JP6378170B2 - 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル - Google Patents
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Description
この発明は、National Institutes of HealthによってTarek M.Fahmyに付与された契約R01−HL085416およびR01−EB008260、National Science FoundationによってTarek M.Fahmyに付与されたPublic Health助成金番号HL−55397およびTarek M.Fahmyに付与されたNIRT助成金番号CTS3090609326の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、一般に、有効性を増強するためにサイズおよび組成によって所望の細胞型または組織型を標的することができるコア−シェルナノ粒子を使用した高分子量および低分子量または親水性および疎水性の分子、特に、抗原または腫瘍および免疫調節分子の持続送達分野にある。
治療上の処置の有効性は使用薬剤の作用機構に非常に依存するが、しばしば他の要因が至適な応答の誘発に役立つ。疾患発症に関連する投与の許容用量および時間は他の重要な検討事項である。さらに、治療反応においても重要であり得る薬物動態学的特徴および薬力学的特徴に関する複雑な問題が多数存在する。長年にわたり、薬物送達に最適なストラテジーを確立する努力において無数の治療薬を使用した研究が多数行われている。長い時間をかけて、実質的にすべての疾患型のための薬物レジメンは、ますます、併用療法を含めるようにデザインされている。いくつかの例では、同一または異なる疾患を標的とする薬物の組み合わせによって有効性を改善するために組み合わせを使用する。他の例では、異なる作用機構を有する薬物を相乗的に作用することができる。さらに他の例では、併用療法は、有益な効果(疼痛の軽減および/または疾患に直接関与しない器官の副作用からの防御および/または天然の防御機構、特に免疫系による所望の活性の促進など)を有する1種またはそれより多くの薬剤と共に病状に直接作用する1種またはそれより多くの薬物を含むことができる。疾患の処置における役割の異なるかかる異種薬物は、しばしば、化学的性質が劇的に異なり、したがって、併用療法における薬物送達問題は非常に困難であり得る。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
ナノリポゲルであって、以下:
送達されるべき治療薬、診断薬、または予防薬に結合してin vivo条件下で上記薬剤を放出することができるホスト分子を含むポリマーマトリクスコアおよび
脂質シェル
を含む、ナノリポゲル。
(項目2)
上記ポリマーマトリクス、上記脂質シェル、またはその両方が架橋している、項目1に記載のナノリポゲル。
(項目3)
上記ホスト分子と複合体化されるか、上記ポリマーマトリクス内に分散されるか、上記脂質シェル中に分散されるか、もしくは上記脂質シェルに結合されるか、またはそれらの組み合わせが行われる薬剤を含む、項目1に記載のナノリポゲル。
(項目4)
上記ポリマーマトリクスが、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリヒドロキシアルカノアート、例えば、ポリ3−ヒドロキシブチラートまたはポリ4−ヒドロキシブチラート;ポリカプロラクトン;ポリ(オルトエステル);ポリ酸無水物;ポリ(ホスファゼン);ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン);ポリカーボネート;ポリアミド、ポリペプチド、およびポリ(アミノ酸);ポリエステルアミド;他の生分解性ポリエステル;ポリ(ジオキサノン);ポリ(アルキレンアルキラート);親水性ポリエーテル;ポリウレタン;ポリエーテルエステル;ポリアセタール;ポリシアノアクリラート;ポリシロキサン;ポリ(オキシエチレン)/ポリ(オキシプロピレン)コポリマー;ポリケタール;ポリホスファート;ポリヒドロキシバレラート;ポリアルキレンオキサラート;ポリアルキレンスクシナート;ポリ(マレイン酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン;ポリ(アルキレンオキシド);セルロース、ポリアクリル酸、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、プロラミン、ポリサッカリド、それらの誘導体、コポリマー、およびブレンドからなる群より選択されるポリマーを含む、項目1に記載のナノリポゲル。
(項目5)
上記ホスト分子が、ポリサッカリド、例えば、アミロース、シクロデキストリン、および複数のアルドース環を含む他の環状またはらせん状の化合物、およびジサッカリド、クリプタンド、クリプトファン、キャビタンド、クラウンエーテル、デンドリマー、イオン交換樹脂、カリックスアレーン、バリノマイシン、ナイジェリシン、カテナン、ポリカテナン、カルセランド、ククルビツリル、スフェランド、カーボンナノチューブ、フラーレン、およびグラフェンベースのホスト材料からなる群より選択される、ナノリポゲル。
(項目6)
上記薬剤が、小分子活性薬剤、タンパク質、ポリペプチド、ポリサッカリド、および核酸からなる治療薬、予防薬、診断薬、および栄養補助薬の群より選択される、項目3に記載のナノリポゲル。
(項目7)
上記薬剤が、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫薬、サイトカイン、成長因子、成長抑制物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、抗体およびその生物活性フラグメント、抗原およびワクチン処方物、抗炎症薬、免疫調節薬、およびオリゴヌクレオチド薬、常磁性分子、蛍光化合物、磁性分子、および放射性核種、X線造影剤、および造影剤からなる群より選択される、項目6に記載のナノリポゲル。
(項目8)
上記薬剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗有糸***薬、アントラサイクリン、細胞傷害性抗生物質、トポイソメラーゼインヒビター、血管内皮成長因子に対する抗体;サリドマイド;エンドスタチン;アンギオスタチン;受容体チロシンキナーゼ(RTK)インヒビター);チロシンキナーゼインヒビター;トランスフォーミング成長因子−αインヒビターまたはトランスフォーミング成長因子−βインヒビター、および上皮成長因子受容体に対する抗体からなる群より選択される、項目7に記載のナノリポゲル。
(項目9)
任意選択的に架橋した1種またはそれより多くの同心状の脂質層から構成されるリポソームシェルを含む、項目1に記載のナノリポゲルであって、上記脂質が生理学的pHで中性、アニオン性、またはカチオン性の脂質であり得る、ナノリポゲル。
(項目10)
上記脂質が、コレステロール、リン脂質、リゾ脂質、リゾリン脂質、およびスフィンゴ脂質、ならびにそれらの誘導体からなる群より選択される、項目9に記載のナノリポゲル。
(項目11)
ホスファチジルコリン;ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール;糖脂質;スフィンゴミエリン、セラミドガラクトピラノシド、ガングリオシド、セレブロシド;脂肪酸、ステロール;1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジヘキサデシルホスホエタノールアミン、1,2−ジステアロイルホスファチジルコリン、1,2−ジパルミトイルホスファチジルコリン、1,2−ジミリストイルホスファチジルコリン、N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウム塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、1,2−ジアシルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパン、N−[1−(2,3−ジオロイルオキシ)プロピル]−Ν,Ν−ジメチルアミン、1,2−ジアシルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン、N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド、1,2−ジアルキルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン、3−[N−(N’,N’−ジメチルアミノ−エタン)カルバモイル]コレステロール(DC−Chol);2,3−ジオレオイルオキシ−N−(2−(スペルミンカルボキサミド)−エチル)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロ−アセタート(DOSPA)、β−アラニルコレステロール、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)、ジC 