JP6397023B2 - ピペリジン尿素誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、特に、タンキラーゼ1および2を阻害する式Iで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、TANKに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283。
H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341
他のタンキラーゼ阻害剤は、WO 2013/012723、WO 2013/010092、WO 2012/076898に、およびWO 2013/008217に記載されている。
4−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−フェニル−ピペリジン−1−カルボキサミド
4−(4−フルオロベンゾイル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミド
本発明は、式I
R1は、AまたはCH2COOAを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立して、ArまたはHet1を示し、
R1およびR2は、それらが付着されているN原子と一緒に、2,3−ジヒドロ−インドリルまたは3,4−ジヒドロ−キノリルから選択された複素環を示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、または、Hal、NO2、CN、A、OR4、S(O)mR4、N(R4)2、COA、COOR4、CON(R4)2、SO2N(R4)2、NR4COR4、NR4SO2A、NR4CON(R4)2および/もしくはHet2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4は、HまたはA’を示し、
A’は、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Het3は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、Aによって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
4−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−フェニル−ピペリジン−1−カルボキサミドおよび4−(4−フルオロベンゾイル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミドは除外される、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
式II
で表される化合物を、
式III
で表される化合物と、
およびホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
さらに、Aは、好ましくはCH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を示す。
R2は、好ましくはArを示す。
R3は、好ましくはArを示す。
R3は、特に好ましくはArまたはHet1を示す。
R4は、好ましくはH、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
本発明の全体にわたって、1回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで1つまたは2つの隣接していないCH2基は、O原子によって置き換えられていてもよく;
R2、R3は、Arを示し、
R1およびR2は、それらが付着したN原子と一緒に、2,3−ジヒドロ−インドリルまたは3,4−ジヒドロ−キノリルから選択された複素環を示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、A、OA、NHSO2Aおよび/もしくはHet2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4は、HまたはA’を示し、
A’は、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Het3は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、Aによって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示し;
R2は、Arを示し、
R3は、ArまたはHet1を示し、
R1およびR2は、それらが付着されているN原子と一緒に、2,3−ジヒドロ−インドリルまたは3,4−ジヒドロ−キノリルから選択された複素環を示し、
R4は、HまたはA’を示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCH2基は、O原子によって置き換えられていてもよく、
A’は、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Het2は、ピラゾリルを示し、それは、Aまたは(CH2)nHet3によって置換されていてもよく、
Het3は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、Aによって置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示す;
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜60°、特に約0°〜約30°である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与との交互である。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
略語:
GST=グルタチオン−S−転移酵素
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均質時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=洗浄剤;
CHAPS=3−[(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート
オートパラジレーションアッセイを、2ステップにおいて行う:それぞれGSTタグ付加タンキラーゼ−1およびタンキラーゼ−2がビオチン化ADP−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NADから移行させた酵素反応ならびに酵素のGSTタグに結合したクリプタート標識抗GST抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、HTRFシグナルの増加によって直接検出可能であった。
タンキラーゼがAxin2の細胞レベルを変調させると記載されている(Huang et al., 2009;Nature)ので、Axin2レベルの増加を、Luminexに基づくアッセイにおいてタンキラーゼの細胞阻害の決定についての読み出しとして使用する。
PARP−1の生化学的活性試験:オートパラジレーションアッセイ
オートパラジレーションアッセイを、2ステップにおいて行う:Hisタグ付加Parp−1がビオチン化ADP−リボース/ADP−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NAD/NADから移行させた酵素反応ならびに酵素のHisタグに結合したクリプタート標識抗His抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、HTRFシグナルの増加によって直接検出可能である。
TNKS1および2の生化学的活性試験:活性ELISA(オートパラジレーションアッセイ)
TNKS1および2のオートパラジレーション活性の分析のために、活性ELISAを行う:最初のステップにおいて、GSTタグ付加TNKSを、グルタチオンでコーティングしたプレート上で捕獲する。次に、ビオチン化NADでの活性アッセイを、化合物の非存在/存在下で行う。酵素反応の間に、GSTタグ付加TNKSは、ビオチン化ADPリボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NADから移行させた。検出のために、ストレプトアビジン−HRP複合体を加え、それはビオチン化TNKSに結合し、それによってプレートに捕獲される。それぞれビオチン化された、およびオートパラジレートされたTNKSの量を、HRPについてのルミネセンス基質で検出する。ルミネセンスシグナルのレベルは、オートパラジレートされたTNKSの量と、およびしたがってTNKSの活性と直接相関している。
方法A:溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:ACN+0.1%TFA;流量:2ml/min;勾配:0min:5%のB、8min:100%のB、8.1min:100%のB、8.5min:5%のB、10min 5%のB。
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm;
方法B:溶媒A:10mMのNH4HCO3、溶媒B:ACN;流速:1.0ml/min
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm;
HPLC:
方法A:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.0mL/min.
