JP6382993B2 - 嘔吐を誘導するための獣医学的方法 - Google Patents

Description

本発明は、動物用医薬の分野に関する。特に、本発明は、嘔吐が望まれる状況における動物、とりわけイヌやネコなどのコンパニオンアニマルにおいて嘔吐を誘導する方法に関する。そのような状況としては、その動物による毒の可能性のある物質または異物の摂取などがある。本方法は、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物を嘔吐を誘導するために動物の目に投与することを含む。

嘔吐は、消化（ＧＩ）管から摂取された毒性のまたは有害な物質を取り除くのを助ける、防御機序として供される神経介在反射作用である。嘔吐は、原発性のＧＩ、腎臓または肝臓疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、電解質変化、膵臓炎および代謝の問題により生じ、あるいは有害物質の摂取によるものでもある。毒の可能性のある物質または異物の摂取がイヌやネコなどのコンパニオンアニマルにおいて起こった場合、嘔吐の誘導は、しばしば最初の行動となる。有害性の化学物質、植物またはヒトの食べ物（例えばチョコレート）の経口摂取の結果としての中毒は、イヌにおいて生命に関わる状況である可能性がある。吐剤の使用による適時な汚染除去は、ほとんどのケースにおいて摂取後の激しい全身吸収を減じるために役立つ。嘔吐による異物の除去は、多くの場合にイヌを内視鏡的または外科的な介入から守る。

飼い主によって食塩が一般的に用いられているが、常に嘔吐を誘導するわけではない。さらに、大用量の食塩は深刻な高ナトリウム血症を引き起こし得る。経口投与された過酸化水素は、多くのイヌにおいて嘔吐を誘導する。過酸化水素の潜在的な副作用は、消化管の炎症、出血性胃炎、胃拡張・胃捻転症候群および誤嚥性肺炎である。歴史的には、からし粉、石鹸および吐根シロップも吐剤としての使用が勧められていたが、副作用および効き目の無さからもはや標準的な治療ではない。アポモルフィンが皮下投与で、イヌにおいて嘔吐の誘導に用いられている。しかしながら、アポモルフィンは、脳の嘔吐中枢においてオピオイドμ受容体によって介在される抗−吐剤作用も示すという欠点を有する。アポモルフィンの副作用には、長引く嘔吐、興奮、鬱および局所刺激などが挙げられる。アポモルフィンは、呼吸器および中枢神経系の抑制をもたらすことのできる薬物とは禁忌である。嘔吐を誘導する現在のアプローチには確実に効き目のあるものはなく、また多くは望ましくない副作用を示す。さらに、家庭で飼い主により簡単にかつ安全に投与することができる入手可能な動物用と表示された製品はない。

動物、特にイヌやネコなどのコンパニオンアニマルにおいて、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物を動物の目に投与することにより嘔吐が誘導できることを見出した。本方法は、必要以上により長引く嘔吐を誘導することなく、動物において迅速かつ着実な作用の開始を生じる。さらに、本方法は、安全であり、有害作用がなく、目の不快感も回避できることを見出した。組成物は、緊急の状況においてペットの飼い主により家庭で簡単に投与することができるため、本発明は、動物、特にイヌやネコなどのコンパニオンアニマルの急性中毒の治療において、有意な改善を提供する。

したがって、本発明の一実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌおよびネコにおいて嘔吐を誘導する方法であって、活性成分として選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む有効量の点眼組成物をそれを必要とする動物の目に投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌおよびネコにおける嘔吐の誘導に使用するための、活性成分として選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌおよびネコにおいて嘔吐を誘導するための医薬の製造における、活性成分として選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物の使用を提供する。

本発明の一実施形態によれば、処置されるべき動物はイヌである。

本発明のさらに別の実施形態によれば、本発明は、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを組成物に対して０．２〜５重量％、および滅菌水を９０〜９９．８％含有する点眼組成物を提供する。

本発明の一実施形態によれば、本発明は、ａ）選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを組成物に対して０．２〜５重量％、および滅菌水を９０〜９９．８％含有する点眼組成物、ｂ）該組成物を収容するためのパッケージ、ならびにｃ）動物、特にイヌまたはネコの目に、嘔吐を誘導するために該組成物を投与するための取扱説明書を含む動物用キットを提供する。