14 −アミジン、N−tert−ブチル−N’−テトラデシル−3−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン、N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)ジドデシル−D−グルタマートクロリド(TMAG)、ジテトラデカノイル−N−(トリメチルアンモニオ−アセチル)ジエタノールアミンクロリド、1,3−ジオレオイルオキシ−2−(6−カルボキシ−スペルミル)−プロピルアミド(DOSPER)、およびN,N,N’,N’−テトラメチル−、N’−ビス(2−ヒドロキシルエチル)−2,3−ジオレオイルオキシ−1,4−ブタンジアンモニウムヨージド、1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド誘導体、例えば、1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−(8(Z)−ヘプタデセニル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DOTIM)および1−[2−(ヘキサデカノイルオキシ)エチル]−2−ペンタデシル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DPTIM)、および第四級アミン上にヒドロキシアルキル部分を含む2,3−ジアルキルオキシプロピル第四級アンモニウム誘導体、例えば、1,2−ジオレオイル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORI)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル(dimetyl)−ヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド(DORIE−HP)、1,2−ジオレイル−オキシ−プロピル−3−ジメチル−ヒドロキシブチルアンモニウムブロミド(DORIE−HB)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド(DORIE−Hpe)、1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、1,2−ジパルミチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DPRIE)、および1,2−ジステリルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DSRIE)からなる群より選択される脂質を含む、項目9に記載のナノリポゲル。
(項目12)
上記脂質が中性、アニオン性、またはカチオン性の脂質のPEG化誘導体である、項目1に記載のナノリポゲル。
(項目13)
ホスト分子とポリマーマトリクスとを混合する工程、およびポリマー混合物を脂質とともに同時押し出しする工程を含む、項目1に記載のナノリポゲルを作製する方法。
(項目14)
形成中に1種またはそれより多くの第1の薬剤を負荷し、そして形成後に1種またはそれより多くの第2の薬剤の存在下でのポリマーマトリクス−ホスト分子の再水和過程によって上記第2の薬剤を負荷する工程を含む、項目1に記載のナノリポゲルを負荷する方法。
(項目15)
項目1に記載のナノリポゲルを負荷する方法であって、上記方法は、形成中に1種またはそれより多くの第1の薬剤を負荷し、形成後に1種またはそれより多くの第2の薬剤の存在下でのポリマーマトリクス−ホスト分子の再水和過程によって上記第2の薬剤を負荷する工程、および患者内の摘除したかまたは化学的にもしくは放射線によって切除した腫瘍の部位に移植する工程を含むか、あるいは、アジュバントを負荷した上記ポリマーマトリクス−ホスト分子を患者の腫瘍の部位に挿入し、上記腫瘍を切除し、上記ポリマーマトリクス−ホスト分子が放出された腫瘍抗原を吸収し、かつ上記ポリマーマトリクス−ホスト分子tが制御様式で上記患者の体内にアジュバントと共に上記腫瘍抗原を放出する、方法。
(項目16)
治療薬、予防薬、または診断薬を投与する方法であって、ナノリポゲルに、送達されるべき薬剤を負荷する工程、および負荷した上記ナノリポゲルを静脈内、皮下、筋肉内に投与するか、鼻もしくは肺の系に投与するか、粘膜表面に投与するか、または経口送達のためにカプセル化する工程を含む、方法。
I.定義
「ナノリポゲル」は、本明細書中で使用される場合、単層または二層であり得るリポソームシェル内に、ホスト分子を含むことができるポリマーマトリクスコアを有し、任意選択的にコアとシェルが架橋しているコア−シェルナノ粒子をいう。
ナノリポゲルは、活性薬剤の持続送達のためのリポソームおよびポリマーベースの粒子の両方の利点を組み合わせたコア−シェルナノ粒子である。以下でより詳細に考察するように、典型的には、外側シェルは、カーゴを保護し、生体適合性およびターゲティング分子での機能付与のための表面を提供する。外側シェルは、所望するまで(例えば、環境条件または刺激に応答して単分散性の再生可能な粒子集団を作製し、所望の細胞型への内在化を媒介するまで)成分が曝露されないように成分をカプセル化する。デンドリマーまたは他のポリマーであり得る内部コアは、外側シェルとは個別且つ付加的な機能性を有する。例えば、内側シェルは、薬物、ワクチン、または造影薬を二次的に堆積させ、異なる生理化学的特性を有する成分の粒子への負荷を増大させ、粒子から内容物を調整可能に放出させ、エンドソーム破壊によってDNA/RNA、薬物、および/またはタンパク質のサイトゾルでの利用可能性を増大させ、これらすべてによって薬物効果、抗原提示、およびトランスフェクション/サイレンシングが増強される。
ナノリポゲルコアは、ポリマーマトリクスおよび1種またはそれより多くのホスト分子から形成される。ナノリポゲルコアは、1種またはそれより多くの活性薬剤をさらに含むことができる。活性薬剤を、ホスト分子と複合体化するか、ポリマーマトリクスを用いて分散させるか、それらの組み合わせを行うことができる。
ナノリポゲルのポリマーマトリクスを、1種またはそれより多くのポリマーまたはコポリマーから形成することができる。ポリマーマトリクスの組成および形態を変動させることにより、種々の制御放出特徴を達成することができ、それにより、中程度の一定用量の1種またはそれより多くの活性薬剤を長期間にわたって送達可能である。
ホスト分子は、活性薬剤と可逆的に会合して複合体を形成する分子または材料である。可逆的に活性薬剤と複合体を形成する能力のために、ホスト分子は複合体化した活性薬剤のin vivoでの放出を調節するように機能することができる。
送達すべき活性薬剤には、治療薬、栄養補助薬(nutritional agent)、診断薬、および予防薬が含まれる。活性薬剤は、小分子の活性薬剤または生体高分子(タンパク質、ポリペプチド、または核酸など)であり得る。適切な小分子活性薬剤には、有機化合物および有機金属化合物が含まれる。小分子活性薬剤は、親水性、疎水性、または両親媒性の化合物であり得る。
ナノリポゲルは、1種またはそれより多くの同心円状の脂質単層または脂質二重層から構成されるリポソームシェルを含む。シェルは、1種またはそれより多くの(one or)活性薬剤、ターゲティング分子、またはその組み合わせをさらに含むことができる。
ナノリポゲルは、1種またはそれより多くの同心円状の脂質単層または脂質二重層から構成されるリポソームシェルを含む。リポソームシェルの組成を、in vivoでの1種またはそれより多くの活性薬剤の放出速度に影響を及ぼすように変化させることができる。脂質を、必要に応じて共有結合的に架橋させてin vivo薬物放出を変更することもできる。