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
フェニル(ピペリジン−4−イル)メタノン
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸メチル−m−トリル−アミド(「A1」)
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸メチル−p−トリル−アミド(「A2」)
収量:79mg(35%);LCMS(方法A):337.3(M+H)、Rt. 5.57min、純度:98.2%(254nm);HPLC(方法A):Rt. 4.86min、純度97.8%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A3」)
収量:56mg(29%);LCMS(方法A):367.0(M+H)、Rt. 4.73min、純度96%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.57min、純度98.5%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A4」)
収量:28mg(12%);LCMS(方法A):353.2(M+H)、Rt. 4.47min、純度98.9%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.45min、99%(254nm);
4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A5」)
収量:132mg(29%);LCMS(方法A):367.3(M+H)、Rt. 4.80min、純度99.9%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.74min、99.8%(254nm);
4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A6」)
収量:8mg(16%);LCMS(方法A):383.3(M+H)、Rt. 4.43min、純度99.7%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.42min、99.7%(254nm);
4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A7」)
収量:77mg(17%);LCMS(方法A):371.3(M+H)、Rt. 4.59min、純度98.3%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.76min、98.2%(254nm);
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A8」)
収量:8mg(16%);LCMS(方法A):371.2(M+H)、Rt. 4.63min、純度99.6%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.60min、99.8%(254nm);
4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A9」)
収量:183mg(16%);LCMS(方法A):387.0(M+H)、Rt. 4.93min、純度99.5%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.90min、99.6%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)−メチル−アミド(「A10」)
収量:4mg(2%);LCMS(方法A):405.2(M+H)、Rt. 4.76min、純度96.8%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.34min、94.9%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−メチル−アミド(「A11」)
収量:12mg(5%);LCMS(方法A):348.0(M+H)、Rt. 4.30min、純度98.6%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.46min、94.9%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミド(「A12」)
収量:23mg(10%);LCMS(方法A):341.3(M+H)、RT. 4.68min、純度99%(254nm);HPLC(方法B):Rt.6.09min、94.7%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミド(「A13」)
収量:26mg(11%);LCMS(方法A):341.2(M+H)、Rt. 4.70min、純度98.8%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.61min、98.6%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸エチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミド(「A14」)
収量:103mg(42%);LCMS(方法A):367.2(M+H)、Rt. 4.82min、純度100%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.75min、100%(254nm);
4−ベンゾイル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミド(「A15」)
(4−ベンゾイル−ピペリジン−1−イル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン(「A16」)
収量:59mg(26%);LCMS(方法A):335.2(M+H)、Rt. 4.78min、純度98.5%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.74min、98.5%(254nm);
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン(「A17」)
収量:221mg(52%);LCMS(方法A):349.2(M+H)、Rt. 5.11min、純度98.6%(254nm);HPLC(方法A):Rt.5.05min、97.2%(254nm);
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン(「A18」)
収量:8mg(16%);LCMS(方法A):365.0(M+H)、Rt. 4.70min、純度99.9%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.71min、99.7%(254nm);
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン(「A19」)
収量:60mg(14%);LCMS(方法A):353.2(M+H)、Rt. 5.01min、純度96.8%(254nm);HPLC(方法A):Rt.5.19min、96.9%(254nm);
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン(「A20」)
収量:8mg(16%);LCMS(方法A):353.2(M+H)、Rt. 4.93min、純度98.9%(254nm);HPLC(方法A):Rt.5.19min、96.9%(254nm);
[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン(「A21」)
収量:108mg(26%);LCMS(方法A):369.0(M+H)、Rt. 5.18min、純度98%(254nm);HPLC(方法A):Rt.5.19min、96.9%(254nm);
(4−ベンゾイル−ピペリジン−1−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(「A22」)
収量:8mg(16%);LCMS(方法A):349.2(M+H)、Rt. 4.85min、純度97.3%(254nm);HPLC(方法A):Rt.4.84min、97.6%(254nm);