本明細書において使用する場合、用語「嘔吐」は、嘔吐（現実的な胃内容物の排出）、吐き気（中身の排出を伴わない嘔吐運動）およびそのような状態に関連して付随する悪心を意味する。

本明細書において使用する場合、用語「選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニスト」は、Ｄ₂型受容体サブファミリーメンバー（Ｄ₂、Ｄ₃またはＤ₄受容体）にＤ₁型受容体サブファミリーメンバー（Ｄ₁またはＤ₅受容体）に対してよりも高い親和性で結合し、かつアポモルフィンよりもオピオイドμ受容体と比較してＤ₂型受容体サブファミリーメンバーに対してより選択的であるアゴニストを意味する。選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストの例としては、特に限定されるものではないが、ロピニロール、プラミペキソール、スマニロール、リスリド、キナゴリド、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ピリベジルおよび薬学的に許容され得るそれらの塩などが挙げられる。

本明細書において使用する場合、用語「目への投与」は、局所的な目および周辺組織への適用、特に目の内面およびまぶたの内面（例えば、角膜、結膜および強膜など）への適用を意味する。この用語は、例えば、滴下投与、結膜嚢への投与および結膜投与を含む。

本明細書において使用する場合、用語「点眼組成物」は、目への投与に適する液体または半固体の医薬組成物を意味する。点眼組成物の典型的な例は、目に落とされるように投与される点眼薬である。

本発明は、動物、特にイヌにおいて嘔吐を誘導する方法に関し、その方法は、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを活性成分として含む有効量の点眼組成物を、それを必要とする動物の目に投与することを含む。選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストの例としては、特に限定されるものではないが、ロピニロール、プラミペキソール、スマニロール、リスリド、キナゴリド、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ピリベジルおよび薬学的に許容され得るそれらの塩などが挙げられる。

一実施形態によれば、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストは、ロピニロール、プラミペキソール、スマニロール、リスリド、キナゴリド、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ピリベジルおよび薬学的に許容され得るそれらの塩から選択される。

本発明の別の実施形態によれば、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストは、ロピニロール、プラミペキソール、スマニロール、リスリド、キナゴリド、ロチゴチンおよび薬学的に許容され得るそれらの塩から選択される。

本発明の別の実施形態によれば、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストは、ロピニロール、プラミペキソール、スマニロール、リスリドおよび薬学的に許容され得るそれらの塩から選択される。

本発明のまた別の実施形態によれば、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストは、ロピニロール、プラミペキソールおよび薬学的に許容され得るそれらの塩から選択される。

投与される活性成分の量は、十分な催吐効果を提供するように適切に選択される。したがって、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマルにおいて嘔吐を誘導するために、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩は、５〜１０００μｇ／ｋｇの量で、より典型的には１０〜６００μｇ／ｋｇの量で目に投与される。

例えば、ロピニロールまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマルの目に、２０〜４５０μｇ／ｋｇの量で、特に５０〜３００μｇ／ｋｇの量で適切に投与される。プラミペキソールまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは二塩酸塩は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマルの目に、１０〜２００μｇ／ｋｇの量で、特に２０〜１００μｇ／ｋｇの量で適切に投与される。

投与される薬物の実際の量は、多くの因子、たとえば処置される対象の種、年齢および体重、使用される活性成分および組成物の種類などに依存し得る。

選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストは、薬物を点眼組成物に一般的に使用される従来の医薬の希釈剤および担体と混合することにより、目への投与に適した剤形に製剤化することができる。本発明の方法に有用な点眼組成物は、例えば、溶液、乳液または懸濁液の形態などの液体または半固体形態とすることができる。

好ましくは、点眼組成物は、動物の目に投与するために適した水溶液の形態である。選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストの点眼組成物における濃度は、例えば、水溶液組成物で、組成物の重量に対して、使用される薬物に依存して、典型的には約０．０１〜約２０％（ｗ／ｗ）、より典型的には約０．１〜約１５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．２〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。