ナノリポゲルの表面またはコアホストを、ターゲティング分子の結合によってターゲティングを容易にするように改変することができる。例示的な標的分子には、器官、組織、細胞、または細胞外基質、または特定の型の腫瘍もしくは感染細胞に会合する1種またはそれより多くの標的に結合するタンパク質、ペプチド、核酸、脂質、サッカリド、またはポリサッカリドが含まれる。ナノリポゲルがターゲティングする特異性の程度を、適切な親和性および特異性を有するターゲティング分子の選択によって調整することができる。例えば、ターゲティング部分は、ポリペプチド(悪性細胞上に排他的またはより大量に存在する腫瘍マーカー(例えば、腫瘍抗原)を特異的に認識する抗体など)であり得る。目的の細胞および組織にナノ粒子を誘導するために使用することができる適切なターゲティング分子ならびに標的分子のナノ粒子への結合体化方法は当該分野で公知である。例えば、Ruoslahti,ら、Nat.Rev.Cancer,2:83−90(2002)を参照のこと。ターゲティング分子には、ニューロピリンおよび内皮ターゲティング分子、インテグリン、セレクチン、および接着分子も含まれ得る。ターゲティング分子を、当該分野で公知の種々の方法を使用してナノリポゲルに共有結合させることができる。
ナノリポゲルのシェルは、任意選択的に、1種またはそれより多くの活性薬剤(上記活性薬剤のうちのいずれかが含まれる)を含むことができる。
A.製造方法および負荷方法
ナノリポゲルは、核酸、タンパク質、および/または小分子の持続送達についてリポソームおよびポリマーベースの粒子の両方の利点を組み合わせたナノ粒子である。ナノリポゲルは、球状、円板、ロッド、または異なるアスペクト比の他の幾何学的形状であり得る。ナノスフェアは、より大きい可能性がある(すなわち、微粒子)。ナノリポゲルは、典型的には、遠隔負荷によって薬剤をカプセル化可能であり、且つ異なる放出速度を容易にするために特性を調整可能な合成ポリマーまたは天然ポリマーから形成される。放出速度を、ポリマー−脂質比を0.05〜5.0、より好ましくは0.5〜1.5に変化させることによって調整する。
ナノリポゲルを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)、または皮下注射)、経皮(受動的であるかイオン導入法またはエレクトロポレーションを使用する)、または経粘膜(鼻、膣、直腸、または舌下)の投与経路または生体浸食性挿入物の使用による投与のためのものであり得、薬学的組成物を、各投与経路に適切な投薬形態で処方することができる。
好ましい実施形態では、ナノリポゲルを、非経口注射によって水溶液で投与する。処方物は、懸濁液または乳濁液の形態であり得る。一般に、有効量の1種またはそれより多くの活性薬剤を含む薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、任意選択的に、薬学的に許容され得る希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および/またはキャリアを含む。かかる組成物は、希釈剤、滅菌水、種々の緩衝液の成分(例えば、Tris−HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pH、およびイオン強度の緩衝化食塩水;ならびに、任意選択的に、添加物(界面活性剤および溶解補助剤(solubilizing agent)(例えば、TWEEN(登録商標)20、TWEEN(登録商標)80、ポリソルベート20または80とも呼ばれる)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、および防腐剤(例えば、チメロサール(Thimersal)、ベンジルアルコール)および増量物質(例えば、ラクトース、マンニトール)など)を含むことができる。非水性溶媒または非水性ビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(オリーブ油およびトウモロコシ油など)、ゼラチン、および注射用有機エステル(オレイン酸エチルなど)である。処方物を凍結乾燥させ、使用直前に再溶解/再懸濁することができる。処方物を、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過、組成物への滅菌剤の組み込み、組成物の照射、または組成物の加熱によって滅菌することができる。
ナノリポゲルを、局所適用することができる。局所投与には、肺、鼻、口(舌下、口内)、膣、または直腸の粘膜への適用が含まれ得る。これらの投与方法は、経皮または粘膜輸送構成要素でシェルを処方することによって有効となり得る。経皮送達のために、かかる構成要素には、化学的エンハンサーまたは物理的エンハンサー(エレクトロポレーションまたはマイクロニードル送達など)が含まれ得る。粘膜送達のために、外側シェルのPEG化またはキトサンもしくは他の粘膜浸透剤の添加、または経口送達のためのpH保護構成要素。
処置方法は、典型的には、1種またはそれより多くの活性薬剤を細胞中または細胞の微小環境に送達させるために1種またはそれより多くの活性薬剤を負荷したナノリポゲルの使用を含む。本方法は、典型的には、活性薬剤負荷ナノリポゲルを1種またはそれより多くの細胞に接触させる工程を含む。接触は、in vivoまたはin vitroで起こり得る。
開示された組成物を、in vivoでの細胞への活性薬剤の送達方法で使用することができる。いくつかのin vivoアプローチでは、組成物を治療有効量で被験体に投与する。本明細書中で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、処置される障害の1種またはそれより多くの症状を処置、阻害、または緩和するか、そうでなければ、所望の薬理的および/または生理学的効果を得るのに十分な投薬量を意味する。正確な投薬量は、種々の要因(被験体に依存する変数(例えば、年齢、免疫系の健康状態など)、疾患、および実施される処置など)に応じて変化するであろう。
粒子を使用して、有効量の1種またはそれより多くの治療薬、診断薬、および/または予防薬をかかる処置を必要とする個体に送達させることができる。投与されるべき薬剤の量は、処方医師によって容易に決定することができ、この量は、患者の年齢および体重ならびに処置すべき疾患または障害に依存する。
開示された組成物は、ポリヌクレオチドの細胞トランスフェクションのための組成物であり得る。以下でより詳細に考察するように、トランスフェクションはin vitroまたはin vivoで起こり得、種々の用途(遺伝子療法および疾患の処置)に適用することができる。組成物は、コントロールと比較した場合、効率が高いか、毒性が低いか、その両方であり得る。いくつかの実施形態では、コントロールは、別のトランスフェクション試薬(リポフェクタミン2000など)で処理した細胞である。
開示された組成物を、in vitroで細胞に活性薬剤を送達させる方法で使用することができる。例えば、ナノリポゲルを、細胞のin vitroトランスフェクションのために使用することができる。本方法は、典型的には、ポリヌクレオチドを細胞質内に導入するのに有効な量のポリヌクレオチドを含むナノリポゲルと細胞を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドを、細胞の遺伝子型または表現型を変化させるのに有効な量で細胞に送達させる。細胞は、被験体から単離した初代細胞または樹立細胞株の細胞であり得る。細胞は、均質な細胞型の細胞であり得るか、異なる細胞型の不均質な混合物であり得る。例えば、ポリプレックスを、支持細胞培養物中または種々の分化状態の混合培養物中などの異なる型の細胞を保有する不均質な細胞株由来の細胞の細胞質内に導入することができる。細胞は、細胞培養物中に無期限に維持することができる形質転換された細胞株であり得る。例示的な細胞株は、American Type Culture Collectionから利用可能な細胞株(腫瘍細胞株が含まれる)である。
ナノリポゲル送達ビヒクルを含む組成物を使用して、種々の疾患および状態(例えば、癌および感染症)を処置することができる。組成物を、被験体に治療的または予防的に投与することができる。例示的な治療的および予防的ストラテジーは、以下および実施例中により詳細に考察されている。
1.免疫治療方法および癌処置方法
