い、結果の再現性が高い、感応膜が筐体内部に匿われているため機械的に安定である、適切な自動測定機構と組み合わせることにより、最小限のメンテナンスで多種類の検体の連続自動測定が可能、という特長がある。歴史的には、古典的なプローブ型ＩＳＥを改良する努力の結果として、流路一体型ＩＳＥが開発された経緯がある。

ＩＳＥはしばしば複数種類組み合わせて使用される。例えば、臨床検査用にはＮａ⁺，Ｋ⁺，Ｃｌ^-の３項目の電解質の同時測定のために、Ｎａ⁺用，Ｋ⁺用，Ｃｌ^-用の感応膜を備えたＮａ−ＩＳＥ，Ｋ−ＩＳＥ，Ｃｌ−ＩＳＥの３種のＩＳＥが組み合わせて用いられる。流路一体型ＩＳＥは個々のＩＳＥの流路の出入口に互いに嵌合する凹凸構造を備え、この凹凸構造にＯリングなどの適切なシール部材を組み合わせることにより、ＩＳＥを互いに押し当てるだけで液漏れなしに流路を接続可能なコネクタとして機能させることができる（特許文献１）。すなわち流路一体型ＩＳＥの好ましい形態によれば、複数のＩＳＥを互いに押し当ててコネクタを嵌合させるだけで複数項目の同時測定が可能な組み合わせが完成する。１つのＩＳＥあたりの流路の長さは１０ｍｍのオーダーであるため、３項目の測定には約３０ｍｍの幅があれば十分である。したがって、互いに嵌合するコネクタを有する流路一体型ＩＳＥを組み合わせて使うと、流路の長さが短く、試料溶液の必要量が少ない、サイズが小さい、個々の筐体の形状は単純であり、射出成形により一体形成でき、製造コストが低い、ＩＳＥを簡単に交換可能、部品点数が少ない、つまり小型、簡便、低コストというメリットがある。

流路別体型ＩＳＥは、プローブ型ＩＳＥと比較すると、試料溶液の必要量がやや少なく、測定時間がやや短く、また結果の再現性がやや高いという利点はある。しかし流路別体型ＩＳＥは流路一体型ＩＳＥと比較すると、感応膜と流路が別体であり、両者を組み合わせる工程がユーザに委ねられているという構造上の決定的な相違がある。感応膜を表面に有するプローブ型ＩＳＥをブロックに接合する操作をユーザに委ねる流路別体型ＩＳＥにおいては、ＩＳＥが、特にデリケートな感応膜が保管中や輸送中、ユーザの操作中に損傷したり変形したり、ごみが付着したりするおそれがある。すると、ＩＳＥの感応膜と流路やブロックとの間にデッドスペースが生じて液残りの原因となり、あるいはＩＳＥとブロックとの間に隙間が生じて液漏れや電気的なリークの原因となり、測定結果の再現性を低下させるばかりでなく、最悪の場合は測定不能に陥るおそれがある。つまりデリケートな感応膜をブロックと組み合わせる作業をユーザに委ねる流路別体型ＩＳＥの構造はさまざまな不良事象を引き起こすおそれがあるという課題がある。流路別体型ＩＳＥは、前記不良事象を極力回避するためにプローブ型ＩＳＥの感応膜を筐体表面から引き下がった位置に配置する。これにより液溜まりが形成され液残りが生じる。また、装置機構上も繊細な対策をとるために構造が複雑になる。また、ＩＳＥ以外にブロックが必要なため部品点数が多く寸法が大きい、デッドスペースが大きく液残りが多い、流路が長く必要な試料液量が多い、試料溶液の交換に時間がかかり測定時間が長い、構造が複雑で部品点数が多いためコストが高い、ブロックの流路構造が複雑になるため射出成形などの簡便な製造方法が採用できず、量産困難かつ高価である、などの課題がある。保護体と、破損しやすいガラス管等と、複数の感応膜の３種類の要素から流路を構成し、高価かつ水分による影響を受けやすい半導体素子で検出を行う半導体型ＩＳＥ（特許文献３）も同様の課題を抱えている。

一方、流路一体型ＩＳＥは感応膜と流路の結合を予め完了した形でユーザに提供される。感応膜は筐体の内部に収納され、外部から遮蔽されており、ユーザは繊細な感応膜の取り扱いに注意を払う必要が無い。互いに嵌合するコネクタを有する流路一体型ＩＳＥをユーザが使用する際は筐体のコネクタの凹凸を合わせて押し当てるだけで液漏れの無い流路接続が完成するため、膜と流路の接合の問題から開放され、不具合がおきにくく、操作性が高い。メーカは感応膜と流路の結合部の構造を規定でき、液残りを最小化する設計が可能である。具体的には感応膜を流路に直接露出するように配置し、液溜まりを排除することにより、微量の試料を用いても正確な測定結果を高スループットに得ることができる。ユーザが使用する際はその設計どおりに運用することが可能であり、良好な性能が何時でも発揮される。また流路構造が簡単で、流路は筐体と一体に形成されるため、射出成形などの簡便かつ低コストな方法で筐体を量産可能、という特長がある。

従って、微量かつ多種類の検体を高精度かつ自動的に測定する必要がある臨床検査用の生化学自動分析装置におけるＮａ，Ｋ，Ｃｌイオンなどの電解質測定目的においては、プローブ型ＩＳＥや流路別体型ＩＳＥは次第に廃れ、現代の臨床検査室で使用される生化学自動分析装置のほとんどにおいて、流路一体型ＩＳＥが採用されるに至っている。