例えば、ロピニロールまたはその薬学的に許容され得る塩、例えば塩酸塩の、点眼組成物、例えば水溶液組成物における濃度は、組成物の重量に対して、典型的には約０．１〜約１５％（ｗ／ｗ）、より典型的には約０．２〜約１０％（ｗ／ｗ）、さらにより典型的には０．３〜８％（ｗ／ｗ）、例えば０．５〜６％（ｗ／ｗ）の範囲である。プラミペキソールまたはその薬学的に許容され得る塩、例えば二塩酸塩の、点眼組成物、例えば水溶液組成物における濃度は、組成物の重量に対して、典型的には約０．０５〜約１０％（ｗ／ｗ）、より典型的には約０．１〜約６％（ｗ／ｗ）、さらにより典型的には０．１５〜５％（ｗ／ｗ）、例えば０．２〜３％（ｗ／ｗ）の範囲である。

一実施形態によれば、点眼組成物は、組成物の重量に対して０．２〜１０％の選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニスト、および９０〜９９．８％の滅菌水を含む。組成物は、追加的に、塩化ナトリウムなどの等張化剤、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸、フマル酸などのｐＨ調整剤または緩衝剤、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの抗酸化剤、エデト酸ナトリウムなどのキレート化剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤および点眼組成物の調製に一般的に使用される他の成分を含むことができる。

点眼組成物のｐＨは、使用される薬物に依存して、約３〜約１１の範囲である。例えば、ロピニロールまたはその薬学的に許容され得る塩、例えば塩酸塩を含む点眼組成物のｐＨは、適切に、約２．５〜約８、好ましくは３〜約６、例えば約３．５〜約５の範囲内である。プラミペキソールまたはその薬学的に許容され得る塩、例えば二塩酸塩を含む点眼組成物のｐＨは、適切に、約８〜約１１、好ましくは約８．５〜約１０．５、例えば約９〜約１０の範囲内である。

点眼組成物は、好ましくは充填済みボトル、アンプルまたはピペットから典型的には約０．０１〜約０．３ｍｌ、より好ましくは約０．０１５〜約０．２ｍｌ、例えば０．０２〜０．１５ｍｌの範囲の点眼組成物の容量で動物の目に投与される。１５分以内に嘔吐が生じない場合は、投与を繰り返すことができる。

組成物は、点眼組成物、その組成物を収容するためのパッケージ、および動物、特にイヌなどのコンパニオンアニマルの目に、嘔吐を誘導するためにその組成物を投与するための取扱説明書を含む動物用キットの形態で提供されてもよい。好ましくは、そのパッケージは、本発明の組成物の固定された容量を投与することのできる、絞ることの可能な充填済み使い捨て（squeezable prefilled single-use）ボトル、アンプルまたはピペットなどのアプリケーターである。絞ることの可能なボトル、アンプルまたはピペットは、好ましくはＬＤＰＥなどの高分子材料から製造される。適切には、適切なボトル、アンプルまたはピペットの容量は、約０．５〜５ｍｌの範囲である。例えば、約０．５〜約２ｍｌの点眼組成物を、０．５ｍｌ、１ｍｌまたは２ｍｌの容量を有する使い捨て成形同時充填（blow fill seal）（ＢＦＳ）ＬＤＰＥアンプルに充填することができる。

動物の嘔吐が望まれる状況において、選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物の適切な量は、動物の片目または両目に投与される。嘔吐は、投与から１５分以内、より典型的には約１０分以内、さらにより典型的には約６分以内に開始する。嘔吐は、６０分以内、より典型的には約３０分以内に終わる。ロピニロールまたはその薬学的に許容され得る塩が点眼組成物に使用される場合、嘔吐は、典型的には投与から約２０分以内に終わる。

ロピニロール、プラミペキソールまたはそれらの薬学的に許容され得る塩が、動物の目に投与した際、不必要に長期の嘔吐、目の不快感または有意な局所的な炎症を生じることなく特に一貫してかつ迅速な嘔吐の発現を提供することを見出した。ロピニロールまたはその薬学的に許容され得る塩は、動物、特にイヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルにおいて嘔吐を誘導するための点眼組成物における活性成分として使用するために特に好ましい。