どのようにして黒色腫および他の癌が抗腫瘍応答を回避するのかについての背後にある1つの機構は、先天性免疫系が腫瘍を「非自己」と認識できないことであると仮定されている。これは、腫瘍細胞による多数の免疫抑制因子(トランスフォーミング成長因子−β(TGF−β)(ナチュラルキラー細胞(NK)の数および機能ならびに細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の機能を低下させる一方で調節性Tリンパ球(Treg)の数を増加させる多面性サイトカイン)が含まれる)の分泌によって生じ得る。TGF−β活性は多数の動物疾患系(マウス腫瘍モデルが含まれる)で広く評価され、その分泌は高用量インターロイキン−2(IL−2)治療を妨害すると疑われており、これは、黒色腫および腎細胞癌に対するNK活性およびCTL活性を増強するが、大多数の患者で有効性を欠くと考えられている。これにより、グループは腫瘍から分泌される免疫抑制因子(TGF−βが含まれる)に反作用するためのストラテジーを評価した。腫瘍内TGF−βの正確な供給源は十分に確立されていないが、このサイトカインは、多数の異なる腫瘍(黒色腫が含まれる)において高レベルで見出されている。TGF−βは腫瘍細胞の成長および分化ならびに確立された腫瘍を宿主免疫応答から防御するための免疫抑制環境の維持にきわめて重要であり、そのことがTGF−βを癌治療のための理想的な標的にしていると考えられる。特に、NK細胞が抗腫瘍応答で重要な役割を果たすので、腫瘍床に存在するNK細胞数に及ぼすその抑制効果は、免疫寛容に重要であり得る。
本明細書中に開示された組成物および方法を使用して処置することができるさらなる疾患の非限定的な例には、それぞれ抗ウイルス薬または抗生物質の組み合わせレジメンが望ましいストラテジーであるウイルスまたは微生物の感染症が含まれる。例えば、抗HIV処方物は、HIV複製を開始するためのアクチベーター、新規の細胞のHIV感染を防止するインヒビター、および他の細胞に悪影響を及ぼさない感染細胞内で排他的に活性化する死滅誘導物質の混合物を含み得る。外側脂質シェルを、全ヒトT細胞上で発現する分子に特異的に結合する抗体を使用して作製することができる。これは、内封成分を保護し、標的T細胞と融合するターゲティングビヒクルとしての機能を果たす。ナノリポゲルコアを、安全でFDA認証された「デンドリマー」をカプセル化するポリマーから作製する。
さらに別の非限定的な例は、血圧およびコレステロールレベルの両方を同時に低下させるために当該分野で周知の併用療法を使用する心血管疾患である。多数のかかる疾患において、生体内分布の調整によって処置ストラテジーで利点も得られ、本発明のいくつかの実施例で証明されるように、ナノリポゲルの使用によって生体内分布の調節が見込まれることは注目に値する。
材料と方法
ナノリポゲル合成。「ナノリポゲル」(「nLG」)粒子を、分解性ポリマーから作製した(図1B)。リポソームを、光開始ヒドロゲル形成のためのナノスケールの鋳型として使用した。カプセル化タンパク質と併せた疎水性薬物の徐放を達成するために、メタクリラート結合体化β−シクロデキストリン(CD)を、リポソームの内部に組み込んだ。β−シクロデキストリンは、疎水性化合物のための可溶化剤としての長い歴史があり、種々の薬学的処方物中の重要な賦形剤である。この処方手順により、両方のタンパク質および小型の疎水性薬物を脂質二重層の内部に同時カプセル化することができた(図1A〜1B)。
リポソームを、光開始ヒドロゲル形成のためのナノスケールの鋳型として使用した。カプセル化タンパク質と併せた疎水性薬物の徐放を達成するために、メタクリラート結合体化β−シクロデキストリン(CD)を、リポソームの内部に組み込んだ。β−シクロデキストリンは、疎水性化合物のための可溶化剤としての長い歴史があり、種々の薬学的処方物中の重要な賦形剤である。
材料と方法
制御放出研究。長期間にわたるカプセル化薬剤の制御放出についてのナノリポゲルビヒクルの利点を証明するために、SBおよび/またはIL−2を含むナノリポゲル粒子のin vitro放出を評価するための一連の研究を行った。放出研究を、37℃の1×PBS+10%ウシ胎児血清中での一定の撹拌を使用して行った。各時点で、容積を完全に除去し、遠心分離(7200rcfで5分間)後に新たな緩衝液と置換した。ナノリポゲルを、手作業のピペット操作によって再懸濁した。300nmでBeckman Coulterプレートリーダーを使用して、SB濃度を決定するために吸光度を測定した。読み取り値がカプセル化SBのみに起因することを確実にするために、nLG−Empty粒子由来の吸光度の読み取り値をnLG−SB粒子から得た読み取り値から差し引いた。IL−2放出を、製造者の説明書にしたがってヒト化捕捉抗体(BD、555051)およびビオチン化検出抗体(BD、555040)を有するIL−2 ELISAキット(BD Biosciences)を使用して決定した。これらの研究で使用したIL−2について、国際単位変換は、22MU=1.3mgであった。
図2A〜2Eは、nLG、リポソーム(lipsosome)、および固体ポリマーナノ粒子(PLGA)からの放出プロフィールの比較である。初期キャリア質量によって正規化されたnLGからのCD可溶化SBまたはメタクリラート官能化CD(f−CD)可溶化SBの蓄積放出は、ナノリポゲルの重合によってSB放出の徐放性が改善されたことを示した(図2A)。ヒドロキシプロピルβ−CDを、非官能化CDとのSB複合体化のために使用した。ELISA(免疫活性)研究および生物活性研究(生物活性)によって決定された初期ナノリポゲル質量によって正規化されたnLGからのIL−2の累積放出は、IL−2の生物活性がカプセル化の影響を受けないことを示していた(図2B)。SBおよびIL−2の放出は、1ml全血清中での10mg nLGのインキュベーションの影響を受けなかった(図2C)。リポソーム、ナノリポゲル、および分解性ポリマー(ポリラクチド−co−グリコリド)ナノ粒子(PLGA NP)からのSBの累積放出の比較により、ナノリポゲルビヒクル中への光硬化ポリマーの組み込みによってシクロデキストリン可溶化SBのより良好な徐放およびより完全な放出が可能になることが示された(図2D)。PLGA NP(平均直径=150±50nm)を、修正された水/油/水二重エマルジョン技術の使用によって調製した。リポソームを、ポリマーコアの使用を除いてnLGと同一の様式で調製した。リポソームに、ナノリポゲルと類似のIL−2およびSBを負荷した。PLGA NPからのカプセル化SBの放出率の減少は、比較的疎水性のポリマーのSBとの相互作用に起因する。7日目に全粒子処方物を0.1N NaOH+1%SDSに溶解して100%放出を決定した(矢印)(図2D)。リポソーム、ナノリポゲル、およびPLGA NPからのIL−2の累積放出の比較により、ナノリポゲル中へのIL−2のカプセル化によってサイトカインのより良好な徐放が可能になることが示された。累積放出を、7日間にわたって放出された全IL−2に対する%として示す。(図2E)全グラフ中のデータは、三連のサンプルの平均±1標準偏差を示す。図2Fは、PLGA、ナノリポゲル、およびリポソームのサイズおよびこれらへのIL−2およびSBの負荷を比較している。
IL−2(80%)および/または薬物(36%)のカプセル化は、ナノリポゲルの直径に有意に影響を及ぼさなかった。動的光散乱分析によって平均直径120nmおよび多分散指数0.2が明らかとなった。アミン末端化PEG化ホスファチジルエタノールアミンを組み込んだリポソームおよびナノリポゲルは、ホスファチジルコリンおよびコレステロールのみを使用して処方したリポソームの−22±10mVゼータ電位と比較して、中性ゼータ電位を示した。ナノリポゲルの低温TEMによって球状リポソーム構造の形成が示され、この構造は界面活性剤によるリポソーム外部の破壊後でさえも光散乱によって検出可能であり、インタクトなナノリポゲルとほぼ同一の直径を有する内部ゲルコアが確認された。この系のin vitro細胞傷害性を無視できた。
ナノリポゲルの生体内分布およびクリアランスを調査するために、CD可溶化ローダミンをSBの蛍光代替マーカーモデルとして使用した。CDでのローダミン複合体化は、CDとのゲスト−ホスト相互作用を認定するために以前から使用されている。これを1H NMRによって確認した。全身投与後のローダミンのin vivo薬物動態学を、尾静脈注射を介してnLG−rhod、等価用量の遊離ローダミン、またはPBSコントロールの単回静脈内投与を受けた健康なマウスにおいて評価した。
血液から抽出したローダミンの蛍光分光分析により、注射から1時間後および24時間後に残存する、ナノリポゲルの初期用量に対する量がそれぞれ15.7±4.1%および7.7±3.7%(平均±標準偏差)であることが示された。遊離ローダミンは迅速にクリアランスされ、注射後のいかなる時点でも血中で検出できなかった。
材料と方法