上記従来例の流路一体型ＩＳＥ、特に互いに嵌合するコネクタを有する流路一体型ＩＳＥは、プローブ型ＩＳＥや流路別体型ＩＳＥと比較すると液残りが少ないため、試料溶液の必要量も元来少ない、という特長がある。しかし試料溶液の必要量のさらなる低減を図る場合、１本の直線状の流路形状を採用する限りにおいては、限界があることが判明した。１本の直線状の流路を用いる場合、流路と感応膜との相対的な配置について大別して以下２種類の構成が考えられる。第１に、感応膜を流路に凸出させず、流路の内面に沿った表面形状をもつ感応膜を形成する構成が考えられる。この構成によると流路中の試料の流れに対して感応膜表面は平行である。換言すると、試料の流れの向きと、感応膜の法線のなす角度は直角である。すると、感応膜表面における試料液の速度はゼロとなるため、いわゆるstagnant layerが厚く、試料の交換が起きにくく、液残りが多く、試料の必要量が多い、という課題がある。第２に、感応膜を流路に凸出させて配置する構成が考えられる。この構成によると、感応膜の流路上流部分については、流路中の試料の流れが感応膜の当該部分の表面の法線に対して鈍角をなすため、stagnant layerが薄く、試料の交換が起きやすく、液残りが少ない、という特長がある。しかしながらこの第２の構成において、感応膜の流路下流部分については、試料の流れからみた感応膜の当該部分は、感応膜の上流部分の影になる。換言すると、試料の流れは、感応膜の当該部分の表面の法線に対して鋭角をなす。するとこの影の部分において試料の滞留が起きやすく、液残りが多い、という課題がある。つまり第２の構成においては、感応膜の上流部分における液残りの少ない効果が、同下流部分における液残りの多い効果により相殺される。即ち第２の構成を用いても試料の必要量の低減には限界があるという課題がある。

試料溶液の必要量が多いと、血液試料の場合は採血量が多く必要となり被験者の負担が大きい、試料溶液の導入に時間が長くかかる、試料溶液の温度安定化に時間がかかる、測定時間が長くスループットが低い、などの課題がある。また試料溶液を希釈して測定する場合は希釈液の使用量が多くコストが高く交換の手間がかかる、校正などに用いる標準液の使用量が多くコストが高く交換の手間がかかる、廃液量が多く廃液処理に手間とコストがかかる、希釈槽、溶液タンクをはじめとして装置のサイズが全般に大型になる、などの課題がある。

本発明では、流路一体型センサの感応膜に試料を供給する流入流路及び感応膜から試料を排出する流出流路を、それぞれ屈曲部や湾曲部、屈折部などのない１本の直線状の流路のみで構成し、流入流路と流出流路との交差部に感応膜を設けた。そして、流入流路の向き（試料が感応膜に向かう向き）と、流路に面する感応膜の法線との間の角度（Ｘ）を鈍角（９０°≦Ｘ＜１８０°）とし、流入流路からの試料の流れが、流路に面する感応膜の全ての領域に対して直接当り、他の感応膜領域の影に隠れることのない構造を採用した。換言すると、流入流路の向きと流路に面する感応膜の法線との間の角度（Ｘ）が鋭角（０°＜Ｘ＜９０°）になる領域が無い構造を採用した。

すなわち、本発明による流路一体型センサは、直線状の流入流路、直線状の流出流路及び内部電解質溶液が封入され内部電極が挿入される空間を有する筐体と、イオン選択性感応膜とを備え、流入流路と流出流路は、一端で互いに交差すると共に他端がそれぞれ筐体の表面に開口し、流入流路と流出流路の交差部は少なくとも前記流入流路側が流路開口部によって前記空間と連通し、イオン選択性感応膜は流路開口部を塞ぐように前記空間内に配置され、流入流路中における試料液の流れの方向と、流路に面するイオン選択性感応膜の膜面法線とがなす角度が９０°以上１８０°未満である構造を有する。

本発明の流路一体型センサは、流路入口と感応膜、感応膜と流路出口との間をそれぞれ直線状の流路すなわち最短距離で結び、流路の長さと内容積を最小限に抑制した。また流路の途中に屈曲部などが無いようにすることにより、屈曲部などにおける試料の滞留や液残りを防止した。また、流入流路からの試料の流れが流路に面する感応膜の全ての領域に対して直接当る構造を採用することにより、感応膜にいわゆる影となる領域ができることを防止し、その影における淀みや液残り、汚れの残留を防止し、感応膜表面における試料の置換を促進して応答を迅速化した。以上の液残り抑制の効果の結果、液の置換に必要な試料溶液の液量を最小限に抑制した。試料溶液を送液し、温度を安定化するために必要な時間を最小化し、スループットを向上した。また射出成形による流路の作製を可能とした。

上記した以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。

実施例１による流路一体型センサの主要部を示す断面模式図。 実施例１による流路一体型センサの正面模式図。 複数の流路一体型センサを組み合わせてセンサセットを構成した例を示す断面模式図。 流路一体型センサを搭載する分析装置の模式図。 流路一体型センサの液残りを評価した結果を示す図。 実施例２による流路一体型センサの主要部を示す正面模式図。 実施例２による流路一体型センサの例を示す正面模式図。 実施例３による流路一体型センサの筐体の一例を示す断面模式図。 実施例３による流路一体型センサを複数組み合わせたセンサセットの例を示す断面模式図。 実施例４による流路一体型センサの筐体を示す断面模式図。 実施例５による流路一体型センサの筐体を示す断面模式図。 図１１中のＢ部分の拡大図。 筐体の断面を様々な角度から俯瞰した模式図。 流入流路や流出流路と流路開口部の関係を様々な角度から俯瞰した模式図。 フラットシールの模式図。 Ｃリングの模式図。

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。

[実施例１]
図１は実施例１による流路一体型センサの主要部の示す断面模式図、図２はその正面模式図である。図２のＡ−Ａ’断面の上面図が、図１に相当する。図において、２は筐体、３は流入流路、４は流出流路、５は図示しない内部電解質溶液（内部液）が封入され内部電極１０が挿入される空間、６は入口コネクタ、７は出口コネクタ、８はイオン選択性感応膜（以下感応膜、あるいは単に膜）、１１は空間５を塞ぐためのフタである。簡明のため図２では、空間５に封入される内部液や、流路やコネクタ等については、図示を省略した。