本発明は、さらに、以下の実施例により説明されるが、それらの実施例は本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

＜製剤例１＞

＜製剤例２＞

＜製剤例３＞

＜製剤例４＞

＜製剤例５＞

＜製剤例６＞

＜製剤例７＞

＜製剤例８＞

＜製剤例９＞

＜製剤例１０＞

＜製剤例１１＞

＜製剤例１２＞

上述した製剤は、賦形剤および薬物を担体溶液に溶解し、滅菌ろ過することにより製造することができる。

実験１．ロピニロールの点眼溶液によるイヌにおける嘔吐の誘導
ロピニロール塩酸塩を含む水性点眼溶液（１０ｍｇ／ｍｌまたは４０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ４）を、６匹の被験イヌの目に、５０μｇ／ｋｇおよび１００μｇ／ｋｇの用量で嘔吐を誘導するために投与した。結果を表１および２に示す。嘔吐の平均誘導時間は、より少ない用量で６．７分、より多い用量で４．８分であった。嘔吐は、平均、より少ない用量（絶食動物）で２０．５分、より多い用量（給餌動物）で１２．３分に終わった。試験した用量では、長期の嘔吐や有意な炎症は見られなかった。

実験２．プラミペキソールの点眼溶液によるイヌにおける嘔吐の誘導
プラミペキソールを含む水性点眼溶液（５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ１０）を、６匹の被験イヌの目に、３０μｇ／ｋｇの用量で嘔吐を誘導するために投与した。結果を表３に示す。嘔吐の平均誘導時間は４．５分であった。嘔吐は、平均３１．３分で終わった。試験した用量では、長期の嘔吐や有意な炎症は見られなかった。

Claims (18)

1. 動物、特にイヌおよびネコなどのコンパニオンアニマルにおける嘔吐の誘導に使用するための、活性成分として選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物であって、選択的Ｄ ₂ ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロール、プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るそれらの塩である点眼組成物。
2. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが１０〜６００μｇ／ｋｇの量で投与される請求項１記載の点眼組成物。
3. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項１または２記載の点眼組成物。
4. ロピニロールまたは薬学的に許容され得るその塩が、２０〜４５０μｇ／ｋｇの量で投与される請求項３記載の点眼組成物。
5. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが、プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項１または２記載の点眼組成物。
6. プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るその塩が、１０〜２００μｇ／ｋｇの量で投与される請求項５記載の点眼組成物。
7. イヌにおける嘔吐の誘導に使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の点眼組成物。
8. 動物（ヒトを除く）、特にイヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルにおいて嘔吐を誘導する方法であって、活性成分として選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む有効量の点眼組成物をそれを必要とする動物の目に投与することを含む方法であって、選択的Ｄ ₂ ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロール、プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るそれらの塩である方法。
9. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが１０〜６００μｇ／ｋｇの量で投与される請求項８記載の方法。
10. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項８または９記載の方法。
11. ロピニロールまたは薬学的に許容され得るその塩が、２０〜４５０μｇ／ｋｇの量で投与される請求項１０記載の方法。
12. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが、プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項８または９記載の方法。
13. プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るその塩が、１０〜２００μｇ／ｋｇの量で投与される請求項１２記載の方法。
14. イヌにおいて嘔吐を誘導するための請求項８〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを組成物の重量に対して０．２〜１０％、および滅菌水を９０〜９９．８％含有する動物において嘔吐を誘導するための点眼組成物であって、選択的Ｄ ₂ ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロール、プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るそれらの塩である点眼組成物。
16. 選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項１５記載の点眼組成物。
17. 動物、特にイヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルにおいて嘔吐を誘導するための医薬の製造における、活性成分として選択的Ｄ₂ファミリードパミンアゴニストを含む点眼組成物の使用であって、選択的Ｄ ₂ ファミリードパミンアゴニストが、ロピニロール、プラミペキソールまたは薬学的に許容され得るそれらの塩である使用。
18. イヌにおいて嘔吐を誘導するための請求項１７記載の使用。