Cell titer blue(Invitrogen)を、製造者の説明書にしたがって細胞生存度のマーカーとして使用した。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(ATCC)を、5×104細胞/ウェル(細胞数の系列希釈を含んでいた標準を除く)の密度で96ウェルプレートに入れた。細胞を、1×PBS(ポジティブコントロール)、アジ化ナトリウム(ネガティブコントロール;Sigma)、リポソーム、またはナノリポゲルの系統希釈物と共に37℃で24時間インキュベートした。リポソームをナノリポゲルと同様に作製したが、凍結乾燥後に、純粋な1×PBSで再構成し、UV照射に供さなかった。ナノリポゲルは、nLG−Empty群に由来していた。24時間後、cell titer blue試薬を添加した(20μL/100μL体積)。細胞を37℃で4時間さらにインキュベートし、その後に細胞をペレット化し、上清の蛍光を測定した。100%細胞生存を1×PBS群由来の生存平均値と定義し、0%生存をアジ化合物群由来の生存平均値と定義した。全サンプルを三連で実験し、実験を3回繰り返して類似の結果を得た。
空のナノリポゲルまたはSB505124(SB)またはIL−2を用いて同時カプセル化したナノリポゲルの投与に由来する統計的に有意な毒性効果は認められなかった。アルカリホスファターゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼの血清レベルによって測定した場合、肝毒性(hepatoxicity)は認められなかった。マウスアルカリホスファターゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼについてのIDEXX VetTest(登録商標)システムによって得た正常な生理学的基準範囲は、それぞれ62〜209IU/Lおよび28−132IU/Lであった。さらに、血中尿素窒素レベルが正常マウス基準範囲18〜29mg/dLに含まれていたので、腎臓毒性は認められなかった。任意の血液学的毒性を同定するために、全血球算定も行った。白血球数、血小板数、およびヘモグロビン含量は全て、マウスの正常な生理学的範囲に含まれていた(白血球:1.8〜10.7×103細胞/uL;血小板:592〜2971×103細胞/uL;ヘモグロビン:11.0〜15.1g/dL)。肺のヘマトキシリンおよびエオシン染色では明らかな肺毒性は証明されなかった。細気管支および肺胞構造は正常なようであり、肺切片において上皮層の破壊や炎症性浸潤は認められなかった。
IL−2およびTGF−βアンタゴニスト単剤療法がB16黒色腫に対する抗腫瘍応答を増強する効果を決定した。
対応のあるt検定(両側)を使用して、腫瘍面積および腫瘍量の相違を解析した。OriginProバージョン8.1(Microcal)およびPrismバージョン5.01(GraphPad Software,Inc.)を、分析のために使用した。Originを使用したカプラン・マイヤーおよびウィルコクソン・ゲーハン検定を使用して、生存研究を分析した。
ナノリポゲル中へのカプセル化によって遊離薬物のクリアランスが減少し、生体内分布が改善されたので、最初に治療有効性を評価するために皮下腫瘍の局所治療を評価した。可溶性SBのみの毎週の腫瘍内投与では腫瘍成長を遅延させることができず(図4A)、前臨床の前立腺癌および胃癌動物モデルにおいてLY364947を使用した以前の結果と一致していた。可溶性SBおよびIL−2の両方を毎週用量で同時投与した場合に同様に効果がなかったことが観察された(図4A)。個別に投与したナノリポゲルカプセル化SB(nLG−SB)により腫瘍成長が有意に遅延し(図4A)、治療1週間後にマウスの腫瘍はより小さくなった(図4B)。個別に投与したナノリポゲルカプセル化IL−2(nLG−IL−2)では腫瘍成長は有意に遅延しなかったが(図4A)、1週間で腫瘍量はコントロール群中のマウスから得た腫瘍より有意に小さかった(図4B)。
処置マウスおよび未処置マウスにおける腫瘍サイズは、その生存と相関していた(図4A;4C)。IL−2と組み合わせた可溶性SBまたはSBの投与では未処置コントロールを超えて生存は改善されなかった一方で、IL−2またはSBのみのナノリポゲル処方物は平均生存期間を少し増大させた(図4C)。対照的に、ナノリポゲルによって送達された併用免疫療法は生存を劇的に増大させた(図4C)。腫瘍動態学データから認められるように、各薬剤を放出する粒子の投与によって生存がわずかに改善されたが、両薬剤を放出する粒子による併用療法を受けたマウスは、他の処置群と比較して顕著に小さい腫瘍および長い生存期間が証明された。nLG−SB+IL−2を受容した動物のうち100%が、最初の腫瘍移植後の35日での研究エンドポイントまで生存した。60日間を通して、この群のコホート(40%)において完全な腫瘍退縮および生存が認められた(図4C)。
重要な満たされていないニーズとして、遠隔転移性腫瘍の処置における短命なサイトカインおよび疎水性薬物の生体内分布の改善が挙げられる。一般に、TGF−βシグナル伝達に耐性を示すT細胞を含む改変マウスは肺内の転移性B16黒色腫沈着物の発生を抑制し、この腫瘍モデルにおいてIL−2治療を使用するか使用しないでTGF−β遮断を評価するさらなる動機付けが得られた。高浸潤性B16肺転移に対する全身ナノリポゲル治療の影響を、このモデルで試験した。B16細胞の静脈内注射によってB6マウスの肺内で転移性腫瘍が急速に成長することが以前に示されている。
材料と方法
転移性B16黒色腫を、Gorelik,ら、Nat Med 7,1118−1122(2001)によって記載のように雌6〜8週齢B6マウスにおいて50μLのB16細胞懸濁液の静脈内(尾静脈)投与によって確立した。尾静脈注射によって静脈内投与した5mgナノリポゲルからなる各用量を使用して、処置を7日後に開始した。外部への腫瘍成長、麻痺または脱力、有意な体重減少を示した時、またはFACS分析研究のための最初の処置から14日後にマウスを安楽死させた。屠殺後、胸腔(chest cavity)を露出させ、右心房を小さく切開して右心室に10mLの冷PBSを注入することによって肺灌流を行った。肺転移を、盲検化された観察者によって固有の腫瘍として0.1〜3mmの範囲の暗色円形塊を記録することによって計数した。
Petersen,ら、J Immunother 29,241−249(2006)に記載のように、腫瘍浸潤リンパ球をB16黒色腫から単離した。処置を、尾静脈注射によって与え、細胞注射から1週間後に開始して、成長腫瘍に対する有効性を評価した。皮下腫瘍保有マウスの場合のように、ナノリポゲルカプセル化併用療法を受けた群で最大の生存の利益が認められた。マンテル・コックス解析により、食塩水のみを投与した(すなわち、処置なし)動物よりも生存において統計的に有意な(p<0.01)増大が証明された(図5a)。nLG−SB+IL−2を投与した動物の半分は、45日目の研究エンドポイントまで生存した(図5a)。
材料と方法
徐放併用療法の治療効果および単剤療法として送達された各薬剤の相対的な寄与の背後にある免疫学的機構を解明するために、最初の治療用量から1〜2週間後に安楽死させたマウスにおいて腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を採取し、評価した。この時点を、全群内のマウスが分析に適切なTIL数を単離するために十分なサイズの皮下腫瘍(最大寸法が10mmまで)または十分な肺腫瘍数(5個超)のいずれかを発達させた時に基づいて選択した。
IL−2およびTGF−βアンタゴニストの単剤療法がB16黒色腫に対する抗腫瘍応答を増強する効果を評価した。ナノリポゲル中へのカプセル化が減少し、遊離薬物がクリアランスされ、生体内分布が改善され、それによって治療1週間後により小さい腫瘍を有するマウスが得られるので、1週間での腫瘍量はコントロール群のマウスから得た腫瘍より有意に小さかった。
材料と方法
ナノリポゲルキャリアおよびカプセル化薬物ペイロードの両方の分布を、二重標識ナノリポゲルを使用して調査した。フルオレセイン標識ホスホエタノールアミンを、ローダミン負荷ナノリポゲルの脂質成分に組み込んだ。540/625nmおよび490/517nmでの蛍光分光分析により、スペクトルが重複しない用量依存性の蛍光が証明された。脂質ではなくローダミンが制御放出された。
血清の分析により、カプセル材料および送達ビヒクルの両方の循環の延長が示された。類似の生体内分布パターンが脂質と薬物ペイロードとの間に認められ、肺および肝臓内の薬物蓄積が最高であった。