図１、図２に示すとおり、本実施例によるセンサ１は、概ね５角柱状の外形をした筐体２と、平板状のフタ１１、内部電極１０などからなる。筐体２の幅は例えば約１２ｍｍ、奥行きは約１７ｍｍ、高さは約２４ｍｍである。筐体２は、図１に示す水平断面の位置に、内径約０．８ｍｍ、長さ約３．５ｍｍの直線状の流入流路３と流出流路４を有する。流入流路３と流出流路４は一端で互いに交差しその交差部は流路開口部９によって空間５と連通している。本実施例では、交差部の個所に設けられた流路開口部９によって流入流路３と流出流路４は空間５と連通している。換言すると、空間５は流入流路３と流出流路４の交差部において両流路３，４に対して開口し、この流路開口部９において空間５、流入流路３、流出流路４は互いに連通する。感応膜８は、流路開口部９を塞ぐように空間５内に配置されている。流入流路３中の試料が流れる方向と、流路３，４に面する感応膜８の膜面法線とがなす角度（以下流入角度）は９０°以上１８０°未満、即ち鈍角であり、本実施例では１２０°である。また、流出流路４中における試料液の流れの方向と、流路３，４に面する感応膜８の膜面法線とがなす角度（以下流出角度）は鋭角であり、本実施例では６０°である。

本実施例における流路開口部９、流入流路３、流出流路４との間の位置関係を以下詳述する。空間５において流路開口部９が設けられている面（図１の上方、感応膜８が接着される面）を、以下開口面と称する。本実施例では、流路開口部９の形状を、流入流路３を延長させたときにそれが開口面と交わる際に形成される断面形状（以下、投射形状）と同一とした。流路開口部９の形状はまた、流出流路４の開口面に対する投射形状とも同一とした。即ち、流路開口部９、換言すると流路に面する感応膜の全ての領域に対して、流入流路からの試料の流れが、直接（他の構造物の陰になることなしに）当る構造を採用した。また同様に、流路開口部９、換言すると流路に面する感応膜の全ての領域から、流出流路へ直接（他の構造物の陰になることなしに）試料が流れる構造を採用した。一連の流れの経路中に陰を生じる構造物が存在しないため、本実施例は試料の感応膜への導入と感応膜からの排出を効率よく行え、液残りが少ない、という特長がある。変形例として、流路開口部９の形状を、流入流路３や流出流路４の開口面に対する投射形状よりやや小さくする方法もある。この変形例は、本実施例と比較して流路開口部９に露出する感応膜へ送液される試料液の比率がやや低い点を除けば、本実施例と同様の効果がある。

本実施例における流入角度や流出角度について以下詳述する。本発明においては一般に流入角度として、９０°以上１８０°未満を採用可能である。流入角度が大きいと、試料液の流れベクトルのうち、感応膜の垂線方向成分が大きくなるため、試料が感応膜表面をえぐるように押し当てる効果が増大し、いわゆるstagnant layerの厚みを減らす作用が高く、液を効率よく置換できる効果がある。しかし流入角度を大きくしすぎると以下の弊害が生じる。第１に、流入角度が大きすぎると、試料流れベクトルのうち感応膜と平行な方向、即ち流出流路４に向かう方向の成分が小さくなる。すると感応膜から離脱して出口に向かう液の流れが抑制され、結果として試料液が交換されにくくなる。第２に、流入流路の内径が一定、かつ流入流路３の開口面に対する投射形状が流路開口部９の形状と同等の条件下においては、流入角度が大きすぎると流路開口部９の面積が減少し、例えば流入角度が１８０°に近づくと、流路開口部９の面積は流入流路３の断面積近くまで減少する。すると流路開口部９から試料に露出する感応膜の有効面積が減少し、インピーダンスが上昇して計測ノイズが増え、測定精度が低下するとともに、感応膜の寿命も短くなる。第３に、流入流路３、ならびに流出流路４の開口面に対する投射形状と流路開口部９の形状が同等、かつ、流入流路と流出流路の内径が同等の条件下においては、流入流路と流出流路の中心線は図１のごとく感応膜法線に対して左右対称となる。換言すると、流出角度と流入角度との和は１８０°である。この場合、流入角度を図１の１２０°より大きくする場合、流出角度は図１の６０°から減少し、例えば流入角度を１８０°に近づけると、流出角度は０°に近づく。この場合、流入流路３と流出流路４との間の角度も小さくなるため、両者の交点付近の交差面の面積が増大する。すると流入流路３から流路開口部９付近に到達することなく、直接流出流路４へ逃れてしまう試料液の割合が増え、結果的に試料液の交換が不十分となる。以上の理由により、流入角度をむやみに大きくすることは必ずしも好ましくない。流入角度の好ましい上限は約１５０°、特に好ましい上限は１３５°であり、同様に流出角度の好ましい下限は約３０°、特に好ましい下限は４５°である。

流入角度については、それが小さいと、試料流れベクトルのうち感応膜と平行な、流出流路４に向かう方向の成分が大きくなり、感応膜から離脱して出口に向かう液の流れは促進され、その結果、試料液が交換されやすくなる。一方、試料液の流れベクトルのうち、感応膜の垂線方向成分が小さくなり、stagnant layerの厚みを減らす作用が低下し、液を効率よく置換しにくくなる。また、流入流路の内径が一定、かつ流入流路３の開口面への投射形状と流路開口部９の形状が同等の条件下においては、流入角度が小さすぎると流路開口部９の面積が増大する。すると感応膜が流路に露出する面積が増大し、液残りの生じうる箇所が増え、液残りを回避するためにより多くの試料液が必要になる。また感応膜面積そのものも増大し、コストが高い。関連して空間５の開口面の面積も増大し、筐体のサイズが増大する。以上の理由により、流入角度をむやみに小さくすることも必ずしも好ましくない。流入角度の好ましい下限は約１０５°、特に好ましい下限は１１０°であり、同様に流出角度の好ましい上限は約７５°、特に好ましい上限は７０°である。