4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A23」)の合成
23.1 ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
LC/MS(方法A):130.2(M+H;BOC切断マス)、Rt. 3.29min、純度99%。
LC/MS(方法A):173.2(M+H;BOC切断マス)、Rt. 3.54min、純度99%。
収量:1.50g(30%);
LC/MS(方法A):234.3(M+H;BOC切断マス)、Rt. 5.31min、純度99%。
LC/MS(方法A):234.3(M+H)、Rt. 2.65min、純度98%。
LC/MS(方法A):397(M+H)、Rt. 4.76min、純度100%。
4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミド(「A24」)
精製:分取HPLC;収量:40mg(5%);
LC/MS(方法A):411(M+H)、Rt. 5.06min、純度100%。
25.1 ピペリジン−4−イル−m−トリル−メタノン塩酸塩
収量:2.80g(95%の粗生成物);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H);
LC/MS(方法A):204.3(M+H)、Rt. 2.48min、純度100%。
精製:シリカゲル(230〜400)および溶離剤としてのガソリンエーテル/酢酸エチル(0〜30%)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー;収量:100mg(13%);
LC/MS(方法A):367(M+H)、Rt. 4.76min、純度97%。
4−(3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミド(「A26」)
精製:シリカゲル(230〜400)および溶離剤としてのガソリンエーテル/酢酸エチル(0〜30%)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー;収量:30mg(4%);
4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A27」)
精製:シリカゲル(230〜400)および溶離剤としてのガソリンエーテル/酢酸エチル(0〜40%)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー;収量:160mg(21%);
4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミド(「A28」)
精製:分取HPLC;収量:17mg(22%);
LC/MS(方法A):397(M+H)、Rt. 4.81min、純度99%。
4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A29」)
精製:シリカゲル(230〜400)および溶離剤としてのガソリンエーテル/酢酸エチル(0〜40%)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー;収量:250mg(34%);
LC/MS(方法A):401.2(M+H)、Rt. 4.55min、純度97%。
4−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A30」)の合成
30.1 (4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン
LC/MS(方法A):268/270(M+H)、Rt. 2.73min、純度93%。
精製:シリカゲル(230〜400)および溶離剤としてのガソリンエーテル/酢酸エチル(0〜30%)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー;収量:1.10g(46%);
LC/MS(方法A):431/433(M+H)、Rt. 4.99min、純度94%。
LC/MS(方法A):477.2(M+H)、Rt. 4.2min、純度93%。
31.1 4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド
LC/MS(方法A):430/432(M+H)、Rt. 4.98min、純度98%。
精製:分取HPLC;収量:14mg(13%);
LC/MS(方法A):477.2(M+H)、Rt. 4.16min、純度95%。
32.1 4−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド
精製:シリカゲル(230〜400)および溶離剤としてのガソリンエーテル/酢酸エチル(0〜30%)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー;収量:1.20g(45%);
LC/MS(方法A):480/482(M+H)、Rt. 5.52min、純度95%。
精製:分取HPLC;収量:21mg(17%);
LC/MS(方法A):571.3(M+H)、Rt. 3.96min、純度93%。
4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A33」)
精製:シリカゲル(230〜400)および勾配溶離としてのDCM/メタノールを使用したカラムクロマトグラフィー;収量:19mg(12%)、
LC/MS(方法A):447.3(M+H)、Rt. 4.38min、純度96%。
4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル−アミド(「A34」)
精製:シリカゲル(230〜400)および勾配溶離としてのDCM/メタノールを使用したカラムクロマトグラフィー;収量:52mg(32%);
LC/MS(方法A):447.3(M+H)、Rt. 4.31min、純度96%。
4−{4−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(「A35」)
LC/MS(方法A):516(M+H)、Rt. 3.48min、純度97%。
4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチル−{4−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−アミド(「A36」)
精製:シリカゲル(230〜400)および勾配溶離としてのDCM/メタノールを使用したカラムクロマトグラフィー;収量:30mg(16%);
LC/MS(方法A):516.3(M+H)、Rt. 3.46min、純度95%。
4−{4−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチル−{4−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−アミド(「A37」)
LC/MS(方法A):649.3(M+H)、Rt. 2.84min、純度95%。
4−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチル−フェニル−アミド(「A38」)
LC/MS(方法A):398(M+H)、Rt. 4.36min;
LC/MS(方法A):368(M+H)、Rt. 4.21min;
LC/MS(方法A):384(M+H)、Rt. 3.96min;
N−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)フェニル]−4−(4−メトキシベンゾイル)−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミド(「A55」)
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (6)
- 以下の群
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置および/または防止のための使用のための、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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