デンドリマーをカプセル化したナノリポゲルは、細胞に挿入される薬物およびsiRNA/デンドリマー複合体をカプセル化したリポソームからなるメインシェルを含む。樹状ポリマー(デンドリマー)は、中心コアから出発するその反復分岐構造によって識別される単分散ポリマーのクラスである。デンドリマーの多岐にわたる合成に固有の分岐により、枝分かれの増大またはより高い世代(第6世代以上)のほぼ球状に近づけることができるポリマーの幾何学的な成長をもたらす。この枝分かれにより、種々の疎水性小分子(薬物など)の捕捉および核酸の複合体化に理想的に適合するコアが作製される。例えば、スーパーフェクト(登録商標)は、市販の活性化デンドリマートランスフェクション薬である。その狭い分子量分布および小型(10nm未満)と組み合わせて、デンドリマーは、多数の適用(薬物および遺伝子送達が含まれる)に利用されている。核酸と複合体化したデンドリマーを、in vivo投与の際に迅速にクリアランスすることができる。それ故、この複合体の防御的ターゲティングは、部位特異的送達のためのより魅力的な様式であろう。リポソーム処方物は、以下の2つの機能を果たす:1)siRNA複合体化リポソームの防御的カプセル化および2)親水性小分子薬(リボアブリンなど)またはタンパク質(IFNαなど)の送達の促進。内側デンドリマーコアのsiRNAとの複合体化:核酸を、一般に、ヒストン周囲の核酸の生理学的パッケージングに類似するポリプレックス形成においてカチオン性ポリマーによって安定化する。カチオン性ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー(第5世代(G5)、直径5.4nm)は、この目的を果たす。
siRNA/デンドリマーポリプレックスを、1:1〜10:1のアミン−ホスファート(N/P)比でのG5 PAMAMおよびsiRNAの組み合わせによって形成する。最適なサイレンシングが得られる正確な比を、ストックsiRNAおよびPAMAMを異なるモル比にて軽くボルテックスしながら滅菌10mM HEPES緩衝液(pH7.2)中にて室温で30分間混合することによって決定することができる。この手順により、リポソーム中へのカプセル化に適切な+20以上の電荷(ゼータ電位)および有効直径10nmを有するsiRNA−デンドリマーポリプレックスが得られる。次に、ポリプレックスを、リポソーム粒子中に薬物(IFNαおよび/またはリバビリン)と同時カプセル化する。ジステアロイル−グリセロ−ホスホコリン(DSPC)、コレステロール、およびジステアロイルグリセロ−ホスホエタノールアミン(DSPE)から構成され、アミン末端化ポリエチレングリコール(PEG2000)スペーサー(DSPE−PEG2000−NH2)を有する脱水脂質フィルムを、65:30:5のモル比で最初に混合し、次いで、siRNA/デンドリマーポリプレックスおよび薬物の10mg/ml溶液を使用して超音波処理下で再水和する。溶液中の薬物のsiRNA/デンドリマーに対する比を、処方中に調整することができる。最適比を、in vitroおよびin vivoでの有効性(efficiacy)研究で決定する。内因性の「ビルトイン」脂質PEG化は、PEGを使用しない粒子と比較してより長い時間の循環を容易にする。PEG組み込みにより、in vivo循環中での長寿命を容易にする立体的水和バリアシールドが得られる(すなわち、細網内皮系およびマクロファージによる非特異的取り込みの回避)。
LEDは、培養におけるマクロファージを使用した図7Aに記載の薬物内在化を容易にすることができる。薬物メトトレキサート(MTX)を、モデル薬物として使用した。図7Bは、LEDおよびモデル薬物メトトレキサート(MTX)をカプセル化したLEDの細胞傷害性を示す。バーは、(左1mg/mlから右10ug/ml)から開始されるLED、薬物、または組み合わせの連続希釈を示す。細胞死滅のポジティブコントロールとしてアジ化合物を使用する。10%から始まって、左から右に1%まで増大し、グラフは、遊離薬物(MTX)と比較して、MTX含有LEDはわずかに毒性が低いことを示し、これはおそらく薬物隔離に起因する。LEDのみでは細胞傷害性を示さない。
材料と方法
マウス骨髄由来樹状細胞(BMDC)を、オボアルブミン(OVA)のみ、デンドリマーのみ、またはOVAおよびデンドリマー(LED)の両方をカプセル化したリポソームとインキュベートした。
細胞のコントロールおよび空のリポソームは、検出不可能なレベルの25.D16抗体染色を示し、MHCクラスI−SIINFEKL複合体に結合する。LEDを受容した細胞は、最高レベルの抗原交差提示を示した。*p<0.05(一元配置ANOVAボンフェローニ事後検定による)。(図8Aを参照のこと)。
材料と方法
抗原提示
1×105 BMDC/ウェル(96ウェルプレート)+25uLリポソーム粒子。粒子群:
a.−/−(粒子の外側に何もない、内側に何もない)
b.−/OVA(外側に何もない、OVAをカプセル化)
c.−/G5+OVA(外側に何もない、内側にOVAおよびG5デンドリマー)
d.−/G5+OVA+CpG
e.MPLA/−(外側にMPLA、内側に何もない)
f.MPLA/OVA
g.MPLA/OVA+G5
h.MPLA/OVA+G5+CpG(外側にMPLA;OVA、G5デンドリマー、CpGをカプセル化) 。
BMDCを、抗原をカプセル化したリポソームナノ粒子とインキュベートし、漸増量のTLRリガンドCpGで24時間表面官能化し、その後、ELISAによって上清を分析した。
細胞を、25.D16−PE(フローサイトメトリーによって抗原交差提示について評価したところ、マウスMHCクラスI−SIINFEKL複合体に特異的な抗体)で染色した。結果は、−/OVA粒子がある程度の交差提示を誘導し、この交差提示はデンドリマーを含むOVA粒子によって増大することを示した。MPLA、CpG、およびデンドリマーを組み合わせた粒子は、最大量の交差提示を誘導する(図8Bを参照のこと)。
Claims (43)
- ナノリポゲルであって、以下:
少なくとも1種の活性薬剤の制御放出のための、架橋ポリマー、両親媒性ポリマー、ブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから形成されるポリマーマトリクスであって、前記ポリマーマトリクス中に分散しているか、または前記ポリマーマトリクスに共有結合しているホスト分子を有し、前記ホスト分子は、活性薬剤と可逆的に会合して複合体を形成することができ、前記ホスト分子は、クリプタンド、クリプトファン、キャビタンド、クラウンエーテル、デンドリマー、カルセランド、カーボンナノチューブ、およびフラーレンからなる群から選択される、ポリマーマトリクス、ならびに
脂質シェル
を含む、ナノリポゲル。 - 前記ポリマーマトリクス、前記脂質シェル、またはそれらの両方が架橋している、請求項1に記載のナノリポゲル。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤が、前記ホスト分子と複合体化されるか、前記ポリマーマトリクス内に分散されるか、前記脂質シェル中に分散されるか、もしくは前記脂質シェルに結合されるか、またはそれらの組み合わせが行われている、請求項1または請求項2に記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクスが、ポリ(乳酸);ポリ(グリコール酸);ポリ(乳酸−co−グリコール酸);ポリヒドロキシアルカノアート;ポリカプロラクトン;ポリ(オルトエステル);ポリ酸無水物;ポリ(ホスファゼン);ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン);ポリカーボネート;ポリアミド、ポリペプチド、およびポリ(アミノ酸);ポリエステルアミド;ポリ(ジオキサノン);ポリ(アルキレンアルキラート);親水性ポリエーテル;ポリウレタン;ポリエーテルエステル;ポリアセタール;ポリシアノアクリラート;ポリシロキサン;ポリ(オキシエチレン)/ポリ(オキシプロピレン)コポリマー;ポリケタール;ポリホスファート;ポリヒドロキシバレラート;ポリアルキレンオキサラート;ポリアルキレンスクシナート;ポリ(マレイン酸);ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン;ポリ(アルキレンオキシド);セルロース;ポリアクリル酸;アルブミン;コラーゲン;ゼラチン;プロラミン;ポリサッカリド;ポリエチレングリコール(PEG)ならびにそれらの誘導体、コポリマー、およびブレンドからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項1〜3のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤が、小分子活性薬剤、タンパク質、ポリペプチド、ポリサッカリド、および核酸からなる治療薬、予防薬、診断薬、および栄養補助薬の群より選択される、請求項1〜4のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤が、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫薬、サイトカイン、成長因子、成長抑制物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、抗体およびその生物活性フラグメント、抗原およびワクチン処方物、抗炎症薬、免疫調節薬、およびオリゴヌクレオチド薬、常磁性分子、蛍光化合物、磁性分子、および放射性核種、X線造影剤、および造影剤からなる群より選択される、請求項5に記載のナノリポゲル。