以上の観点を総合的に勘案して、本実施例では流入角度として１２０°、流出角度として６０°を採用した。

流入流路３と流出流路４の交差部と反対側の端部は筐体２の表面（それぞれ流入面、流出面と呼ぶ）に開口している。流入流路３と流出流路４は、流入面、流出面において、それぞれ入口コネクタ６、出口コネクタ７を有する。入口コネクタ６と、出口コネクタ７は互いに嵌合する構造をもつ。流入流路３の中心軸は入口コネクタ６が形成された筐体表面に対して垂直であり、流出流路４の中心軸は出口コネクタ７が形成された筐体表面に対して垂直である。

次に、本実施例による流路一体型センサ１の作製法の概要を説明する。筐体２、流入流路３、流出流路４、空間５、入口コネクタ６、出口コネクタ７は、射出成形により一体に形成する。射出成形の素材としてはポリ塩化ビニル等の高分子樹脂材料が好適に用いられる。空間５の流路開口部９の面に、流路開口部９を塞ぐように、感応膜８を接着する。従って、流入流路３の試料の流れの向きと、感応膜８の流路側表面の法線とのなす角は約１２０°であり、流出流路４の流れの向きと、感応膜８の流路側表面の法線とのなす角は約６０°である。筐体２にフタ１１を接着して空間５を密封し、筐体２に設けられた空間５に連通する穴に銀ハロゲン化銀を含む内部電極１０を挿入して接着し、空間５に筐体２に設けた図示しない穴から内部液を充填し、内部液の充填後、穴に図示しない止栓１２を接着して穴を塞ぐ。止栓１２は、内部液を導入するための図示しない穴を塞ぐための部材である。

中央部に流路として機能する内径０．８ｍｍの貫通孔を備えたフラットシール３１（図１５）を入口コネクタ６に収納し、その上から弾性体からなるＣリング３２（図１６）をはめ込むことにより、流路一体型センサ１が完成する。Ｃリングの外径は約６．１ｍｍであり、入口コネクタ６の外側の内径６ｍｍよりやや大きいため、Ｃリングを入口コネクタ６にはめ込むと、Ｃリング外周が入口コネクタ外側の内周を押す力が生じ、Ｃリング自体が入口コネクタ６に保持されるとともに、フラットシール３１の脱落を防止する。またＣリング３２の中央部の開口径は約３．１ｍｍであり、出口コネクタ７の外径３ｍｍよりわずかに大きい。従って、フラットシールやＣリングを備えた入口コネクタ６に出口コネクタ７を圧接すると、出口コネクタ先端部はフラットシールの表面に密着して、液漏れや液残りの生じない流路の接続が実現する。

ここで射出成形による筐体２の作製について説明する。射出成形の工程において、流入流路３に対応する金型のピンは、流出流路４に対応する金型のピンと、両流路が交差する場所、即ち感応膜接着面と接する部分で互いに向かい合って接合させ、さらに空間５に対応する凸出部を設けた型と接合させた後、樹脂を型内に射出する。流入流路３と流入面、流出流路４と流出面は、それぞれ直交するため、流入流路３や流出流路４に対応する型は、流入面や流出面に対応する型とそれぞれ一体に成形でき、その型を用いて射出成形する場合にもアンダーカット処理を必要としない。また入口コネクタ６、出口コネクタ７の構造も図１に示す通りアンダーカット処理不要な構造を採用することにより、前記の型とそれぞれ一体に成形できる。すなわち、流入流路３、入口コネクタ６、流出流路４、出口コネクタ７は、アンダーカット処理なしに流入面、流出面と一体に射出成形で作製できる。換言すると、直線状の流路を流入面、流出面に垂直にそれぞれ１本ずつ設け、両流路の交差部に感応膜８の接着面との開口部である流路開口部を設け、アンダーカット処理不要な形状のコネクタを、筐体表面に両流路と同軸に設けることにより、筐体２は射出成形により簡単に作製可能である。

図３は、実施例１による流路一体型センサを複数組み合わせてセンサセットを構成した例を示す断面模式図である。図において、１，１’，１”は流路一体型センサ、２１，２２はアダプタである。

図３に示したセンサ１’は、前述のセンサ１と外形が同じであるが感応膜が異なる。具体的にはセンサ１は塩化物イオン（Ｃｌ^-）、センサ１’はナトリウムイオン（Ｎａ⁺）に選択的に応答する感応膜を備え、それぞれＣｌセンサ，Ｎａセンサとして機能する。中央に配置されたセンサ１”はカリウムイオン（Ｋ⁺）選択性感応膜を備えるＫセンサであること以外に、外形が他のセンサと以下の様に異なる。すなわち、センサ１”の外形は、センサ１やセンサ１’と鏡像関係にある。つまり図１の様に置いた場合は、流入流路３と流出流路４、入口コネクタ６と出口コネクタ７の位置がそれぞれセンサ１と逆（上から見て入口が右、出口が左）であり、図３の様に上から見て１８０°回転させて置いた場合に、入口が左、出口が右となって、センサ１，１’とコネクタの向きが揃う。アダプタ２１は出口コネクタ、アダプタ２２は入口コネクタを備え、全体として図３の様に互いに嵌合する。またアダプタ２１，２２は流路を備え、出口、入口コネクタの流路を介して、センサ１，１”，１’の流路と連接する。このセンサ１，１”，１’と、アダプタ２１，２２とを組み合わせたものは、従来型の流路一体型ＩＳＥを３個組み合わせたものと同等の外形であるため、従来型の流路一体型ＩＳＥ３個と置き換えて、生化学自動分析装置の電解質測定ユニットに装着可能である。