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗有糸***薬、アントラサイクリン、細胞傷害性抗生物質、トポイソメラーゼインヒビター、血管内皮成長因子に対する抗体;サリドマイド;エンドスタチン;アンギオスタチン;受容体チロシンキナーゼ(RTK)インヒビター;チロシンキナーゼインヒビター;トランスフォーミング成長因子−αインヒビターまたはトランスフォーミング成長因子−βインヒビター、および上皮成長因子受容体に対する抗体からなる群より選択される、請求項6に記載のナノリポゲル。
- 前記脂質シェルが、任意選択的に架橋した1種またはそれより多くの同心状の脂質層から構成されており、前記脂質が生理学的pHで中性、アニオン性、またはカチオン性の脂質であり得る、請求項1〜7のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記脂質が、コレステロール、リン脂質、リゾ脂質、リゾリン脂質、およびスフィンゴ脂質、ならびにそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項8に記載のナノリポゲル。
- ホスファチジルコリン;ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール;糖脂質;スフィンゴミエリン、セラミドガラクトピラノシド、ガングリオシド、セレブロシド;脂肪酸、ステロール;1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジヘキサデシルホスホエタノールアミン、1,2−ジステアロイルホスファチジルコリン、1,2−ジパルミトイルホスファチジルコリン、1,2−ジミリストイルホスファチジルコリン、N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウム塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、1,2−ジアシルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパン、N−[1−(2,3−ジオロイルオキシ)プロピル]−Ν,Ν−ジメチルアミン、1,2−ジアシルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン、N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド、1,2−ジアルキルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン、3−[N−(N’,N’−ジメチルアミノ−エタン)カルバモイル]コレステロール(DC−Chol);2,3−ジオレオイルオキシ−N−(2−(スペルミンカルボキサミド)−エチル)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロ−アセタート(DOSPA)、β−アラニルコレステロール、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)、ジC14−アミジン、N−tert−ブチル−N’−テトラデシル−3−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン、N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)ジドデシル−D−グルタマートクロリド(TMAG)、ジテトラデカノイル−N−(トリメチルアンモニオ−アセチル)ジエタノールアミンクロリド、1,3−ジオレオイルオキシ−2−(6−カルボキシ−スペルミル)−プロピルアミド(DOSPER)、およびN,N,N’,N’−テトラメチル−、N’−ビス(2−ヒドロキシルエチル)−2,3−ジオレオイルオキシ−1,4−ブタンジアンモニウムヨージド、1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド誘導体、および第四級アミン上にヒドロキシアルキル部分を含む2,3−ジアルキルオキシプロピル第四級アンモニウム誘導体、1,2−ジオレオイル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORI)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド(DORIE−HP)、1,2−ジオレイル−オキシ−プロピル−3−ジメチル−ヒドロキシブチルアンモニウムブロミド(DORIE−HB)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド(DORIE−Hpe)、1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、1,2−ジパルミチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DPRIE)、および1,2−ジステリルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DSRIE)からなる群より選択される脂質を含む、請求項8に記載のナノリポゲル。
- 前記脂質が中性、アニオン性、またはカチオン性の脂質のPEG化誘導体である、請求項1〜10のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ホスト分子が、シクロデキストリン、カリックスアレーン、スフェランドおよびククルビツリルからなる群より選択されるキャビタンドである、請求項1〜11のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクスが、脂肪族ポリエステルおよびポリ(アルキレンオキシド)からなる群より選択されるポリマーのブロックコポリマーを含む、請求項1〜12のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリエステルが、グリコール酸および乳酸からなる群より選択されるモノマーを含む、請求項13に記載のナノリポゲル。
- 前記ホスト分子がデンドリマーである、請求項1〜14のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ホスト分子が天然ポリマーである、請求項1〜15のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクスが、1種またはそれより多くの光重合性基を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のナノリポゲル。
- ホスト分子と可逆的に会合している第1の活性薬剤、および前記ポリマーマトリクス内に分散した第2の活性薬剤を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノリポゲル。
- 前記第1の活性薬剤が、疎水性小分子である、請求項18に記載のナノリポゲル。
- 前記疎水性小分子が、TGF−βインヒビターである、請求項19に記載のナノリポゲル。
- 前記第2の活性薬剤が、ペプチドまたはポリペプチドである、請求項18〜20のいずれか一項に記載のナノリポゲル。
- 前記ポリペプチドが、IL−2である、請求項21に記載のナノリポゲル。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤が、免疫性危険シグナル伝達分子に結合するリガンドであるか、または抗体もしくはそのフラグメントである、請求項1〜22のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤が、TLR3リガンド、TLR7リガンド、またはTLR9リガンドなどのToll様受容体リガンドである、請求項1〜23のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリックスが、中心ポリ(アルキレンオキシド)セグメントと、前記中心ポリ(アルキレンオキシド)セグメントのいずれかの末端に結合した隣接脂肪族ポリエステルセグメントとを含むトリブロックコポリマーから形成されている、請求項1〜24のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記トリブロックコポリマーが、中心ポリエチレングリコール(PEG)セグメントと、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、およびポリラクチド−co−グリコリド(PLGA)から選択される隣接脂肪族ポリエステルセグメントとを含む、請求項25に記載のナノリポゲル。
- 前記ホスト分子が、官能化されていないか、あるいは1種またはそれより多くのペンダント基で官能化されているシクロデキストリンである、請求項1〜14、ならびに請求項15および16のいずれにも従属しない場合の請求項17〜26のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記シクロデキストリンが、前記ポリマーマトリクスと反応する1種またはそれより多くの反応性官能基で官能化されている;かつ/または前記シクロデキストリンの溶解度を改変する1種またはそれより多くのペンダント基で官能化されている、請求項27に記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクスと反応する前記1種またはそれより多くの反応性官能基が、メタクリラート、アクリラート、ビニル基、エポキシド、チイラン、アジド、アルキン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項28に記載のナノリポゲル。
- 前記シクロデキストリンの溶解度を改変する前記1種またはそれより多くのペンダント基が、スルフィニル、スルホニル、ホスファート、アシル、およびCl〜C12アルキル基からなる群から選択される、請求項28に記載のナノリポゲル。
- 前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン;β−シクロデキストリン;γ−シクロデキストリン;メチルα−シクロデキストリン;メチルβ−シクロデキストリン;メチルγ−シクロデキストリン;エチルβ−シクロデキストリン;ブチルα−シクロデキストリン;ブチルβ−シクロデキストリン;ブチルγ−シクロデキストリン;ペンチルγ−シクロデキストリン;ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン;ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン;2−ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン;2−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン;2−ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン;2−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン;アセチルα−シクロデキストリン;アセチルβ−シクロデキストリン;アセチルγ−シクロデキストリン;プロピオニルβ−シクロデキストリン;ブチリルβ−シクロデキストリン;スクシニルα−シクロデキストリン;スクシニルβ−シクロデキストリン;スクシニルγ−シクロデキストリン;ベンゾイルβ−シクロデキストリン;パルミチルβ−シクロデキストリン;トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン;アセチルメチルβ−シクロデキストリン;アセチルブチルβ−シクロデキストリン;グルコシルα−シクロデキストリン;グルコシルβ−シクロデキストリン;グルコシルγ−シクロデキストリン;マルトシルα−シクロデキストリン;マルトシルβ−シクロデキストリン;マルトシルγ−シクロデキストリン;α−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル;β−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル;γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル;カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン;リン酸エステルα−シクロデキストリン;リン酸エステルβ−シクロデキストリン;リン酸エステルγ−シクロデキストリン;3−トリメチルアンモニウム−2−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン;スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン;カルボキシメチルα−シクロデキストリン;カルボキシメチルβ−シクロデキストリン;カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項27〜30のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記シクロデキストリンが、1種またはそれより多くのペンダントアクリラート基またはペンダントメタクリラート基で官能化されたα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項27〜31のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記シクロデキストリンが、ペンダントアクリラート基またはペンダントメタクリラート基で官能化されたβ−シクロデキストリンであるか、あるいは2−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項27〜32のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクスが、非架橋性ポリマーから形成されている、請求項1〜33のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクスが、1種またはそれより多くの架橋性ポリマーを含む、請求項1〜33のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記ポリマーマトリクス中のポリマーが、1種またはそれより多くの光重合性基によって、架橋されている、請求項1〜33のいずれかに記載のナノリポゲル。
- 前記光重合性基が、ビニル基、アクリラート基、メタクリラート基、およびアクリルアミド基からなる群から選択される、請求項36に記載のナノリポゲル。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のナノリポゲルとキャリアとを含む薬学的組成物。
- 前記少なくとも1種の活性薬剤をそれを必要とする被験体に送達するための組成物であって、前記組成物は、請求項1〜37のいずれか一項に記載のナノリポゲルを含む、組成物。
- 前記被験体が癌を有する、請求項39に記載の組成物。
- 癌を有する被験体において癌を処置するための、請求項1〜37のいずれか一項に記載のナノリポゲルを含む組成物。
- ホスト分子とポリマーマトリクスとを混合する工程、およびポリマー混合物を脂質とともに同時押し出しする工程を含む、請求項1〜37のいずれかに記載のナノリポゲルを作製する方法。
- 形成中に1種またはそれより多くの第1の活性薬剤を負荷し、そして形成後に1種またはそれより多くの第2の活性薬剤の存在下でのポリマーマトリクス−ホスト分子の再水和過程によって前記第2の活性薬剤を負荷する工程を含む、請求項1〜37のいずれかに記載のナノリポゲルを負荷する方法。
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