図４は、本実施例による流路一体型センサを搭載する分析装置１０００の模式図である。図において、１００１は試料溶液、１００２は試料液流路、１０１１は参照電極液、１０１２は参照電極液流路、１０１３は参照電極液の送液機構、１０１４は流路一体型参照電極、１０１５は液絡、１０２１は廃液流路、１０２２は廃液送液機構、１０３１は計測制御装置である。

図４を用いて、本実施例による分析装置の動作の概要を説明する。流路一体型センサ１，１”，１’と、アダプタ２１，２２を図３の様に組み合わせた上で、分析装置１０００の恒温槽内のホルダに設置する。図４では簡単のため、恒温槽やホルダやアダプタは図示を省略し、センサ１，１”，１’のみ示した。アダプタ２１はホルダを経て試料液流路１００２に接続され、アダプタ２２はホルダを経て流路によって液絡１０１５に接続される。

分析装置１０００は、まず参照電極液の送液機構１０１３と廃液送液機構１０２２とを連動させることにより、参照電極液１０１１を、参照電極液流路１０１２から流路一体型参照電極１０１４の流路へ、さらに液絡１０１５まで送液する。この間、液絡などの流路中にあった溶液は廃液流路１０２１を通して廃液溜めへ排出される。またセンサの流路中の試料は動かさない。次に、検体液を希釈槽１００３に分注し、必要に応じて希釈することにより、試料溶液１００１を希釈槽１００３に得る。次に、参照電極液の送液機構１０１３を停止したまま、廃液送液機構１０２２を動作させることにより、試料溶液１００１を、試料液流路１００２から図示しないアダプタやホルダを経由して流路一体型センサ１，１”，１’の流路へ、さらに液絡１０１５まで送液する。液絡１０１５において試料液流路１００２と参照電極液１０１１とが接触し、フリーフロー型の液絡が形成され、電池が完成する。即ち参照電極１０１４の電位を基準とし、試料溶液１００１中のＣｌ^-、Ｋ⁺、Ｎａ⁺のイオンの濃度（活量）に応じた起電力が、流路一体型センサ１，１”，１’の内部電極から出力される。この起電力を、計測制御装置１０３１が備える電圧アンプ、ＡＤコンバータ、マイクロコンピュータなどを用いて計測、記録する。濃度既知の試料の測定結果から検量線を作成し、検量線と照合することにより、未知試料中の目的イオンの濃度を算出する。それをそのまま、あるいは必要に応じて希釈倍率を勘案して検体液中のイオン濃度に換算して、出力部に出力し、ユーザに報告する。以上の動作は計測制御装置１０３１が備えるプログラムにより自動的に実行される。

なお、上記実施例においてアダプタ２１，２２にはそれぞれ従来形の流路一体型ＩＳＥと同様の凹凸構造を有するコネクタを採用することにより、従来形の流路一体型ＩＳＥと置換して従来形の生化学自動分析装置の電解質測定ユニットのホルダに装着できる様、互換性を維持した。一方、変形例として、アダプタ２１に試料液流路１００２を直結するコネクタ、アダプタ２２に液絡１０１５への流路を直結するコネクタを設け、換言すると従来のホルダを用いずに、本流路一体型センサ専用の電解質ユニットをもつ生化学自動分析装置に装着することもできる。この変形例は、ホルダの流路や接続部を省略できるため、液残りが少ない特長をもつ。

次に、本実施例による流路一体型センサの効果を説明する。図５は、図４に示した分析装置に本実施例のセンサを搭載し、試料を測定した際の液残りを評価した結果の一例である。センサとして従来例並びに本実施例によるＫセンサを用い、試料液として以下の二種類の試料溶液を使用した。Ｈ液：５００ｍＭ ＫＣｌと５００ｍＭ ＮａＣｌを含む水溶液、Ｌ液：５ｍＭ ＫＣｌと５００ｍＭ ＮａＣｌを含む水溶液。液残りは以下の通り評価した。まずＨ液を複数回測定する動作を行い、流路の内部を完全にＨ液に置き換えた。最後の３回の測定値をＨ液電位として記録した。次にＬ液を３０回測定する動作を行った。Ｌ液の１回目の測定値を、液残りを含むＬ液電位、３０回目の測定値を真のＬ液電位として記録した。Ｈ液、真のＬ液の電位と、それぞれの試料中のＫイオン濃度（５００ｍＭ、５ｍＭ）とから検量線（スロープ感度とＥ０）を求め、液残りを含むＬ液電位と検量線から、液残りを含むＬ液の濃度を求めた。液残りを含むＬ液の濃度を、Ｈ液濃度（５００ｍＭ）が１００、Ｌ液濃度（５ｍＭ）が１となるように規格化して、液残りを含むＬ液の規格化濃度と定義した。液残りを含むＬ液の規格化濃度と、Ｌ液の規格化濃度（１）との差を、Ｈ液とＬ液の規格化した濃度差（９９）で除した値を、キャリーオーバ値と定義し、液残りの大きさの指標とした。つまり液残りが大きいほどキャリーオーバ値も大きい。第１の濃度の溶液の次に第２の濃度の溶液を測定すると、第２の溶液に対する測定値は、見かけ上、第２の濃度に対し、キャリーオーバ値と第１の濃度の積とを加えた値となる。

図５から明らかな通り、本実施例による流路一体型Ｋセンサの液残りは試料液量が１２０μＬ以上の場合は０．０８％以下であり、従来例と比較して１／３ないし１／５程度と極めて小さい。なお試料液量が９０μＬの場合は０．２５％と大幅に液残りが悪化するが、これはセンサを通して液絡に至るまでの流路の内容積（約１２０μＬ）を試料の液量が下回り、測定の際にセンサと参照電極との間に以前の試料が介在するためと考えられる。このような不具合を生じない試料液量の範囲においては、本実施例によるセンサの液残りは極めて少なく、換言すると微量の試料でも正確に測定できる、という効果がある。

こうして本実施例の流路一体型センサは、試料溶液の置換を促進し、試料の滞留や汚れの残留を防止できる。つまり複数の試料を測定するために例えば第１の試料から第２の試料へ交換する際、第２の試料を大量に導入しなくても、第１の試料の残留を最小化し、第２の試料を汚染や希釈などの不具合なしに正確に感応膜表面に送り届けることが可能である。換言すると、複数試料の連続測定を正確に行うために必要な試料液量を格段に低減でき、従って試料交換時間を短縮できる効果がある。

以下、上記の結果の理由について考察する。本実施例と従来例との主な相違点は、流路の形状と、感応膜との相対的な配置にある。即ち、流路については、本実施例は直線状の流路が２本あり、それらは約１２０°の角度をなしている。一方、従来例は直線状の流路が１本のみである。流路と感応膜との相対的な配置については、本実施例の流入流路における試料液の流れの向きは、感応膜の試料に接する面の法線に対して約１２０°の鈍角をなす。また、本実施例は感応膜が平面状であり、感応膜の試料に接する面の全ての領域において、上記関係を満足する。つまり、感応膜に導入される試料は感応膜表面をえぐるように押し当てられるため、いわゆるstagnant layerの厚みを減らすことができ、液を効率よく置換でき、液残りが少ない、と考えられる。

一方、従来例は流路中央で感応膜が湾曲する形で凸状に突出する。感応膜の法線を、流路に露出した膜部分の平均値、あるいは各微小領域の法線ベクトルの総和として定義すると、従来例の感応膜の凸状突出部分は膜の中心線について左右対称であるため、感応膜の法線はこの中心線に一致し、流路に直交する、換言すると従来例の試料液の流れ方向と感応膜の法線のなす角度は、平均値としては９０°である。つまり平均としてみると液の流れは感応膜表面と平行であり、膜表面で層流を形成し、stagnant layerの厚みを減らすことは困難で、液の置換を効率よく行うことができず、液残りが大きい。実際には従来例の感応膜は流入流路側の半分の表面と反対側の表面とが逆方向に傾いている。流入流路側の半分（以下前半）の表面だけについて考えると、試料液の流れと、感応膜の法線のなす角度は、９０°より大きい。従って、この前半領域については本実施例と同様、液残りは少ないと考えられる。しかし、他の半分（後半）の表面については、試料液の流れ方向と感応膜の法線のなす角度は、９０°より小さい鋭角である。換言すると感応膜の後半の表面は、前半の表面の陰にかくれる形となっている。この陰の領域において、淀みが生じ、液置換が効率よく行えないため、結果として液残りが多い、と考えられる。

つまり、本実施例が従来例と比較して液残りが格段に少なかったのは、特に流入流路と感応膜のなす角度が鈍角であり、感応膜の流路側表面の全域にわたってこの関係が満足されているためと考えられる。

[実施例２]
図６は、実施例２による流路一体型Ｃｌセンサ１０１の主要部を示す正面模式図である。図において、２’は筐体、５は空間、１０’は内部電極、１１’はフタ、１２は止栓である。簡明のため図６では、空間５に封入される内部液や、流路やコネクタ等については、図示を省略した。図６のＡ−Ａ’断面は、図１と同等である。

図７は、実施例２による流路一体型センサ１０１，１０１’，１０１”の一例を示す正面模式図である。１０１はＣｌセンサ、１０１’はＮａセンサ、１０１”はＫセンサである。

図６に示す通り、実施例２による流路一体型センサ１０１の筐体２’は、実施例１の筐体２と類似しているが、流入流路と流出流路が形成されている面すなわちＡ−Ａ’断面に対して面対称である点が主に実施例１と異なる。即ち、筐体２’の上面に設けられた内部電極１０’と嵌合する穴は、筐体２’の下面に設けられた止栓１２と嵌合する穴と同一の形状であり、内部電極１０’と止栓１２は、いずれの穴にも同様に装着、固定できる。

次に、実施例２による流路一体型センサ１０１，１０１’，１０１”の作製法について説明する。流路一体型Ｃｌセンサ１０１の製法は実施例１と同様である。即ち、流入流路３、流出流路４、空間５、入口コネクタ６、出口コネクタ７、上記の２つの穴などを備える筐体２’を射出成形により一体に形成する。空間５の流路開口部９が開口した面に、流路開口部９を塞ぐように、Ｃｌ^-選択性感応膜８を接着する。筐体２’にフタ１１’を接着して空間５を密閉し、銀ハロゲン化銀を含む内部電極１０’を筐体上面の穴から空間５に挿入して接着し、空間５に筐体２’の下方の穴から内部液を充填し、充填後下方の穴に止栓１２を嵌合して接着することにより、センサ１０１が完成する。センサ１０１’は感応膜としてＮａ⁺選択性感応膜を備えること以外は、Ｃｌセンサ１０１と同様である。

一方、センサ１０１”は感応膜としてＫ⁺選択性感応膜を用いること以外に、製法が下記の通り異なる。即ち、図７に示す通り、内部電極１０’を筐体２’の下面の穴から空間５に挿入し、止栓１２を筐体２’の上面の穴に嵌合して接着する。このセンサ１０１”を図７の紙面における横方向即ち水平線を中心に１８０度回転させて考えると、内部電極１０’を紙面上方に向けて並べることができ、かつ、センサ１０１や１０１’と鏡像関係にある外観形状になっていることが理解できるであろう。換言すると、流路一体型センサ１０１，１０１”，１０１’は、図３のセンサ１，１”，１’と同様に、アダプタ２１，２２と組み合わせて、生化学自動分析装置の電解質測定ユニットに装着可能である。

本実施例は、外観形状が互いに鏡像関係にある２種類の流路一体型センサ１０１（や１０１’）と、センサ１０１”とを、１種類の筐体２’を用いて作製可能であるため、射出成形における金型の数を半減でき、金型のコストを半減でき、金型を交換する工数と手間を省略できる、という効果がある。

[実施例３]
図８は、実施例３による流路一体型センサ２０１の筐体２０２の断面模式図である。５’は空間である。内部液や、内部電極、流路やコネクタ、フタ等については、簡明のため図８では図示を省略した。図９は、実施例３による流路一体型センサ２０１を複数組み合わせたセンサセットの例を示す断面模式図である。２３はアダプタである。

実施例３による流路一体型センサ２０１の構造は、実施例１や実施例２による流路一体型センサの構造と類似であるが、以下の点が異なる。即ち、筐体２０２の断面形状がやや異なり、概ね三角形であり、また空間５’の大きさが実施例１，２に比較して小さい。

本実施例による流路一体型センサ２０１は、既存の電解質測定ユニットに装着するための互換性を考慮しない代わりに、サイズが小さい特徴がある。図９に例示するように、本実施例によるセンサはコンパクトに組み合わせてセンサセットを構成することが可能である。従って装置のサイズを小型化可能である、という特有の効果がある。

[実施例４]
図１０は、実施例４による流路一体型センサ３０１の筐体３０２を示す断面模式図である。３０３は流入流路、３０４は流出流路である。本実施例による流路一体型センサ３０１の構造は、実施例１と類似であるが、以下の点が異なる。即ち、流出流路３０４の内径が０．５ｍｍと細い。また入口コネクタ６に収納するフラットシールとして、内径０．６５ｍｍの貫通孔（流路）を備えたものを採用した。

実施例４による流路一体型センサ３０１の筐体３０２を射出成形により作製する方法について説明する。筐体３０２を射出成形により作製する方法は実施例１の筐体２の作成方法と類似であるが、流路に対応する金型のピンの形が異なる。即ち、流入流路３０３に対応する金型のピンは感応膜接着面に届いているとともに、流出流路３０４に対応する金型のピンに嵌合する凹部を備える。一方、流出流路３０４に対応する金型のピンは直径が０．５ｍｍと細いこと以外に、流入流路３０３に対応する金型のピンの凹部に嵌合する凸部を備え、その長さはやや短く、感応膜接着面まで届かない長さである。これらのピンを互いに嵌合し、さらに空間５に対応する凸部を設けた型と接合させた後、樹脂を型内に射出する。これにより、図１０に示す筐体３０２が形成される。この流入流路３０３と流出流路３０４の形成方法に起因して、流入流路３０３と流出流路３０４の交差部は流入流路３０３側が流路開口部によって空間５と連通する構造となっている。

実施例４による筐体３０２は、実施例１による筐体２などと類似であるが、以下の点が異なる。即ち、実施例１の筐体２は２つの流路に対応する金型の２つのピンを感応膜接着面と接する部分で接合するため、その位置においてバリが生じる場合がある。一方、本実施例の筐体３０２は金型の２つのピンが流出流路側に寄った位置において接合するため、図１０に示すとおり、バリ３１０が生じたとしても、その位置は、感応膜８の位置よりも流出流路側、即ち下流にずれる。

本実施例は、金型の２つのピンを互いに嵌合させることにより、ピンの位置決めの再現性が向上し、射出成形によって作製した筐体の構造の寸法精度が向上し、また金型同士の位置ずれに起因するバリなどの不具合を抑制できる、という特有の効果がある。また、バリの生じうる位置を感応膜の下流にずらすことができるため、バリによって生じるおそれのある液残りなどの影響を感応膜が受けることがない、換言すると、液残りの少ない測定を行うことができる、という特有の効果がある。

本実施例の変形例として、流出流路３０４の形状をテーパー状として、その感応膜付近部分の内径を０．５ｍｍに維持したまま出口における内径を０．８ｍｍとする方法も採用可能である。この場合は、フラットシールとして、実施例１と同様、内径０．８ｍｍの貫通孔を流路として備えたものを採用可能である。この変形例は、筐体接続部の流路内径が統一されているため、流路内面の段差が小さく、従って液残りが少ない特長がある。

[実施例５]
図１１は、実施例５による流路一体型センサ４０１の筐体４０２を示す断面模式図である。４１０は、図示しない位置決めピンを通すための開口部である。図１２は、図１１中のＢ部分の拡大図である。図１２において、４０３は流入流路、４０４は流出流路、４０５は空間、６は入口コネクタ、７は出口コネクタ、４０８は感応膜、４０９は空間４０５内の感応膜接着領域である。

図１３は、筐体４０２の断面を様々な角度から俯瞰した模式図である。図１４は、流入流路４０３や流出流路４０４と流路開口部９の関係を様々な角度から俯瞰した模式図である。

本実施例では、入口コネクタ６に収納する図示しないフラットシールとして、内径０．７５ｍｍの貫通孔（流路）を備えたものを採用した。

実施例５による流路一体型センサ４０１の構造は、従来例と類似であるが、以下の点が異なる。即ち、流入流路４０３の入口部分（前半部分）は内径１．０ｍｍの円柱形であるが、途中以降（後半部分）は円錐台形状（以下、ロフト状という）であり、出口における内径は０．５ｍｍである。流入流路４０３はその出口において、内径０．５ｍｍの円柱形の流出流路４０４と接続する。換言すると、流入流路４０３と流出流路４０４は概ね同じ方向に形成され、流入流路４０３の入口付近の内径は流出流路４０４の内径よりも大きく、流入流路４０３の流出流路４０４との交差部側の部分は内径０．５ｍｍの流出流路４０４に接続する偏心円錐台状である。流路開口部は流入流路４０３の偏心円錐台状の部分に設けられ、流路開口部が開口する空間４０５の感応膜接着領域４０９の表面は円筒面である。

即ち、従来例は流路が１本であるのに対し、実施例５の流路は大別して流入流路４０３と流出流路４０４の２つの流路に区分され、さらに流入流路４０３は前半の円柱状部分と、後半のロフト状部分とに分かれる。流入流路４０３のロフト状部分の側面には、図１３に模式的に示すように、曲面状の、より具体的には円筒表面の一部に設けられた流路開口部９が開口している。感応膜４０８は、この流路開口部９を覆うのみならず、図１２に示す空間４０５の流路側の壁面である円筒状の表面を覆うように、筐体４０２に接着される。流出流路４０４の円柱の中心軸は、流入流路４０３の前半部分の円柱の中心軸から、感応膜接着面と反対方向に０．２５ｍｍずれている、換言するとロフト状部分の形状はより具体的には偏心した円錐台形である。図１２に示す空間４０５の円筒表面４０９の湾曲頂点より下流側即ち流出流路４０４側については、流出流路４０４の内径が小さいため、感応膜４０８は流出流路４０４に露出しない。従って、感応膜４０８が流路に露出する領域は、空間４０５の円筒表面４０９の湾曲面の頂点並びにその上流、即ち流入流路４０３側だけに限定される。

実施例５における感応膜の流路に露出する領域の平均の法線は、図１２において左斜め上方に向かう。試料液の流れの方向は図１２において左から右へ向かう方向であるため、それが感応膜の法線となす角度は、平均値としては９０°より大きい。つまり平均としてみると本実施例の流入角度は本発明の他の実施例と同様に鈍角であり、従来例（９０°）とは異なる。また、本実施例の感応膜４０８が試料に接する面について考えると、（湾曲面の中心を除く）全ての領域において上記関係を満足し、流入流路から見て感応膜の影に隠れる領域は存在しない。流入流路から見て感応膜の影に隠れる領域は流路に露出しない。換言すると、感応膜４０８の領域のうち、流入流路の向きと、流路に面する感応膜の法線との間の角度（Ｘ）が鋭角（０°＜Ｘ＜９０°）になるような部分は、流路に露出しない構造である。つまり、感応膜４０８に導入される試料は常に感応膜表面をえぐるように押し当てられるため、いわゆるstagnant layerの厚みを減らすことができ、液を効率よく置換でき、液残りが少ない、という特長がある。

また実施例５の筐体４０２を射出成形で作製する場合、流路に対応する金型のピンとして、図１４に示すごときピンを１本だけ用いればよい、という特徴がある。したがって、射出成形工程において流路に対応する複数のピンを互いに接合する必要がないため射出成形が容易であり、またピンの接合部においてバリが生じるおそれもないため製品の形状精度が高く、液残りなどの問題も生じにくい、という特有の効果がある。

なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。

２，２０２，３０２，４０２：筐体
３，３０３，４０３：流入流路
４，３０４，４０４：流出流路
５，４０５：空間
６：入口コネクタ
７：出口コネクタ
８，４０８：感応膜
９：流路開口部
１０：内部電極
１２：止栓
２１，２２，２３：アダプタ
１００１：試料溶液
１０１１：参照電極液
１０１４：参照電極
１０１５：液絡
１０３１：計測制御装置

Claims (5)

1. 直線状の流入流路、直線状の流出流路及び内部電解質溶液が封入され内部電極が挿入される空間を有する筐体と、
   イオン選択性感応膜とを備え、
   前記流入流路と前記流出流路は、一端で互いに交差すると共に他端がそれぞれ前記筐体の表面の流入面と流出面に開口し、
   前記流入流路と前記流出流路の交差部は少なくとも前記流入流路側が流路開口部によって前記空間と連通し、前記イオン選択性感応膜は前記流路開口部を塞ぐように前記空間内に配置され、前記流路開口部の形状は、前記流入流路を延長させたときに前記空間と交わる際に形成される断面形状と同一であり、かつ、前記流出流路を延長させたときに前記空間と交わる際に形成される断面形状と同一であり、
   前記流入流路中における試料液の流れの方向と、流路に面する前記イオン選択性感応膜の膜面法線とがなす角度が９０°以上１８０°未満であり、
   前記流出流路中における試料液の流れの方向と、流路に面する前記イオン選択性感応膜の膜面法線とがなす角度が鋭角であり、
   前記筐体は射出成形により一体として形成された射出成形品であり、
   前記流入面及び前記流出面にはそれぞれ入口コネクタと出口コネクタが形成されており、前記入口コネクタと前記出口コネクタは互いに嵌合する形状を有し、
   前記流入流路の中心軸は前記流入面に対して垂直であり、前記流出流路の中心軸は前記流出面に対して垂直であり、
   前記流入面と前記イオン選択性感応膜とがなす角度が鋭角であり、
   前記流出面と前記イオン選択性感応膜とがなす角度が鋭角である
   ことを特徴とする流路一体型センサ。
2. 請求項１に記載の流路一体型センサにおいて、
   前記流入流路の内径よりも前記流出流路の内径が小さいことを特徴とする流路一体型センサ。
3. 請求項１に記載の流路一体型センサにおいて、
   前記筐体は前記内部電極及び止栓が挿入される同一形状の２つの穴を有し、
   前記流入流路と前記流出流路は同一面内に配置されており、
   前記筐体は前記流入流路と前記流出流路が配置された面に対して面対称であることを特徴とする流路一体型センサ。
4. 請求項１に記載の流路一体型センサを複数備え、各流路一体型センサの前記入口コネクタと前記出口コネクタを互いに嵌合させて前記複数の流路一体型センサを連接したことを特徴とするセンサセット。
5. 請求項１に記載の流路一体型センサと、
   参照電極と、
   液絡と、
   参照電極液を前記参照電極を介して前記液絡に送液する送液機構と
   試料溶液を前記流路一体型センサの流路を介して前記液絡に送液する送液機構と、
   前記参照電極の電位を基準として前記流路一体型センサの前記内部電極の起電力を計測する計測部と、
   を有することを特徴とする分析装置。

Images